Wanneer patiënten met de ziekte van Parkinson medicamenteus behandeld worden voor motorische klachten kan er na verloop tijd sprake zijn van inadequate symptoombestrijding. De belangrijkste kenmerken hierbij zijn tekenen van het uitwerken van de dopaminerge medicatie (wearing-off) en toename van de motorische klachten. In de vorige richtlijn zijn de belangrijkste uitgangsvragen hierin beschreven als medicamenteuze behandeling van motorische symptomen in de gecompliceerde fase en grotendeels nog actueel. Omdat iedere fase zijn eigen complexiteit kent wordt deze definitie vervangen in de huidige richtlijn naar de behandeling van (beginnende) responsfluctuaties. Hieronder verstaan we zowel wearing-off als “peak-dose” dyskinesieën. Peak-dose dyskinesieën worden vooral geassocieerd met progressie van de ziekte waarbij de therapeutische breedte van levodopa kleiner is geworden en er tijdens de peak-concentraties van dopaminerge medicatie dyskinesieën kunnen optreden. In de praktijk gaat het om de vraag of een adjuvante medicamenteuze behandeling zinvol is voor de patiënt. Doel van medicamenteuze behandeling bij Parkinsonpatiënten met responsfluctuaties is functiebehoud. Voor een aantal behandelmogelijkheden, te weten entacapon, safinamide, rotigotine en amantadine zijn er nieuwe studies bekend die meegenomen worden in de nieuwe richtlijn. Adjuvante medicamenteuze behandelingen voor specifieke motorische klachten waaronder peak-dose dyskinesieën en freezing en/of balansstoornissen worden hier besproken. Diepe hersenstimulatie (deep brain stimluation, DBS) als behandelmogelijkheid bij vroege responsfluctuaties is in 2013 ook onderzocht maar dit zal bij de geavanceerde behandelingen aan bod komen omdat het geen medicamenteuze behandeling betreft. Ook zullen dan de overige geavanceerde behandelingen aan bod komen die ingezet worden voor responsfluctuaties.

Een deel van de tekst over de effectiviteit en de overige overwegingen is overgenomen uit de richtlijn ziekte van Parkinson uit 2010.

Kwaliteit van leven (PDQ-39)

Reductie off-tijd

Toename on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën

Motorische functies (UPDRS-III)

Dagelijkse functies (UPDRS-II)

Bijwerkingen

Freezing

Loopsnelheid

Balans

Beschrijving studies entacapon (COMT-remmer)

In het Cochrane review van Stowe (2010) werd het effect en de veiligheid van adjuvante therapie bij levodopatherapie onderzocht bij patiënten met de ziekte van Parkinson en motorische klachten. Er werden RCT’s geïncludeerd die dopamine-agnosten, COMT-remmers of MAO-B remmers versus placebo onderzochten. Alle patiënten werden reeds behandeld met levodopa. Er werden 18 studies geïncludeerd die COMT-remmers onderzochten, waarvan 11 naar het effect van entacapon. In totaal werden 2990 patiënten geïncludeerd. Entacapon werd gegeven in een een dosering van 200 mg 2 tot max 10 keer per dag en werd vergeleken met een placebotablet. Studieduur was in de meeste studies 24 weken (range 8 tot 26 weken).

Katsailti (2018) onderzocht in een systematisch review het effect en de veiligheid van COMT-remmers (entacapon, tolcapon en opicapon) versus placebo als een aanvullende therapie op levodopa in patiënten met de ziekte van Parkinson. Alle patiënten gebruikten reeds levodopa. Er werden 12 RCT’s geïncludeerd, waarvan zes studies het effect onderzochten van entacapon. Eén studie Olanow (2004) onderzocht het effect van entacapon en was additief aan de review van Stowe (2010). Omdat de geïncludeerde studies veelal overeen kwamen met het review van Stowe (2010), hebben we de review van Stowe (2010) als uitgangspunt genomen en aangevuld.

Fox (2018) voerde een systematisch review uit naar behandeling van motorische klachten bij de ziekte van Parkinson. Uit deze search kwamen nog eens 2 studies (Rascol, 2012; Tolosa, 2014). Rascol (2012) voerde een dubbelblind RCT uit met drie onderzoeksgroepen: perampanel (4 mg/d), entacapon (200 mg met elke dosis van levodopa) en een placebo. In totaal werden 723 Parkinsonpatiënten geïncludeerd die reeds met levodopa werden behandeld en die off-problemen ervaarden. De studie werd voortijdig gestopt nadat negatieve resultaten bekend werden van twee andere trials. In totaal voltooiden 480 patiënten (66%) de studie die een mediane follow-up duur van 126 dagen. Tolosa (2014) onderzocht de effectiviteit van entacapon als adjuvante therapie op levodopa/carbidopa bij patiënten met vroege parkinson die milde wearing-off klachten ervaarden. In totaal werden 95 patiënten geïndiceerd en 3 maanden gevolgd. De interventie bestond uit levodopa/carbidopa/entacapon (100/25/200 mg of 150/37,5/200 mg). De placebogroep kreeg alleen levodopa/carbidopa (100/25 mg of 100/25 mg).

Resultaten entacapone (COMT-remmer)

Kwaliteit van leven (PDQ-39)

Uit de reviews werden vier studies gevonden die kwaliteit van leven als uitkomstmaat meenamen. Reichmann (2004) gebruikte de PDQ-39 en Fenelon (2003) gebruikte de SF-36. Er werd geen significant verschil gevonden tussen entacapon en de placebogroep. Ook Tolosa (2014) vond geen significant verbetering van entacapon ten opzichte van placebo. In de studie van Olanow (2004) had de groep die entacapon 200 mg kreeg, een significant grotere verbetering van kwaliteit van leven ten opzichte van placebo, gemeten met de PDQ-39.

Afname van off-time

De meta-analyse van Stowe (2010) includeerde 7 RCT’s (n=1611) en kwam tot een gepooled verschil van -0,61 (-0,85 tot -0,39, I2=29%), in het voordeel van entacapon. Met de RCT van Rascol (2012) erbij werd het gepoolde effect -0,58 (95%BI -0,79 tot -0,37) (Figuur 1).

Figuur 1 Meta-analyse entacapon versus placebo op off-tijd (overgenomen uit Stowe, 2010 en aangevuld met Rascol, 2012)

Toename van on-time zonder dyskinesieën

Rascol (2012) zag geen significant verschil tussen de dagelijkse on-tijd (met of zonder dyskinesieën) tussen de entacapongroep en de placebogroep (1,10 versus 0,88 uur).

Motorisch functioneren (UPDRS-III)

Stowe (2010) voerde een meta-analyse uit naar de effecten van COMT-remmers op de UPDRS-III. In de analyse werden 7 studies meegenomen: het gepoolde effect was -2.41 (95%BI -2,92 tot -1,36) in het voordeel van entacapon (I2=51%) (Stowe, 2011) (Figuur 2). De RCT van Olanow (2004) vond geen significant effect. Rascol (2012) vond een significant grotere verbetering op de motorische functies gedurende on-tijd (UPDRS III) in de entacapongroep (-3,08, 95%BI -3,97 tot -2,19) vergeleken met de placebogroep (-1,20 tot 95%BI -2,12 tot -0,29) (p=0,001). Ook Tolosa (2014) vond een significant grotere verbetering in de entacapongroep vergeleken met de placebo (p=0,01).

Figuur 2 Meta-analyse entacapone versus placebo op UPDRS-III (motorische klachten) (overgenomen uit Stowe, 2010 en aangevuld met Rascol, 2012; Olanow, 2004; Tolosa, 2014)

Dagelijks functioneren (UPDRS-II)

Stowe (2010) voerde een meta-analyse uit naar de effecten van entacapon op de UPDRS-II (ADL). In de analyse werden 6 studies meegenomen; het gepoolde effect was -1.16 (95%BI -1,68 tot -0,64), in het voordeel van entacapon (I2=8%). Met de RCT’s van Olanow (2004) en Rascol (2014) erbij, werd het gepoolde effect -0,62, 95%BI -0,96 tot -0,28), in het voordeel van entacapone. Ook Tolosa (2014) vond een significant grotere verbetering in de entacapongroep vergeleken met de placebo op de UPDRS II (p=0,005).

Figuur 3 Meta-analyse entacapone versus placebo op UPDRS-II (ADL) (overgenomen uit Stowe, 2010 en aangevuld met Rascol, 2012; Olanow, 2004)

Bijwerkingen

Stowe (2010) voerde een meta-analyse uit naar de bijwerkingen bij entacapon. Het gepoolde effect kwam uit op een odds ratio (OR) van 1,85 (95%BI 1,47 tot 2,33) ten opzicht van placebo. Het aantal dyskinesieën was hoger bij mensen die entacapon kregen dan bij placebo (zie figuur 4).

Figuur 4 Meta-analyse entacapone versus placebo op aantal dyskinesieën (Stowe, 2010)

Bewijskracht van de literatuur entacapon

De bewijskracht voor de uitkomstmaten off-tijd, motorische functies en ADL is met 1 niveau verlaagd gezien het niet behalen van de klinische besluitvormingsgrens (imprecisie). De bewijskracht is gegradeerd als redelijk.

De bewijskracht voor de uitkomstmaten on-tijd en kwaliteit van leven zijn met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en inconsistentie. De bewijskracht is gegradeerd als laag.

Beschrijving studies safinamide (MAO-B remmer)

In de systematische review van Binde (2018) werd het effect en de veiligheid van MAO-B remmers onderzocht. In totaal werden vijf studies geïncludeerd die de effectiviteit van safinamide onderzochten (Stocchi, 2004; Stocchi, 2012; Borgohain, 2014a; Borgohain, 2014b (vervolg van Borgohain 2014a); Schapira, 2017). De studies gebruikten 50 mg of 100 mg safinamide per dag als adjuvante therapie op levodopa. Patiënten hadden fluctuaties in motorische functies. Follow-up was bij vier studies 24 weken. Borgohain (2014b) zette een eerdere studie voort en volgde patiënten gedurende 2 jaar. In totaal werden 1731 patiënten geïncludeerd. In de review werden geen meta-analyses uitgevoerd, daarom worden de studies apart besproken.

Resultaten safinamide (MAO-B remmer)

Kwaliteit van leven (PDQ-39)

Na 24 weken was er een significant effect op de PDQ-39 in de 100 mg safinamidegroep, maar niet in de 50 mg-groep (Borgohain, 2014a). Na 2 jaar werd dit effect nog steeds gezien (Borgohain, 2014b). Ook Schapira (2017) zag een significant verschil tussen de interventiegroep (100 mg safinamide) en de placebogroep, in het voordeel van safinamide.

Afname van off-time

Schapira (2017) vond een significant grotere afname in de off-tijd in de safinamidegroep (verschil ten opzichte van baseline -1,56, SD=2,35) vergeleken met de placebogroep (-0,54, SD=2,21) (p<0,01). Ook Borgohain (2014a) zag een significante afname in off-time bij zowel 50 als 100 mg safinamide ten opzichte van placebo. Dit effect bleek stabiel na 2 jaar (Borgohain, 2014b).

Toename van on-time zonder dyskinesieën

Schapira (2017) vond een significant grotere toename in de on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën in de safinamegroep (verschil 1,42, SD=2,80) vergeleken met de placebogroep (0,57, SD=2,47) (p<0,01). Ook Borgohain (2014a) zag een significante toename in on-time zonder enige of zonder hinderlijke dyskinesieën bij zowel 50 als 100 mg safinamide ten opzichte van placebo. Dit effect bleek stabiel na 2 jaar (Borgohain, 2014b).

Motorisch functioneren (UPDRS-III)

Na 24 weken lieten alle studies een significant positief effect zien op de UPDRS-III in zowel de 50 mg safinamidegroepals de 100 mg safinamidegroep, ten opzichte van placebo (Borgohain, 2014b; Schapira (2017). Na 2 jaar werd dit effect nog steeds gezien (Borghogain, 2014b).

Stocchi (2012) vond alleen een positief effect bij 100 mg ten opzichte van placebo, en niet bij 200 mg, welke de primaire vergelijking was. Daarom noemen de auteurs het explorerende analyses. Stocchi (2004) vond alleen een significant verschil in de groep die 1,0 mg/kg kreeg (mediane doses 70 mg/dag) (verschil ten opzichte van baseline 20%) vergeleken met placebo (3,4%).

Dagelijks functioneren (UPDRS-II)

Borgohain (2014a) zag in de groep met 100 mg/dag een positief effect op dagelijks functioneren (gemeten met de UPDRS-II), maar niet in de 50 mg-groep. Na 2 jaar werd dit effect nog steeds gezien (Borghogain, 2014b). Schapira (2017) zag geen verschil tussen de groepen bij 100 mg/dag safinamide.

Stocchi (2012) vond een significante verbetering in de groep die 100 mg/dag safinamide kreeg (verschil ten opzichte van baseline -2,2) vergeleken met placebo (verschil met baseline= -1,2) (p=0,025). De groep met 200 mg/dag verschilde niet van placebo.

Bijwerkingen

De studies laten geen duidelijk verschil zien tussen het aantal bijwerkingen bij patiënten die safinamide kregen of een placebo (Borgohain, 2014; Schapira, 2017; Stocchi, 2004; Stocchi, 2012). Schapira (2017) noteerde bijwerkingen bij 68% van de patiënten in de safinamidegroep en bij 69% in de placebogroep. De meest voorkomende bijwerking was dyskinesie (14,6% in de safinamidegroep en 5,5% in de placebogroep) (Schapira, 2017). Deze getallen komen overeen met die van Borgohain (2014a). In de studie van Stocchi (2012) werden als meest voorkomende bijwerkingen genoemd (< 10% in iedere groep): misselijkheid, hoofdpijn, buikpijn, overgeven, zuurbranden, hoesten, hypertensie, wazig zien, gastritis, perifeer oedeem, nasofaryngitis, duizeligheid, rugpijn en tremor.

Bewijskracht van de literatuur safinamide

De bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, off-tijd, on-tijd en motorische functies is met 1 niveau verlaagd gezien het niet behalen van de klinische besluitvormingsgrens (imprecisie). De bewijskracht is gegradeerd als redelijk.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ADL is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en inconsistentie. De bewijskracht is gegradeerd als laag.

Effectiviteit MAO-B-remmers - overgenomen uit richtlijn 2010

In de NICE-richtlijn zijn tien dubbelblinde RCT’s beschreven betreffende de effectiviteit van MAO-B-remmers als adjuvante therapie bij levodopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson in het latere stadium (Presthus, 1987; PSG, 2005; Brodersen, 1985; Golbe, 1987; Golbe, 1988; Hubble, 1993; Lieberman, 1987; Rascol, 2005; Sivertsen, 1989; Waters, 2004). Belangrijke methodologische beperkingen van de trials waren het ontbreken van powerberekeningen, een kleine omvang van de onderzoekspopulaties (variërend van 19 tot 96 personen met een gemiddelde van 54,6 personen) en een korte duur van de studies (variërend van 3 tot 8 weken, gemiddeld 6,7 weken). Het merendeel van de studies onderzocht de gebruikelijke dosering van selegiline van 10 mg/dag. Twee studies richtten zich op het effect van rasagiline. Rasagiline werd in een studie (n=687) vergeleken met entacapon en placebo over een periode van 18 weken (Kostic, 2002). Twee verschillende doses rasagiline (0,5 of 1 mg) werden in de andere studie (n=472) met een duur van 26 weken, vergeleken met een placebo (Cooper, 1992). Een vergelijking van de resultaten van MAO-B-remmers met placebo is in tabel 2 weergegeven.

Conclusie

Selegiline en rasagiline zijn beide effectief als adjuvante therapie bij de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium (niveau 2).

B Presthus, 1978; PRESTO study, 2005; Brodersen, 1985; Golbe, 1987; Golbe, 1988; Hubble, 1993; Lieberman, 1987; Rascol, 2005; Sivertsen, 1989; Waters, 2004; Lew, 2007; Ondo, 2007.

Tabel 2 MAO-B remmer vergeleken met placebo

Beschrijving studies rotigotine (dopamine-agonist)

In de richtlijn ziekte van Parkinson uit 2010 werden twee studies geïncludeerd die het effect van rotigotinepleisters onderzochten (Poewe, 2007; LeWitt, 2007). Uit de huidige literatuursearch kwamen daar nog drie studies bij):

• Poewe (2007) voerde een dubbelblind 3-armige RCT uit, waarbij patiënten rotigotinepleisters (maximaal 16 mg/24uur; n=204), pramipexol (maximaal 4,5 mg/dag oraal; n=201) of een placebo (n=101) kregen toegewezen gedurende 6 maanden. In totaal voltooiden 427 patiënten de studie (84%).
• LeWitt (2007) voerde een dubbelblinde RCT uit bij patiënten met de ziekte van Parkinson en die ≥ 2,5uur per dag off-tijd ervaarden. Patiënten werden gerandomiseerd naar rotigotinepleisters met 8mg/24 uur (n=120), rotigotinepleisters met 12 mg/24 uur (n=111) of placebopleisters (n=120). De studie duurde 24 weken.
• Trenkwalker (2011) includeerde patiënten die motorisch klachten hadden in de vroege morgen. In totaal kregen 190 patiënten rotigotine (2 tot 16 mg/24uur) en 97 patiënten een placebo. De dosis werd gedurende 8 weken geoptimaliseerd en constant gehouden tijdens de daarop volgende 4 weken. In totaal voltooiden 246 (86%) de studie.
• Mizuno (2014) voerde een dubbelblinde 3-armige RCT uit naar het effect van rotigotine en ropinirol. Patiënten met responsfluctuaties werden gerandomiseerd naar rotigotine pleisters (2 tot 16 mg/24uur; n=169), ropinirol tabletten (0,75 tot 15 mg/dag; n=167) of placebo (n=85). Gedurende maximaal 12 weken werden patiënten ingesteld, waarna een stabiele fase van ten minste 4 weken volgde en een afbouwfase van nog eens 4 weken.
• In de dubbelblinde, internationale RCT van Nicholas (2014) werden patiënten geïncludeerd die ≥2,5 uur per dag off-tijd ervaarden met stabiele doses van levodopa. Patiënten werden gerandomiseerd naar een van de vier doses van rotigotine - 2 mg/24u (n=101), 4 mg/24u (n=107), 6 mg/24u (n=104) of 8 mg/24u (n=94) - of een placebo (n=108). Na 12 weken had 80% van de gerandomiseerde patiënten de studie voltooid.
• Nomoto (2014) voerde een dubbelblinde RCT uit bij Japanse Parkinsonpatiënten met motorische complicaties. In totaal werden 174 patiënten gerandomiseerd naar rotigotine- of placebopleisters. Rotigotine werd gedurende 8 weken opgehoogd van 2 mg/24 uur naar een maximum van 16 mg/24 uur. De titratieperiode werd gevolgd door een stabiele fase van 4 weken, een afbouwfase van 2 weken en een follow-up periode van 1 week.

Resultaten rotigotine

Kwaliteit van leven (PDQ-39)

In totaal namen 2 studies kwaliteit van leven als uitkomstmaat mee. Poewe (2007) vond een significante verbetering van de kwaliteit van leven ten opzichte van placebo (gemeten met de PDQ-39) in zowel de rotigotinegroep (gemiddelde verandering = -4,7, SD=9,2; p=0,001) als in de pramipexolgroep (gemiddelde verandering = -5,1, SD=10,1; p=0,003). Beide behandelingen verschilden niet van elkaar in effect. Trenkwalker (2011) gebruikte de PDQ-8 om kwaliteit van leven te meten. De rotigotinegroep verbeterde significant meer (-6,9, SD=11,9) dan de placebogroep (-1,2, SD=13,7) (gemiddeld verschil = -5,74, 95%BI -8,74 tot -2,75; p=0,002).

Afname van off-tijd

De 5 studies die off-tijd meenamen als uitkomstmaat, rapporteerden allemaal een grotere afname van off-tijd in de rotigotinegroep vergeleken met de placebogroep. Het gepoolde verschil kwam neer op: 1,34 (95%BI -1,69 tot -0,99) in het voordeel van rotigotine (zie figuur 5) (Poewe, 2007; LeWitt, 2007; Mizuno, 2014; Nicholas, 2014; Nomoto, 2014).

Figuur 5 Forestplot met meta-analyse voor de uitkomstmaat Off-tijd

Toename van on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën

Vijf studies namen on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën mee als uitkomstmaat, 4 daarvan rapporteerden een grotere toename van on-tijd in de rotigotinegroep vergeleken met de placebogroep. Het gepoolde verschil was: 1,18 (95%BI 0,62 tot 1,74) in het voordeel van rotigotine (zie figuur 6) (Poewe, 2007; Mizuno, 2014; Nicholas, 2014). LeWitt (2007) zag ook een verbetering van on-tijd (p=0,008), maar vanwege het ontbreken van variatiematen, kon het gemiddelde verschil niet worden berekend.

Figuur 6 Forestplot met meta-analyse voor de uitkomstmaat on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën

Motorische klachten - UPDRS-III

De 6 geïncludeerde studies namen de UPDRS-III mee als uitkomstmaat voor motorische functies. Ze zagen allemaal een significante verbetering in de rotigotinegroep ten opzichte van de placebogroep. Het gepoolde effect was -4,43 (95%BI -5,38 tot -3,47) (Poewe, 2007; Trenkwalker, 2011; Mizuno, 2014; Nomoto, 2014). LeWitt (2007) zag ook een verbetering op de UPDRS-III (p<0,001), maar vanwege het ontbreken van variatiematen, kon het gemiddelde verschil niet worden berekend.

Figuur 7 Forestplot met meta-analyse voor de uitkomstmaat UPDRS-III

Dagelijks functioneren (UPDRS-II)

De 6 geïncludeerde studies namen de UPDRS-II mee als uitkomstmaat voor dagelijks functioneren. Ze zagen allemaal een significante verbetering in de rotigotinegroep ten opzichte van de placebogroep. Het gepoolde effect was -1,76 (95%BI -2,19, -1,32) (figuur 8) (Poewe, 2007; Trenkwalker, 2011; Mizuno, 2014; Nomoto, 2014). LeWitt (2007) zag ook een verbetering op de UPDRS-II (p=0,002), maar vanwege het ontbreken van variatiematen, kon het gemiddelde verschil niet worden berekend.

Figuur 8 Forestplot met meta-analyse voor de uitkomstmaat UPDRS-II

Bijwerkingen

• Poewe (2007) rapporteerde behandelingsgerelateerde complicaties bij 66% in de placebogroep, bij 69% in de rotigotinegroep en 69% in de pramipexolegroep. De volgende bijwerkingen werden gemeld die vaker van 5% voorkwamen: misselijkheid, huidreacties op de toedieningsplaats (erytheem en pruritis), rugpijn, slapeloosheid, dyskinesieën, duizeligheidheid, hoofdpijn, hallucinaties, orthostatische hypotensie.
• LeWitt (2007) concludeerde dat rotigotine goed werd verdragen. Tijdens de titratieperiode waren de meest genoemde bijwerkingen: misselijkheid, braken, constipatie, duizeligheid, dyskinesieën en hoofdpijn. Tijdens de stabiele fase werden er minder bijwerkingen gemeld.
• De meest gerapporteerde bijwerkingen (> 5%) in de studie van Trenkwalker (2011) waren misselijkheid, huidreacties op de toedieningsplaats, duizeligheid, dyskinesieën, hoofdpijn. De meeste bijwerkingen waren licht of matig van intensiteit (placebo 96%, rotigotine 97%). Ernstige bijwerkingen werden in beide groepen bij 5% van de patiënten gerapporteerd.
• Mizuno (2014) rapporteerde bijwerkingen meer bijwerkingen in de rotigotinegroep (89%) dan in de placebogroep (69%; p<0,001) en meer dan in de ropinirolgroep (78%, p=0,008) De meest gerapporteerde bijwerkingen (≥ 3%) waren: huidreacties op de toedieningsplaats, nasofaryngitis, dyskinesieën, misselijkheid, braken, slapeloosheid, kneuzing, orthostatische hypotensie, verhoogde bloed-creatinekinasewaarden, hallucinaties, rugpijn, cystitis, bovenste luchtweginfectie, perifeer oedeem.
• Het aantal gerapporteerde bijwerkingen in de studie van Nicholas (2014) leek gelijk over de groepen (rotigotine 2 mg/24u: 70%; rotigotine 4 mg/24u: 73%; rotigotine 6 mg/24u: 74%; rotigotine 8 mg/24u: 73%; placebo: 72%). De meest gerapporteerde bijwerkingen (≥ 5%) waren: huidreacties op de toedieningsplaats, misslijkheid, dyskinesieën, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid, vallen, slapeloosheid, vermoeidheid, droge mond, constipatie, tremor, verwardheid, arthralgia, rugpijn, urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, orthostatische hypotensie.
• In de studie van Nomoto (2014) rapporteerde 94% van de patiënten in de rotigotinegroep en 88,5% in de placebogroep bijwerkingen. De meestgenoemde bijwerkingen (≥ 5%) waren: misselijkheid, constipatie, braken, huidreacties op de toedieningsplaats, erythema en pruritus, nasofaryningitis, vallen, kneuzing, verhoogde bloed creatinefosfokinasewaarden, gewichtsverlies, dyskinesieën, duizeligheid, hoofdpijn, slapeloosheid, hallucinaties.

Bewijskracht van de literatuur rotigotine

De bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, off-tijd, on-tijd en motorische functies is met 1 niveau verlaagd gezien het niet behalen van de klinische besluitvormingsgrens (imprecisie). De bewijskracht is gegradeerd als redelijk.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ADL is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en inconsistentie. De bewijskracht is gegradeerd als laag.

Dopamine-agonisten -overgenomen uit richtlijn 2010

In de NICE-richtlijn werden veertien studies gevonden waaronder zeven Cochrane reviews (Clarke, 2000a; Clarke, 2000b; Clarke, 2000c; Clarke 2000d; Clarke, 2001a; Clarke, 2001b; Van Hilten, 2000) en zeven additionele RCT’s (Mizuno, 2003; Pogarell, 2002; Wong, 2003; Barone, 2007; LeWitt, 2007; Pahwa, 2007; Poewe, 2007), waarin de effectiviteit van het toevoegen van dopamine-agonisten in vergelijking met een placebo werd onderzocht. In de Cochrane-reviews werden ook fase-II- en -III-studies en ongepubliceerde studies opgenomen. Tevens werden ongepubliceerde gegevens verkregen van onderzoekers of fabrikanten. De drie RCT’s waren methodologisch van een goede kwaliteit daar er sprake was van een adequate blindering van toewijzing, de studie dubbel geblindeerd was en er een intention-to-treat-analyse plaatsvond.

Met betrekking tot de kwaliteit van leven werden in twee trials, waarvan één geïncludeerd in de Cochrane-review180 en de andere gepubliceerd nadat de review was verschenen, significante uitkomsten met pramipexol gerapporteerd. De eindpunten bestonden uit functionele status, mentale gesteldheid, kwaliteit van leven, ADL en de ernst van de tremor. Bij de behandeling met dopamine-agonisten bromocriptine, pergolide, pramipexol en ropinirol werd een verbetering in motorische complicaties waargenomen en de dopamine-agonisten maakten reductie van levodopadoseringen mogelijk: off-tijdreducties met twee uur werden gerapporteerd en een reductie van de levodopadosering tot ruim 230 mg vond plaats.

Ropinirol als add-on-therapie werd in een RCT (n=243) met een follow-upduur van 16 weken onderzocht. Er was een gemiddelde reductie in de UPDRS motorische score in het voordeel van ropinirol in vergelijking met placebo (-9,5 versus -4,5, p<0,05) (Mizuno, 2003).

In een andere RCT met een follow-upduur van 24 weken (n=393) werd een vergelijking gemaakt tussen ropinirol als add-on en placebo. Na 24 weken was er een reductie in dagelijkse off-tijd van 2,1 uur in de ropinirolgroep in vergelijking met 0,3 uur in de placebogroep (verschil 1,7 uur (95% BI -2,34 tot 1,09).189 In alle bovenstaande studies werden dopaminerge bijwerkingen beschreven maar over het algemeen waren deze licht van aard en veroorzaakten bij slechts een klein percentage van de deelnemers het stoppen van deelname aan de studie.

Conclusie

Adjuvante behandeling met dopamine-agonisten reduceert de off-tijd met één tot twee uur en de dosering van levodopa met ruim 230 mg. Dit gaat soms gepaard met een toename van dopaminerge bijwerkingen waaronder hallucinaties en orthostatische hypotensie (niveau 1).

A1: Van Hilten, 1998; Clarke, 1999; Clarke, 1999; Clarke, 2000; Clarke, 2001.

A2: Pogarell, 2002; Wong, 2003; Mizuno, 2003; Poewe, 2007; Barone, 2007; LeWitt, 2007; Pahwa, 2007.

Beschrijving studies amantadine

De systematische review van Kong (2017) is als basis gebruikt voor de uitwerking van de literatuur. Kong (2017) dekt de literatuur tot 2016. In totaal werden elf studies geïncludeerd in de meta-analyse waarvan er zeven een gerandomiseerd onderzoeksdesign gebruikten met parallelle groepen en drie een gerandomiseerd cross-over design gebruikten waarbij participanten afwisselend amantadine of placebo kregen. In totaal werden 356 mensen met die ziekte van Parkinson geïncludeerd. Alle deelnemers hadden dyskinesieën, de ziekteduur varieerde tussen de studies van 7,9 tot 16,8 jaar en de leeftijd varieerde van 59,7 tot 67 jaar. De UPDRS-IV werd gebruikt om dyskinesie vast te stellen. De aanwezigheid van dyskinesieën werd onderzocht nadat de laatste dosis medicatie werd gegeven (welke varieerde van 0 tot 12 maanden tussen de studies). De dosis amantadine varieerde tussen de studies van 100 mg/dag tot 350 mg/dag, de behandelduur varieerde van drie uur tot drie maanden. De volgende voor de werkgroep relevante uitkomstmaten zijn meegenomen in de analyse: Dyskinesia Rating scale (DRS) en de UPDRS III.

Resultaten amantadine

Kwaliteit van leven (PDQ-39)

Het effect van amantadine op de kwaliteit van leven is niet onderzocht.

Off-tijd

Het effect van amantadine op de off-time werd in vier RCT’s onderzocht (Ory-Magne, 2014; Thomas, 2004; Pahwa, 2016; Wolf, 2010). Het verschil in de gemiddelde off-time was MD= -0,97 uur (95%BI -1,64 tot -0,31), statistisch significant in het voordeel van de amantadine-groep vergeleken met de placebogroep, p=0,004; n=169 mensen met de ziekte van Parkinson) (figuur 9).

Figuur 9 Forestplot met meta-analyse voor de uitkomstmaat off-time

Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2 statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Toename van on-tijd zonder dyskinesieën

Het effect van amantadine op de on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën werd in vier RCT’s onderzocht (Ory-Magne, 2014; Thomas, 2004; Pahwa, 2016; Wolf, 2010). Het verschil in de gemiddelde on-tijd was MD= 1,33 uur (95%BI 0,47 tot 2,18), statistisch significant in het voordeel van de amantadine-groep vergeleken met de placebogroep, p=0,002; n=169 mensen met de ziekte van Parkinson) (figuur 10).

Figuur 10 Forestplot met meta-analyse voor de uitkomstmaat on-tijd

Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I² statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Dyskinesie (Dyskinesie Rating Scale)

Het effect van amantadine op de DRS werd in tien RCT’s onderzocht (Del Dotto, 2001; Luginger, 2000; Ory-Magne, 2014; Pahwa, 2010; Sawada, 2010; Silva-Junior, 2005; Snow, 2000; Thomas, 2004; Verhagen Metman, 1998; Wolf, 2010). Het verschil in de gemiddelde DRS III-score was -6,02 punten (95%BI -9,30 tot -2,74), statistisch significant in het voordeel van de amantadine-groep vergeleken met de placebogroep (p<0,001; n=375). De subgroepanalyse laat zien dat zowel de studies die een hoge dosis amantadine (> 200 mg per dag) als een lage dosis amantadine (≤ 200 mg per dag) een statistisch grotere afname laten zien in de DRS-score, respectievelijk -6,25 punten (95%BI -10,26 tot -2,24) en -4,56 punten (95%BI -6,69 tot -2,42), statistisch significant in het voordeel van de amantadinegroep (figuur 11).

Figuur 11 Forestplot met meta-analyse voor de uitkomstmaat

DRS-score. Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I² statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Motorisch functioneren - (UPDRS-III)

Het effect van amantadine op de UPDRS-III werd in negen RCT’s onderzocht (Del Dotto, 2001; Luginger, 2000; Ory-Magne, 2014; Sawada, 2010; Silva-Junior, 2005; Snow, 2000; Thomas, 2004; Verhagen Metman, 1998; Wolf, 2010). Het verschil in de gemiddelde UPDRS-III-score was -0,29 punt (95%BI -0,52 tot -0,06), statistisch significant in het voordeel van de amantadine-groep vergeleken met de placebogroep, p=0,001; n=303 mensen met de ziekte van Parkinson) (figuur 12).

Figuur 12 Forestplot met meta-analyse voor de uitkomstmaat UPDRS III-score.

Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2 statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Dagelijks functioneren (UPDRS-II)

Het effect van amantadine op de UPDRS-II score is niet onderzocht.

Bijwerkingen/Adverse events

Het aantal mensen met de ziekte van Parkinson met ernstige bijwerkingen tijdens de behandeling werd in zeven RCT’s onderzocht (Del Dotto, 2001; Goetz, 2013; Luginger, 2000; Pahwa, 2010; Sawada, 2010; Verhagen Metman, 1998; Wolf, 2010). Het percentage mensen met de ziekte van Parkinson met ernstige bijwerkingen was 48% in de amantadinegroep (n=60) versus 24,8% in de placebogroep (n=32). Het gemiddelde relatieve risico op ernstige bijwerkingen was hoger in de amantadinegroep vergeleken met de placebogroep (RR=1,86; 95%BI 1,38 tot 2,52; p<0,00001; n=254) (figuur 13).

Figuur 13 Forestplot met meta-analyse voor de uitkomstmaat ernstige bijwerkingen

Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I² statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Bewijskracht van de literatuur amantadine

De bewijskracht voor de uitkomstmaten off-tijd, on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën en motorische functies (UPDRS-III), dyskinesieën (DRS) en ernstige bijwerkingen is met 1 niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is gegradeerd als redelijk.

Beschrijving studies rivastigmine (acetylcholinesterase-remmer)

In de review van Fox (2018) werd één studie geïncludeerd die het effect van rivastigmine onderzocht bij patiënten met de ziekte van Parkinson en beginnende responsfluctuaties (Henderson, 2016). In deze dubbelblinde fase 2-studie werd rivastigmine vergeleken met een placebocapsule. Rivastigmine werd getitreerd van 3 mg per dag naar 12 mg per dag gedurende 12 weken. Totale studieduur was 32 weken. Patiënten werden geïncludeerd als ze ten minste een keer waren gevallen het afgelopen jaar. In totaal werden 130 patiënten geïncludeerd, 88% voltooide de studie.

Resultaten rivastigmine

Lopen

De loopsnelheid (m/s) was significant beter in de rivastigminegroep dan in de placebogroep, zowel bij een normale looptest (gecorrigeerd verschil tussen de groepen: 0,11, 95%BI 0,04 tot 0,18), een looptest met een simpele cognitieve taak (gecorrigeerd verschil 0,08, 95%BI 0,00 tot 0,16) als een looptest met een complexe cognitieve taak (gecorrigeerd verschil 0,08, 95%BI 0,00, 0,16) (Henderson, 2016).

Freezing of gait

Het aantal patiënten dat freezing of gait in de maand voorafgaan aan de eindmeting ervaarde, verschilde niet tussen de rivastigminegroep (63%) dan in de placebogroep (76%). Het gecorrigeerd verschil tussen de groepen was 0,46 (95%BI 0,13 tot 1,60, p=0,22) (Henderson, 2016).

Balans

Henderson (2016) zag een verbetering in de balans (controlled leaning balance) in de rivastigminegroep vergeleken met de controlegroep.

Bewijskracht van de literatuur rivastigmine

De bewijskracht voor alle uitkomstmaten is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is gegradeerd als laag.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

P: patiënten met de ziekte van Parkinson en beginnende responsfluctuaties;

I: medicamenteuze behandeling: entacapon, selegiline, safinamide, rivastigmine, rotigotine, amantadine;

C: andersoortige behandeling, placebo;

O: QoL (PDQ, PDQ8), UPDRS-III, lopen, bijwerkingen, ADL, timed-up and go test (TUG), reductie in off-tijd, toename in on-tijd zonder dyskinesieën.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte kwaliteit van leven en reductie van off-tijd voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en toename van on-tijd, motorische functies, dagelijks functioneren, loopsnelheid en time up and go test voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

• Parkinson’s Disease Quality of Life Scale (PDQ-39): de werkgroep definieerde een verbetering van -4,22 punten of een achteruitgang van +4,72 punten als een klinisch (patiënt) relevant verschil. (Horvath, 2017).
• Afname van (motorische) off-time: de werkgroep definieerde iedere significante afname van off-time als klinisch (patiënt) relevant verschil.
• Toename van on-time zonder dyskinesieën: de werkgroep definieerde iedere significante toename ten opzichte van baseline als klinisch (patiënt) relevant verschil.
• Motorisch functioneren: de werkgroep definieerde een verbetering van 5 punten op de UPDRS-III als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
• Dagelijks functioneren: de werkgroep definieerde een verbetering van 5 punten op de UPDRS-II als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
• Loopsnelheid (alleen bij selegeline en rivastigmine).
• Time up and go test (alleen bij selegeline en rivastigmine).
• Bijwerkingen.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is 30 november 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en vergelijkend onderzoek dat de zoekvraag kon beantwoorden. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 552 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: RCT’s bij patiënten met parkinson en beginnende responsfluctuaties, waarbij een adjuvant medicament werd onderzocht. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 27 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 24 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 3 studies definitief geselecteerd. Van een review (Seppi, 2013) was een update bekend (Fox, 2018); deze is toegevoegd aan de geïncludeerde studies.

Voor de effectiviteit van rotigotine, dopamine-agonisten en amantadine zijn geen nieuwe literatuuranalyses uitgevoerd maar is de tekst integraal overgenomen uit de richtlijn uit 2010. Voor selegiline werden geen studies gevonden die na de oude richtlijn gepubliceerd waren. Daarom is voor selegiline ook de tekst van de richtlijn uit 2010 overgenomen.

Amantadine was per abuis niet als zoekterm in de huidige search opgenomen, maar wel in de search over geavanceerde therapieën. De studies over amantadine (n=2) zijn in de voorliggende module uitgewerkt.

Resultaten

Drie systematische reviews zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.