Tussen de 70% en 90% van de parkinsonpatiënten ervaart slaapproblemen. Deze problemen zijn van grote invloed op het functioneren van de patiënt en diens omgeving. Slaapproblemen kunnen ‘s nacht aanwezig zijn, maar ook in de vorm van slaperigheid gedurende de dag. Veel voorkomende oorzaken van slaperigheid overdag zijn een verstoorde nachtelijke slaap en bijwerkingen van met name dopamine-agonisten. De ziekte van Parkinson kan ook gepaard gaan met een primaire vorm van excessieve slaperigheid overdag, die gelijkenissen met narcolepsie vertoont.

Slaapproblemen ‘s nachts zijn vaak het gevolg van nachtelijke motorische onrust. Deze kan worden veroorzaakt door nachtelijke ‘off’-symptomen zoals tremor, rigiditeit, akinesie, bradykinesie en dystonie. Maar ook dyskinesieën, REM-slaapgedragsstoornissen en rusteloze benen kunnen de slaap verstoren. Daarnaast kunnen slaapstoornissen veroorzaakt worden door nycturie, nachtelijke pijn, bijwerkingen van medicatie, bijkomende neuropsychiatrische aandoeningen, levendig dromen, nachtmerries, psychofysiologische insomnie en slaap gerelateerde ademhalingsstoornissen. Slaapstoornissen bij de ziekte van Parkinson kunnen uitermate complex zijn en er zijn weinig goede studies verricht. Derhalve berust behandeling vaak op klinische ervaring. Deze module evalueert medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandelingen voor slaapproblematiek bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

Herkenning slaapproblematiek:

Slaperigheid gedurende de dag

Nachtelijke slaapproblematiek

Medicamenteuze interventies

Slaperigheid gedurende de dag

De systematische review van Rodrigues (2016) beschrijft de effectiviteit en veiligheid van medicamenteuze behandelingen voor slaperigheid gedurende de dag bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Rodrigues (2016) dekt de literatuur tot december 2014 en heeft alleen gerandomiseerd onderzoek geïncludeerd waarin medicamenteuze interventies werden vergeleken met controle of placebo interventies. In totaal werden vier studies geïncludeerd die zich richtten op slaperigheid gedurende de dag (n=137) (Ondo, 2005; Adler, 2003; Hogle, 2002; Postuma, 2012). In totaal werden twee medicamenten onderzocht: modafinil (Ondo, 2005; Adler, 2003; Hogle, 2002) en cafeïne (Postuma, 2012). Alle vier de RCT’s zijn placebo-gecontroleerd en dubbelblind uitgevoerd. Een strikt inclusiecriterium was een klinische diagnose voor slaperigheid gedurende de dag volgens de Epworth Sleepiness Scale (ESS). Aanvullend is de studie van Büchele (2018) geïncludeerd. Deze studie is gepubliceerd na de systematische zoekactie van Rodrigues (2016). Büchele (2018) onderzocht het effect van natriumoxybaat op slaperigheid overdag. In alle studies werd de verandering in ESS-score geselecteerd als primaire uitkomstmaat en bijwerkingen werden gerapporteerd.

Cafeïne versus placebo (Rodrigues, 2016)

In de systematische literatuurstudie van Rodrigues (2016) wordt één studie samengevat die het effect van cafeïne op slaperigheid overdag onderzocht (Postuma, 2012). Na zes weken gebruik van 200-400 mg cafeïne per dag scoorden deelnemers in de cafeïnegroep gemiddeld 1,71 punten lager op de ESS dan deelnemers in de placebogroep, gemiddelde verschil is -1,71 (95%BI -3,57 tot 0,13), ten gunste van de cafeïnegroep. Er werd geen verschil in bijwerkingen gevonden tussen beide groepen.

Doxepine versus placebo (Rodrigues, 2016)

In de systematische literatuurstudie van Rodrigues (2016) wordt één studie samengevat die het effect van doxepine op slaperigheid overdag onderzocht (Rios Romenets, 2013). Na zes weken gebruik van doxepine (10mg, eenmaal daags in de avond ingenomen) scoorden deelnemers gemiddeld 1,0 punt hoger op de ESS dan deelnemers in de placebogroep, gemiddelde verschil = 1,0 (95% BI −2,15 tot 4,15), ten gunste van de placebogroep. Drie van de zes doxepine gebruikers rapporteerden bijwerkingen (vermoeidheid, misselijkheid, en duizeligheid.

Modafinil versus placebo (Rodrigues, 2016)

In de systematische literatuurstudie van Rodrigues (2016) worden drie studies samengevat die het effect van modafinil op slaperigheid overdag onderzochten (Adler 2003; Hogl 2002; Ondo 2005). De resultaten van deze studies werden samengevat in een meta-analyse. Gebruikers van modafinil scoorden gemiddeld 2,24 punten lager op de ESS dan deelnemers die een placebo kregen, gepoolde gemiddelde verschil =-2,24 (95% BI -3,90 tot -0,57), ten gunste van de modafinilgroep. Negentien van de 41 modafinil gebruikers, en 10 van de 40 deelnemers in de placebogroep rapporteerden bijwerkingen. Alle gerapporteerde bijwerkingen waren mild, en leidde niet tot het stoppen van medicatiegebruik.

Natriumoxybaat versus placebo (Büchele 2018)

Eén studie onderzocht het effect van natriumoxybaat op slaperigheid overdag (Büchele 2018). Na zes weken gebruik van natriumoxybaat (ingenomen op het moment van slapen gaan, en 2,5 tot 4 uur na het slapen gaan) scoorden deelnemers gemiddeld 4,2 punten lager op de ESS dan deelnemers die een placebo gebruikten, gemiddelde verschil = -4,2 (95% BI −5,3 tot −3,0), ten gunste van de natiumoxybaatgroep. Twaalf van de 12 natriumoxybaat gebruikers, en 5 van de 12 deelnemers in de placebogroep rapporteerden bijwerkingen. De meeste gerapporteerde bijwerkingen waren mild.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten ESS-score en bijwerkingen startte op hoog gezien de gecontroleerde studieopzet en is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (te geringe studieomvang) en met één niveau vanwege beperkingen in onderzoeksopzet (risico op bias). De bewijskracht is ‘Laag’.

Nachtelijke slaapproblematiek

De systematische review van Rodrigues (2016) beschrijft de effectiviteit en veiligheid van medicamenteuze behandelingen voor nachtelijke slaapproblematiek bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Rodrigues (2016) dekt de literatuur tot december 2014 en includeert alleen gerandomiseerd onderzoek waarin medicamenteuze interventies werden vergeleken met controle of placebo interventies. In totaal werden zes studies geïncludeerd (n=201) die zich richtten op nachtelijke slaapproblematiek. Alle zes de RCT’s zijn placebo-gecontroleerd en dubbelblind uitgevoerd. Vijf studies onderzochten het effect van medicatie op insomnia (n=189) (Comella, 2005; Dowling, 2005; Menza, 2010; Pan, 2013; Rios Romenets, 2013) en één studie onderzocht het effect van medicatie op REM-slaapproblematiek (n=12) (Di Giacopo, 2012). Alle studies onderzochten een ander medicament. De volgende medicamenten werden onderzocht voor insomnia: pergolide (Comella, 2005), melatonine (Dowling, 2005), eszopiclone (Menza, 2010), doxepine (Rios Romenets, 2013) en Yang-Xue-Qing-Nao granulaten (Pan, 2013). De studies over pergolide (Comella, 2005) en Yang-Xue-Qing-Nao granulaten (Pan, 2013) worden niet meegenomen in de literatuuranalyse omdat deze niet gebruikelijk zijn voor de Nederlandse klinische praktijk. Het effect van rivastigmine werd onderzocht op REM-slaapproblematiek (Di Giacopo, 2012). In aanvulling op de systematische review van Rodrigues (2016) zijn twee recente studies geselecteerd, gepubliceerd na december 2014, die het effect van medicamenteuze interventies onderzochten op nachtelijke slaapproblematiek (Büchele, 2018; Pierantozzi, 2016). Büchele (2018) onderzocht het effect van het medicament natriumoxybaat en Pierantozzi (2016) onderzocht rotigotine. Beide studies zijn gerandomiseerd, placebogecontroleerd en dubbelblind uitgevoerd. In alle studies werd de verandering in slaapscore geselecteerd als primaire uitkomstmaat en bijwerkingen werden gerapporteerd.

Doxepine versus placebo (Rodrigues, 2016)

In de systematische literatuurstudie van Rodrigues (2016) wordt één studie samengevat die het effect van doxepine op insomnie onderzocht (Rios Romenets, 2013). Na zes weken gebruik van doxepine (10mg, eenmaal daags in de avond ingenomen) scoorden deelnemers gemiddeld 7,0 punten lager op de Insomnia Severity Index (ISI) dan deelnemers die placebotherapie kregen, gemiddelde verschil = -7,0 (95% BI −12,3 tot −1,7), ten gunste van de doxepinegroep. Gebruikers van doxepine scoorden gemiddeld 9,5 punten hoger op de Parkinson Disease Sleep Scale (PDSS) dan deelnemers die placebotherapie kregen, gemiddelde verschil =9,5 (95% BI -8,61 tot 27,61), ten gunste van de doxepinegroep, en 0,1 punt lager op de PSQI, gemiddelde verschil = −0,1 (95% BI −4,10 tot 4,30), ten gunste van de doxepinegroep. Drie van de zes doxepinegebruikers rapporteerden bijwerkingen (vermoeidheid, misselijkheid, en duizeligheid).

Eszopiclone versus placebo (Rodrigues, 2016)

In de systematische literatuurstudie van Rodrigues (2016) wordt één studie samengevat die het effect van eszopiclone op insomnie onderzocht (Menza 2010). Na zes weken gebruik van eszopiclone (2 tot 3 mg, eenmaal daags voor bedtijd) scoorden deelnemers gemiddeld hetzelfde op de Sleep Impairment Index (SII) als deelnemers die placebo gebruikten, gemiddelde verschil =0 (95% BI −1,8 tot 1,8), geen verschil tussen beide groepen. Vijf van de 15 eszopiclone gebruikers, en 4 van de 15 deelnemers in de placebogroep rapporteerden bijwerkingen.

Melatonine versus placebo (Rodrigues, 2016)

In de systematische literatuurstudie van Rodrigues (2016) wordt één studie beschreven die het effect van 5mg melatonine en het effect van 50mg melatonine op nachtelijke slaapproblematiek onderzocht (Dowling 2005). De systematische literatuurstudie van Rodrigues (2016) vat alleen de resultaten van de 50mg melatoninegroep samen. De behandeling met 50mg melatonine (eenmaal daags een half uur voor bedtijd) in vergelijking met placebo leidde tot een statistisch significante toename van de slaaptijd (10 minuten, p<0,05), echter de werkgroep acht dit verschil niet klinisch relevant. Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd in de melatoninegroep.

Natriumoxybaat versus placebo (Büchele, 2018)

Eén studie onderzocht het effect van natriumoxybaat op nachtelijke slaapproblematiek (Büchele, 2018). Na zes weken gebruik van natriumoxybaat (ingenomen op het moment van slapen gaan, en 2,5 tot 4 uur na het slapen gaan) scoorden deelnemers gemiddeld 2 punten lager op de PDSS dan deelnemers in de placebogroep, gemiddelde verschil =-2,0 (95% BI −2,8 tot -1,2), ten gunste van de placebogroep (Büchele, 2018). Twaalf van de 12 natriumoxybaat gebruikers, en vijf van de 12 deelnemers in de placebogroep rapporteerden bijwerkingen. De meeste gerapporteerde bijwerkingen waren mild.

Rotigotine (Pierantozzi, 2016)

Eén studie onderzocht het effect van rotigotine pleisters (getitreerd tot een dosering van gemiddeld 9,14mg (SD=1,85) op nachtelijke slaapproblematiek (Pierantozzi, 2016). Gebruikers van een rotigotinepleister scoorden gemiddeld 20,29 punten hoger op de PDSS, gemiddelde verschil = 20,29 (95% BI 14,42 tot 26,16), ten gunste van de rotigotinegroep en 4,57 punten lager op de PSQI, gemiddelde verschil = −4,57 (95% BI −5,81 tot −3,33), ten gunste van de rotigotinegroep dan deelnemers in de placebogroep. De studie rapporteerde geen resultaten voor bijwerkingen.

Rivastigmine versus placebo (Rodrigues, 2016)

De systematische literatuurstudie van Rodrigues (2016) beschrijft één studie die het effect van rivastigminepleisters op REM-slaapgedragstoornissen onderzocht (Di Giacopo, 2012). Het gebruik van een rivastigminepleister (4,6 mg per dag) leidde tot een statistisch significante afname van het aantal episodes van REM-slaapgedragstoornissen in vergelijking met placebo (p=0,027). Twee deelnemers in de rivastigminegroep rapporteerden bijwerkingen (orthostatische hypotensie en asthenie).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten ISI, PDSS, SII, PDSS, slaaptijd, aantal episodes REM-slaapstoornis en bijwerkingen startte op hoog gezien de gecontroleerde studieopzet en is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (te geringe studieomvang) en met één niveau vanwege beperkingen in onderzoeksopzet (risico op bias). De bewijskracht is ‘Laag’.

Niet-medicamenteuze interventies

Naast de medicamenteuze interventies zijn ook studies geïncludeerd die het effect van niet-medicamenteuze interventies hebben onderzocht op slaperigheid gedurende de dag en nachtelijke slaapproblematiek. Uit de literatuurzoekactie zijn drie RCT’s naar voren gekomen (Videnovic, 2017; Patel, 2017; Rios Romenets, 2013). Videnovic (2017) onderzocht het effect van lichttherapie op slaperigheid gedurende de dag in 31 patiënten met de ziekte van Parkinson met slaperigheid gedurende dag volgens de ESS. Patiënten werden gerandomiseerd verdeeld over twee groepen, de ene groep kreeg dagelijks lichttherapie (n=16) en de andere groep kreeg een placebo-interventie waarbij rood gedimd licht werd getoond (n=15). Patiënten in beide groepen kregen tweemaal daags therapie voor een periode van twee weken (één uur ’s ochtends tussen 9.00u en 11.00u; en één uur ’s middags tussen 17.00u en 19.00u). De belangrijkste uitkomsten waren de verandering in ESS-score en gerapporteerde bijwerkingen. Patel (2017) onderzocht het effect van cognitieve gedragstherapie op nachtelijke slaapproblematiek (insomnia) in patiënten met de ziekte van Parkinson met insomnia volgens de Insomnia Severity Index (ISI). In totaal werden 14 patiënten gerandomiseerd verdeeld over twee behandelgroepen, de ene groep kreeg cognitieve gedragstherapie (n=8) en de andere groep een educatieprogramma waarin standaard advies werd gegeven over slaaphygiëne (n=6). Patiënten gerandomiseerd in de cognitieve gedragstherapiegroep kregen voor een periode van zes weken, dagelijks, online, individuele, interactieve gedragstherapie gericht op het aanleren van een ander slaapgedrag. Patiënten die het educatieprogramma volgden werden geïnformeerd over slaaphygiëne en kregen reminders voor het opvolgen van hygiënische slaapgedrag. De belangrijkste uitkomst was de verandering in ESS-score. Rios Romenets (2013) onderzocht ook het effect van cognitieve gedragstherapie op insomnia in patiënten met de ziekte van Parkinson. In totaal werden patiënten gerandomiseerd verdeeld over twee groepen, de ene groep kreeg voor een periode van zes weken cognitieve gedragstherapie in combinatie met lichttherapie (n=6) en de andere groep kreeg een placebo-interventie (n=6). Patiënten met insomnia volgens de SCOPA-sleep score kwamen in aanmerking voor participatie. Patiënten volgden zes weken lang, één keer per week, een groepstraining van anderhalf uur en kregen daarnaast dagelijks 30 minuten lichttherapie De belangrijkste uitkomsten waren de ESS-score en de gerapporteerde bijwerkingen.

Niet-medicamenteuze interventies voor slaperigheid gedurende de dag

Lichttherapie versus placebo (Videnovic, 2017)

Eén studie onderzocht het effect van lichttherapie op slaperigheid overdag (Videnovic, 2017). Na twee weken lichttherapie scoorden deelnemers gemiddeld 2,5 punten lager op de ESS dan deelnemers die de controletherapie kregen, gemiddelde verschil = -2,5 (95%BI −5,4 tot 0,4), ten gunste van de lichttherapiegroep. Twee van de 16 patiënten in de lichttherapiegroep (hoofdpijn en slaperigheid), en één van de 15 patiënten in de controlegroep (prikkelende ogen) rapporteerden bijwerkingen.

Cognitieve gedragstherapie versus slaaphygiëne (Patel, 2017)

Eén studie onderzocht het effect van cognitieve gedragstherapie op slaperigheid overdag (Patel, 2017). Na acht weken scoorden de patiënten in de cognitieve gedragstherapiegroep gemiddeld 1,4 punten hoger op de ESS dan deelnemers die algemene instructies kregen om de slaaphygiëne te verbeteren (gemiddelde verschil = 1,44 (95%BI -2,54 tot 5,34), ten gunste van de slaaphygiëne adviesgroep (Patel 2017). De studie rapporteerden geen resultaten voor mogelijk bijwerkingen.

Cognitieve gedragstherapie met lichttherapie versus placebo (Rios Romenets, 2013)

Eén studie onderzocht het effect van cognitieve gedragstherapie gecombineerd met lichttherapie op slaperigheid overdag (Rios Romenets, 2013). Na zes weken scoorden de deelnemers met de combinatietherapie gemiddeld 1 punt hoger op de ESS dan deelnemers in de controlegroep, gemiddelde verschil = 1,0 (95% BI -3,9 tot 5,9), ten gunste van de controlegroep. Eén deelnemer in de interventiegroep rapporteerde een bijwerking als gevolg van lichttherapie (niet ernstige brandwond op voorhoofd, door contact met de lichtbron).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten ESS-score en bijwerkingen startte op hoog niveau, gezien de gecontroleerde studieopzet en is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (te geringe studieomvang) en met één niveau vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (risico op bias). De bewijskracht is ‘Laag’.

Niet-medicamenteuze interventies voor nachtelijke slaapproblematiek

Lichttherapie versus placebo (Videnovic, 2017)

Eén studie onderzocht het effect van lichttherapie op nachtelijke slaapproblematiek (Videnovic, 2017). Na twee weken lichttherapie scoorden deelnemers gemiddeld 7,7 punten hoger op de PDSS dan deelnemers in de controlegroep, gemiddelde verschil = 7,70 (95%BI -5,09 tot 20,49), ten gunste van de lichttherapiegroep, en 1,08 punten lager op de Parkinson Sleep Quality Index (PSQI), gemiddelde verschil = −1,08 (95% BI −3,83 tot 1,67), ten gunste van de lichttherapiegroep. Twee van de 16 patiënten in de lichttherapiegroep (hoofdpijn en slaperigheid), en 1 van de 15 deelnemers in de controlegroep (prikkelende ogen) rapporteerden bijwerkingen.

Cognitieve gedragstherapie versus slaaphygiëne (Patel, 2007)

Eén studie onderzocht het effect van cognitieve gedragstherapie op nachtelijke slaapproblemen (Patel, 2017). Patiënten volgden zes weken lang een online interactief programma. Na acht weken scoorden de deelnemers gemiddeld 1 punt lager op de ISI dan deelnemers die algemene instructies kregen om de slaaphygiëne te verbeteren (gemiddelde verschil = -1,00 (95%BI -4,97 tot 2,97), geen verschil tussen beide groepen. De studie rapporteerden geen resultaten voor mogelijk bijwerkingen.

Cognitieve gedragstherapie met lichttherapie versus placebo (Rios Romenets, 2013)

Eén studie onderzocht het effect van cognitieve gedragstherapie gecombineerd met slaapadvies en lichttherapie op nachtelijke slaapproblematiek (Rios Romenets, 2013). Na zes weken scoorden de deelnemers gemiddeld 0,3 punten hoger op de PDSS dan deelnemers die controletherapie kregen, gemiddelde verschil = 0,3 (95% BI -9,98 tot 10,58) en 0,9 punten lager op de PSQI, gemiddelde verschil = −0,9 (95% BI −5,88 tot 4,08), geen verschil tussen beide groepen. Deelnemers scoorden gemiddeld 5,8 punten lager op de ISI dan deelnemers die controletherapie kregen (gemiddelde verschil = -5,8 (95% BI −10,16 tot −1,44), ten gunste van de cognitieve gedrags- en lichttherapiegroep. Eén deelnemer in de interventiegroep rapporteerde een bijwerking als gevolg van lichttherapie (niet ernstige brandwond op voorhoofd, door contact met de lichtbron).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten PSQI, ISI, PDSS en bijwerkingen startte op hoog gezien de gecontroleerde studieopzet en is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (te geringe studieomvang) en met één niveau vanwege beperkingen in onderzoeksopzet (risico op bias). De bewijskracht is ‘Laag’.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Wat zijn de (on)gunstige effecten van medicamenteuze of niet-medicamenteuze behandeling van slaapklachten bij patiënten met de ziekte van Parkinson?

P: patiënten met de ziekte van Parkinson en slaapklachten;

I: medicateuze behandeling; niet-medicamenteuze behandeling;

C: placebo, andersoortige behandelingen (waiting list /care as usual);

O: slaperigheid gedurende de dag, nachtelijke slaapproblematiek.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de verandering in slaperigheid overdag en nachtelijke slaapproblematiek gemeten met gevalideerde vragenlijsten, bijvoorbeeld de ‘Epworth Sleepiness Scale’ (ESS) of de ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI), en het optreden van ernstige bijwerkingen voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten. De werkgroep hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) is op 30 juli 2018 gezocht naar studies die het effect van medicatie en/of niet-medicamenteuze behandeling voor slaapproblematiek bij Parkinsonpatiënten onderzochten. Omdat een recent gepubliceerde systematische literatuurstudie (Rodrigues 2016) de literatuur heeft doorzocht tot december 2014, zijn studies geselecteerd die zijn gepubliceerd na 2014. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: gerandomiseerde studies of systematische literatuurstudies van gerandomiseerde studies, Parkinsonpatiënten met slaperigheid overdag of nachtelijke slaapproblematiek (vastgesteld met een gevalideerd meetinstrument), vergelijking van medicamenteuze en/of niet-medicamenteuze interventies met gebruikelijke zorg of placebo. De literatuurzoekactie leverde 274 treffers op. Op basis van titel en abstract werden 43 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden 35 studies uitgesloten (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en acht studies (Büchele 2018; Di Giacopo 2012; Menza 2010; Patel 2017; Pierantozzi 2016; Rios Romenets 2013; Rodrigues 2016; Videnovic 2017) geselecteerd voor de literatuur analyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.