Het klinische spectrum van de ziekte van Parkinson omvat niet alleen motorische symptomen maar ook een groot scala aan niet-motorische stoornissen. Deze niet-motorische stoornissen kunnen van grote invloed zijn op de kwaliteit van leven. Een belangrijk onderdeel van de niet-motorische stoornissen vormen de psychische stoornissen, waaronder depressie. 35% van de parkinsonpatiënten heeft klinisch relevante depressieve klachten (gemeten met een cut-off score van een depressieschaal) en 17% voldoet aan de DSM-IV criteria voor ‘depressieve stoornis’ en 13% aan de criteria voor ‘dysthymie’ ofwel ‘persisterende depressieve stoornis’ (Reijnders, 2010). Depressieve klachten kunnen daarnaast ook voorkomen bij motorische responsfluctuaties, bijvoorbeeld bij het uitwerken van de dopaminerge medicatie (‘wearing off’) of tijdens off perioden. Depressieve stoornissen hebben niet alleen een negatieve impact op motorische symptomen en ADL functies, maar ook op cognitieve prestaties en kwaliteit van leven. Daarnaast heeft het ook een negatieve invloed op de kwaliteit van leven van de partner of mantelzorger (Leentjens, 2012)

Herkenning depressie

Depressieve klachten

Kwaliteit van leven

Niet-medicamenteuze behandeling

Beschrijving studies cognitieve gedragstherapie

Vier studies onderzochten het effect van cognitieve gedragstherapie op depressieve klachten. Drie van deze studies includeerden zowel patiënten met depressie als angstklachten en worden tevens besproken in de module Angststoornissen bij Parkinson (Dobkin, 2011; Calleo, 2015; Troeung, 2014, Vaezey 2009).

Calleo (2015) verrichtte een RCT naar de effecten van cognitieve gedragstherapie (CGT) op angst- en/of depressieve klachten bij parkinsonpatiënten. In de interventiegroep startten 10 patiënten, waarvan er bij de meting na de 1 maand follow-up nog 6 overbleven (loss-to-follow-up: 40%). In de controlegroep startten 6 patiënten, waarvan er bij de meting van de 1 maand follow-up nog 5 over waren (loss-to-follow-up: 17%). De interventie bestond uit CGT (persoonlijke of telefonische sessies, afhankelijk van de keuze van de patiënt) met drie standaard sessies en een serie keuzesessies die facultatief waren. Van de deelnemers aan de studie bleek 31,3% (n=5) een depressieve stoornis te hebben; 34,5 % (n=6) een angststoornis en 31,3% (n=5) een combinatie van beide.

De RCT van Troeung (2014) onderzocht het effect van CGT gegeven als groepstherapie bij parkinsonpatiënten met ten minste één depressieve- of angststoornis volgens de DSM-IV criteria. Patiënten werden alleen geïncludeerd als ze minstens zes maanden de diagnose van de ziekte van Parkinson hadden, en hun eventuele medicatie (antiparkinsonmedicatie of antidepressiva) tenminste 3 maanden stabiel was. Door moeilijkheden met het includeren van patiënten, werden er uiteindelijk 18 patiënten geïncludeerd in de studie, in plaats van de gewenste 89. De interventie (n=11) bestond uit een achtweeks CGT-programma met elke week 2 uur groepstherapie gegeven door twee therapeuten. De controlegroep (n=7) ontving geen behandeling maar kwam op een wachtlijst en werd klinisch gemonitord. Er werd geen nieuwe behandeling gestart gedurende de 8 weken en patiënten continueerden hun bestaande medicatie voor angst en/of depressie. Er waren alleen vergelijkende resultaten beschikbaar bij de post-behandelmeting (in de follow-upmeting na één maand en zes maanden hadden alle deelnemers uit de controlegroep al de behandeling gekregen). Er is geen informatie beschikbaar over het aantal depressies en/of angststoornissen bij start van de studie.

Dobkin (2011) onderzocht in een RCT het effect van CGT op depressieve klachten bij patiënten met parkinson en een klinische diagnose van depressie volgens de DSM-IV. De interventiegroep (n=41) ontving wekelijkse sessies van 60 tot 75 minuten gedurende 10 weken, bestaande uit cognitieve gedragstherapie aangepast aan de doelgroep, caregiver support (4 educatieve sessies) en klinische monitoring. De controlegroep (n=39) ontving klinische monitoring bestaande uit twee follow-up telefoongesprekken van 30 minuten en drie evaluaties van 60 tot 90 minuten. Metingen werden gedaan op baseline, na 5, 10 (einde behandeling) en 14 weken (follow-up) door een geblindeerde testafnemer.

In de RCT van Vaezey (2009) werd het effect onderzocht van telefonisch gegeven CGT gedurende 8 weken, met voorafgaand één 'live'-CGT sessie, ten opzichte van een supportgroep (8 telefonische contacten zonder CGT). Patiënten werden geïncludeerd als er sprake was van minimaal matig-ernstige depressieve (Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9)-score ≥ 10) of angstklachten (Beck Anxiety Inventory (BAI)-score ≥ 16). Een score < 24 op de MMSE, evenals suïcidaliteit was een exclusiecriterium. In beide groepen participeerden vijf patiënten. Na één maand follow-up voltooiden zes patiënten de studie. De volgende patiëntkarakteristieken werden beschreven: in de interventiegroep was de gemiddelde baseline score op de Beck Anxiety Inventory 23,6 (SD= 8,3) en in de controlegroep 23,8 (SD=9,4).

Resultaten cognitieve gedragstherapie

Depressieve klachten

Calleo (2015) gebruikte een gestructureerde interviewversie van de HAM-D. In de CGT-groep scoorden patiënten gemiddeld 5,14 (SD=5,49) punten lager direct na de interventieperiode van 12 weken ten opzichte van de baselinescore. In de ‘enhanced care’-groep scoorden patiënten gemiddeld 2,25 (SD=4,79) punten hoger na de interventieperiode ten opzichte van de baselinescore. Het verschil in verschilscores tussen de groepen werd gerapporteerd door middel van de Cohen’s d=1,49 (p=0,045). Een maand na het beëindigen van de interventie werd er geen significant verschil tussen de twee groepen gevonden (verandering ten opzichte van baseline: CGT= -5 (SD=8,32); controle=0,00 (SD=6,60); p=0,52).

Troeung (2014) rapporteerde een gemiddelde afname van 3,91 punten op de depressie-subschaal van de Depression Anxiety Stress Scale (DASS-D) score in de behandelgroep en een toename van 0,29 punten in de controlegroep, hetgeen een significant verschil is (Cohen’s d=1,12; p=0,011).

Dobkin (2011) gebruikte twee depressieschalen, de HAM-D en de BDI. Op de HAM-D verbeterde de interventiegroep significant meer dan de controlegroep, na 1 maand follow-up had de interventiegroep een score van 14,52 (SD=4,75) en de placebogroep een score van 19,31 (SD=4,63) (interactie behandeling*tijd (mized between-within ANOVA): F=30,74, p<0,001, Cohen’s d=1,59). De resultaten op de BDI kwamen overeen met die van de HAM-D. De interventiegroep verbeterde meer dan de controlegroep (behandeling*tijd: F=9,77, p=0,001, Cohen’s d=0,98). Het aantal patiënten dat reageerde op de behandeling (gedefinieerd als grote verbetering op de Clinical Global Impression-Improvement Scale of een ≥50% reductie op de baseline HAM-D score) was groter in de CBT-groep dan in de controlegroep (56% versus 8%, p<0,001).

Veazey (2009) rapporteerden een gemiddelde score op de PHQ-9 na één maand follow-up van 7,7 (SD=3,7) in de cognitieve gedragstherapiegroep en 11,3 (SD=8,1) in de controlegroep. Als effectmaat werd de eta² gerapporteerd; eta²=0,11. Dit is matig verschil tussen de groepen in het voordeel van de CGT, maar het is onbekend of het verschil statistisch significant is. Beide groepen bestonden uit data van drie van de vijf deelnemers.

Kwaliteit van leven

Troeung (2014) rapporteerden een gemiddelde afname van 3,21 punten op de totale PDQ-39 score in de behandelgroep en gemiddelde toename van 4,4 punten in de controlegroep (Cohen’s d=0,56; p=0,095).

Dobkin (2011) rapporteerde drie subschalen van de Short-Form Health Survey. De interventiegroep had een significant betere score op de subschaal sociaal functioneren vergeleken met de controlegroep (F=5,07, p=0,02, Cohen’s d=0,81). Op de subschalen fysiek disfunctioneren en physical role limitations werd geen significant effect gevonden.

Veazey (2009) rapporteerde een gemiddelde totale score op de PDQ-39 na één maand follow-up van 39,5 (SD=10,6) in de cognitieve gedragstherapiegroep en 44,7 (SD=12,8) in de controlegroep. Als effectmaat werd de eta² gerapporteerd; eta²=0,07, een gemiddeld verschil tussen de groepen in het voordeel van de cognitieve gedragstherapie. Of het verschil statistisch significant is, is niet genoemd. Beide groepen bestonden uit data van drie van de drie deelnemers.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor alle beschreven vergelijkingen is afkomstig uit gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en startte zodoende op ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat depressieve klachten na cognitieve gedragstherapie is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is laag.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven na cognitieve gedragstherapie is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: schending randomisatie) en imprecisie (laag aantal patiënten; 95%BI omvat zowel ‘geen effect’ als de waarde van het klinisch relevante effect). De bewijskracht is zeer laag.

Beschrijving studies repetitive transcranial Magnetic Stimulation (rTMS)

Depressieve klachten

Wang (2018) onderzocht het effect van rTMS op de linker dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) op depressieve klachten bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Het review includeerde alleen dubbelblind gerandomiseerd onderzoek, dat gedaan was bij patiënten met parkinson en een klinische depressie. In totaal werden 7 studies geïncludeerd, waarvan vier studies rTMS vergeleken met shamTMS en drie studies rTMS vergeleken met een selectieve serotonine heropnameremmers (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI). Eén studie kon niet worden meegenomen in de meta-analyses vanwege onvolledige data. De overige zes studies includeerden 92 patiënten in totaal. Als uitkomstmaat werden depressieschalen gebruikt.

Resultaten repetitive transcranial Magnetic Stimulation (rTMS)

De meta-analyse van drie studies liet zien dat rTMS een positief effect had op depressieve klachten vergeleken met sham-TMS (standardized mean difference (SMD)= -0,86, 95%BI -1,29 tot -0.43; p<0,001) (zie figuur 1 overgenomen uit Wang, 2018).

Wanneer rTMS werd vergeleken met een behandeling met SSRI werd geen significant verschil gevonden (SMD= -0,12, 95%BI -0,86 tot 0,62; p=0,75).

Figuur 1 rTMS versus sham rTMS and versus SSRI – effect op depressieve klachten (Wang, 2018)

Kwaliteit van leven

In de review van Wang (2018) werd geen kwaliteit van leven als uitkomstmaat gerapporteerd. De 2 studies uit deze review die deze uitkomstmaat wel meenamen, worden hier apart besproken. Makkos (2016) zag een significante verbetering na rTMS vergeleken met shamTMS op de PDQ-39, zowel op de korte als lange termijn (TMS: mediaan 25,4 (IQR: 18,5 tot 35,4) naar 16,9 (IQR: 4,5 tot 20,0); shamTMS: 23,5 (IQR: 15,4 tot 27,7) naar 24,2 (IQR: 12,9 tot 29,9). Brys (2016) zag geen verschil tussen de groepen op de PDQ-39 (geen data).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor alle beschreven vergelijkingen is afkomstig uit gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en startte zodoende op ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat depressieve klachten na TMS in vergelijking met placebo is met 1 niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat depressieve klachten na TMS in vergelijking met SSRI is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en inconsistentie.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven na TMS is met 3 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie).

Beschrijving studie inspanningstraining

Eén studie onderzocht het effect van inspanningstraining op depressieve klachten (Sajatovic, 2017). De interventiegroep (n=15) kreeg gesuperviseerde inspanningstraining en krachttraining, gecombineerd met chronic disease self-management (CDSM). Na 12 weken werden de deelnemers aangemoedigd om de daaropvolgende 12 weken zelfstandig te trainen. De andere groep patiënten (n=15) kreeg het advies om 3 keer per week te trainen en kreeg daarbij eenmalige instructie. Deze groep kreeg ook CDSM. Inclusiecriteria waren onder andere een Hoehn-and-Yahr stadium ≤ 3 en een depressie op basis van een MADRS-score ≥ 14 punten. De gemiddelde leeftijd was 70 (SD=7,9) jaar en 63% was man. De studie duurde in totaal 24 weken. Patiënten in beide groepen gingen gemiddeld even vaak naar de trainingssessies.

Resultaten inspanningstraining

Depressieve klachten

Sajatovic (2017) vond na 24 weken geen verschil tussen de gesuperviseerde en niet-gesuperviseerde inspanningstraining, gecombineerd met CDSM, op de MADRS. Wanneer beide groepen werden samengevoegd, werd een significante verbetering gevonden op de MADRS na 24 weken (gemiddelde afname = -6,9 punten).

Kwaliteit van leven werd niet onderzocht.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor alle beschreven vergelijkingen is afkomstig uit gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en startte zodoende op ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat depressieve klachten na een gesuperviseerde inspanningsinterventie is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias vanwege onduidelijke randomisatie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Medicamenteuze behandeling

Beschrijving studies

De vier meest recente systematische reviews met meta-analyse werden meegenomen in deze analyse van antidepressiva en dopamine-agonisten (Liu, 2013; Troeung, 2013; Qiu, 2014; Mills, 2018). De reviews verschilden in de medicatie die in de meta-analyses vergeleken werden: één review vergeleek selectieve serotonine reuptake inhibitors (SSRI’s) en tricyclische antidepressiva (TCA) met placebo (Troeung, 2013); één review vergeleek SSRI’s met TCA’s (Qiu, 2014) en in twee reviews werden netwerkmeta-analyses (NMA) uitgevoerd waarin naar zowel vergelijkingen tussen types antidepressiva onderling en ten opzichte van placebo werd gekeken (Liu, 2013; Mills, 2018). In een netwerkmeta-analyse worden data van vergelijkend onderzoek gepooled, om interventies te onderzoeken die niet direct met elkaar vergeleken zijn. In totaal werden in de vier reviews 30 studies beschreven, waarvan er 14 werden meegenomen in meta-analyses (aanverwante producten bij deze module). Voor de uitkomstmaat ‘kwaliteit van leven’ werden de RCT’s apart bekeken.

Uit de referentielijsten van de niet-geïncludeerde reviews (zie exclusietabel) werd een studie gevonden die voldeed aan onze inclusiecriteria (Chung, 2016). Daarnaast identificeerde de literatuursearch nog één additionele recente publicatie (Takahashi, 2018).

De meest recente review is die van Mills (2018). In deze review werd in een NMA het effect op depressieve symptomen onderzocht van verschillende types antidepressiva ten opzichte van placebo en ten opzichte van elkaar. Van de 20 beschreven studies, werden er vijf meegenomen in de NMA. De exacte inclusiecriteria voor de NMA werden niet beschreven, maar de auteurs zochten naar een zo homogeen mogelijke groep studies met betrekking tot selectiecriteria van proefpersonen, interventies en uitkomstmaten. De volgende acht vergelijkingen konden worden onderzocht met de data van de vijf studies: SSRI versus placebo; SSRI versus SNRI; SSRI versus serotonine antagonist and reuptake inhibitor (SARI); SSRI versus TCA; SNRI versus placebo; SARI versus controle; TCA versus placebo; en rasagaline versus placebo. De studies omvatten data van 347 patiënten met de ziekte van Parkinson met klinische depressie of depressieve klachten gemeten met een gestandaardiseerd instrument. Patiënten met dementie werden uitgesloten van deelname. De interventieduur varieerde van 6 tot 20 weken. Depressie werd gemeten met de BDI of de HAM-D.

In de review van Liu (2013) werden naast antidepressiva ook dopamine-agonisten onderling vergeleken en ten opzichte van placebo wat betreft hun effect op depressieve klachten bij patiënten met de ziekte van Parkinson. In de NMA werden 11 studies meegenomen. De volgende 14 vergelijkingen konden worden onderzocht met de data van de 11 studies: directe vergelijkingen: pramipexol versus placebo; pramipexol versus pergolide; pramipexol versus SSRI; SSRI versus placebo; SSRI versus TCA; SSRI versus SNRI; TCA versus placebo; SNRI versus placebo. De volgende indirecte vergelijkingen zijn gemaakt: pramipexol versus SNRI; pramipexol versus TCA; SSRI versus pergolide; TCA versus pergolide; TCA versus SNRI; SNRI versus pergolide. De 11 studies omvatten data van 801 patiënten met de ziekte van Parkinson met klinische depressie (zoals gedefinieerd door de auteurs van de originele studies). De interventieduur varieerde van 4 tot 35 weken. Verbetering in depressieve klachten werd gedefinieerd als ten minste 50% reductie in score op een gestandaardiseerd instrument (BDI, HAM-D, Inventory of Depressive Symptomatology (IDS-C), MADRS, en Zung self-rating depression scale (Zung SDS)).

In de systematische review en meta-analyse van Qiu (2014) werd de effectiviteit vergeleken van SSRI's ten opzicht ven TCA's in het verminderen van depressieve klachten bij patiënten met de ziekte van Parkinson. In deze review werden vijf studies geïncludeerd die elk een andere SSRI (sertraline, citralopram, paroxetide, fluvoxamine of fluoxetine) vergeleken met een TCA (amitriptyline, desipramine of nortriptyline). De vijf studies omvatten data van 106 proefpersonen in SSRI-groep en 116 proefpersonen in de TCA-groep, allen met de ziekte van Parkinson. De interventieduur varieerde van 4 tot 52 weken. Veranderingen in depressieve klachten werden gemeten met de HAM-D of de MADRS.

In de systematische review met meta-analyse van Troeung (2013) werden SSRI’s en TCA’s vergeleken ten opzichte van placebo in effect op depressieve en/of angst klachten bij patiënten met de ziekte van Parkinson. In de review werden 29 studies beschreven, waarvan 22 farmaceutische interventies evalueerden. Na exclusie van studies zonder placebogroep, zonder gestandaardiseerd instrument voor het meten van depressieve klachten, zonder een klinische diagnose voor depressie als inclusiecriterium, en/of onvoldoende kwantitatieve data, bleven er negen studies over voor de meta-analyse. Die negen studies omvatten data van 252 proefpersonen in de interventiegroep en 180 proefpersonen in de placebogroep, allen met de ziekte van Parkinson. De interventieduur varieerde van 10 dagen tot 12 weken. Veranderingen in depressieve en/of angst klachten werden gemeten met de HAM-D, MADRS of IDS-C.

Takahashi (2018) vergeleek in een RCT het gebruik van een SSRI (paroxetine of escitalopram) met een SNRI (duloxetine) in patiënten met de ziekte van Parkinson en depressieve symptomen zoals gemeten met de Quick Inventory Depressive Symptomatology Japanese (QIDS-J; score ≥ 6). De dosering voor paroxetine werd geleidelijk verhoogd van 10 mg/dag (2 weken) tot 20 mg/dag (8 weken) voor tabletten, en van 12,5 mg/dag tot 25 mg/dag voor controlled release tabletten. De dosering voor escitalopram werd vastgesteld op 10 mg/dag voor de gehele duur van de interventie (10 weken). De dosering voor duloxetine werd verhoogd van 20 mg/dag (2 weken) tot 40 mg/dag (8 weken). Respectievelijk 25 en 27 proefpersonen werden na randomisatie toegewezen aan de SSRI en de SNRI groepen, waarvan 19 en 20 personen de studie voltooiden en 17 personen in elke groep complete data hadden na 10 weken. Het effect van de medicatie op depressieve symptomen werd gemeten met de QIDS-J.

Chung (2016) vergeleek het gebruik van rotigotine met placebo in patiënten met de ziekte van Parkinson en depressieve symptomen zoals gemeten met de BDI (BDI-II score ≥ 16). De dosering werd wekelijks opgehoogd van 2 tot 8 mg/dag, of naar beneden bijgesteld indien nodig. Na randomisatie werden 184 proefpersonen toegewezen aan de rotigotine groep en 196 aan de placebogroep. Daarvan volbrachten respectievelijk 149 en 164 proefpersonen de studie en waren er voor 120 en 131 personen complete data beschikbaar na 8 weken. Het effect van de medicatie op depressieve symptomen werd gemeten met de HAM-D.

Resultaten medicamenteuze behandeling - depressieve klachten

TCA versus placebo

In de meta-analyses van Troeung (2013), Liu (2013) en Mills (2018) werden dezelfde twee RCT’s meegenomen (Devos, 2008; Menza, 2009). In de meta-analyse van Troeung (2013) werd gekeken naar het gestandaardiseerde verschil tussen de TCA en placebogroepen in verschilscores op de HAM-D en MADRS van baseline tot follow-up. In de meta-analyse van Liu (2013) werd gekeken naar het verschil tussen de twee groepen in aantal proefpersonen dat een afname in testscore van meer dan 50% liet zien bij follow-up. Mills (2018) deed geen meta-analyse met beide studies. Uit de twee meta-analyses bleek TCA effectief ten opzichte van placebo in het verminderen van depressieve symptomen (Troeung, 2013: gepoolde SMD=1,36, 95%BI 0,19 tot 2,52); Liu, 2013: gepoolde OR=4,85, 95%BI 1,63 tot 14,37).

SSRI versus placebo

In de meta-analyse van Troeung (2013) werden vijf RCT’s meegenomen (Wermuth, 1998; Antonini, 2006; Leentjens, 2003; Devos, 2008; Menza, 2008). In de meta-analyse van Liu (2013) werden dezelfde vijf RCT’s plus één additionele RCT (Richard, 2012) meegenomen. In de meta-analyse van Mills (2018) werden drie dezelfde RCT’s meegenomen als in de meta-analyses van Troeung (2013) en Liu (2013) plus één additionele RCT. In de meta-analyses van Troeung (2013) en Mills (2018) werd gekeken naar het gestandaardiseerde verschil tussen de SSRI- en placebogroepen in verschilscores op de HAM-D en MADRS van baseline tot follow-up. In de meta-analyse van Liu (2013) werd gekeken naar het verschil tussen de twee groepen in aantal proefpersonen dat een afname in testscore van meer dan 50% liet zien bij follow-up. In de meta-analyses van Troeung (2013) en Liu (2013) werden geen significante verschillen gevonden tussen de SSRI-groep en de placebogroep in het verminderen van depressieve symptomen (Troeung, 2013: gepoolde SMD=0,44, 95%BI -1,37 tot 2,26; Liu, 2013: gepoolde OR=1,60, 95%BI 0,87 tot 2,97), terwijl in de meta-analyse van Mills (2018) wel een significant grotere verbetering in depressieve symptomen werd gevonden in de SSRI-groep ten opzichte van de placebogroep (gepoolde SMD= -0,53, 95%BI -0,87 tot -0,20).

SNRI versus placebo

In de meta-analyse van Liu (2013) werden twee RCT’s (Weintaub, 2010; Richard, 2012) meegenomen die SNRIs vergeleken met placebo in aantal proefpersonen dat een afname in score op de IDS-C of HAM-D van meer dan 50% liet zien bij follow-up. Er werd geen significant verschil gevonden tussen de SNRI-groep en de placebogroep in het verminderen van depressieve symptomen (gepoolde OR=1,71 (95%BI 0,73 tot 4,01) (Liu, 2013).

Rasagiline (selectieve MAO-B remmer) versus placebo

De meta-analyse van Mills (2018) identificeerden één RCT die MAO-remmer vergeleek met placebo (Barone, 2015). Hierin werd rasagiline met placebo vergeleken bij patiënten met de ziekte van Parkinson en depressieve klachten. Na vier weken behandeling had rasagilinegroep (n=58) een grotere afname (-5,46, SD=0,73) in depressieve symptomen, gemeten met de BDI, zien dan de placebogroep (totale n=65; afname -3,22, SD=0,67; p=0,026. Na 12 weken (primaire uitkomstmaat) was dit verschil tussen de groepen verdwenen.

Dopamine-agonisten versus placebo

In de meta-analyses van Troeung (2013) en Liu (2013) werd één studie geïncludeerd die een dopamine-agonist vergeleek met placebo (Barone, 2010). Daarnaast werd nog één relevante studie toegevoegd (Chung, 2016). De meta-analyse waarin beide studies worden meegenomen laat zien dat behandeling met een dopamine-agonist (totale n=325) gepaard gaat met een grotere afname in depressieve symptomen dan behandeling met placebo (totale n=355) gemeten met de BDI (gemiddelde verschilscore -1,57 (95%BI -2,64 tot -0,51) (Figuur 2).

Figuur 2 Dopamine-agonisten versus placebo – uitkomst: depressieve symptomen gemeten met de BDI

Onderlinge vergelijkingen van klassen antidepressiva en dopamine-agonisten

In twee systematische reviews werd ook een meta-analyse uitgevoerd (Liu, 2013; Mills, 2018), maar verschilden in het aantal studies en in de vergelijkingen die werden meegenomen. Daarnaast werd in de meta-analyse van Qiu (2014) behandeling met een SSRI vergeleken met behandeling met een TCA. Hieronder wordt elke vergelijking kort besproken:

• SSRI versus TCA: In geen van de reviews werd een significant verschil gevonden tussen SSRI’s en TCA’s in verbetering in score op depressie schalen (Mills, 2018: 4 RCT’s: TCA versus SSRI gepoolde SMD=0,28 (95%BI −0,46 tot 1,03, Tabel 1) of percentage deelnemers dat verbetering liet zien in depressieve symptomen (Liu, 2013, 8 RCT’s: TCA versus SSRI gepoolde OR=2,77 (95%BI 0,75 tot 7,75), Tabel 2; Qiu, 2014, 5 RCT’s: SSRI versus TCA gepoolde OR=0,95 (95%BI 0,78 tot 1,16)).
• SSRI versus SNRI: In de meta-analyses van Liu (2013) werd één studie geïncludeerd die een SSRI vergeleek met een SNRI (Richard, 2012). Uit de literatuursearch kwam nog één additionele studie naar voren (Takahashi, 2018). De twee studies vergeleken allebei SSRI- en SNRI-groepen op het aantal deelnemers dat een verbetering in depressieve symptomen liet zien gemeten met de CGI. Er werd in beide studies geen significant verschil gevonden tussen de interventies en ook in de meta-analyse werd geen significant verschil gezien tussen de SSRI- (totale n=51) en SNRI-groepen (totale n=47) in het percentage deelnemers dat een verbetering liet zien in depressieve symptomen (gepoolde OR 1,77, 95%BI 0,77 tot 4,06) (Figuur 3). Ook de veranderscore op de Quick Inventory Depressive Symptomatology was niet verschillend tussen de interventies (Takahashi, 2018). Deze resultaten komen overeen met die van de twee NMAs waarin ook geen significant verschil in effect op depressieve symptomen werd gevonden tussen SSRI’s en SNRIs (Mills, 2018: gepoolde SMD=0,11 (95%BI -0,50 tot 0,73), Tabel 1; Liu, 2013: gepoolde OR=1,25 (95%BI 0,23 tot 3,73), Tabel 2).
• Voor overige vergelijkingen tussen TCA, SSRI, SNRI, SARI, MAO-remmer en dopamine-agonisten (pergolide en pramipexol) werden geen significante verschillen gevonden (Tabellen 1 en 2).

Tabel 1 Netwerkmeta-analyse van antidepressiva getest in patiënten met de ziekte van Parkinson met depressieve klachten (Mills, 2018)

Negatieve waarden geven aan dat de therapie in kolom superieur is, positieve waarden geven aan dat de therapie in de rij superieur is. Dikgedrukte waarden zijn significant verschillend

Tabel 2 Netwerk meta-analyse van antidepressiva, dopamine-agonisten en placebo getest in patiënten met de ziekte van Parkinson met depressieve klachten (Liu, 2013)

Data zijn weergegeven als odds ratio (OR) (95%BI), gedefinieerd als een behandeling vergeleken met de onderstaande behandeling. OR’s linksonder geven de effectiviteit weer, de OR’s rechtsboven geven de acceptatie weer.

Figuur 3 SSRI versus SNRI - uitkomst: percentage deelnemers dat verbetering laat zien in depressieve symptomen

Resultaten medicamenteuze behandeling - kwaliteit van leven

TCA versus placebo

Menza (2009) vergeleek TCA (n=17) met placebo (17) op kwaliteit van leven gemeten met de SF-36 en de PDQ-8. Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de groepen in verandering in kwaliteit van leven (geen data beschikbaar).

SSRI versus placebo

Menza (2009) vergeleek SSRI’s (n=18) met placebo (n=17) op kwaliteit van leven gemeten met de SF-36 en de PDQ-8. Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de groepen in verandering in kwaliteit van leven (geen data beschikbaar).

MAO-remmer versus placebo

Barone (2015) vergeleek rasagiline (n=58) met placebo (n=65) op kwaliteit van leven gemeten met de PDQ-39. Er werd geen significant verschil gevonden in de rasagilinegroep ten opzichte van de placebogroep op kwaliteit van leven (MD=-5,21, 95%BI -12,31 tot 1,89).

TCA versus SSRI

In twee studies werd het effect van behandeling met een TCA met dat van een SSRI vergeleken op de kwaliteit van leven gemeten met de PDQ-39. Omdat in geen van de studies voldoende data werd gepresenteerd voor een meta-analyse, wordt elke studie apart beschreven.

• Antonini (2006) vond significante verbeteringen na 3 maanden in de met een SSRI behandelde groep (n=12) op de domeinen mobiliteit (gemiddelde op baseline: 22,3, SD=8,7; follow-up: 12,9, SD=5,8; p<0,001), ADL (baseline: 9,7, SD=7,9; follow-up: 5,4, SD=3,2; p<0,03), emotioneel (baseline: 13,4, SD=3,7; follow-up: 6,0, SD=3,1; p<0,001) en stigma (baseline: 7,4, SD=4,6; follow-up: 4,0, SD=3,4; p<0,01). In de TCA-groep (n=11) werd op geen van de domeinen een significante veranderingen gevonden. Verschillen tussen de groepen werden niet getoetst.
• Menza (2009) vond geen statistisch significante verschillen tussen de TCA-groep (n=17) en de SSRI-groep (n=18) in verandering in kwaliteit van leven gemeten met de SF-36 en de PDQ-8 (geen data beschikbaar).

SNRI versus placebo

Kwaliteit van leven werd niet onderzocht.

Dopamine agonisten versus placebo

Kwaliteit van leven werd niet onderzocht.

SSRI versus SNRI

Kwaliteit van leven werd niet onderzocht.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor alle beschreven vergelijkingen is afkomstig uit gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en startte zodoende op ‘hoog’. In de reviews van Mills (2018) en Troeung (2013) werd de risk of bias beschreven voor respectievelijk 20 en 9 studies. In beide reviews werd aangeven dat voor veel studies de risk of bias onduidelijk was door incomplete beschrijving van de methoden. Dit gold voor alle aspecten van risk of bias (randomisering, blindering, rapportage van uitkomsten en 'intention to treat' analyse). In de review van Qiu (2014) kregen alle vijf de studies een van 5 (optimaal) op de Jadad schaal. In de review van Liu (2013) werd de risk of bias van studies niet besproken. De twee studies die niet in bovenstaande reviews werden meegenomen, hadden beide te maken met behoorlijke loss-to-follow-up (Chung, 2016): 17,6%, Takahashi (2018): 23,6%), waarbij in één studie werd aangegeven dat uitval met name te wijten was aan bijwerkingen van de interventiemedicatie (Takahashi, 2018). Ook was in beide studies onduidelijk of aan de voorwaarden van 'intention to treat' analyse werd voldaan. Dit heeft mogelijk geleid tot vertekende resultaten door selectieve uitval. Vanwege de onduidelijke bias, werd de bewijskracht met 1 niveau verlaagd.

Vergelijkingen waarvoor meerdere studies beschikbaar waren, lieten over het algemeen consistente resultaten zien. Uitzondering hierop is de vergelijking van SSRI’s met placebo. In drie meta-analyses werden data van zeven studies meegenomen. De resultaten van de zeven studies varieerden sterk wanneer gekeken werd naar het aantal deelnemers met remissie van depressieve symptomen, maar niet wanneer gekeken werd naar verschilscores op depressieschalen). Ook verschilden de resultaten van de drie meta-analyses: slechts in één van de drie meta-analyses werd een significant verschil gevonden tussen SSRI en placebo. In die review werden slechts 4 van de 7 studies meegenomen. Vanwege deze inconsistente bevindingen wordt voor de vergelijking van SSRI met placebo de bewijskracht met 1 niveau verlaagd. Het is mogelijk dat inconsistentie deels wordt verklaard door verschillen in selectiecriteria voor deelnemers en daardoor variaties tussen studies in ernst van symptomen voor zowel parkinson als depressie (Liu, 2013). Er zijn echter te weinig studies per vergelijking om na te gaan of er de effectiviteit van de medicatie afhangt van de ernst van de symptomen.

De bewijskracht werd niet verlaagd voor extrapoleerbaarheid (indirectheid). Alle studies vergeleken relevante medicijnen met adequate uitkomstmaten. Alle studies includeerden patiënten met de ziekte van Parkinson met klinische depressie en/of depressieve symptomen zoals gemeten met een gestandaardiseerd instrument.

Het kleine aantal studies per vergelijking en de relatief kleine verschillen in de uitkomstmaten resulteerde in brede betrouwbaarheidsintervallen. De bewijskracht werd daarom met 1 niveau verlaagd voor imprecisie. Uitzondering hierop zijn de vergelijking TCA versus placebo en SSRI versus placebo. Hoewel er slechts twee studies zijn die TCA onderzochten, met in totaal 100 deelnemers, laten beide studies een sterk effect zien in het voordeel van TCA. De vergelijking SSRI versus placebo omvat 7 studies welke inconsistente resultaten laten zien.

Op basis van de beschreven overwegingen, wordt de bewijskracht daarom verlaagd van ‘hoog’ naar ‘laag’ voor alle vergelijkingen behalve de volgende:

• TCA versus placebo: bewijskracht wordt verlaagd naar ‘redelijk’.
• SSRI versus placebo: bewijskracht wordt verlaagd naar ‘zeer laag’.
• MAO-B remmers versus placebo: bewijskracht wordt verlaagd naar ‘zeer laag’.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

P: patiënten met de ziekte van Parkinson en depressie (gedefinieerd als klinisch vastgestelde depressie of als een score boven een cutoff op een depressieschaal);

I: niet-medicamenteuze behandelmogelijkheden (bijvoorbeeld psychotherapie, repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS), lichttherapie, elektroconvulsieve therapie (ECT)) of medicamenteuze therapie (antidepressiva, dopamine-agonisten);

C: placebo of andersoortige behandeling;

O: depressieve klachten en kwaliteit van leven.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte vermindering van depressieve klachten en/of verbetering van kwaliteit van leven voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

Depressieve klachten (depressieschalen zoals gebruikt in de studies):

• Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS).
• Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D of ook wel HDRS).
• Beck Depression Inventory (BDI).
• Inventory of Depressive Symptomatology (IDS-C).

De werkgroep beschouwde elke statistisch significante verbetering van klachten als klinisch relevant.

Kwaliteit van leven (vragenlijsten zoals gebruikt in de studies):

• Parkinson’s Disease Quality of Life Scale (PDQ-39): de werkgroep definieerde een verbetering van -4,22 punten of een achteruitgang van +4,72 punten als een klinisch (patiënt) relevant verschil. (Horvath, 2017).
• Short Form Health Survey.
• Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9).

Angstklachten

• Beck Anxiety Inventory (BAI).
• Depression Anxiety Stress Scale (DASS-D).

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 29 augustus 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en mogelijke RCT’s die behandelmogelijkheden van depressie bij de ziekte van Parkinson onderzochten. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 496 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: (mogelijke) systematische reviews, vergelijkend onderzoek, en tenminste 10 deelnemers. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 53 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 41 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 12 studies definitief geselecteerd.

Resultaten

Eén systematisch review (met 7 studies: Wang, 2018) en 5 losse RCT’s (Dobkin, 2011; Calleo, 2015; Troeung, 2014, Vaezey 2009; Sajatovic, 2017) zijn opgenomen in de literatuuranalyse voor niet-medicamenteuze behandeling. Vier systematische reviews (Liu, 2013; Troeung, 2013; Qiu, 2014; Mills, 2018; in totaal 16 RCT's) en 2 losse RCT’s (Takahashi, 2018; Chung, 2016) zijn geïncludeerd voor medicamenteuze behandeling. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidentietabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-bias tabellen.