MS en zwangerschap

Laatst beoordeeld: 03-07-2020

Uitgangsvraag

Wat dient de behandelstrategie te zijn rondom zwangerschap en zwangerschapswens?

Aanbeveling

Algemeen

Bespreek bij starten en switchen van medicatie bij vrouwen in de vruchtbare levensfase de implicaties van zwangerschap(swens) voor behandeling.

 

Zwangerschapswens en MS

Bespreek met vrouwen die zwanger willen worden (of zwanger blijken te zijn) dat ze contact zoeken met hun behandelend neuroloog om samen een actief plan voor management van MS rondom zwangerschap te formuleren.

 

Maak bij vrouwen met een zwangerschapswens een actief plan voor het management van MS rondom de zwangerschap.

  • Betrek bij het opstellen van het plan
    • de mate van ziekte activiteit
    • de risico’s van het stoppen of starten van een middel voor moeder en kind.
    • timing zwangerschap: Adviseer een zwangerschap in een rustige periode wat betreft MS. Probeer bij actieve ziekte eerst de MS te stabiliseren met effectieve behandeling
  • Overweeg de gynaecoloog te consulteren voor pre-conceptie advies om de kans op snelle bevruchting te optimaliseren.
  • Indien IVF geïndiceerd is, bespreek dat er onvoldoende aanwijzingen zijn voor terughoudendheid van IVF in relatie tot MS.
  • Maak een plan voor herstarten ziektemodulerende therapie na de partus.
  • Overweeg de revalidatie arts in te schakelen voor advies rond veranderingen in functioneren en spasticiteit tijdens de zwangerschap en daarna in de nieuwe situatie als moeder.

 

Verwijs naar de polikliniek verloskunde wanneer:

  • vrouw dat wenst
  • patiënte (voorlopig) continueert met ziektemodulerende therapie
  • er sprake is van lichamelijke beperkingen die zouden kunnen interfereren met partus

 

Zwangerschap en exacerbatie MS

Weeg bij een exacerbatie tijdens de zwangerschap de ernst van de exacerbatie af tegen mogelijke nadelen van behandeling met corticosteroïden voor het kind.

 

Borstvoeding en MS

Weeg de mogelijke voordelen van borstvoeding voor het kind af tegen de risico’s voor de moeder van uitstellen van ziektemodulerende therapie, of mogelijke overgang van het middel in de borstvoeding.

 

Vaccinaties bij de neonaat

Neonaten van moeder die tijdens de zwangerschap behandeld zijn met een monoclonaal antilichaam dienen in het eerste levensjaar geen vaccinaties met levend verzwakte vaccin toegediend te krijgen.

Overwegingen

Waarden en voorkeuren

Bij het maken van beleid rondom zwangerschap moeten risico’s en voordelen voor moeder en kind tegen elkaar afgewogen worden. Hierbij zijn de waarden en voorkeuren van de moeder en partner voor deze afweging zeer van belang.

 

Professioneel perspectief

Algemeen

Fertiliteit bij vrouwen en mannen: MS heeft géén invloed op fertiliteit. Wel kan er seksuele dysfunctie zijn (Dobson et al. 2019). De kans om zwanger te worden in de algemene populatie is 15– 20% per cyclus. Binnen 3 maanden is 45% zwanger, binnen 6 maanden 70%, binnen 9 maanden 83%, binnen 12 maanden 90%. Indien na 12 maanden geen spontane zwangerschap is opgetreden is sprake van subfertiliteit. Er zijn aanwijzingen dat gebruik van teriflunomide bij mannen het aantal zaadcellen kan reduceren. Omdat cladribine interfereert met DNA synthese is het advies aan mannen met MS die behandeld worden met cladribine tijdens en de eerste zes maanden na cladribine behandeling anticonceptie te gebruiken (Dobson et al., 2018).

Abortus: In de gezonde populatie komt bij 12 – 22% van de zwangerschappen een spontane abortus voor (Garcia-Enguidanos et al., 2002). Vrouwen met MS hebben in vergelijking met gezonde vrouwen geen verhoogde kans op aangeboren afwijkingen, zwangerschapscomplicaties (spontane abortus, pre-eclampsie etc.) of vroeggeboorte (Dobson et al. 2019).

Ziektebeloop: Zwangerschap zelf heeft geen nadelig effect op lange termijn uitkomst van de MS (disability, excacerbaties; Dobson et al., 2019).

Erfelijkheid: Life-time risico op MS in de algemene bevolking in Nederland is ongeveer 0,1-0,2%. Bij één ouder met MS is dit 2-4% en bij één 2e graads familielid met MS ongeveer 1%. Er is geen genetische test voor MS beschikbaar (Reich et al., 2018).

Ziektemodulerende middelen: Voor ziektemodulerende middelen geldt dat de potentiële risico’s ten aanzien van het kind sterk verschillen per middel. De volgende eigenschappen van medicatie kunnen van belang zijn bij deze risico’s:

  • Snelheid van klaring. Van medicatie is 97% uit het lichaam verdwenen na 5 halfwaardetijden.
  • Passage van placenta afhankelijk van moleculairgewicht. Moleculairgewicht <500 Dalton passeren placenta gemakkelijk, tussen 600 en 800 Dalton kunnen placenta passeren, >1000 Dalton onwaarschijnlijk. Vooral lipofiele stoffen passeren de placenta. Niet permeabel voor polypeptides en aan eiwitgebonden moleculen (Pacifici et al., 1995). Monoclonale antilichamen (monoclonal antibodies, MABs) worden actief over de placenta getransporteerd, toenemend gedurende de zwangerschap (niet in 1e trimester, in toenemende mate tot week 20, vanaf week 20 maximaal) zoals alle immunoglobulines. In het laatste trimester kan de foetale concentratie groter zijn dan de maternale (Haghikia et al., 2014).

 

Zwangerschapswens en MS

Risico’s voor de moeder: Na het staken van ziektemodulerende middelen voor een zwangerschap, is de patiënte gedurende deze periode minder beschermd tegen relapses met een risico op blijvende invaliditeit. Daarnaast bestaat er een risico op rebound activiteit. Dit kan gebeuren bij natalizumab en in mindere mate fingolimod.

Terwijl het risico op relapses tijdens de zwangerschap is afgenomen is dit in de eerste maanden postpartum toegenomen. In het 2e en 3e trimester is de kans op een relapse sterk verminderd (tot 70%) t.o.v. voor de zwangerschap, maar is hoger in de eerste drie maanden na de zwangerschap (relapse, nieuwe MS laesies op MRI scan). Gemiddeld krijgt 28% een relapse in de eerste drie maanden postpartum. Er is een relatie tussen het aantal relapsen in het jaar voor en tijdens zwangerschap en de relapse kans postpartum bij patiënten die niet behandeld worden met een ziektemodulerend middel (Thone et al., 2017; Vukusic et al., 2015). Over het algemeen middelt zich dit tegen elkaar uit, m.a.w. het aantal relapsen tijdens een jaar zwangerschap (negen maanden zwangerschap + drie maanden postpartum) is gelijk aan 1 jaar voor de zwangerschap. Voor een tweede zwangerschap zijn deze getallen overeenkomstig. Het aantal zwangerschappen lijkt geen invloed te hebben op invaliditeit op lange termijn. Relapses voor en tijdens zwangerschap zijn wel geassocieerd met een verhoogd risico op relapses postpartum. Om die reden wordt geadviseerd de ziekte eerst zes maanden onder controle te krijgen alvorens poging tot zwangerschap (Thone et al. 2017).

 

Ziektemodulerende middelen:

In onderstaande tabel staan gegevens met betrekking tot zwangerschap en borstvoeding bij de verschillende ziektemodulerende middelen weergegeven. Het is hierbij goed te realiseren dat wat bekend is over de veiligheid van ziektemodulerende middelen rondom zwangerschap zijn beperkingen kent, omdat aantallen patiënten waarop deze gegevens gebaseerd zijn relatief laag zijn. Hierdoor wordt de inschatting van een verhoogde kans op een congenitale afwijkingen beperkt. Om bijvoorbeeld bij gebruik van een ziektemodulerend middel een tweemaal zo grote kans op grote congenitale afwijkingen (normale kans 3%) te detecteren zijn 684 zwangere patiënten nodig die zijn behandeld met dit bepaalde ziektemodulerend middel. Voor een palatoschisis is dat getal 17311. Kennis over dit soort risico’s zijn over het algemeen gebaseerd op informatie verzameld in registers, case-reports, studies in dieren, expert opinion en consensus. Bij iedere individuele patiënt dient daarom een afweging gemaakt te worden waarbij risico minimalisatie van moeder (ziekteactiviteit) en kind (aangeboren afwijkingen) tegen elkaar afgewogen moeten worden. Houd er rekening mee dat deze informatie over de verschillende bevindingen bij ziektemodulerende middelen snel verouderd kan zijn. Zo is er in 2019 een additionele veiligheidswaarschuwing voor gebruik van fingolimod tijdens de zwangerschap gekomen vanuit de EMA, vanwege een verdubbeling van het risico op aangeboren afwijkingen. Zie voor actuele informatie www.Lareb.nl, of informeer telefonisch naar nog meer recente informatie. Raadpleeg tevens de SmPC-teksten van de individuele ziektemodulerende middelen.

Per ziektemodulerend middel wordt in onderstaande tabel aangegeven welk label de FDA het gegeven heeft m.b.t. teratogeen risico. Hieronder zijn de definities van de categorieën te vinden.

 

F1

 

Tabel 1: Ziektemodulerende middelen - samenvatting

Ziektemodulerend middel/ FDA groep

Dierstudies

Blootstelling in 1e trimester

Blootstelling in 2e of 3e trimester

Wash-out

Borstvoeding

Referenties

Interferon-β (IFNβ)

 

FDA groep C

 

Anovulatie en toegenomen abortus bij hoge dosering

Mogelijk wat lager geboortegewicht en vroeggeboorte, verder geen evidente risico’s

 

 

N= >1500

Geen evidente risico’s

 

 

 

 

 

N=7

  • Geen wash-out noodzakelijk
  • Stop IFNβ bij positieve zwangerschapstest
  • Of, indien klinisch nodig, kan continueren van INFβ tijdens zwangerschap overwogen worden

In zeer lage dosering in moedermelk

 

Waarschijnlijk veilig, mag gebruikt worden tijdens borstvoeding

Thiel et al., 2016; Lu et al., 2012; Fragoso et al., 2013; Giannini et al., 2012; Romero et al., 2015

Glatimeer acetaat (GA)

 

FDA groep B

 

Onbekend

Geen evidente risico’s

 

N=>2000

Geen evidente risico’s

 

N=19

  • Geen wash-out noodzakelijk
  • Stop GA bij positieve zwangerschapstest
  • Of, indien klinisch nodig, kan continueren van GA tijdens zwangerschap overwogen worden

Waarschijnlijk niet in moedermelk en veilig

Herbstritt et al., 2016; Lu et al., 2012; Giannini et al., 2012; Hellwig et al., 2012; Neudorfer et al., 2016

Teriflunimode (TERI)

 

FDA groep C

 

 

Teratogeen

Onvoldoende gegevens.

Bij leflunomide verlaagd geboortegewicht en vroeggeboorte.

 

N= 70 (+64 leflunomide)

Onbekend

Zet procedure tot versnelde eliminatie in of stop TERI 8 maanden voor conceptie. In beide situaties: conceptie veilig pas na 1,5 maand nadat 2 spiegels <0,02 mg/ l (met interval 14 dagen)

Waarschijnlijk wel in moedermelk.

 

Borstvoeding gecontra-indiceerd.

Lu et al., 2014; Kieseier et al., 2014; Thone et al., 2017; Davenport et al., 2016

 

Dimethylfumaraat (DMF)

 

FDA groep C

Niet teratogeen, in zeer hoge doseringen verlaagd geboortegewicht, vertraagde ossificatie en verhoogd risico op abortus.

Bij mensen lijkt risico niet verhoogd.

 

N=185

Onbekend

Geen wash-out

Stop DMF en anticonceptie

Stop DMF bij pos zwangerschapstest

Onbekend of in moedermelk terecht komt.

 

Borstvoeding gecontra-indiceerd.

Gold et al., 2015; Lu et al., 2014; Thone et al., 2017

 

Fingolimod (FINGO)

 

FDA groep C

Teratogeen

Bij mensen twee keer verhoogd risico op afwijkingen baby

 

 Teratogeen

Stop 2 maanden voor conceptie

Waarschijnlijk wel in moedermelk. Borstvoeding gecontra-indiceerd.

Karlsson et al., 2014; Lu et al., 2014; Lu et al. 2012; Thone et al., 2017; Geissbühler et al., 2016; Navardi et al., 2018

 

Natalizumab (NTZ)

 

FDA groep C

Reproductie toxiciteit

Bij mensen lijkt risico niet verhoogd, mogelijk iets verlaagd geboortegewicht en kleine lengte.

 

N=494

Met name bij gebruik in laatste trimester kunnen hematologische afwijkingen bij neonaat optreden.

N=29 (waarvan 12 gedurende ge gehele zwangerschap)

 

Weinig activiteit voor NTZ: stop NTZ bij positieve zwangerschapstest, op strikte indicatie continueren tot aan week 20. Overweeg hierbij intervallen te verlengen naar 1x per 6 weken of verder op geleide van NTZ spiegel

Matige – forse activiteit voor NTZ: blijf NTZ continueren tot aan week 20 van de zwangerschap. Overweeg hierbij intervallen te verlengen

Forse activiteit voor NTZ: continueer NTZ gedurende de gehele zwangerschap. Overweeg hierbij dosisintervallen te verlengen. Controleer de neonaat op hematologische afwijkingen.

Wel in moedermelk. Risico’s voor kind lijken niet hoog (waarschijnlijk afgebroken in tr. digestivus). Borstvoeding wordt in principe afgeraden. Evt. bij sterke wens patiënte voor borstvoeding wel NTZ starten in overleg met gynaecoloog/ kinderarts

Haghikia et al., 2014; Friend et al., 2016; Lu et al., 2012; Hellwig et al., 2011; Portaccio et al., 2018; Ebrahimi et al., 2015; Vukusic et al., 2015) Proschmann et al., 2017; Ciron et al., 2016; Fagius et al., 2014; Hoevenaren et al., 2011

 

Alemtuzumab (ATZ)

 

FDA groep C

Toegenomen abortus en lymfopenie.

Licht verhoogd risico op spontane abortus niet uitgesloten. Indirect kan schilklierproblemen bij moeder van invloed zijn op gezondheid kind.

 

N=200

Onbekend

Conceptie vanaf 4 maanden na laatste infusie (bij voorkeur na 2e cyclus)

Wel in moedermelk. Risico’s voor kind lijken niet hoog (waarschijnlijk afgebroken in tractus digestivus). Borstvoeding wordt afgeraden in de eerste vier maanden na infusie.

Tuohy et al., 2015; Willis et al., 2016; Gerbershagen, 2016

 

Cladribine

 

FDA groep D

 

 

Teratogeen. Mannen verminderd gewicht testikels en verminderde beweeglijkheid zaadcellen.

Te weinig gegevens. Theoretisch kans op teratogeniciteit.

 

N=22

Onbekend

Adequate anticonceptie voor vrouwen en mannen tijdens en tot 6 maanden na de laatste dosis.

Onbekend of in moedermelk terecht komt. Borstvoeding gecontra-indiceerd tot 1 week na laatste dosis.

Leist et al., 2014; Cook et al., 2011

 

Ocrelizumab

 

FDA groep N

 

 

In dierstudies niet teratogeen gebleken, wel renale toxiciteit en B-cel depletie bij foetus.

Bij mensen te weinig gegevens.

 

N=40

Onbekend

Advies EMA 12 mnd en FDA 6 mnd na laatste infuus.

Onbekend of in moedermelk terecht komt. Risico’s voor kind lijken niet hoog (waarschijnlijk afgebroken in tr. digestivus). Borstvoeding gecontra-indiceerd.

Wray et al. 2017

 

Zie voor actuele informatie https://www.lareb.nl/, of informeer telefonisch bij Lareb naar nog meer recente informatie en raadpleeg de meest recente SmPC-teksten van de individuele ziektemodulerende middelen. Zie voor mannen met MS en gebruik ziektemodulerende middelen paragraaf professioneel perspectief: fertiliteit bij vrouwen en mannen.

 

In vitro fertilisatie (IVF): Mogelijk is er een licht verhoogd risico op een relapse na IVF-procedures, vooral bij gebruik van GnRH agonisten (Michel, et al., 2012) maar dit is geen reden om terughoudend te zijn met IVF behandeling.

 

Urineweginfecties: Er is een verhoogd risico op urineweginfecties tijdens de zwangerschap. Dit kan leiden tot een tijdelijke toename van MS symptomen.

 

Behandeling relapses tijdens de zwangerschap middels corticosteroïden:

Prednisolon wordt in de placenta gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten; < 10% komt in de foetus. In het 1e trimester is het advies terughoudend met steroïden te zijn (maar niet absoluut gecontra-indiceerd). Er is een licht verhoogd risico op palato-schisis in dierstudies. Bij de mens is dit niet gezien, maar een gering risico is niet uit te sluiten (Park-Wyllie et al. 2000; Oren et al. 2004). In het 2e en 3e trimester kunnen hoge doses corticosteroïden een verhoogd risico geven op foetale groeirestrictie en is er kans op neonatale effecten van bijnierschorssuppressie (https://www.lareb.nl/).

 

Partus

Een zwangerschap bij vrouwen met MS hoeft niet automatisch als een hoog risico zwangerschap gezien te worden, en kan door reguliere (eerstelijns) verloskundige zorgverleners begeleid worden (Dobson et al., 2019). Verwijzing naar de polikliniek verloskunde kan op verzoek van patiënte overwogen worden. De werkgroep vind dat bij continueren van ziektemodulerende middelen, waarbij nog beperkt bewijs van veiligheid is, begeleiding bij een polikliniek verloskunde gewenst is. Dit is ook het geval bij aanwezigheid van lichamelijke beperkingen die kunnen interfereren met de partus. MS is geen indicatie voor een primaire sectio caesarea. De wijze van bevalling heeft geen invloed op het relapse risico postpartum. Epidurale anesthesie en algehele narcose hebben geen verhoogde risico’s en leiden niet tot meer relapsen postpartum. Op individuele basis kan gebruik van epiduraal anesthesie geadviseerd worden om de belasting van een vaginale partus te verminderen (Thone et al. 2017; Vukusic and Marignier 2015). Bij hinderlijke (toegenomen) spasticiteit tijdens de bevalling kunnen benzodiazepinen en/of epidurale anesthesie uitkomst bieden.

 

Borstvoeding en MS

In het algemeen geldt dat vrouwen met MS gewoon borstvoeding kunnen geven; deze keuze moet per individu afgewogen worden. Het geven van borstvoeding en risico op het ontwikkelen van een relapse postpartum laat in de literatuur niet eenduidige data zien, mogelijk dat borstvoeding enige bescherming geeft op het risico een relapse te ontwikkelen.

Een belangrijke afweging is de ziekteactiviteit voor en tijdens de zwangerschap en de noodzaak tot (her)starten van ziektemodulerende middelen; het advies ten aanzien van gebruik van ziektemodulerende middelen gedurende borstvoeding hangt af van gebruikte ziektemodulerende middelen en mate van ziekteactiviteit (zie Tabel 1).

De voordelen van borstvoeding voor het kind zijn er met name in de eerste zes maanden. Bij dys- of prematuriteit dient overlegd te worden met de neonatoloog. De persoonlijke impact die het geven van borstvoeding kan hebben, zoals frequente onderbreking van de slaap met mogelijk meer vermoeidheidsklachten, kan meespelen.

Relapses tijdens borstvoeding kunnen worden behandeld met corticosteroïden. Methylprednisolon gaat over in de moedermelk maar in doseringen die laag zijn voor het kind. De piekdosis in moedermelk is 1 uur na infusie (nog steeds lage dosering voor kind), nadien daalt de concentratie exponentieel (Boz et al. 2017; Strijbos et al. 2015). Geef de moedermelk die in het eerste uur na methylprednisolon gift is geproduceerd niet, en liever niet de moedermelk geproduceerd in de 2-4 uur na infusie.

 

Herstarten ziektemodulerende middelen postpartum

Indien er niet gestart wordt met borstvoeding wordt aangeraden het ziektemodulerende middel zo spoedig mogelijk postpartum te herstarten (na ongeveer 2 weken) (Hellwig et al. 2012; Thone et al. 2017; Vukusic and Marignier 2015). Echter, de meeste ziektemodulerende middelen hebben enkele maanden inwerktijd en zullen dus niet leiden tot vermindering van het aantal postpartum relapses. Bij zeer actieve MS kan ervoor gekozen worden direct na de bevalling te herstarten met een ziektemodulerend middel, bij voorkeur met hoog effectieve therapie. Er is onvoldoende bewijs voor preventief gebruik van corticosteroïden postpartum.

Preventie van postpartum relapses met intraveneus immuunglobulinen (IvIg) is in de literatuur beschreven. Een single-centrum studie suggereert dat preventief voorschrijven van IvIg de kans op postpartum relapses verlaagt, terwijl andere studies dit positieve resultaat niet kunnen bevestigen. Het niveau van bewijs om IvIg ter preventie van postpartum relapses voor te schrijven is van een te laag niveau om dit te adviseren (Vukusic and Marignier 2015).

 

Neonaat

Aan kinderen van moeders die monoclonale antilichamen in de zwangerschap hebben gebruikt is het advies geen vaccinatie met een levend verzwakt vaccin (BCG-vaccin, rotavirusvaccin, BMR-vacin, oraal poliovaccin, varicellavaccin) toe te dienen in het eerste levensjaar (advies in lijn met Lareb en rijksvaccinatieprogramma https://rijksvaccinatieprogramma.nl/5-contra-indicaties). Het rijksvaccinatieprogramma kan gewoon gevolgd worden, hierin is de eerste vaccinatie met een levend verzwakt vaccin pas na 14 maanden (behoudens rotavirusvaccinatie; rotavirusvaccinatie wordt (gratis) aangeboden aan kwetsbare kinderen. Het gaat hier om kinderen die bijvoorbeeld te vroeg zijn geboren of een laag geboortegewicht hebben).

 

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid

De aanbevelingen zoals geformuleerd zullen naar verwachting van de richtlijncommissie aanvaardbaar zijn voor alle stakeholders, omdat het min of meer conform is zoals in de huidige praktijk gewerkt wordt, geadviseerd wordt door officiële instanties zoals EMA, Farmacotherapeutisch kompas en gebaseerd op wetenschappelijke literatuur.

 

Rationale

Het is belangrijk om bij patiënten met MS in de vruchtbare levensfase aandacht te hebben voor kinderwens, fertiliteit en zwangerschapsplanning en dit actief te bespreken en te begeleiden. Gezien de tendens naar vroege en meer agressieve behandeling komt het vaker voor dat vrouwen voor moeilijke keuzes komen te staan m.b.t. kinderwens en de behandeling van hun ziekte. Bespreek daarom bij starten en switchen van ziektemodulerende middelen de implicaties van hun zwangerschap(swens) in relatie tot de verschillende opties. Het is belangrijk dat indien er een zwangerschapswens speelt of vrouwen reeds zwanger zijn dat er een behandelplan opgesteld wordt of is rond MS en de zwangerschap. Betrek hierbij de timing van zwangerschap waarbij de mate van ziekteactiviteit, de risico’s van het stoppen van een ziektemodulerend middel bij de individuele vrouw met MS een rol spelen. Bespreek de interventies die mogelijk zijn bij relapses tijdens zwangerschap en postpartum. Overweeg de gynaecoloog te consulteren voor pre-conceptie advies om de kans op snelle bevruchting te optimaliseren. Bespreek de huidige kennis over borstvoeding en herstart ziektemodulerende therapie, en - indien van toepassing - het advies ten aanzien van vaccinaties van de neonaat bij gebruik van monoclonale antilichamen. Voor advies rond veranderingen in functioneren en spasticiteit tijdens de zwangerschap en daarna in de nieuwe situatie als moeder, kan de revalidatie arts ingeschakeld worden.

Inleiding

MS komt 2,4 keer meer voor bij vrouwen dan bij mannen, en heeft een piekincidentie tussen de 20 en 40 jaar. Circa 43% van de vrouwen met MS start een gezin na de diagnose. De meeste patiënten starten met een ziektemodulerend middel. Het is dus belangrijk om bij patiënten met MS in de fertiele leeftijd aandacht te hebben voor kinderwens en zwangerschapsplanning, actief te bespreken en te begeleiden. Gezien de tendens naar vroege en meer agressieve behandeling is te verwachten dat vrouwen steeds vaker voor moeilijke keuzes komen te staan m.b.t. kinderwens en de behandeling van hun ziekte. In deze module worden de belangrijkste aspecten rondom zwangerschap en MS besproken.

Zoeken en selecteren

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, omdat de verwachte opbrengst in geen verhouding zou staan tot de inspanning. De werkgroepleden maakten gebruik van door hen zelf verzamelde artikelen (zie overwegingen).

Referenties

  1. Boz, C., M. Terzi, S. Zengin Karahan, S. Sen, Y. Sarac, and M. Emrah Mavis. 2017. 'Safety of IV pulse methylprednisolone therapy during breastfeeding in patients with multiple sclerosis', Mult Scler: 1352458517717806.
  2. Ciron, J., P. Hautecoeur, S. Mathis, and J. P. Neau. 2016. 'Natalizumab throughout pregnancy: Risk of low platelet count in the newborn at delivery', Rev Neurol (Paris), 172: 165-6.
  3. Cook, S., P. Vermersch, G. Comi, G. Giovannoni, K. Rammohan, P. Rieckmann, P. S. Sorensen, A. Hamlett, M. Miret, J. Weiner, V. Viglietta, B. Musch, S. J. Greenberg, and Clarity Study Group. 2011. 'Safety and tolerability of cladribine tablets in multiple sclerosis: the CLARITY (CLAdRIbine Tablets treating multiple sclerosis orallY) study', Mult Scler, 17: 578-93.
  4. Davenport, L., B. Beyer, P. Truffinet, and M. Mandel. 2016. "Nonclinical Data Demonstrate High Sensitivity of Rats Versus Humans to Embryo-Fetal Toxicity When Exposed to Teriflunomide." In ECTRIMS. London.
  5. De Giglio, L., C. Gasperini, C. Tortorella, M. Trojano, and C. Pozzilli. 2015. 'Natalizumab discontinuation and disease restart in pregnancy: a case series', Acta Neurol Scand, 131: 336-40.
  6. de Seze, J., M. Chapelotte, S. Delalande, D. Ferriby, T. Stojkovic, and P. Vermersch. 2004. 'Intravenous corticosteroids in the postpartum period for reduction of acute exacerbations in multiple sclerosis', Mult Scler, 10: 596-7.
  7. Dobson R, Dassan P, Roberts M, Giovannoni G, Nelson-Piercy C, Brex PA. UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis: 'Association of British Neurologists' guidelines. Pract Neurol. 2019 Apr;19(2):106-114
  8. Ebrahimi, N., S. Herbstritt, R. Gold, L. Amezcua, G. Koren, and K. Hellwig. 2015. 'Pregnancy and fetal outcomes following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, controlled observational study', Mult Scler, 21: 198-205.
  9. Fagius, J., and J. Burman. 2014. 'Normal outcome of pregnancy with ongoing treatment with natalizumab', Acta Neurol Scand, 129: e27-9.
  10. Fragoso, Y. D., M. Boggild, M. A. Macias-Islas, A. Carra, K. D. Schaerer, A. Aguayo, S. M. de Almeida, M. P. Alvarenga, R. M. Alvarenga, S. V. Alves-Leon, W. O. Arruda, J. B. Brooks, E. R. Comini-Frota, M. L. Ferreira, A. Finkelsztejn, J. M. Finkelsztejn, L. D. de Freitas, A. S. Gallina, P. D. da Gama, S. Georgetto, M. C. Giacomo, S. Gomes, M. V. Goncalves, A. K. Grzesiuk, D. R. Kaimen-Maciel, J. Lopes, G. A. Lourenco, F. R. Malfetano, N. M. Morales, R. Morales Rde, C. L. Oliveira, P. Onaha, C. Patroclo, S. B. Ribeiro, T. A. Ribeiro, H. J. Salminen, P. Santoro, M. Seefeld, P. V. Soares, A. Tarulla, and C. C. Vasconcelos. 2013. 'The effects of long-term exposure to disease-modifying drugs during pregnancy in multiple sclerosis', Clin Neurol Neurosurg, 115: 154-9.
  11. Friend, S., S. Richman, G. Bloomgren, L. M. Cristiano, and M. Wenten. 2016. 'Evaluation of pregnancy outcomes from the Tysabri(R) (natalizumab) pregnancy exposure registry: a global, observational, follow-up study', BMC Neurol, 16: 150.
  12. García-Enguídanos A1, Calle ME, Valero J, Luna S, Domínguez-Rojas V. Risk factors in miscarriage: a review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002 May 10;102(2):111-9.
  13. Geissbühler, Y., J. Vile, G. Koren, H. Wang, H. Butzkueven, H. Tilson, T.M. MacDonald, and K. Hellwig. 2016. "Cumulative data on pregnancy outcomes after exposure to fingolimod and in comparison with the general population." In ECTRIMS. London.
  14. Gerbershagen, K. 2016. "Disease Activity During Pregnancy and Pregnancy Outcomes in Patients With Multiple Sclerosis Treated with Alemtuzumab - A Case Series From the German MS and Pregnancy Registry." In ECTRIMS. London.
  15. Giannini, M., E. Portaccio, A. Ghezzi, B. Hakiki, L. Pasto, L. Razzolini, E. Piscolla, L. De Giglio, C. Pozzilli, D. Paolicelli, M. Trojano, M. G. Marrosu, F. Patti, L. La Mantia, G. Mancardi, C. Solaro, R. Totaro, M. R. Tola, G. De Luca, A. Lugaresi, L. Moiola, V. Martinelli, G. Comi, and M. P. Amato. 2012. 'Pregnancy and fetal outcomes after Glatiramer Acetate exposure in patients with multiple sclerosis: a prospective observational multicentric study', BMC Neurol, 12: 124.
  16. Gold, R., J. T. Phillips, E. Havrdova, A. Bar-Or, L. Kappos, N. Kim, T. Thullen, P. Valencia, L. Oliva, M. Novas, J. Li, M. T. Sweetser, N. Kurukulasuriya, V. Viglietta, and R. J. Fox. 2015. 'Delayed-Release Dimethyl Fumarate and Pregnancy: Preclinical Studies and Pregnancy Outcomes from Clinical Trials and Postmarketing Experience', Neurol Ther, 4: 93-104.
  17. Haghikia, A., A. Langer-Gould, G. Rellensmann, H. Schneider, T. Tenenbaum, B. Elias-Hamp, S. Menck, J. Zimmermann, S. Herbstritt, M. Marziniak, T. Kumpfel, I. Meinl, T. Plavina, R. Gold, and K. Hellwig. 2014. 'Natalizumab use during the third trimester of pregnancy', JAMA Neurol, 71: 891-5.
  18. Hellwig, K., A. Haghikia, and R. Gold. 2011. 'Pregnancy and natalizumab: results of an observational study in 35 accidental pregnancies during natalizumab treatment', Mult Scler, 17: 958-63.
  19. Hellwig, K., A. Haghikia, M. Rockhoff, and R. Gold. 2012. 'Multiple sclerosis and pregnancy: experience from a nationwide database in Germany', Ther Adv Neurol Disord, 5: 247-53.
  20. Herbstritt, S., A. Langer-Gould, M. Rockhoff, A. Haghikia, A. Queisser-Wahrendorf, R. Gold, and K. Hellwig. 2016. 'Glatiramer acetate during early pregnancy: A prospective cohort study', Mult Scler, 22: 810-6.
  21. Hoevenaren, I. A., L. C. de Vries, R. J. Rijnders, and F. K. Lotgering. 2011. 'Delivery of healthy babies after natalizumab use for multiple sclerosis: a report of two cases', Acta Neurol Scand, 123: 430-3.
  22. Karlsson, G., G. Francis, G. Koren, P. Heining, X. Zhang, J. A. Cohen, L. Kappos, and W. Collins. 2014. 'Pregnancy outcomes in the clinical development program of fingolimod in multiple sclerosis', Neurology, 82: 674-80.
  23. Kieseier, B. C., and M. Benamor. 2014. 'Pregnancy outcomes following maternal and paternal exposure to teriflunomide during treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis', Neurol Ther, 3: 133-8.
  24. Kleerekooper, I., Z. L. E. van Kempen, C. E. Leurs, I. Dekker, T. Rispens, B. I. Lissenberg-Witte, C. E. P. van Munster, B. A. de Jong, B. W. van Oosten, B. M. J. Uitdehaag, M. P. Wattjes, and J. Killestein. 2018. 'Disease activity following pregnancy-related discontinuation of natalizumab in MS', Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 5: e424.
  25. Leist, T. P., G. Comi, B. A. Cree, P. K. Coyle, M. S. Freedman, H. P. Hartung, P. Vermersch, F. Casset-Semanaz, M. Scaramozza, and M. S. Study Group oral cladribine for early. 2014. 'Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial', Lancet Neurol, 13: 257-67.
  26. Lu, E., B. W. Wang, S. Alwan, A. Synnes, L. Dahlgren, A. D. Sadovnick, and H. Tremlett. 2014. 'A review of safety-related pregnancy data surrounding the oral disease-modifying drugs for multiple sclerosis', CNS Drugs, 28: 89-94.
  27. Lu, E., B. W. Wang, C. Guimond, A. Synnes, D. Sadovnick, and H. Tremlett. 2012. 'Disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review', Neurology, 79: 1130-5.
  28. Michel, L., Foucher, Y., Vukusic, S., Confavreux, C. de Séze, J., Brassat, D. … Laplaud, D.A. 2012. J neurol Neurosurg Psychiatry, 83(8): 796-802.
  29. Navardi, S., and M. A. Sahraian. 2018. 'A case of dextrocardia following maternal exposure to generic Fingolimod during the first trimester of pregnancy', Mult Scler Relat Disord, 21: 69-70.
  30. Neudorfer, O., P. Baruch, S. Pery, N. Ashtamker, Kolodny S., and N. Gavrielov. 2016. "Effect of Exposure to Branded Glatiramer Acetate During Pregnancy on Rates of Pregnancy Loss." In ECTRIMS. London.
  31. Oren, D., I. Nulman, M. Makhija, S. Ito, and G. Koren. 2004. 'Using corticosteroids during pregnancy. Are topical, inhaled, or systemic agents associated with risk?', Can Fam Physician, 50: 1083-5.
  32. Pacifici GM, Nottoli R. Placental transfer of drugs administered to the mother. Clin Pharmacokinet. 1995 Mar;28(3):235-69.
  33. Park-Wyllie, L., P. Mazzotta, A. Pastuszak, M. E. Moretti, L. Beique, L. Hunnisett, M. H. Friesen, S. Jacobson, S. Kasapinovic, D. Chang, O. Diav-Citrin, D. Chitayat, I. Nulman, T. R. Einarson, and G. Koren. 2000. 'Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies', Teratology, 62: 385-92.
  34. Portaccio, E., P. Annovazzi, A. Ghezzi, M. Zaffaroni, L. Moiola, V. Martinelli, R. Lanzillo, V. Brescia Morra, F. Rinaldi, P. Gallo, C. Tortorella, D. Paolicelli, C. Pozzilli, L. De Giglio, P. Cavalla, E. Cocco, M. G. Marrosu, F. Patti, C. Solaro, P. Bellantonio, A. Uccelli, A. Laroni, L. Pasto, M. Giannini, M. Trojano, G. Comi, M. P. Amato, and M. S. Study Group of the Italian Neurological Society. 2018. 'Pregnancy decision-making in women with multiple sclerosis treated with natalizumab: I: Fetal risks', Neurology, 90: e823-e31.
  35. Portaccio, E., L. Moiola, V. Martinelli, P. Annovazzi, A. Ghezzi, M. Zaffaroni, R. Lanzillo, V. Brescia Morra, F. Rinaldi, P. Gallo, C. Tortorella, D. Paolicelli, C. Pozzilli, L. De Giglio, P. Cavalla, E. Cocco, M. G. Marrosu, C. Solaro, A. Uccelli, A. Laroni, L. Pasto, M. Giannini, M. Trojano, G. Comi, M. P. Amato, and M. S. Study Group of the Italian Neurological Society. 2018. 'Pregnancy decision-making in women with multiple sclerosis treated with natalizumab: II: Maternal risks', Neurology, 90: e832-e39.
  36. Proschmann, U., K. Thomas, S. Thiel, K. Hellwig, and T. Ziemssen. 2017. 'Natalizumab during pregnancy and lactation', Mult Scler: 1352458517728813.
  37. Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):169-180.
  38. Romero, R. S., C. Lunzmann, and J. P. Bugge. 2015. 'Pregnancy outcomes in patients exposed to interferon beta-1b', J Neurol Neurosurg Psychiatry, 86: 587-9.
  39. Strijbos, E., S. Coenradie, D. J. Touw, and L. Aerden. 2015. 'High-dose methylprednisolone for multiple sclerosis during lactation: Concentrations in breast milk', Mult Scler, 21: 797-8.
  40. Thiel, S., A. Langer-Gould, M. Rockhoff, A. Haghikia, A. Queisser-Wahrendorf, R. Gold, and K. Hellwig. 2016. 'Interferon-beta exposure during first trimester is safe in women with multiple sclerosis-A prospective cohort study from the German Multiple Sclerosis and Pregnancy Registry', Mult Scler, 22: 801-9.
  41. Thone, J., S. Thiel, R. Gold, and K. Hellwig. 2017. 'Treatment of multiple sclerosis during pregnancy - safety considerations', Expert Opin Drug Saf, 16: 523-34.
  42. Tuohy, O., L. Costelloe, G. Hill-Cawthorne, I. Bjornson, K. Harding, N. Robertson, K. May, T. Button, L. Azzopardi, O. Kousin-Ezewu, M. T. Fahey, J. Jones, D. A. Compston, and A. Coles. 2015. 'Alemtuzumab treatment of multiple sclerosis: long-term safety and efficacy', J Neurol Neurosurg Psychiatry, 86: 208-15.
  43. Verhaeghe, A., O. M. Deryck, and L. J. Vanopdenbosch. 2014. 'Pseudotumoral rebound of multiple sclerosis in a pregnant patient after stopping natalizumab', Mult Scler Relat Disord, 3: 279-81.
  44. Vukusic, S., F. Durand-Dubief, A. Benoit, R. Marignier, B. Frangoulis, and C. Confavreux. 2015. 'Natalizumab for the prevention of post-partum relapses in women with multiple sclerosis', Mult Scler, 21: 953-5.
  45. Vukusic, S., and R. Marignier. 2015. 'Multiple sclerosis and pregnancy in the 'treatment era'', Nat Rev Neurol, 11: 280-9.
  46. Willis, M. D., K. E. Harding, T. P. Pickersgill, M. Wardle, O. R. Pearson, N. J. Scolding, J. Smee, and N. P. Robertson. 2016. 'Alemtuzumab for multiple sclerosis: Long term follow-up in a multi-centre cohort', Mult Scler, 22: 1215-23.
  47. Wray, S., S. Bader-Weder, R. Buffels, D. Masterman, J. Napieralski, and S. L. Hauser. 2017. "Pregnancy Outcomes Following Ocrelizumab Treatment in Patients With Multiple Sclerosis and Other Autoimmune Diseases." In Annual Meeting of the Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC);. New Orleans.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-07-2020

Laatst geautoriseerd : 03-07-2020

Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • MS Vereniging Nederland
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland

 

Met ondersteuning van:

  • B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog
  • J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog en B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog, en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de revisie is het ontwikkelen van een up-to-date multidisciplinaire richtlijn voor ziektemodulerende therapie bij mensen met MS. De meest actuele diagnostische criteria voor MS, namelijk de McDonald 2017 criteria (Thompson et al., 2017) dienden hierbij als basis.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met MS.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de indicatiestelling en monitoring van ziektemodulerende therapie bij mensen met MS (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Dr. B.A. de Jong (voorzitter), neuroloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVN
  • Drs. B.J.A. van Hoeve, neuroloog, ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen; NVN
  • Dr. E. Hoitsma, neuroloog, Alrijne Ziekenhuis, Leiden; NVN
  • Dr. E.L.J. Hoogervorst, neuroloog, Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; NVN
  • Dr. J. Killestein, neuroloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVN
  • Dr. J. Mostert, neuroloog, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem; NVN
  • Dr. J. Smolders, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam; NVN
  • Dr. S.T.F.M. Frequin, neuroloog, Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; NVN
  • Dr. T.A.M. Siepman, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam; NVN
  • Dr. B. Moraal, radioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVVR
  • Mevr. K. Harrison, verpleegkundig specialist, Tergooi; V&VN
  • Drs. A.W. Lenderink, ziekenhuisapotheker, AllCare4IT, Loon op Zand; NVZA
  • Mevr. B. Bakker, ervaringsdeskundige; MS Vereniging Nederland
  • Dhr. D.T. Witte, ervaringsdeskundige; MS Vereniging Nederland

 

Meelezers

  • Dr. P.L.A. van Daele, internist allergoloog-immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam; NIV

 

Met ondersteuning van

  • Mw. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.), zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer
  • Dr. ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog, Utrecht

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze vanaf twee jaar voorafgaand aan de startdatum van de desbetreffende richtlijn werkgroep een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis

Valorisatie

Overige belangen

Stephan Frequin

neuroloog

Incidenteel lid adviesraad Sanofi-Genzyme, Merck, Biogen, Novartis (max 140 euro per uur)

 

Incidentele voordrachten bij nascholing (max 140 euro per uur indien gesponsord door industrie)

In 2016 deelname aan adviesraden voor Roche/ocrelizumab; in 2017 deelname aan adviesraden voor Merck i.v.m. cladribine en Roche i.v.m. ocrelizumab.

 

Gestopt met adviesraden tenzij de farma een prangende vraag heeft.

geen

Lid werkgroep MS, Nederlandse verening Neurologie (onbetaald)

VBHC start-up St Antonius/Santeon 2017-2021 (€375.000,-) Sponsor Roche.

Promotie-traject (geen persoonlijke inkomsten)

 

Deelname aan MS trials, fase 2,3,4:

UMBRELLA:

Gilenya;

OPERA: Ocreluzimab;

ASCEND: Nataluzimab;

ATTAIN: Plegridy BIIB017;

TOWER: Teriflunomide;

SOLAR:

Casting: Ocreluzimab

geen

geen

Jop Mostert

neuroloog

Bestuur MS werkgroep (onbetaald)

Deelname redactie tijdschrift voor neurologie en neurochirurgie (onbetaald)

Tot eind 2017 schrijver columns MS anders (onbetaald)

Met congres mee conform CGR regeling met Genzyme in 2016.

In 2016 deelname adviesraad Sanofy-Genzyme (onbetaald).

geen

geen

 

Lokale hoofdonderzoeker:

Passage: fase 4 fingolimod (Novartis)

ESTEEM fase 4 tecfidera (Biogen)

Liberate fase 4 fampyra (Biogen)

MS@work (ZonMw, Nationaal MS fonds)

GEMS (nationaal MS Fonds)

PDNMS, natalizumab (Hersenstichting)

BIA cladribine (Merck).

In opstart:

Roche O Hand ocrelizumab (Roche),

DOT-MS (ZonMw),

Extend natalizumab.

 

 

geen

Meerdere keren als spreker opgetreden POST ECTRIMS nascholing (gesponsord door Teva), Spreker Nascholing MRI bij MS (gesponsord door Biogen).

Spreker nascholing MS Zorg Nederland.

Spreker nascholing apothekers (gesponsord door Novartis)

Twee keer spreker ECTRIMS in Oranje (gesponsord door meerdere farmaceuten)

Meerdere keren spreker MSMS

In Rijnstate is het maken van het zorgpad MS gedaan met behulp van een extern bureau wat gefinancieerd werd door Biogen.

Elske Hoitsma

neuroloog

Bestuur MS werk-groep (onbetaald).

Lid onderwijs commissie MS werkgroep (onbetaald).

Lid commisie kwaliteitsregistratie MS (wetenschappelijke commissie; onbetaald).

Schrijven van columns voor Nationaal MS Fonds (onbetaald).

(betaald) deelgenomen aan adviesraden van en als spreker opgetreden voor farmaceutische bedrijven (Biogen, Sanofi, Genzyme, Novartis, Merck, Roche).

 

Naar ECTRIMS met Biogen, Genzyme en Merck geweest (conform GCGR regeling).

geen

geen

deelname aan Liberate studie (Biogen), Lemtrada pass studie (Sanofi Genzyme), Esteem studie (Biogen), MS@work studie (Nationaal MS Fonds).

 

Het Alrijne ziekenhuis heeft een unrestricted grant ontvangen voor de opzet van een MS centrum, symposium en -netwerk van Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Teva, CHDR en Bayer. Tevens is financiele ondersteuning hiervoor ontvangen van Zorg en Zekerheid.

geen

geen

Joep Killestein

neuroloog

voorzitter hoofdredactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN) (betaald); wetenschappelijk adviseur Medidact (betaald);

Steeringcommittees MS clinical trials Biogen, Merck en Roche (vergoeding VUmc)

vergoedingen als spreker geaccepteerd van Merck, Biogen, Teva, Genzyme, Roche en Novartis;

adviesraden bijgewoond en vergoedingen geaccepteerd (tot medio 2015) van Merck, Biogen, Teva, Genzyme, Roche en Novartis.;

VUmc MS Centre Amsterdam ontvangt financiële ondersteuning van Bayer Schering Pharma, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Genzyme, Novartis en Teva voor onderzoeksactiviteiten.

geen

Neuroscience Campus Amsterdam, heden Amsterdam Neuroscience; sinds 2012 lid bestuur landelijke MS werkgroep NvN; sinds 2016 lid wetenschappelijke adviesraad Stichting MS research; sinds 2016 lid editorial board MS Journal.

Bestuur MS registratie.

Killestein/Wurdinger. Blood platelet-based liquid biopsies for optimization of diagnosis and treatment for MS patients. Stichting MS research 2016: € 50.000;

 

Killestein/Rispens/ Uitdehaag. Towards personalized dosing of natalizumab in MS.

Hersenstichting 2016-2018. € 200.000

 

Uitdehaag (Killestein co-author and WP-leader WP1). Facing MS progression.

Stichting MS research 2015-2018. € 1.477.000

 

Killestein/Balk. The Eye is a window to the brain.

Teva 2015-2018. € 231.121

 

Killestein/Uitdehaag/ Polman. Therapie op maat. Biogen 2012-2015 € 300.000

 

Killestein/Wattjes. Natalizumab associated PML in multiple sclerosis: clinical and radiological evaluation of the Dutch PML cohort.

NCA PoC funding 2014-2015. € 60.000

 

Teunissen/ Killestein. Discovery of biomarkers reflecting progression pathophysiology for relapse remitting and primary progressive MS subtypes by applying novel multiplex aptamer approach.

NCA PoC funding 2014-2015. € 60.000

 

Killestein/Vennegoor. Predictive value of MxA bioactivity for long-term MS disease activity.

Teva 2014 € 60.000

 

Killestein/Vennegoor. Analyses of longitudinal stability of anti-JCV antibody index values in VUmc natalizumab treated patient population.

Biogen 2014 € 36.000

 

Killestein/Polman. Neutralizing antibodies to interferon-beta in MS.

Teva 2007-2014 € 185.000

 

Co-senior author MS program grant MS Research Foundation. Understanding neurodegeneration and moving towards neuroprotection in MS: from molecule to mind.

2010-2014 € 2.400.000

 

Polman/Killestein. NABINMS. Neutralizing antibodies on interferon-beta in MS.

EEC FP6 grant (2006-2009) € 3.500.000

 

Lokale hoofdonderzoeker multicenter trials met VUmc als deelnemer:

Solar 2011 – 2015 Vigantol olie Fase II

Ascend 2012 – 2016 Natalizumab/placebo Fase III

Arpeggio ongoing Laquinimod / placebo Fase II Enhance 2016 – 2016 Famridine/placebo Fase III

Liberate 2016 – ongoing fampyra Fase IV

geen

geen

Doriene Siepman

neuroloog

geen

2014/15 deelname adviesraad Novartis Pharma; naar ECTRIMS met de volgende farmaceutische bedrijven (conform CGR regeling): 2016 Teva, 2017 Teva.

geen

geen

Erasmus MC neurologie MS centrum ErasMS:

deelname studie Blogen Natalizumab 2005-2014 (Antegren; deelname studie Blogen Dimethylfumaraat 2005-2006 (BG00012); deelname studie Novartis Fingolimod 2006-2016 (fase 3 Freedoms en fase 4 Umbrella); deelname studie Merck Serono Atacicept 2009 (fase 2); deelname studie Roche Ocrelizumab 2010 (fase 3 Oratorio); deelname studie Biogen 2013 anti-Lingo (BIIIB033).

geen

geen

Erwin Hoogervorst

neuroloog

spreker nascholing artsen, arts/assistenten, MS verpleegkundigen (soms betaald).

In de afgelopen jaren deelname aan adviesraden van Teva, Genzyme en Biogen (betaald).

 

Vanaf 2017 geen deelname aan adviesraad en tijdens samenstelling richtlijn zal ik ook niet deelnemen aan een adviesraad als dat interfereert met de onderwerpen.

geen

Voorzitter bestuur landelijke MS werkgroep NvN (onbetaald);

Bij de volgende studies betrokken, niet als principal investigator. Treating en/of examining physician

VBHC start-up St Antonius/Santeon 2017-2021 (E375.000,-) Sponsor Roche.

Deelname aan MS trials, fase 2,3.4:

UMBRELLA: Gylenia;

OPERA: Ocreluzimab;

ASCEND: Nataluzimab;

ATTAIN: Plegridy BIIB017;

TOWER: Teriflunamide;

SOLAR:

Casting: Ocreluzimab

 

Deelnemend centrum multicentre study:

Killestein/Rispens/ Uitdehaag. Towards personalized dosing of natalizumab in MS.

Hersenstichting 2016-2018. € 200.000

geen

geen

Joost Smolders

Neuroloog

geen

Vergoedingen als spreker geaccepteerd van Biogen, Merck, Sanofi Genzyme, Novartis, en de Swiss MS Foundation.

Consultancy honorarium ontvangen van Biogen (ontwikkeling van immunologische nascholing 2016) en Merck (SC SOLAR trial 2011-2019)

geen

Lid landelijke MS werkgroep, Topic editor Frontiers Neurology/ Immunology.

Post-doc Nederlands Herseninstituut 2018 €100.000 Nationaal MS fonds (OZ2018-003)

 

Grant vitamine D onderzoek 2016 €10.000 Nationaal MS fonds (OZ2016-001).

geen

Reisbeurzen voor congresbezoek van ECTRIMS (2016, 2018), European Charcot Foundation (2016), en Nederlandse Vereniging voor Immunologie (2016).

Bas van Hoeve

neuroloog

geen

Adviesraad 2013 Novartis Pharma b.v. (eenmalig)

geen

geen

geen

geen

Vergoeding congressen:

2013 Ectrims Kopenhagen met Novartis Pharma b.v.;

2015 Ectrims Barcelona met Merck b.v.;

2016 Ectrims Londen met Teva Pharmachemie

2018 Ectrims Berlijn met Roche Nederland b.v.

 

Vergoedingen lezingen Biogen:

Maart 2017 Lezing "Maatwerk en MRI" voor Neurologenvereniging Deltaregio Zeeland;

Juni 2018 Lezing "MS behandeling en het immuunsysteem" voor MS verpleegkundigen

Brigit de Jong

neuroloog

Sinds 2019 lid wetenschappelijke commisisie MS Vereniging Nederland (onbetaald). Sinds 2015 voorzitter van de wetenschappelijke commissie van de landelijke MS-registratie van NVN (onbetaald). Tot december 2017 oorzitter MS werkgroep NVN (onbetaald).

In 2016 vergoeding als spreker geaccepteerd van Merck-Serono.

 

Sinds 2012 niet meer lid geweest van een adviesraad van een farmaceutisch bedrijf.

geen

Sinds 2019 lid wetenschappelij-ke commisisie MS Vereniging Neder-land. Sinds 2015 voorzitter van de wetenschappelij-ke commissie van de landelijke MS-registratie van NVN. Tot december 2017 voorzitter MS werkgroep NVN

MS Centrum Amsterdam ontvangt financiële ondersteuning van Bayer Schering Pharma, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Genzyme, Novartis, Cellgene en Teva voor onderzoeksactiviteiten.

Van Stichting MS Research subsidie ontvangen in 2016 voor project ` Improving cognitive functioning among patients with multiple sclerosis by cognitive rehabilitation therapy or mindfulness based cognitive therapy: a dual-center, investigator-blinded, parallel group randomized controlled trial` 250.000 euro

geen

geen

Bastiaan Moraal

radioloog

Expert Reader voor IXICO

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Bettina Bakker

Namens MSVN patiëntenvereniging

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Eric Witte

Namens MSVN patiëntenvereniging

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Kitty Harrison

verpleegkundig Specialist Neurologie

vice voorzitter Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen (onkosten vergoeding van

ongeveer 200 euro per jaar).

geen

geen

commissie die een registratie systeem voor MS opzet

vice voorzitter; Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen.

geen

geen

geen

A.W. Lenderink

Ziekenhuisapotheker

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

PLA van Daele

internist allergoloog-immunoloog

adviesraad Novartis over systemische mastocytose: betaald aan Erasmus MC (geen eigen financieel belang)

geen

geen

adviesraad NVLE (lupus en Sjogrenpatientenvereniging. Geen relaties mbt deze richtlijn

geen

geen

geen

Hans de Beer

zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog

onderzoeker als fellow (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

In 2015 en 2016 heb ik workshops over de GRADE-methodiek gegeven bij enkele farmaceuten. Deze activiteiten hebben geen consequenties voor de opdrachtgever of voor het onderhavige project.

Barbara Niel-Weise

zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de MS Vereniging Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door twee afgevaardigden van de MS Vereniging Nederland. Ook tijdens de commentaarfase is de MS Vereniging Nederland gevraagd om input.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren (zie het implementatieplan).

Werkwijze

Bij start van de richtlijnontwikkeling was het de werkgroep bekend dat de ‘European Committee for treatment and research in multiple sclerosis (ECTRIMS) and the European Academy of Neurology (EAN)’ een klinische richtlijn over de medicamenteuze behandeling van mensen met MS ontwikkelde. Begin januari 2018 werd deze richtlijn gepubliceerd in het Multiple Sclerosis Journal (Montalban et al., 2018). Conform de ADAPTE-methodiek (ADAPTE Collaboration, 2009) beoordeelden de methodologen van de werkgroep de richtlijn op methodologische kwaliteit met het AGREE-instrument. Hun beoordeling was:

“The best parts of this guideline are the following domains: scope and purpose, stakeholder involvement, and methodology (limited to search strategy, evidence synthesis). Weak parts: methodology (unclear what factors were considered in developing recommendations, no rationale for recommendations), applicability”.

De richtlijnmethodologen adviseerden aan de werkgroep:

“use key questions/PICO, search strategies, evidence synthesis, but do not adopt clinical recommendations. Use GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) factors for developing own clinical recommendations: quality of the evidence, values& preferences, balance of desirable and undesirable effects, resources/cost, acceptability and feasibility of clinical recommendations”.

Zie ook de volledige AGREE-beoordeling van de Europese richtlijn (onder aanverwante producten).

Dit advies werd door de werkgroep overgenomen. Naast de uitgangsvragen in de Europese richtlijn werd ook een knelpuntenanalyse verricht voor nog eventueel aanvullende vragen (zie knelpuntenanalyse hieronder). De werkgroep heeft ook contact opgenomen met de voorzitter en vicevoorzitter van de ECTRIMS/EAN richtlijnwerkgroep met de vraag of op korte termijn revisies van de richtlijn werden voorzien. Dit bleek niet het geval te zijn.

De Nederlandse richtlijntekst werd wel conform het in Nederland gangbare richtlijnformat geschreven.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is weer gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.cvz.nl).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Deze werden met de werkgroep besproken. Tevens werd aan de volgende organisaties gevraagd om knelpunten aan te dragen: het Zorginstituut Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, MS Vereniging Nederland en Zorgverzekeraars Nederland.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep aanvullende uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep heeft alleen kritieke uitkomstmaten (= uitkomstmaten die beslissend zijn bij het formuleren van een aanbeveling) meegenomen.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De richtlijn is gebaseerd op adaptatie van de Europese richtlijn (Montalban et al., 2018). Voor de strategie zoeken en selecteren literatuur: zie appendix 2 en 3 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

De netwerkanalyse in de module over relapsing remitting MS (zie 3.2) was geen onderdeel van de ECTRIMS/EAN richtlijn. Ten aanzien van de overwegingen van relapsing remitting MS (onderdelen ‘waarden en voorkeuren’ en ‘kosten/middelen’) werd een search naar systematic reviews uitgevoerd in de Cochrane database systematic reviews, Medline en Embase (april 2018) (zie de zoekverantwoording).

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Zie appendix 5 van de Europese richtlijn

(http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049) en voetnoten in de tekst wanneer hiervan is afgeweken.

 

Samenvatten van de literatuur

Ten aanzien van de relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen: zie appendix 4 en 8 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat ([netwerk]meta-analyse) met behulp van Review Manager 5 en MetaXL (Doi & Barendregt, 2018).

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).

 

Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE

Hoog

Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect.

 

 

Redelijk

Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt.

 

 

Laag

Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect.

 

 

Zeer laag

Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect.

 

Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria

Type bewijs

Voor studies over interventies:

RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’.

 

Voor studies over een risico- of prognostische factor:

Prospectieve of retrospectieve cohortstudie start in de categorie ‘hoog’. Voor andere studieontwerpen wordt afgewaardeerd via ‘risk of bias’.

Afwaarderen

‘Risk of bias’

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Inconsistentie

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Indirect bewijs

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Onnauwkeurigheid

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Publicatiebias

- 1 Waarschijnlijk

- 2 Zeer waarschijnlijk

Opwaarderen

Groot effect

+ 1 Groot

+ 2 Zeer groot

 

Dosis-respons relatie

+ 1 Bewijs voor gradiënt

 

Alle plausibele ‘confounding’

+ 1 zou een effect kunnen reduceren

+ 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien.

 

Zie ook toelichting over klinische relevantie / statistische significantie in de algemene inleiding.

 

Formuleren van de conclusies

Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence).

 

Overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).

Genoemd kunnen worden:

  • kosten,
  • waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg,
  • balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies,
  • aanvaardbaarheid van interventies,
  • haalbaarheid van een aanbeveling.

 

Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.

 

Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 8.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens is de richtlijn voorgelegd aan de organisaties die ook tijdens de knelpuntanalyse betrokken waren. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

 

Referenties

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.

Doi SAR, Barendregt JJ. A generalized pairwise modelling framework for network meta-analysis. Int J Evid Based Healthc. 2018 Dec;16(4):187-194.

Guyatt et al., 2008Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008). GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 336: 924-6.

Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, Clanet M, Comi G, Derfuss T, Fazekas F, Hartung HP, Havrdova E, Hemmer B, Kappos L, Liblau R, Lubetzki C, Marcus E, Miller DH, Olsson T, Pilling S, Selmaj K, SivaA, Sorensen PS, Sormani MP, Thalheim C, Wiendl H, Zipp F. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120.

Programm für Nationale VersorgungsLeitlinien von BÄK, KBV und AWMF Qualitätsindikatoren. Manual für Autoren: 6. Qualitätsindikatoren für Nationale VersorgungsLeitlinien (2009).

The ADAPTE Collaboration (2009). The ADAPTE process: Resource Toolkit for Guideline Adaptation. Version 2.0. Available from: http://www.g-i-n.net.

Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.