Zwangerschapscholestase

Initiatief: NVOG Aantal modules: 3

Inleiden/sectio bij zwangerschapscholestase

Uitgangsvraag

Welke plaats heeft inleiden/sectio voor 37 weken bij vrouwen met zwangerschapscholestase?

Aanbeveling

Adviseer een bevalling vanaf 37 weken bij een zwangere met cholestase.

Overwegingen

Door het gebrek aan bewijskracht zijn er geen overtuigende argumenten om de zwangerschap bij zwangerschapscholestase in alle gevallen prematuur (voor 37 weken) te beëindigen. In een groot cohortonderzoek was vanaf 36 weken het risico van geboorte (weergegeven als risico op neonatale sterfte in de 1e week) lager dan het risico van foetale sterfte bij afwachtend beleid (Puljic, 2015). Echter onduidelijkheden in de beschrijving van het cohort, de analyses en de risico’s van (iatrogene) prematuriteit, maken dat er geen aanbevelingen kunnen worden gedaan op basis van deze studie.

 

De werkgroep ziet gezien de afwezigheid van hard bewijs voor het verhoogde risico op foetale sterfte vanaf 36 weken geen aanleiding om het huidige beleid van bevalling vanaf 37 weken te wijzigen.

 

Bij de beantwoording van deze uitgangsvraag zijn de hoogte van galzure zouten en de invloed van andere zwangerschapscomplicaties niet meegenomen.

Onderbouwing

Zwangerschapscholestase is een aandoening gekarakteriseerd door (intense) jeuk zonder huidafwijkingen (behalve krabeffecten) in combinatie met een verhoogde concentratie van random serumgalzuren. Er bestaat een relatie tussen zwangerschapscholestase en het optreden van foetale complicaties zoals toename van vroeggeboorte, meconiumhoudend vruchtwater en intra-uteriene vruchtdood (IUVD) (Burrows, 2001, Johnston. 1979). De richtlijn Zwangerschapscholestase (NVOG 2011) adviseert het moment van bevallen na te streven vanaf 37 weken bij ernstige (galzuren ≥40 μmol/l) en systemisch behandelde zwangerschapscholestase en in andere gevallen de zwangerschap niet voorbij de 40 weken te laten komen. Desondanks is er een risico op een IUVD voor de à terme termijn. Of het prematuur (<AD 37 weken) laten bevallen van deze zwangeren de foetale en neonatale uitkomsten verder verbetert, is niet duidelijk.

 

 

Geen GRADE

Vanwege het ontbreken van gegevens is het niet mogelijk om conclusies te trekken over het effect van inleiden/sectio voor 37 weken ten opzichte van expectatief beleid op de foetale en neonatale mortaliteit, het aantal NICU- opnames en de duur van de NICU-opname bij vrouwen met zwangerschapscholestase.

Beschrijving studies

Puljic (2015) heeft een observationele cohortstudie uitgevoerd waarin getracht werd om inzicht te krijgen in de optimale timing van de baring bij vrouwen met zwangerschapscholestase door het risico op foetale en neonatale mortaliteit voor elke week zwangerschapsduur weer te geven. De gegevens van 1.604.386 zwangeren werden geïncludeerd. Op basis van de ICD-codes werd vastgesteld dat in 5.545 gevallen de zwangerschap gecompliceerd was geweest door zwangerschapscholestase. Puljic (2015) rapporteerde per zwangerschapsweek het risico op foetale mortaliteit (berekend door het aantal gevallen van foetale mortaliteit gedeeld door het aantal lopende zwangerschappen in specifieke weken) en het risico op neonatale sterfte in de week volgend op de geboorte als maat voor risico van de geboorte. Verder definieerde Puljic (2015) het risico van afwachtend beleid voor een bepaalde week (per 10.000 foetussen at risk) als het risico op foetale mortaliteit in desbetreffende week plus het risico op neonatale mortaliteit in de daaropvolgende week (als maat voor risico van geboorte). Helaas werden er verder geen gegevens gerapporteerd over het aantal baringen per week en het aantal foetale en neonatale mortaliteit per week. De statistische analyses zijn onduidelijk.

 

Resultaten

Foetale mortaliteit en neonatale mortaliteit

Puljic (2015) rapporteerde dat de foetale mortaliteit (per 10.000 doorgaande zwangerschappen) tussen 34 en 40 zwangerschapsweken bij vrouwen met zwangerschapscholestase hoger was dan bij vrouwen zonder zwangerschapscholestase. Vanaf 36 weken zwangerschapsduur is het risico van geboorte (weergegeven als neonatale sterfte per 10.000 levendgeborenen) bij vrouwen met zwangerschapscholestase lager dan het risico op sterfte bij afwachtend beleid. Voor een uitgebreid overzicht van de resultaten verwijzen wij naar de evidencetabel.

 

Opname neonatale intensive care unit (NICU)

Puljic (2015) heeft geen gegevens over het aantal opnames op de NICU gerapporteerd.

 

Duur van opname NICU

Puljic (2015) heeft geen gegevens over de duur van opname op de NICU gerapporteerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

Gezien de onduidelijke/afwezige statistische analyses en gezien de onduidelijkheid over het aantal keer voorkomen van de foetale en neonatale mortaliteit en het aantal vrouwen dat bij een betreffende zwangerschapsduur is bevallen, is er besloten om de bewijskracht van de uitkomstmaat ‘foetale en neonatale mortaliteit’ niet te graderen.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten opname op de NICU en opnameduur van de NICU- opname kunnen niet worden gegradeerd wegens het ontbreken van data.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

 

Wat zijn de gunstige en/of nadelige effecten van het prematuur (<AD 37 weken) laten bevallen van zwangeren met zwangerschapscholestase ten opzichte van expectatief beleid?

 

P (welke patiëntcategorie): Zwangeren met zwangerschapscholestase bij een AD <37 weken I (welke interventie): Inleiden/sectio voor 37 weken

C (welke comparison): Expectatief beleid

O (welke uitkomstmaten): Foetale en neonatale mortaliteit, opname neonatale

intensive care unit (NICU) en duur van opname

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte foetale en neonatale mortaliteit voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en opname neonatale intensive care unit (NICU) en duur van opname voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Indien van toepassing:

De werkgroep definieerde de genoemde uitkomstmaten niet a priori, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Per uitkomstmaat:

Als grens voor de klinisch relevante verschillen werden door de werkgroep voor dichotome uitkomstmaten de default-grenzen van GRADE gehanteerd (een verschil van 25% in het relatief risico (RR=0,75 en RR=1,25; Schünemann, 2013)). Voor de continue uitkomstmaten werd een grens van 0,5 standaarddeviatie aangehouden en voor mortaliteit en blijvend letsel definieerde de werkgroep ieder statistisch significant verschil als klinisch relevant.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 9-3-2016 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd gecontroleerde trials en observationeel onderzoek. De search is herhaald op 25-11-2016. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 346 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (gezocht in ten minste twee databases, gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar en risk-of-bias- beoordeling), gerandomiseerde trials of observationele studies waarin patiënten met zwangerschapscholestase participeerden en waarin een vergelijking werd gemaakt tussen prematuur laten bevallen en expectatief beleid. Daarnaast moest ten minste één van bovenstaande (relevante) uitkomstmaten zijn geïncludeerd. De werkgroep beoordeelde de in de studies gebruikte definitie van zwangerschapscholestase, de hoogte van de galzure zouten was hierbij geen in- of exclusiecriteria. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 37 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 36 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd.

 

Er is één onderzoek opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

  1. Puljic A, Kim E, Page J, Esakoff T, Shaffer B, LaCoursiere DY, et al. The risk of infant and fetal death by each additional week of expectant management in intrahepatic cholestasis of pregnancy by gestational age. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2015;212(5):667.e1-5.
  2. Schünemann H, Brozek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Puljic

Type of study:

Inclusion criteria:

Length of follow-up: Starting 9 month prior to delivery and up to 1 year after delivery.

 

Loss-to-follow-up:

No information

 

Incomplete outcome data:

No information

Outcome measures:

 

(2015)

Retrospective

cohort

Women between 34 and

40 weeks’ gestation with

and without ICP.

 

Stillbirth (fetal demise at or after

 20 weeks’ gestation) per 10.000

 

Setting: Administrative data

 

 

Exclusion criteria:

Multiple gestations and

ongoing pregnancies (95% CI)

ICP

Wk 34: 2.3 (0.0-6.2)

Wk 35: 4.4 (0.0-6.2)

 

Country:

congenital anomalies.

Wk 36: 6.8 (0.0-13.8)

 

USA (California)

 

Source of funding:

No conflict of

 

N total at baseline:

N=1.604.386

N with ICP= 5545

N without ICP= 1.598.841

Wk 37: 8.0 (0.0-16.0)

Wk 38: 4.7 (0.0-11.9)

Wk 39: 11.1 (0.0-25.1)

Wk 40: 26.5 (0.0-56.5)

 

interest

 

Without ICP

 

 

 

Wk 34: 1.7 (1.5-1.9)

 

 

 

Wk 35: 1.9 (1.7-2.1)

 

 

 

Wk 36: 2.1 (1.9-2.3)

 

 

 

Infant death per 10.000 live

 

 

 

births (95% CI)

 

 

 

ICP

 

 

 

Wk 34: 22.2 (10.2-34.2)

 

 

 

Wk 35: 26.9 (13.5-40.3)

 

 

 

Wk 36: 4.7 (0.0-10.5)

 

 

 

Wk 37: 12.3 (2.4-22.3)

 

 

 

Wk 38: 13.7 (1.5-26.0)

 

 

 

Wk 39: 18.3 (0.5-36.2)

 

 

 

Wk 40: 22.5 (0.0-50.2)

 

 

 

 

Without ICP

 

 

 

Wk 34: 42.1 (41.1-43.0)

 

 

 

Wk 35: 27.1 (26.4-27.9)

 

 

 

Wk 36: 22.9 (22.2-23.6)

 

 

 

Wk 37: 18.0 (17.3;18.6)

 

 

 

Wk 40: 10.4 (9.8;11.0)

 

 

 

Risk of expectant management

 

 

 

(risk of stillbirth at this week +

 

 

 

risk of infant death in succeding

 

 

 

week)

 

 

 

ICP

 

 

 

Wk 34: 29.2 (15.5;43.0)

 

 

 

Wk 35: 9.1 (1.4;16.9)

 

 

 

Wk 36: 19.2 (7.6;30.8)

 

 

 

Wk 37: 21.7 (8.5;35.0)

 

 

 

Wk 40: 25.2 (0.0;54.51)

 

 

 

Without ICP

 

 

 

Wk 34: 28.8 (28.0;29.6)

 

 

 

Wk 35: 24.7 (24.0;25.5)

 

 

 

Wk 36: 20.0 (19.4;20.7)

 

 

 

Wk 37: 14.1 (13.5;14.6)

 

 

 

Wk 40: 5.8 (5.3;6.4)

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Study reference (first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill- defined sample of patients?1 (unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2 (unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3 (unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4 (unlikely/likely/unclear)

Puljic (2015)

Unclear

 

There might have been a problem with undercoding. Furthermore, we don’t have insight in the number of stillbirths, infant deaths and number of women that delivered in a specific week of gestation.

Unclear

 

The length of follow-up was 9 month prior to delivery and up to one year after delivery.

There is however no information on loss-to-follow- up and also no information on incomplete outcome data.

Unclear

Unlikely

 

Multiple gestations and congenital anomalies were excluded at baseline. They also controlled for the following confounders: race, maternal age, chronic hypertension, diabetes, gestational diabetes, nulliparous status and limited

prenatal care.

  1. Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
  2. Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
  3. Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-08-2018

Laatst geautoriseerd  : 01-08-2018

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Samenstelling werkgroep

  • Dr. D.E. Wijnberger, gynaecoloog-perinatoloog, Rijnstate, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie
  • Dr. I.M. Evers, gynaecoloog-perinatoloog, Meander MC, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie
  • Dr. A.C.B. Coumans, gynaecoloog-perinatoloog, MUMC+, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie

 

Meelezers:

  • Leden van de Otterlo werkgroep (2016-2018)

 

Met ondersteuning van:

  • A. Rozeboom, junior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot november 2017)
  • Dr. S. Persoon, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. E.M.E. den Breejen, senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Met dank aan:

  • K. Bucks, student A-KO, Universiteit Maastricht

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen. (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij de NVOG.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen

actie

Dr. D.E.

Wijnberger

gynaecoloog-

perinatoloog

Lid       Otterlo

werkgroep

geen

geen

Dr. I.M. Evers

gynaecoloog-

perinatoloog

Lid       Otterlo

werkgroep

geen

Geen

Dr. A.C.B.

Coumans

gynaecoloog-

perinatoloog

Lid       Otterlo

werkgroep

geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Met de Patiëntenfederatie Nederland heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntenperspectief. De conceptmodule is voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland. De Patientenfederatie is geconsulteerd en onderschrijft deze module.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.