Cognitieve stoornissen kunnen reeds vroeg aanwezig zijn in het beloop van de ziekte van Parkinson en het risico neemt toe met de leeftijd en ziekteduur. Het betreffen meestal stoornissen in aandacht, tempo en executief functioneren. Echter, het cognitieve profiel is heterogeen; zo komen ook stoornissen in het geheugen en visueel ruimtelijke oriëntatie voor. Een groot deel van de patiënten (48 tot 80%) ontwikkelt uiteindelijk een dementieel beeld. Vooralsnog zijn er nog weinig effectieve mogelijkheden om cognitieve stoornissen te behandelen. Cholinesteraseremmers zijn alleen effectief bevonden voor dementie bij de ziekte van Parkinson en niet voor lichte cognitieve stoornissen. Daarbij kunnen ze bijwerkingen sorteren en interfereren met de antiparkinsonmedicatie. Langzaam komt nu het onderzoek naar cognitieve revalidatie bij patiënten met de ziekte van Parkinson op gang. Cognitieve functietrainingen en vooral varianten met een spelelement (computergame) kunnen de cognitieve achteruitgang mogelijk afremmen mits patiënten blijven trainen, terwijl strategietrainingen zinvol zijn om te compenseren voor bestaande beperkingen. Daarnaast zien we de laatste jaren ook een trend, waarbij fysieke trainingen zoals danstherapie, spierkrachttraining en conditietraining (aerobics) worden ontwikkeld om het cognitief functioneren van patiënten met de ziekte van Parkinson te verbeteren. Cognitieve stoornissen kunnen veel invloed hebben op het dagelijks leven en het vermogen van parkinsonpatiënten om zich aan te passen aan een leven met tekorten en verlies. Daarom is het belangrijk om tot een optimale behandeling te komen om de invloed van cognitieve stoornissen te beperken en de progressie af te remmen. In deze module zal de plaats worden bepaald van verschillende behandelingen voor patiënten met de ziekte van Parkinson. Voor niet-medicamenteuze behandelingen is een systematische literatuuranalyse uitgevoerd. De medicamenteuze mogelijkheden voor het behandelen van dementie bij de ziekte van Parkinson zijn systematisch samengevat in de NICE guideline en de belangrijkste bevindingen zullen in deze module worden meegenomen.

De herkenning van cognitieve stoornissen

De variatie in cognitieve stoornissen en de mate waarin deze invloed hebben op het dagelijks functioneren behoeven eenduidigheid. Internationale initiatieven (Movement Disorders Society, MDS) hebben geleid tot criteria en richtlijnen voor de diagnostiek van Mild Cognitive Impairment (MCI) en dementie bij de ziekte van Parkinson. Uitgangspunten voor deze criteria zijn de diagnose ziekte van Parkinson en de aanwezigheid van cognitieve stoornissen waarvan in geval van MCI (zie Box 1) (Litvan, 2012) de ernst niet zodanig is, dat patiënten niet meer onafhankelijk kunnen functioneren. Zodra er wel interferentie is met zelfstandig dagelijks functioneren en activiteiten wegvallen dan wel taken moeten worden overgenomen kan gedacht worden aan een dementieel beeld (zie Box 2) (Emre, 2007). Observatieinstrumenten zoals de Assessment of Motor and Process Skills (AMPS), de Allen Cognitive Level Screen (ACLS), en/of de Perceive Recall Plan perform (PRPP) kunnen door een ergotherapeut worden gebruikt om aanvullende informatie te verkrijgen aangaande signalering van cognitieve problematiek.

In aansluiting op deze criteria hebben de internationale MDS werkgroepen ook aanbevelingen gedaan voor de diagnostische procedures op ‘Level 1 en 2’ niveau (Dubois, 2007). Level 1 procedures kunnen worden uitgevoerd door de behandelend specialist zelf en vragen geen expertise in de neuropsychologische diagnostiek. Level 2 procedures vragen daarentegen wel expertise van de (klinisch) neuropsycholoog waarbij een (uitgebreid) standaard testonderzoek wordt uitgevoerd. De testbatterij bevat minimaal twee tests binnen elk van de volgende vijf domeinen: aandacht en werkgeheugen, executieve functies, taal, geheugen en visuospatiele functies. Binnen Level 2 kunnen MCI-subtypes worden vastgesteld: ‘single versus multiple-domain’, waarbij er respectievelijk een stoornis moet zijn op twee tests in een enkel domein of een stoornis op ten minste een enkele test in twee of meerdere domeinen. Binnen deze subtypes kan dan weer het onderscheid worden gemaakt tussen wel en geen geheugenstoornissen (wel en niet amnestische MCI). In de criteria wordt de grens van een afwijkende score gesteld op 1 tot 2 SD onder het gemiddelde (de norm) en een stoornis kan ook worden vastgesteld op basis van een significante afname bij herhaald testen of een significante afname ten op zichte van het geschat premorbide functioneren. Validatie van de MCI-criteria en afwijkende scores in het bijzonder, wordt momenteel uitgevoerd door wederom een internationale werkgroep (Geurtsen, 2014). De Level 1 procedure betreft een cognitieve screening met een afkapscore, of een verkort standaard neuropsychologisch onderzoek (1 test per cognitief domein). Een veel gebruikt screeningsinstrument naast de MMSE en gevalideerd voor de ziekte van Parkinson is de Montreal Cognitive Assessment (MoCA) (Nazem, 2009).

De Level 1 procedure kan voldoende informatie opleveren om de diagnose dementie te stellen en te voorspellen (Hoogland, 2019). Een standaard neuropsychologisch onderzoek door een (klinisch) neuropsycholoog (Level 2) dient te worden aangevraagd, indien er evidente cognitieve klachten aanwezig zijn en/of de screening geen duidelijke afwijkingen laat zien, en/of indien diagnostische twijfel bestaat over de diagnose dementie.

Indien sprake is van een cognitief profiel passend bij dementie dient de behandelend specialist onderzoek in te zetten naar alle potentieel behandelbare aandoeningen die de cognitieve achteruitgang mede kunnen veroorzaken (onder andere delier). Hierbij dient hij op indicatie gebruik te maken van beeldvorming en aanvullend laboratoriumonderzoek.

Naast de genoemde Level 1 en 2 procedures zijn er ook observatiemethoden voor het signaleren van cognitieve stoornissen. Paramedici en ergotherapeuten in het bijzonder kunnen toegepaste cognitie in het handelen observeren en meten met behulp van ecologisch valide instrumenten zoals de Assessment of Motor and Process Skills en/of de Perceive Recall Plan perform- assessment (richtlijn Ergotherapie bij de ziekte van Parkinson).

Box 1 Criteria MCI ^(Litvanea)

UK PDS = United Kingdom Parkinson’s Disease Society

Box 2 Criteria Parkinsondementie^(Emreea)

UK PDS = United Kingdom Parkinson’s Disease Society; MMSE = Mini Mental State Examination.

Niet-medicamenteuze interventies

Cognitieve training versus placebo

De systematische review van Lawrence (2017) dekt de literatuur tot en met 2014 en includeert gerandomiseerd onderzoek naar het effect van niet-medicamenteuze, cognitieve trainingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Alleen de studies in Lawrence (2017) die patiënten hebben geïncludeerd met cognitieve stoornissen komen in aanmerking voor de literatuuranalyse. Drie RCT’s beschrijven het effect van cognitieve trainingen op de cognitieve vermogens van patiënten met de ziekte van Parkinson met cognitieve stoornissen (Costa, 2014; Nombela, 2011; Paris, 2011). Figuur 1 geeft een overzicht van de patiëntpopulatie en de belangrijkste cognitieve domeinen die zijn geëvalueerd. Costa (2014) maakte gebruik van een dubbelgeblindeerd onderzoeksdesign om te onderzoeken of een cognitieve training (n=9) voor een periode van vier weken, met een behandelduur van 9 uur, effect heeft op het executief functioneren en het werkgeheugen bij patiënten met de ziekte van Parkinson direct na de interventie. Patiënten in de controlegroep kregen een placebo-interventie waarin zij spraak- en ademhalingsoefeningen kregen (n=8). De studie van Nombela (2011) onderzocht het effect van cognitieve revalidatie op het cognitief functioneren van patiënten met de ziekte van Parkinson, direct na de interventie. Patiënten in de cognitieve revalidatiegroep kregen voor een periode van 6 maanden gemiddeld 46 uur cognitieve training (n=10). De controlegroep bestond uit gezonde leeftijds-gematchte controlepersonen die dezelfde training kregen aangeboden (n=10). De belangrijkste primaire uitkomst was de score op de Strooptest waarmee aandacht werd onderzocht. Paris (2011) evalueerde de effectiviteit van een cognitieve training op het cognitief functioneren in patiënten met de ziekte van Parkinson direct na de interventie. De cognitieve trainingsgroep (n=16) kreeg voor een periode van vier weken drie keer per week 45 minuten cognitieve vaardigheidstraining en de controlegroep kreeg spraaktherapie. Paris onderzocht het effect van de training op de volgende cognitieve domeinen: globale cognitie, executief functioneren, aandacht/werkgeheugen, geheugen, visuo-spatieel functioneren en taal.

Figuur 1 Overzicht van de geïncludeerde studies in de systematische review van Lawrence, 2017

NOTE: G=globale cognitie; EF= executief functioneren; A/WM= aandacht en werkgeheugen; M= geheugen; V= visuospatiele functie; L= taal. Bron: Lawrence, 2017 (Table 4.19).

Executief functioneren

Het effect van cognitieve training op het executief functioneren is onderzocht in twee studies (Costa, 2014; Paris, 2013). Gezien de methodologische heterogeniteit is het niet mogelijk om de uitkomsten van beide studies te poolen. Costa (2014) laat middels een ANOVA analyse zien dat cognitieve training het executief functioneren verbetert, Treatment X Time interactie effect: Hedge’s g = 0,56; 95%BI -0,30 tot 1,43, maar er is geen significant verschil tussen de beide groepen. Paris (2013) laat ook middels een ANOVA analyse zien dat een cognitieve training het executief functioneren verbetert, Treatment X Time interactie effect: g=0,85; 95%BI 0,15 tot 1,56, met een statistisch significant verschil in het voordeel van de cognitieve trainingsgroep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat executief functioneren startte op hoog gezien de gecontroleerde studieopzet en is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (te geringe studieomvang) en met nog één niveau vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (risico op bias). De bewijskracht is laag.

Aandacht/werkgeheugen

Het effect van een cognitieve training op aandacht/ werkgeheugen is onderzocht in drie studies (Costa, 2014; Nombela, 2011; Paris, 2013). Gezien de methodologische heterogeniteit is het niet mogelijk om de uitkomsten van de studies te poolen. Costa (2014) laat middels een ANOVA analyse zien dat cognitieve training de aandacht/ werkgeheugen niet verbetert, Treatment X Time interactie effect: g=0,46 (95%BI -0,41 tot 1,33) en geen significant verschil tussen beide groepen. Paris (2013) laat middels een ANOVA analyse zien dat een cognitieve training de aandacht/ het werkgeheugen niet verbetert, Treatment X Time interactie effect: g=0,54 (95%BI -0,13 tot 1,22) en geen statistisch significant verschil tussen beide groepen. Nombela (2011) vindt ook geen verbetering, Treatment X Time interactie effect: g= -0,33 (95%BI -1,38; 0,72) en geen statistisch significant verschil tussen de cognitieve trainingsgroep en de controlegroep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat aandacht/werkgeheugen startte op hoog gezien de gecontroleerde studieopzet en is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (te geringe studieomvang) en met nog één niveau vanwege beperkingen in onderzoeksopzet (risico op bias). De bewijskracht is laag.

Geheugen

Het effect van een cognitieve training op het geheugen is onderzocht in één studie (Paris, 2013). Paris (2013) laat middels een ANOVA analyse zien dat een cognitieve training het geheugen niet verbetert, Treatment X Time interactie effect: g= 0,37 (95%BI -0,30 tot 1,04) en er is geen statistisch significant verschil tussen beide groepen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat geheugen startte op hoog gezien de gecontroleerde studieopzet en is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (te geringe studieomvang) en met nog één niveau vanwege beperkingen in onderzoeksopzet (risico op bias). De bewijskracht is laag.

Visuo-spatiele functie

Het effect van een cognitieve training op de visuo-spatiele functie is onderzocht in één studie (Paris, 2013). Paris (2013) laat middels een ANOVA analyse zien dat een cognitieve training de visuo-spatiele functie verbetert, Treatment X Time interactie effect: g= 0,89 (95%BI 0,12 tot 1,64) met een statistisch significant verschil in het voordeel van de trainingsgroep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat visuo-spatiele functie startte op hoog gezien de gecontroleerde studieopzet en is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (te geringe studieomvang) en met nog één niveau vanwege beperkingen in onderzoeksopzet (risico op bias). De bewijskracht is laag.

Globale cognitie

Het effect van een cognitieve training op de globale cognitie is onderzocht in één studie (Paris, 2013). Paris (2013) laat middels een ANOVA analyse zien dat een cognitieve training de globale cognitie niet verbetert, Treatment X Time interactie effect: g=0,39; 95%BI (-0,31 tot 1,08) en geen statistisch significant verschil tussen beide groepen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat visuo-spatiele functie startte op hoog gezien de gecontroleerde studieopzet en is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (te geringe studieomvang) en met nog één niveau vanwege beperkingen in onderzoeksopzet (risico op bias). De bewijskracht is laag.

Medicamenteuze interventies

De systematische literatuurzoekactie in deze module richtte zich alleen op (de effectiviteit van) niet-medicamenteuze behandelingen van cognitieve stoornissen bij de ziekte van Parkinson. De effectiviteit van medicamenteuze behandelingen komt uitgebreid aan bod in de NICE guideline. Hiervoor is systematisch gezocht naar de effectiviteit van donepezil, galantamine, memantine, rivastigime, memantine plus cholinesteraseremmer versus placebo of een andere behandeling bij patienten met een dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson. Dementie werd veelal gemeten met cognitieve screeningsinstrumenten (Level 1 procedure) onder andere de Mini Mental State Examination (MMSE) en de Alzheimers’ Disease Assessment Scale-Cog (ADAS-Cog). De belangrijkste bevindingen waren:

Cholinesteraseremmers versus placebo

Cognitief functioneren

Het effect van cholinesteraseremmers op het cognitief functioneren is onderzocht in vier studies (McKeith, 2000; Aarsland, 2002; Dubois, 2012; Leroy, 2014; Ravina, 2005). Cholinesteraseremmers verbeteren, in vergelijking met placebo, het cognitief functioneren, gemeten met de MMSE (MD=1,36; 95%BI 0,95 tot 1,77). Verder laten drie studies zien dat cholinesteraseremmers, in vergelijking met placebo, het cognitief functioneren verbeteren maar dan gemeten met de ADAS-Cog (MD= -2,28; 95%BI -3,40 tot -1,15).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat cognitief functioneren zal niet worden gegradeerd middels de GRADE-methodiek omdat deze resultaten zijn overgenomen uit de NICE-guideline (2017).

Globaal functioneren

Het effect van cholinesteraseremmers op globaal cognitief functioneren is onderzocht in vier studies (McKeith, 2000; Ravina, 2005; Aarsland, 2002; Emre , 2004). Cholinesteraseremmers verbeteren, in vergelijking met placebo, het globale functioneren, gemeten met verschillende instrumenten (SMD= -0,30; 95%BI -0,42 tot -0,17).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat globaal cognitief functioneren zal niet worden gegradeerd middels de GRADE-methodiek omdat deze resultaten zijn overgenomen uit de NICE-guideline (2017).

Memantine versus placebo

Cognitief functioneren

Het effect van memantine op het cognitief functioneren is onderzocht in één studie (Emre, 2010). Memantine verbetert, in vergelijking met placebo, niet het cognitief functioneren, gemeten met de MMSE.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat cognitief functioneren zal niet worden gegradeerd middels de GRADE-methodiek omdat deze resultaten zijn overgenomen uit de NICE-guideline (2017).

Globaal functioneren

Het effect van memantine op globaal cognitief functioneren is onderzocht in één studie Emre (2010) Memantine verbetert, in vergelijking met placebo, niet het globaal functioneren, (MD= -0,20; 95%BI= -0,69 tot 0,29).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat globaal cognitief functioneren zal niet worden gegradeerd middels de GRADE-methodiek omdat deze resultaten zijn overgenomen uit de NICE-guideline (2017).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

‘Wat zijn de effecten van niet-medicamenteuze behandelingen op het cognitief functioneren bij patiënten met de ziekte van Parkinson?’

P: patiënten met de ziekte van Parkinson met cognitieve stoornissen;

I: cognitieve training, cognitieve revalidatie, functie- en strategietraining, (partner)educatie;

C: reguliere zorg, placebo-interventie;

O: globale cognitie, cognitie op domein (executief functioneren, aandacht, verwerkingssnelheid, geheugen), psychiatrische symptomen (depressie, angst, apathie), kwaliteit van leven, functionele uitkomsten, welbevinden partner, mantelzorglast.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 01 augustus 2018 met relevante zoektermen gezocht naar studies die interventies beschrijven voor cognitieve stoornissen bij patiënten met de ziekte van Parkinson. De niet-medicamenteuze interventies werden meegenomen in deze literatuurzoekactie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 434 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek waarin de PICO is onderzocht, met beschrijving van minimaal één van bovengenoemde uitkomstmaten, beschreven in het Engels of in het Nederlands. Reviews werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: zoekactie in tenminste twee databases, een objectieve en transparante selectieprocedure en een heldere synthese van de resultaten die aansluiten bij de PICO van deze uitgangsvraag. Op basis van titel en abstract werden onafhankelijk, door twee beoordelaars in eerste instantie 35 studies geselecteerd voor full-tekst selectie. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 32 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en drie studies definitief geselecteerd. Drie onderzoeken zijn opgenomen in de systematische literatuuranalyse (Lawrence, 2017; Da Silva, 2018; Silveira, 2018). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. Twee recente en kwalitatief goede reviews werden als uitgangspunt gebruikt voor de uitwerking van de literatuur en aangevuld met recente studies, gepubliceerd na de searchdatum van de SR’s (Da Silva, 2018; Lawrence, 2017; Silveira, 2018). Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.