Geavanceerde therapie voor motorische klachten en responsfluctuaties bij de ziekte van Parkinson

Laatst beoordeeld: 14-10-2020

Uitgangsvraag

Hoe kunnen motorische klachten met geavanceerde therapie worden behandeld bij parkinsonpatiënten met responsfluctuaties (gecompliceerde fase)?

 

Deze uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Diepe hersenstimulatie (deep brain stimulation,DBS) versus best medical treatment
  2. Levodopa-carbidopa intestinal gel (LCIG) versus best medical treatment
  3. Apomorfine versus best medical treatment

Aanbeveling

Bespreek tijdig met de patiënt die responsfluctuaties ervaart de mogelijkheid van geavanceerde behandelingen waaronder DBS, LCIG of apomorfine.

 

Start, bij voldoende vanuit de patiënt gebleken behandelwens, een geavanceerde behandeling indien responsfluctuaties onvoldoende met orale medicatie onder controle zijn, impact op ADL geven en/of hinderlijke dyskinesieën geven.

 

Zorg voor voldoende tijd om voorlichting te geven over de verschillende geavanceerde behandelingen bijvoorbeeld door de inzet van parkinsonverpleegkundigen/ physician assistanst/ verpleegkundig specialisten en maak daarbij gebruik van evenwichtig voorlichtingsmateriaal.

 

Betrek de patiënt en eventuele mantelzorger in de keuze (gedeelde besluitvorming) voor een van de drie geavanceerde behandelingen op basis van patiëntkarakteristieken, persoonlijke voorkeuren van de patiënt, bijwerkingen en belastbaarheid.

 

Overweeg, in samenspraak met de patiënt, een DBS operatie bij een therapieresistente tremor bij de ziekte van Parkinson.

 

Stem de keuze voor een geavanceerde behandeling af met neurologen met voldoende ervaring en expertise in het gebruik van geavanceerde behandelingen, middels bijvoorbeeld een regionaal platform.

Overwegingen

Het inzetten van een geavanceerde behandeling is een beslissing waar veel verschillende afwegingen meespelen. Persoonlijke voorkeuren van de patiënt over de aard van de behandeling maar ook vragen over de effectiviteit en mogelijke bijwerkingen en complicaties spelen een rol. Er lijken regionale verschillen te bestaan wat betreft het gebruik van geavanceerde behandelingen (Parkinson Atlas). Ook komt het voor dat een geavanceerde behandeling pas overwogen wordt in een stadium dat de ziekte al (te) ver gevorderd is. Tijdige en gebalanceerde patiëntenvoorlichting over het bestaan van de verschillende geavanceerde behandelingen is van belang om een weloverwogen keuze te maken en onderbehandeling te voorkomen. Het bespreken van alle beschikbare opties en de voor- en nadelen hiervan zouden tijdens gesprekken aan bod moeten komen. Hierbij kan gebruik gemaakt worden van een ‘shared-decision’ methodiek waarbij drie momenten onderscheiden worden, alvorens tot een beslissing te komen, te weten een informatiegesprek, een gesprek over mogelijke keuzes en tenslotte het laatste gesprek waarin een beslissing over de behandeling wordt genomen. Het gebruik van hulpmiddelen hierbij en training van medewerkers kan hieraan bijdragen.

 

Effectiviteit

Er zijn geen vergelijkende interventiestudies gedaan wat betreft effectiviteit van de verschillende geavanceerde behandelingen. Wel zijn er sinds de vorige richtlijn verschillende nieuwe studies gedaan naar de effectiviteit van DBS, LCIG en nu ook voor apomorfine. Alle behandelingen geven een significante reductie in off-tijd en meer on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën. Er lijken verschillen te bestaan wat betreft de verbetering in de kwaliteit van leven maar de populaties en aard van de behandelingen zijn dermate verschillend dat vergelijkingen niet goed opgaan. Veruit de meeste bewijskracht voor effectiviteit is er voor DBS door het grotere aantal studies dat is gedaan. Ook voor LCIG zijn er meerdere ondersteunde gerandomiseerde klinische studies gedaan. Voor apomorfine, dat al langere tijd in de klinische praktijk wordt gebruikt, is er nu ook een goede gerandomiseerde studie voor handen. Recent is er ook een multicenter observationeel onderzoek gedaan dat de 3 verschillende geavanceerde behandelingen heeft vergeleken (Dafsari, 2019). Voorwaarde voor deelname aan dit onderzoek was dat de centra alle drie de behandelvormen operationeel hadden en hiermee ruime ervaring bestond. Er waren significante verschillen tussen de baseline-karakteristieken, zowel wat betreft ziekteduur als ernst van motorsiche en niet-motorische klachten. De follow-up duur was 6 maanden. Alle 3 de behandelingen gaven een verbetering in kwaliteit van leven en verschillende aspecten in niet-motorische klachten. Voor DBS zijn er inmiddels ook een aantal lange termijn studies beschikbaar die laten zien dat een blijvend effect op motorische klachten zoals tremor, bradykinesien en rigiditeit bestaat van tenminste 5 jaar en langer. Wel wordt er progressie van axiale verschijnselen zoals spraak, balans en cognitie gezien in deze studies [REF bijvoorbeeld. Limousin P Nat Rev Neurol. 2019). Dergelijke lange termijn studies ontbreken nog voor LCIG en apomorphine. Deze studies benadrukken dat een holistische aanpak belangrijk is bij de keuze van een geavanceerde behandeling met een gepersonaliseerde aanpak.

 

Kosten

De kosten van de geavanceerde behandelingen verschillen en zijn het laagst voor apomorfine en DBS (ongeveer 25.000 euro per jaar, afhankelijk van de hoogte van apomorfine doseringen, aantal batterijvervangingen en complicaties), en veruit het hoogst voor LCIG (ongeveer €42.000 euro per jaar). Er is momenteel een klinische studie gaande die de kosteneffectiviteit van DBS en LCIG onderling vergelijkt (INVEST trial) maar waarin apomorfine niet is meegenomen. In de NICE-guideline gepubliceerd in 2017 werd gesteld dat er maar zeer beperkte consistentie bestaat ten aanzien van de gerapporteerde kosteneffectiviteitsanalyses die gepubliceerd waren en daarom werd besloten een eigen analyse te doen. Hierin werd alleen LCIG en DBS met elkaar vergeleken naar prijzen uit 2014 voor de situatie in het Verenigd Koninkrijk. DBS werd geassocieerd met een ICER van £34.500 per QALY winst (ongeveer €40.100) en er werd op basis van deze analyse voorspeld dat LCIG meer kosten met zich meebrengt tegen minder voordeel voor de patiënt. Op basis van deze analyse wordt LCIG als niet kosteneffectief beschouwd voor NHS middelen.

 

Wanneer overgaan tot een geavanceerde behandeling?

Ernstige responsfluctuaties en/of dyskinesieën gelden als de meest frequente indicaties voor een continue behandeling. Ook ernstige bijwerkingen van de reguliere medicatie zoals orthostase, overmatige slaperigheid en impulscontrolestoornissen, kunnen een indicatie zijn voor een behandeling met een continu effect. De verbetering van de klachten op orale medicatie (verschil tussen ernst van de klachten in goede ON-fase in vergelijking tot de ernst van de klachten in een OFF-fase met veel klachten) is een goede predictor van het effect van deze therapieën op veel motorische verschijnselen. Een tremor die niet goed op medicatie reageert kan echter toch een goede indicatie zijn om een geavanceerde behandeling zoals DBS te overwegen.

 

Een goed handvat om te bepalen wanneer en op welk moment een indicatie voor een geavanceerde behandeling bestaat is om te kijken naar de duur van de beperkingen gedurende de dag en de ernst hiervan op het dagelijks functioneren. Goede afkapwaarden hiervoor ontbreken maar de klachten moeten dusdanig zijn dat het een behandeling met potentieel ernstige complicaties rechtvaardigt. De laatste jaren is het moment van starten met continue behandeling verschoven naar relatief minder ernstige klachten ten opzichte van voorheen. Voor behandeling met DBS is ook aangetoond dat dit al relatief snel na ontstaan van motorische complicaties effectiever is dan medicamenteuze behandeling (Sheupbach et al. 2013). Het is van belang dat verwacht kan worden dat de meest beperkende klacht van de patiënt daadwerkelijk verbeteren door de ingestelde geavanceerde behandeling.

 

Het maken van een keuze

De keuze voor een geavanceerde behandeling zal in grote mate afhangen van de mogelijke bijwerkingen, complicaties, persoonlijke voorkeuren en de op de voorgrond staande primaire klachten. Belangrijk is dat het bij alle behandelingen om electieve behandelingen gaat ,waarnaar wordt uitgeweken, als optimale orale medicamenteuze behandeling tekort schiet. Alle geavanceerde behandelingen hebben bijwerkingen en kunnen complicaties geven, die op individueel niveau meegewogen dienen te worden. De Parkinson Vereniging heeft een brochure uitgebracht waarin deze verschillende aspecten aan bod komen inclusief animatiefilmpjes die uitgebreid hierop ingaan. Voorlichtingsgesprekken met een Parkinsonverpleegkundige, verpleegkundig specialist of physician assistant zijn essentieel om vragen te kunnen beantwoorden voor patiënten en ervaringen te delen. In toenemende mate is er een landelijke ontwikkeling gaande waarin de keuze voor een geavanceerde behandeling besproken wordt in regionale bijeenkomsten voor Parkinsonneurologen, waardoor een bepaalde keuze voor een geavanceerde behandeling minder of niet meer afhankelijk is van het ziekenhuis of de behandelaar, maar deze zoveel mogelijk past bij de indicatie en de wensen van de patiënt. Gezien de complexiteit en de benodigde ervaring die bij de verschillende geavanceerde behandelingen vereist is, is het aan te bevelen om een keuze in samenspraak te maken met neurologen met voldoende ervaring en expertise in het gebruik van geavanceerde behandelingen.

Inleiding

Wanneer de ziekte van Parkinson vordert kan er een moment ontstaan dat de orale medicamenteuze behandeling tekort schiet. Er kunnen responsfluctuaties ontstaan en choreatische bewegingen optreden tijdens schommelingen in de dopaminerge bloedspiegels. Soms reageren tremoren in het geheel niet op medicamenteuze behandelingen. Wanneer orale medicamenteuze aanpassingen niet tot het gewenste resultaat hebben geleid bestaat er de mogelijkheid om een geavanceerde behandeling in te zetten. De geavanceerde behandelingen omvatten diepe hersenstimulatie (DBS), levodopa-continue intestinale gel (LCIG) en subcutane apomorfine-infusie. Deze geavanceerde behandelingen voorzien allen in een continue vorm van behandeling. De behandelingen worden ingezet wanneer er ernstige beperkingen zijn in het dagelijks functioneren. Omdat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een gevorderde Parkinson patiënt bestaat en er een indicatie voor een geavanceerde behandeling ook bij minder gevorderde stadia aanwezig kan zijn zal deze term niet verder gebruikt worden. Het is vooral belangrijk om te herkennen wanneer er sprake is van responsfluctuaties en klachten waarvoor een geavanceerde therapie zou kunnen helpen.

 

Herkennen van responsfluctuaties en behandelbare motorische klachten

Responsfluctuaties

Na een aantal jaren van de ziekte kunnen schommelingen optreden in de werkzaamheid van levodopa. Er kunnen perioden in de dag opreden dat de medicatie uitwerkt en er meer klachten zijn zoals traagheid, stijfheid en tremor, ook wel OFF-verschijnselen genoemd. Dit kan afgwisseld worden met perioden dat er weinig of geen klachten zijn en de medicatie optimaal werkt, ook wel ON-periode genoemd. Wanneer er een herkenbaar patroon optreedt dat deze ON en OFF-periodes gerelateerd kunnen worden aan de fluctuaties van de levodopa inname spreken we van voorspelbare responsfluctuaties. Onvoorspelbare responsfluctuaties kunnen optreden wanneer het effect onvoorspelbaar is of uitblijft en er geen duidelijke relatie tot tijdstip van medicatie inname is. Doorgaans zijn onvoorspelbare responsfluctuaties gerelateerd aan gastrointestinale problematiek. Geavanceerde behandelingen zijn gericht op een continue dopaminerge afgifte met als doel deze responsfluctuaties tegen te gaan.

 

Dyskinesieën

Gedurende de ziekte kunnen ook verschijnselen optreden die gepaard gaan met overbeweeglijkheid. Het betreft hier geen tremoren of ritmische bewegingen maar meer choreatiforme overbeweeglijkheid, soms gepaard gaande met dystone bewegingen. Er kunnen peak-dose dyskinesieen optreden die geassocieerd zijn met hogere dopamine concentraties in het brein die optreden na inname van medicatie. Minder en lastiger te herkennen komen ook bi-fasische dyskinesieën voor waarbij choreatiforme overbeweeglijkheid optreedt tijdens zowel stijgende en dalende concentraties van dopamine.

Therapie-resistente tremor

Bij een deel van de patiënten reageert de tremor vrijwel niet op dopaminerge medicatie noch op andere medicamenteuze behandelingen zoals anti-cholinergica of bètablokkers. Een goede definitie ontbreekt vooralsnog.

 

OFF-dystonie

Tijdens OFF-periodes kan een hinderlijke dystonie optreden. Vaak treden deze op in de vroege ochtend of in de nacht en betreft het een dystonie van de voet. Ook meer uitgebreidere dystone klachten kunnen optreden tijdens OFF-periodes.

 

Geavanceerde therapie

DBS

DBS is een behandelmethode waarbij één of (meestal) twee elektroden stereotactisch in de hersenen worden geïmplanteerd. Onder de huid wordt er een interne neurostimulator geplaatst die elektrische impulsen naar de elektroden zendt. Deze methode wordt sinds 1987 bij de ziekte van Parkinson toenemend en inmiddels routinematig toegepast. De chirurgische doelgebieden zijn de nucleus subthalamicus (STN), de globus pallidus pars interna (GPi) of ventrolaterale kern van de thalamus. De keuze voor het te stimuleren doelgebied hangt af van verschillende factoren waaronder predominante symptomen bij de patiënt. Verschillende vergelijkende studies naar deze doelgebieden zijn de afgelopen jaren gepubliceerd en zullen in deze richtlijn verderop besproken worden. De chirurgische technieken variëren per centrum en nieuwe elektrodes (directional leads) waarmee de stroom gestuurd kan worden naar één of meerdere kanten zijn op de markt gekomen. De stimulatie parameters kunnen worden aangepast en nieuwe stimulatieparadigma’s (lage frequentie, lage pulse-width) worden nog onderzocht. De waarde van deze nieuwe elektrodes en stimulatieparadigma’s in de klinische praktijk moet nog worden uitgekristalliseerd. Bij DBS is het vaak mogelijk, afhankelijk van het doelgebied, om de orale dopaminerge medicatie te verlagen.

 

Levodopa-continue intestinale gel (LCIG)

Levodopa-continue intestinale gel (LCIG) is een vloeibare vorm van levodopa/carbidopa dat via een pomp aangesloten op een jejunale sonde direct in het duodenum afgegeven wordt. Omdat de levodopa direct in het jejunum of duodenum terechtkomt zal een vertraagde maagontlediging minder invloed hebben op de levodopa-absorptie in de darm zoals bij orale levodopatoediening. Sinds 2003 wordt LICG toegepast bij respons fluctuaties bij gevorderde parkinsonpatiënten. Veelal wordt eerst een testperiode waarbij LCIG via een neussonde wordt toegediend geprobeerd en bij een goed resultaat een definitieve PEG-J sonde geïmplanteerd. De PEG-J sonde kan zonder narcose geplaatst worden en de pomp kan ’s nachts worden afgekoppeld. Bij LCIG is het vaak mogelijk om de orale levodopa medicatie volledig om te zetten naar LCIG-toediening.

 

Apomorfine

Apomorfine is een niet-selectieve dopamine-agonist met voornamelijk affiniteit voor D2-type dopaminereceptoren naast alle andere subtypes. Apomorfine kan worden toegediend middels subcutane injecties via een pen voor snelle toediening en via een subcutane pompinfusie voor continue toediening bij responsfluctuaties. De behandeling wordt sinds 1993 toegepast in de klinische praktijk maar was tot voor kort alleen in open-label onderzoek onderzocht. Apomorfine is meestal een add-on toepassing waarbij orale dopaminerge medicatie kan worden verlaagd wanneer een patiënt goed wordt ingesteld op continue apomorfine-infusie via een pomp. Dit is niet het geval als apomorfine per injectie wordt gegeven.

Conclusies

Kwaliteit van leven

Redelijk GRADE

Deep brain stimulation (DBS) verbetert waarschijnlijk de kwaliteit van leven bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.

 

Bronnen: (Deuschl, 2006; Schupbach, 2007; Weaver, 2009; Williams, 2010; Okun, 2012; Schuepbach, 2013)

 

Laag

GRADE

Levodopa-carbidopa intestinale gel verbetert mogelijk de kwaliteit van leven (gemeten met de PQD-39) bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.

 

Bronnen: (Olanow, 2014; Nyholm, 2005)

 

Laag

 GRADE

Apomorfine geeft mogelijk geen verbetering op de kwaliteit van leven (gemeten met de PDQ-8) bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.

 

Bronnen: (Katzenschlager, 2018)

 

Off-tijd

Redelijk GRADE

Deep brain stimulation vermindert waarschijnlijk de off-tijd gedurende de dag bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.

 

Bronnen: (Deuschl, 2006; Weaver, 2009; Williams, 2010; Okun, 2012; Schuepbach, 2013)

 

Laag

GRADE

Levodopa-carbidopa intestinale gel vermindert mogelijk de off-tijd bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.

 

Bronnen: (Olanow, 2014; Nyholm, 2005)

 

Redelijk GRADE

Apomorfine geeft waarschijnlijk een vermindering van de off-tijd gedurende de dag bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.

 

Bronnen: (Katzenschlager, 2018; Dewey, 2001, Ostegard, 1995)

 

On-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën

Redelijk GRADE

Deep brain stimulation verhoogt waarschijnlijk de on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën gedurende de dag bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.

 

Bronnen: (Deuschl, 2006; Schupbach, 2007; Weaver, 2009; Williams, 2010; Okun, 2012; Schuepbach, 2013)

 

Laag

GRADE

Levodopa-carbidopa intestinale gel vergroot mogelijk de on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.

 

Bronnen: (Olanow, 2014; Nyholm, 2005)

 

Redelijk

 GRADE

Apomorfine geeft waarschijnlijk een verbetering op de on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.

 

Bronnen: (Katzenschlager, 2018)

 

Motorisch functioneren (UPDRS III)

Redelijk GRADE

Deep brain stimulation (DBS) verbetert waarschijnlijk het motorisch functioneren (gemeten met de UPDRS-III) bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.

 

Bronnen: (Deuschl, 2006; Schupbach, 2007; Weaver, 2009; Williams, 2010; Okun, 2012; Schuepbach, 2013)

 

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van levodopa-carbidopa intestinale gel op de motorische functies (gemeten met de UPRS-III) bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.

 

Bronnen: (Olanow, 2014)

 

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van apomorfine op de motorisch functioneren (gemeten met de UPDRS-III) bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.

 

Bronnen: (Katzenschlager, 2018; Dewey, 2001)

 

Dyskinesieën

Laag

GRADE

Deep brain stimulation (DBS) lijkt dyskinesieën te verminderen.

 

Bronnen: (Deuschl, 2006; Schupbach, 2007; Weaver, 2009; Williams, 2010; Okun, 2012; Schuepbach, 2013)

 

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van levodopa-carbidopa intestinale gel op dyskinesieën.

 

Bronnen: (Olanow, 2014; Nyholm, 2005)

 

Bijwerkingen

Laag

GRADE

Bijwerkingen komen mogelijk iets vaker voor bij deep brain stimulation dan bij behandeling met orale medicatie.

 

Bronnen: (Deuschl, 2006; Schupbach, 2007; Weaver, 2009; Williams, 2010; Okun, 2012; Schuepbach, 2013)

 

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in aantal bijwerkingen tussen de levodopa-carbidopa intestinale gel en orale levodopa/carbidopa.

 

Bronnen: (Olanow, 2014; Nyholm, 2005)

 

Laag

GRADE

Bijwerkingen lijken iets vaker voor te komen in de apomorfinegroep dan in de placebogroep.

 

Bronnen: (Katzenschlager, 2018; Dewey, 2001; Ostergaard, 1995)

 

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil te zijn tussen stimulatie van de GPi of de STN in het effect op de kwaliteit van leven, motorische functies, off-tijd en on-tijd bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium. Wel is er een grotere medicatie reductie na STN-DBS ten opzichte van GPi-DBS.

 

Bronnen: (Odekerken, 2013; Odekerken, 2016; Follett, 2010; Weaver, 2012; Anderson, 2005)

Samenvatting literatuur

Deep brain stimulation

In de review van Fox (2018) werden zeven studies toegevoegd aan de vorige literatuursamenvatting (Okun, 2012; Odekerken, 2013; Odekerken, 2016; Follett, 2010; Weaver, 2012; Schuepbach, 2013). Er werd gezocht tot 31 december 2016. Omdat er geen meta-analyses zijn gedaan en omdat er verschillende vergelijkingen zijn, worden ze hier als aparte RCT’s besproken.

  • Okun (2012) onderzocht 136 patiënten die ≥ 6 uur per dag off-tijd ervaarden of matige tot ernstige dyskinesieën hadden. In de STN DBS werden 101 patiënten geïncludeerd, waarbij de stimulatie binnen 7 dagen na implantatie werd ingesteld. De controlegroep (n=35) kreeg alleen het implantaat zonder activatie de eerste 3 maanden.
  • Odekerken (2013) onderzocht 128 patiënten met de ziekte van Parkinson en motorfluctuaties in een dubbel geblindeerde RCT. Bilaterale GPi werd vergeleken met STN stimulatie, na 12 maanden. Odekerken (2016) is het 3-jarige vervolg van Odekerken (2013) (n=90).
  • Follett (2010) voerde een RCT uit naar het verschil in effect tussen STN DBS en GPi DBS. De studie van Weaver (2012) vervolgt de studie van Follett (2010) met een 36-maanden durende openlabel studie.
  • Schuepbach (2013) onderzocht bij 251 Parkinsonpatiënten die beginnende motorische klachten kregen (gemiddelde ziekteduur van 7,5 jaar). STN DBS plus medicamenteuze therapie versus alleen medicamenteuze therapie. Na twee jaar werd het verschil gemeten.

 

De NICE guideline Parkinson’s disease uit 2017 noemde nog 4 studies die nog niet waren opgenomen in de analyse.

  • Weaver (2009) vergeleek bilaterale DBS (STN of GPi) met medicamenteus optimaal ingestelde patiënten. Patiënten (n=255) werden geïncludeerd wanneer ze ≥ 3 uur per dag disabling symptomen hadden ondanks medicatie. Ze werden 6 maanden gevolgd.
  • Williams (2010) voerde een gerandomiseerde open-label studie uit naar DBS plus optimale medicatie versus optimale medicatie bij patiënten met geavanceerde parkinson.
  • Deuschl (2006) vergeleek in een niet-geblindeerde RCT (n=156) de effecten en bijwerkingen van bilaterale STN-stimulatie en optimale medicamenteuze behandeling. Een vergelijking werd gemaakt tussen stimulatie met medicatie en medicatie als enige behandeling.
  • Schupbach (2007) onderzocht in een RCT (n=20) met een follow-upduur van 18 maanden de vergelijking tussen bilaterale stimulatie van de STN en optimale medicamenteuze behandeling. Het bijzondere aan deze studie was dat patiënten met een korte ziekteduur werden gerandomiseerd, hetgeen nog controversieel is omdat patiënten met relatief weinig klachten die nog redelijk medicamenteus zijn te behandelen, worden blootgesteld aan de operatierisico’s. Een mogelijk voordeel is echter dat juist deze jonge patiënten een lager operatierisico hebben. Deze RCT beoogde het effect van operatie in een vroeg stadium van de ziekte van Parkinson te evalueren.

 

De richtlijn uit 2010 beschreef 1 RCT over stimulatie van GPI versus STN. De eerder beschreven patiëntenserie en andere observationele studies zijn hier niet overgenomen.

  • Anderson (2005) maakte een directe vergelijking tussen Gpi-stimulatie en STN-stimulatie. ziekteduur was op baseline significant verschillend tussen de GPi-groep (10.3±2 jaar) en de STN groep (15.6±5 jaar). Twintig van de oorspronkelijke 23 patiënten (10 in iedere groep) volbrachten de eenjaarsfollow-up.

 

Resultaten Deep brain stimulation (DBS)

Kwaliteit van leven (PDQ 39, PDQ8)

DBS versus optimale medicamenteuze behandeling

De studies rapporteren de data op verschillende wijze, waardoor de data niet gepoold is.

  • Deuschl (2006): Paarsgewijze vergelijkingen lieten zien dat de kwaliteit van leven significant verbeterde (50 van de 78 paren) bij patiënten die stimulatie van de STN ondergingen in vergelijking met de patiënten die alleen medicatie kregen (p=0.02). De gemiddelde PDQ-39 score verbeterde van 41,8 (SD=13,9) naar 31,8 (SD=16,3) in de STN-groep en van 39,6 (SD=16,0) naar 40,2 (SD=14,4) in de medicatiegroep.
  • Schupbach (2007): De kwaliteit van leven verbeterde met 24% in de neurostimulatiegroep en met 0% in de medicatiegroep (p<0,05).
  • Weaver (2009): patiënten die DBS ondergingen hadden een significant grotere verbetering op de PDQ-39 dan patiënten in de medicatiegroep (gemiddeld verschil tussen de groepen 8,1, 95%BI 5,6 tot 10,5).
  • Williams (2010) zag na 1 jaar een grotere verbetering op de PDQ-39 in de DBS groep in vergelijking met de placebogroep (gemiddeld verschil -4,7, 95%BI -7,6 tot -1,8).
  • Okun (2012) zag na 3 maanden geen verschil tussen de groepen.
  • Schuepbach (2013): De PDQ-39 score in de DBS-groep verbeterde met 7,8 punten, terwijl de score in de medicatiegroep verslechterde met 0,2 punten (gemiddeld verschil = 8,0, 95%BI 4,2 tot 11,9, p=0,002).

 

DBS STN versus GPi

  • Odekerken (2013) nam de PDQL mee als maat voor kwaliteit van leven. Er werd geen verschil gevonden tussen de GPi en de STN groepen. Na 3 jaar follow-up waren deze resultaten vergelijkbaar (Odekerken, 2016).
  • Follett (2010) zag geen verschil op de PDQ tussen de GPi-groep en de STN-groep na 24 maanden DBS (gemiddeld verschil -0,6, 95%BI -3,6 tot 2,4). De effecten waren stabiel gedurende 36 maanden (Weaver, 2012).

 

Off-tijd

DBS versus optimale medicamenteuze behandeling

  • Deuschl (2006) nam ‘immobiele’ tijd mee als uitkomstmaat. Deze verminderde in de DBS-groep van 6,2 uur naar 2,0 uur per dag. De controlegroep bleef gelijk (5,5 uur per dag), het verschil tussen de groepen was significant (p<0,001).
  • Weaver (2009): De off-tijd in de DBS-groep was na 6 maanden significant minder dan in de medicatiegroep (gemiddeld verschil 2,5, 95%BI 1,7 tot 3,2).
  • Williams (2010) gebruikte een item van de UPDRS-III om veranderingen in de off-tijd te bepalen. In de DBS-groep hadden 45 patiënten (29%) geen off-tijd meer, tegenover vijf in de medicatiegroep (3%) (p<0,001).

 

DBS STN versus GPi

  • Odekerken (2013; 2016) vond geen significant verschil tussen de GPi en de STN-groep op zelf gerapporteerde off-tijd. Ten opzichte van baseline nam de off-tijd af met 1,3 (SD=4,3) in de GPi-groep en met 1,5 (SD=3,6) in de STN-groep. Na 3 jaar follow-up werden nagenoeg dezelfde resultaten gevonden (Odekerken, 2016).
  • Follett (2010) vond geen verschil in effect op het aantal uren off-tijd tussen de groepen na 24 maanden DBS.

 

On-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën

DBS versus optimale medicamenteuze behandeling

  • In de studie van Deuschl (2006) nam de on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën toe van 3,2 uur naar 7,6 uur per dag in de DBS groep. In de placebogroep nam deze tijd juist af van 3,0 naar 2,5 uur (p=0,001).
  • Weaver (2009): De on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën nam meer toe in de DBS-groep dan in de medicatiegroep (gemiddeld verschil = 4,5, 95%BI 3,7 tot 5,4)
  • Okun (2012) zag in beide groepen een verbetering van de on-tijd, maar in de DBS-groep was de toename groter dan in de controlegroep (gemiddeld verschil = 2,51, 95%BI 0,87 tot 4,16; p=0,003).
  • Schuepbach (2013) zag een grotere toename van on-tijd (goede mobiliteit en zonder hinderlijke dyskinesieën) in de DBS-groep dan in de medicatiegroep. Patiënten in de DBS-groep hadden bijna 2 uur meer on-tijd (gemiddeld verschil= 1,9, 95%BI 0,4 tot 3,4).

 

DBS STN versus GPi

  • Odekerken (2013) vond geen significant verschil tussen de GPi en de STN-groep op zelfgerapporteerde on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën. Ten opzichte van baseline nam de on-tijd toe met 3,0 (SD=4,2) in de GPi-groep en met 3,1 (SD=3,9) in de STN-groep. Na 3 jaar follow-up werden nagenoeg dezelfde resultaten gevonden (Odekerken, 2016).
  • Follett (2010) vond geen verschil in effect op het aantal uren on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën tussen de groepen na 24 maanden DBS.

 

Motorische klachten (UPDRS-III)

DBS versus optimale medicamenteuze behandeling

  • Deuschl (2006): Paarsgewijze vergelijking liet zien dat de UPDRS-III-score (55 van de 78, p<0,05) bij patiënten die stimulatie van de STN ondergingen meer verbeterde dan bij patiënten die alleen medicatie kregen. UPDRS-III gemeten zonder medicatie verbeterde in de STN-groep met 19,6 (95%BI 16,1 tot 23,2), terwijl de medicatiegroep slechts een verandering zag van 0,4 (95%BI -1,8 tot 2,6) (p<0,001). Wanneer er wel medicatie werd gebruikt, was het verschil minder groot, maar nog wel significant: 4,0 (95%BI 1,7 tot 6,4) in de DBS groep en -0,4 (95%BI -2,2 tot 1,4) in de controlegroep.
  • Schupbach (2007): Na 18 maanden verminderde de UPDRS-III-score in de off-fase met 69% bij patiënten met DBS, terwijl bij de groep patiënten met alleen medicatie de UPDRS-III-score in de off-fase toenam met 29% (p<0,001).
  • Weaver (2009): De motorische functies (gemeten met de UPDRS-III) verbeterden iets meer in de DBS-groep dan in de medicatiegroep. Het verschil van 2,0 (95%BI -0,2 tot 4,2) was echter niet significant.
  • Williams (2010) zag na 1 jaar een significant verschil op de UPDRS-III (on) tussen de DBS-groep en de placebogroep, met het voordeel voor de DBS-groep (gemiddeld verschil= -4,0, 95%BI -6,3 tot -1,8).
  • Okun (2012) zag een grotere toename op de UPDRS-III (on) in de DBS-groep dan in de placebogroep (gemiddeld verschil = -7,38 punten, 95%BI -10,18 tot -4,57).
  • Schuepbach (2013) zag een significant verschil tussen de DBS-groep en de medicatiegroep op de UPDRS-III (met medicatie en stimulatie). Het gemiddelde verschil was 4,5 punten (95%BI 2,7 tot 6,4).

 

DBS STN versus GPi

  • Anderson (2005) zag dat de UPDRS-III in de off-fase in beide groepen verbeterde (39% in de Gpi-groep versus 48% in de STN-groep). Het verschil was statistisch niet significant. Bradykinesie leek iets meer te verbeteren in de STN-groep.
  • Follett (2010) vond na 24 maanden geen verschil op de UPDRS-III score (met stimulatie, zonder medicatie) tussen de GPi-groep (reductie 11,8) en de STN-groep (reductie van 10,7 punten). Wanneer wel medicatie werd gegeven, leek er een klein voordeel voor de GPi-stimulatie (reductie van 1,2 punten) in vergelijking met de STN-stimulatie (toename van 0,8) (p=0,09). Zonder medicatie en stimulatie hadden patiënten met GPi een betere score dan de STN-patiënten (p<0,001). Het effect was stabiel over 36 maanden (Weaver, 2012).
  • Odekerken (2012) vond na 1 jaar een grotere verbetering op de UPDRS-III (off-fase) in de STN-groep (gemiddelde verandering ten opzichte van baseline 20,3±16,3) dan in de GPi-groep (11,4, SD=6,1) (p=0,03). In de on-fase was dit verschil verdwenen. Na 3 jaar follow-up werden nagenoeg dezelfde resultaten gevonden (Odekerken, 2016).

 

Dyskinesieën

DBS versus optimale medicamenteuze behandeling

  • Deusch (2006): Dyskinesieën in de on-fase, gemeten met een dyskinesie-schaal en met gebruik van medicatie, verbeterde in de STN-groep met 3,4 (SD=4,5), terwijl het in de medicatiegroep nagenoeg gelijk bleef (-0,4, SD=4,6) (p<0,001).
  • Schupbach (2007) zag een grotere verbetering op de UPDRS-IV-schaal (dyskinesieën en motorische responsfluctuaties) in de DBS-groep vergeleken met de medicatiegroep. Het effect was stabiel gedurende de studieduur van 18 maanden.
  • Weaver (2009) zag in de eerste 3 maanden geen verschil in het aantal patiënten dat dyskinesieën had tussen de DBS- en de medicatiegroep. Na 4-6 maanden waren er meer patiënten in de DBS-groep dan in de medicatiegroep (12 versus 5 patiënten, p=0,08).
  • Williams (2010) gebruikte een item van de UPDRS-IV om verandering in dyskinesieën te evalueren. Na 1 jaar hadden 75 (48%) patiënten in de DBS groep geen dyskinesieën gedurende de dag, tegenover 21 (14%) patiënten in de medicatiegroep (p<0,001).
  • In de studie van Okun (2012) had 5% in de DBS-groep last van dyskinesieën, en 3% in de controlegroep.
  • In de studie van Schuepbach (2013) rapporteerde 14,5% in de DBS-groep en 38,6% in de medicatiegroep dyskinesieën.

 

DBS STN versus GPi

  • Anderson (2005): De verbetering van dyskinesieën in de on-fase (89% versus 62%) was niet verschillend tussen beide groepen.
  • Het aantal patiënten dat dyskinesieën rapporteerde, was niet verschillend voor de GPi- en de STN-groep (Follett, 2010). Weaver (2012) nam de UPDRS-IV mee om dyskinesieën te meten. Ook na 36 maanden werd geen verschil gezien tussen de GPi en de STN-groep (p=0,53).

 

Bijwerkingen

DBS versus optimale medicamenteuze behandeling

  • Deuschl (2006): Ernstige bijwerkingen kwamen vaker voor in de groep die stimulatie onderging (13% versus 4 %, p<0,04). De meeste waren van voorbijgaande aard. Het totaal aantal bijwerkingen was iets groter in de medicatiegroep dan in de neurostimulatiegroep (64% versus. 50%, p=0,08).
  • Schupbach (2006): Bijwerkingen in de groep die STN-stimulatie ondergingen, waren licht of van voorbijgaande aard.
  • In de studie van Weaver (2009) rapporteerden patiënten in de DBS-groep 659 matige tot ernstige bijwerkingen, en in de medicatiegroep waren dit er 236. Bijwerkingen kwamen vaker voor in de DBS-groep en de meest genoemde bijwerkingen (≥9% patiënten) waren: vallen (p<0,01), loopstoornissen (p=0,03), dyskinesieën, motor dysfunctie, balansstoornissen, depressie (p=0,03) en dystonie (p<0,01). Surgical site infection kwam voor bij 9,9% van de DBS-patiënten.
  • Willams (2010) rapporteerde 43 complicaties (in 36 patiënten) van de chirurgische ingreep (1 overlijden). Parkinson- en medicatiegerelateerde bijwerkingen werden 25 (20 patiënten) genoemd in de DBS-groep en 14 (13 patiënten) in de medicatiegroep. De meest genoemde bijwerkingen waren: vallen, constipatie, verergering van ziektesymptomen, psychiatrische problemen, medicatie-gerelateerde problemen.
  • Okun (2012) rapporteerde bij 5 patiënten (4%) infecties en bij 4 patiënten (3%) intracraniale bloeding na de implantatie. De volgende complicaties kwamen vaker voor bij de DBS-patiënten dan bij de controlegroep: dysarthria, vermoeidheid, vallen, postoperatieve pijn en discomfort, oedeem.
  • Schuepbach (2013): ernstige complicaties kwamen in 54,8% van de patiënten voor in de DBS-groep en in 44,1% in de medicatiegroep. De meest genoemde bijwerkingen (≥10%) waren: dyskinesieën, loopstoornissen, verslechtering van mobiliteit, depressie, slaapstoornis, impulscontrolestoornissen, musculoskeletal of connective tissue disorder, pijn, gewichtsverandering.

 

DBS STN versus GPi

  • Anderson (2005): Cognitieve en neuropsychiatrische bijwerkingen deden zich alleen voor in de STN-groep. Er was 1 intraoperatieve complicatie in de GPi-groep.
  • Odekerken (2013) vond geen verschil tussen het aantal gemelde complicaties in de GPi- (290 complicaties gemeld) en de STN-groep (303 complicaties). Na 3 jaar waren 8 patiënten in de GPi-groep en 1 patiënt in de STN-groep opnieuw geopereerd om te wisselen van doellocatie (Odekerken, 2016).

 

Bewijskracht DBS

In de vergelijking DBS versus optimale medicamenteuze behandeling startte de bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, off-tijd, on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën en motorisch functioneren (UPDRS-III) op hoog vanwege de gerandomiseerde studie-opzet. Voor deze uitkomstmaten is de bewijskracht met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (beperkte blindering, risk of bias). De bewijskracht is gegradeerd als redelijk.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten dyskinesieën en bijwerkingen startte op hoog vanwege de gerandomiseerde studie-opzet en is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (beperkte blindering, risk of bias) en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie). De bewijskracht is gegradeerd als laag.

 

In de vergelijking DBS STN versus DBS GPi startte de bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, off-tijd, on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën, motorisch functioneren (UPDRS-III), bijwerkingen en dyskinesieën op hoog vanwege de gerandomiseerde studie-opzet. Voor deze uitkomstmaten is de bewijskracht met 2 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (beperkte blindering, risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is gegradeerd als laag.

 

Beschrijving studies Levodopa-carbidopa intestinale gel (LCIG)

Wang (2018) voerde een systematische literatuurreview uit naar het effect van levodopa-carbidopa intestinal gel (LCIG) bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Er werd niet specifiek geselecteerd op patiënten in de niet-stabiele fase. Wel werden alleen vergelijkende studies meegenomen met > 10 patiënten. In totaal werden 8 studies geïncludeerd, waarvan drie RCT’s. Deze worden hieronder kort beschreven.

  • Olanow (2014) includeerde 71 patiënten die allen dagelijks een off-tijd van ≥ 3 uur rapporteerden. De interventiegroep (n=37) kreeg continue LCIG plus placebo-IR capsules, de placebogroep kreeg LC-IR capsules plus continue placebo LCIG infusion (n=34). Beide groepen kregen een PEG-J sonde. De studie duurde 12 weken.
  • Nyholm (2005) onderzocht in een gerandomiseerde cross-over trial (n=24) het effect van intraduodenale levodopa/carbidopa-infusie (via een nasoduodenale sonde) als monotherapie op motorische fluctuaties en de kwaliteit van leven in vergelijking met optimale conventionele therapie bij patiënten met de ziekte van Parkinson in het latere stadium. De totale duur van de studie was zes weken; drie weken per interventie. Het percentage uitvallers bedroeg 25%. Onderzoekers en patiënten waren niet geblindeerd. Wel vond er een geblindeerde effectbeoordeling van de video’s plaats.
  • Nyholm (2003) onderzocht in een kleine (n=12) gerandomiseerde cross-over trial de farmacokinetiek vergeleken tussen orale behandeling met levodopa en continue intraduodenale toediening van levodopa (20 mg/ml) bij patiënten met de ziekte van Parkinson met motorische responsfluctuaties. Het motorisch functioneren werd gescoord met de therapieresponsschaal (TRS) die varieert van -3 (ernstig Parkinsonisme) tot +3 (ernstige dyskinesieën) en werd per uur bijgehouden. De totale duur van de studie was zes weken; drie weken per interventie. Onderzoekers en patiënten werden niet geblindeerd. Tevens zijn de uitgevoerde statistische toetsen niet vermeld en werden slechts significantieniveaus genoemd. Deze studie is daarom niet verder meegenomen in de resultatenbespreking.

 

Resultaten LCIG

Kwaliteit van leven (PDQ 39, PDQ8)

Olanow (2014) vond een significante verbetering op kwaliteit van leven (PDQ-39) in de LCIG-groep vergeleken met de placebogroep (verschil tussen de groepen= -7,0, SD=2,8; p<0,05).

 

In de studie van Nyholm (2005) was de mediane PDQ-39-score 35 voor de conventionele behandeling en 25 voor infusietherapie (p<0,01). De mediane totaalscore van de PDQ-39 nam bij duodenale infusie met levodopa toe van 0,72 tot 0,78 (p<0,01).

 

Off-tijd

Olanow (2014) vond een significant hogere afname in off-tijd gedurende de dag in de LCIG-groep vergeleken met de placebogroep. Het verschil tussen de groepen was -1,91 (SD=0,57) uur (p=0,0015). In de studie van Nyholm (2005) was het (mediane) percentage van een functioneel off-interval 0% (range 0 tot 22) bij gebruik van intraduodenaal levodopa en 15% (range 0 tot 51) bij de controlebehandeling (p<0,01).

 

On-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën

Olanow (2014) vond een significante verbetering op on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën in de LCIG-groep vergeleken met de placebogroep (verschil tussen de groepen= 1,86 (SD=0,65) uur; p=0,0059). In de studie van Nyholm (2005) was het (mediane) percentage voor een functioneel on-interval bij gebruik van intraduodenaal levodopa 100% (range 37-100) en bij de placebobehandeling 81% (range 18 tot 100%) (p<0,01).

 

Motorische functies (UPDRS-III)

Olanow (2014) vond geen verschil tussen de LCIG-groep en de placebogroep op motorische functies, gemeten met de UPDRS-III. Nyholm (2005) vond een gemiddeld verschil van -0,69 (95%CI -1,36, -0,01).

 

Dyskinesieën

In de LCIG-groep ervaarde 13,5% dyskinesieën, in de placebogroep was dit 11,8% (Olanow, 2014). Nyholm (2005) vond geen verschil in on-tijd met dyskinesieën, mogelijk omdat dit bijna niet voorkwam. De auteurs rapporteerden bij 7/21 (33%) patiënten in de controlegroep dyskinesieën, en bij 4/24 (17%) patiënten in de LCIG-groep.

 

Bijwerkingen (UPDRS-IV)

In de studie van Olanow (2014) kregen beide groepen een PEG-J sonde en kwamen bijwerkingen ongeveer even vaak voor (95% in de LCIG-groep en 100% in de placebogroep). De meeste bijwerkingen waren gerelateerd aan de chirurgische ingreep, en waren van voorbijgaande aard.

 

Nyholm (2005) zag geen significant verschil in bijwerkingen tussen de twee groepen. Wel was er een duidelijke toename van technische complicaties, vooral problemen gerelateerd aan de PEG-sonde, bij de intraduodenaal behandelde groep.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor alle uitkomstmaten startte op hoog vanwege de gerandomiseerde opzet van de studies. Vanwege het ontbreken van blindering in de studie Nyholm (2005) was er risico op bias.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, motorisch functioneren (UPDRS-III) is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten en kwam uit op laag.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten off-tijd, on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën, bijwerkingen is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en kwam uit op redelijk.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat dyskinesieën is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias), het geringe aantal patiënten en inconsistentie en kwam uit op zeer laag.

 

Beschrijving studies subcutane apomorfine

Katzenschlager (2018) voerde een dubbelblinde multicenter RCT (Toledo studie) uit bij patiënten die langer dan 3 jaar de ziekte van Parkinson hadden en motorfluctuaties die niet adequaat gecontroleerd konden worden met orale medicamenteuze behandeling. Alle patiënten hadden vier weken voorafgaand aan de start van de studie stabiele medicatiedosis (levodopa of equivalent). Patiënten kregen subcutane apomorfine (n=53) (gemiddelde dosis 4,68; SD=1,50 mg/uur) of placebo (saline infusie) (n=53), toegediend via een infuus/pomp, gedurende wakkere uren (16 uur per dag), 12 weken lang. In totaal voltooiden 71 patiënten de studie (n=41 in de apomorfinegroep en n=30 in de placebogroep).

 

Dewey (2001) onderzocht 29 patiënten met geavanceerde Parkinson die ten minste 2 uur per dag off time hadden, ondanks agressive oral therapy. In een RCT werden injecties met apomofine hydrochloride (2-10 mg, n=20) vergeleken met injecties met een placebo (n=9) gedurende een ziekenhuisopname en vervolgens een maand lang thuistoediening. In de apomorfinegroep voltooiden 19 patiënten de ziekenhuisperiode en 17 patiënten (85%) de thuisperiode. In de placebogroep viel 1 deelnemer uit tijdens de ziekenhuisperiode, 89% van de placebogroep voltooide de studie.

 

Ostergaard (1995) onderzocht het effect van apomorfine geïnjecteerd met een pen in een dubbelblind gerandomiseerde cross-over studie. Patiënten werden gedurende 4 dagen ingesteld op apomorfine of placebo, waarna een onderhoudsperiode van 8 weken volgde. Er werden 22 patiënten geïncludeerd die een gemiddelde ziekteduur hadden van 9,8 jaar (range 3,4 tot 19,2 jaar). Alle patiënten hadden dagelijkse hinderlijke off-periodes.

 

Resultaten subcutane apomorfine

Kwaliteit van leven (PDQ 39 of PDQ8)

Katzenschlager (2018) zag geen verschil tussen de apomorfinegroep en de placebogroep op kwaliteit van leven, gemeten met de PDQ-8 (verschil tussen de groepen = -2,47; 95%BI -7,62, tot 2,69; p=0,40).

 

Motorische functies (UPDRS-III)

Katzenschlager (2018) zag geen verschil tussen de apomorfinegroep en de placebogroep op motorische klachten gemeten met de UPDRS-III (verschil tussen de groepen = -2,52; 95%BI -7,53 tot 2,48; p=0,46). Ook Ostergaard (1995) vond geen statistische verschillen tussen de groepen.

 

Dewey (2001) daarentegen zag een afname op de UPDSR-III-score van 23,9 (SD=1,9) punten (verschil van 62%) tussen de on-periode en de off-periode, terwijl in de placebogroep de score slechts met 0,1 (SD=1,3) punten afnam (verschil van 1%) (p<0,001). Het aantal dyskinesieën nam meer toe in de apomorfinegroep dan in de placebogroep p<0,001).

 

Off-tijd

Katzenschlager (2018) zag een significante afname in off-tijd in de apomorfinegroep (-2,47; SD=3,7) vergeleken met de placebogroep (-0,58; SD=2,8) (verschil tussen de groepen = -1,89, 95%BI -3,16 tot -0,62; p=0,0025). Ook Dewey (2001) zag een significante afname in de off-tijd in de apomorfinegroep vergeleken met de placebogroep (verschil ten opzichte van baseline was -2 uur in de apomorfinegroep versus 0 uur in de placebogroep, p=0,02).

 

Ostergaard (1995) zag een reductie van 58% (p<0,001) in off-tijd gedurende de dag bij apomorfinegebruik ten opzichte van placebo (gescoord door het personeel). Ook het aantal keren dat patiënten off-tijd ervaarden, was lager (34%, p<0,02).

 

On-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën

In de studie van Katzanschlager (2018) hadden patiënten die apomorfine kregen, een significant hogere toename in on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën, met een gemiddeld verschil van 1,97 uur (95%CI 0,69, 3,24).

 

Dyskinesieën

Dyskinesieën kwam bij 14% van de patiënten in de apomorfinegroep voor, terwijl in de placebogroep dit 0% was (Katzenschalger, 2018). Verschil was echter niet significant.

 

Dewey (2001) vond geen verschil in dyskinesieën tussen de apomorfinegroep (score 1,6) en de placebogroep (score van 1,2) op een schaal van 0-4. Ook het aantal patiënten dat dyskinesie rapporteerde als bijwerking was niet verschillend (35% versus 11%, p=0,37).

 

Ostegaard zag 68% meer onvrijwillige bewegingen bij apomorfinegebruik dan bij placebogebruik (p<0,02).

 

Bijwerkingen (UPDRS-IV en gerapporteerde bijwerkingen)

Apomorfine werd goed getolereerd. Wel was het aantal gerapporteerde bijwerkingen hoger in de apomorfinegroep (92,6%) dan in de placebogroep (56,6%) (Katzenschlager, 2018). De meest genoemde bijwerkingen in deze studie waren huidreacties, misselijkheid en slapeloosheid. Bijwerkingen leidden tot uitval in de apomorfinegroep (Katzenschlager, 2018). Ernstige bijwerkingen waren: ernstige hypotensie (n=1), myocard infarct (n=1), persistent moderate abnormal haematology test (n=1), ernstige verwardheid (n=1), ernstige infusion site cellulitis (n=1).

 

Ostegaard (1995) rapporteerde, na onvrijwillige bewegingen, misselijkheid met en zonder braken als meestvoorkomende bijwerking.

 

Bij Dewey (2001) werden de volgende bijwerkingen het vaakst genoemd: klachten bij injectieplek, geeuwen (p=0,03), dyskinesieën, slaperigheid en misselijkheid en braken.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor alle uitkomstmaten startte op hoog vanwege de gerandomiseerde opzet van de studies. Vanwege het ontbreken van randomisatie- en allocatiemethodiek in de studies van Dewey (2002) en Ostegaard (1995) was er risico op bias. De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en kwam uit op laag.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat off-tijd is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en kwam uit op redelijk.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat motorische functies is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias), het geringe aantal patiënten (imprecisie) en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie) en kwam uit op zeer laag.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten on-tijd, dyskinesieën en bijwerkingen is met één niveau verlaagd), en kwam uit op redelijk.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

 

P: patiënten met ziekte van Parkinson met responsfluctuatie en dyskinesieën;

I: deep brain stimulation;

duodopa/levodopa-carbidopa intestinal gel;

apomorfine;

C: placebo; best medical treatment;

O: QoL (PDQ 39, PDQ8), UPDRS-III en IV, off-tijd, on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën, biphasic dyskinesie, bijwerkingen, complicaties.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte kwaliteit van leven, complicaties, toename van on-tijd en afname van off-tijd voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en dyskinesieën en UPDRS-III voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

  • Parkinson’s Disease Quality of Life Scale (PDQ-39): de werkgroep definieerde een verbetering van -4,22 punten of een achteruitgang van +4,72 punten als een klinisch (patiënt) relevant verschil. (Horvath, 2017).
  • Afname van off-tijd: de werkgroep definieerde iedere significante afname van off-tijd als klinisch (patiënt) relevant verschil.
  • Toename van on-tijd zonder dyskinesieën: de werkgroep definieerde iedere significante toename ten opzichte van baseline als klinisch (patiënt) relevant verschil.
  • Motorisch functioneren: de werkgroep definieerde een verbetering van 5 punten op de UPDRS-III als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
  • Dagelijks functioneren: de werkgroep definieerde een verbetering van 5 punten op de UPDRS-II als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
  • Bijwerkingen.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 19 december 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en RCT’s die de zoekvraag zouden kunnen beantwoorden. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 752 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews en RCT’s gedaan bij patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson, waarbij een van de drie genoemde interventies werd onderzocht en vergeleken met een controlegroep. Omdat er een aantal geschikte systematische reviews beschikbaar waren die tot 2016 gezocht hadden, werden de RCT’s vanaf 2016 beoordeeld. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 25 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 16 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 9 studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Drie systematische reviews en 6 losse RCT’ zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. Dafsari HS, Martinez-Martin P, Rizos A, et al. EuroInf 2: Subthalamic stimulation, apomorphine, and levodopa infusion in Parkinson's disease. Mov Disord. 2019;34(3):353-365.
  2. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, Volkmann J, Schafer H, Botzel K, et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2006;355(9):896-908.
  3. Follett KA, Weaver FM, Stern M, et al. Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med 2010;362:2077-2091.
  4. Okun MS, Gallo BV, Mandybur G, et al. Subthalamic deep brain stimulation with a constant-current device in Parkinson’s disease: an open-label randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012; 11:140-149.
  5. Odekerken VJ, van Laar T, Staal MJ, et al. Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson’s disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2013;12:37-44.
  6. Odekerken VJ, Boel JA, Schmand BA, et al. GPi versus STN deep brain stimulation for Parkinson disease: Three-year follow-up. Neurology 2016;86:755-761.
  7. Weaver FM, Follett KA, Stern M, et al. Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease: thirty-six-month outcomes. Neurology 2012;79:55-65.
  8. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med 2013;368:610-622.
  9. Schupbach WM, Maltete D, Houeto JL, du Montcel ST, Mallet L, Welter ML, et al. Neurosurgery at an earlier stage of Parkinson disease: a randomized, controlled trial. Neurology. 2007;68(4):267-71.
  10. St George RJ, Carlson-Kuhta P, Nutt JG, Hogarth P, Burchiel KJ, Horak FB. The effect of deep brain stimulation randomized by site on balance in Parkinson’s disease. Mov Disord 2014;29:949-953.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 14-10-2020

Laatst geautoriseerd : 14-10-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk vijf jaar na de autorisatiedatum besluit het bestuur van de NVN om de richtlijn te updaten. In principe zullen de modules jaarlijks beoordeeld worden of deze nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVN is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Naast de ontwikkelde modules, is een aantal onderwerpen niet uitgewerkt in de huidige richtlijn. De werkgroep adviseert om deze op korte termijn alsnog te ontwikkelen omdat hier in de praktijk vraag naar is, te weten:

  • urogenitale stoornissen;
  • seksuele gezondheid;
  • interacties tussen medicijnen ;
  • visusstoornissen;
  • orthostatische hypotensie;
  • mond- en keelklachten;
  • obstipatie.

 

Tabel 1 Geldigheid en onderhoud richtlijnmodules

Module

Regiehou-der(s)

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Diagnostiek

NVN

NVN

Nieuwe inzichten, veranderingen in zorg

Medicamenteuze behandeling de Novo patiënt

NVN

NVN

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Medicamenteuze behandeling van motorische klachten en responsfluctuaties bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Geavanceerde therapieën voor responsfluctuaties bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NVvN

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Behandeling houdingsproblematiek bij de ziekte van Parkinson

VRA

VRA, NVN, KNGF, EN

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Behandeling valrisico bij de ziekte van Parkinson

VRA

VRA, NVN, KNGF, EN

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Impulscontrolestoornissen bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NVvP

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s , veranderingen in zorg

Dopamine dysregulatie-stoornis bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NVvP

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Angststoornissen bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVvP, NVN

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Apathie bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NVvP

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Depressie bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NVvP

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Wanen en hallucinaties bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NVvP, NVKG

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Cognitieve stoornissen bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NVKG, NIP

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Vermoeidheid bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NIP, NVKG

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s , veranderingen in zorg

Slaapstoornissen bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NVKG, NIP

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Pijnklachten bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NVKG, NIP

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Coping met de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, V&VN

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Werk en arbeidsongeschiktheid

NVN

NVAB

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s of wet- of regelgeving

Rijgeschiktheid

NVN, VRA

NVN, VRA

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s of wet- of regelgeving

Mantelzorg

NVN

NVN, V&VN

Veranderingen in zorg

Medicinale cannabis bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NVvP, NVZA, NVD

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Mucuna Pruriens bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NVZA, NVD

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Vitamine B12 of D-suppletie bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN, NVD

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Multidisciplinaire revalidatieprogramma’s bij de ziekte van Parkinson

VRA

VRA, KNGF, EN

Nieuwe inzichten o.b.v. RCT’s, veranderingen in zorg

Palliatieve zorg

NVN

NVN, V&VN

Veranderingen in zorg

Advance care planning

NVN

NVN, V&VN

Veranderingen in zorg

Medische symptoombehandeling in de stervensfase

NVN

NVN, V&VN

Veranderingen in zorg

eHealth bij de ziekte van Parkinson

NVN

NVN

Veranderingen in zorg

Netwerkzorg, casemanagement en verwijscriteria

NVN, VRA

NVN, ParkinsonNet

Veranderingen in zorg

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
  • Parkinson Vereniging (PV)
  • Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde (Verenso)
  • Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN)
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie (KNGF)
  • Ergotherapie Nederland (EN)
  • Nederlands Instituut van Psychologen (NIP)
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD)
  • ParkinsonNet, beroepsvereniging van professionals in sociaal werk (BPSW)
  • Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie (NVLF)
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB)
  • Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging voor Seksuologie (NVvS)
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)
  • Vereniging van Oefentherapeuten Cesar en Mensendieck (VvOCM)
  • Nederlandse Associatie Physician Assistants (NAPA)
  • ParkinsonNet

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Doel van deze herziening is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente (para)medische kennis omtrent de zorg voor patiënten met ziekte van Parkinson wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met de ziekte van Parkinson.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met de ziekte van Parkinson te maken hebben.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. T. (Teus) van Laar (voorzitter), neuroloog, NVN
  • Dr. A.J.W. (Agnita) Boon, neuroloog, NVN
  • Dr. J.I. (Jorrit) Hoff, neuroloog, NVN
  • Dr. M.L. (Mark) Kuijf, neuroloog, NVN
  • Dr. A.G. (Alexander) Munts, neuroloog, NVN
  • Dr. B. (Bart) Post, neuroloog, NVN
  • Dr. G. (Gerrit) Tissingh, neuroloog, NVN (tot ..)
  • Dr. F.J. (Erik) Slim, vicevoorzitter, revalidatiearts, VRA
  • Drs. W.J. (Willem) Oudegeest, , revalidatiearts, VRA
  • Drs. S.P. (Susan) Meuleman, revalidatiearts, VRA
  • Prof. dr. O.A. (Odile) van den Heuvel, psychiater, NVvP
  • Prof. dr. A.F.G. (Albert) Leentjens, psychiater, NVvP
  • Dr. G. (Bert) Ziere, klinisch geriater, NVKG
  • Drs. H.J. (Hannie) Scheper, specialist Ouderengeneeskunde, Verenso
  • Dr. A.L. (Abram) Rutgers, huisarts, NHG
  • Dr. A.A. (Annelien) Duits, klinisch neuropsycholoog, NIP
  • H.H. (Herma) Lennaerts – Kats MSc, Parkinsonverpleegkundige, V&VN, ParkinsonNet
  • T. (Tiny) van Wieren-Beerda MSc, verpleegkundig specialist parkinson, V&VN
  • Drs. M.M. (Masja) van het Hoofd, beleidsmedewerker, Parkinson Vereniging
  • Drs. K.C. (Kaie) Klaassen, patiënt-onderzoeker, Parkinson Vereniging
  • Drs. M. (Marianne) Luinstra, ziekenhuisapotheker, NVZA
  • Dr. M. (Marlies) van Nimwegen, fysiotherapeut (niet praktiserend), KNGF, ParkinsonNet
  • Dr. I.H.W.M. (Ingrid) Sturkenboom, ergotherapeut, EN, ParkinsonNet
  • K. (Karin) Overbeek-Dekker, diëtist, NVD, ParkinsonNet
  • Dr. M. (Marten) Munneke, ParkinsonNet

 

Klankbordgroep

  • Dr. J.G. (Hanneke) Kalf, logopedist, NVLF, ParkinsonNet
  • K. (Klaas) Kooistra MSc, apotheker, KNMP
  • P.R.I. (Paul) Rabsztyn, verpleegkundig seksuoloog SH (seksuologische hulpverlening) &VPO (voorlichting preventie en onderwijs), NVvS
  • Dr. F.J.A. (Anton) Meijer, Neuro- en hoofd-hals radioloog, NVvR
  • Prof. Dr. Y. (Yasin) Temel, neurochirurg, NVvN
  • Drs. J.P. (Jacqueline) Janssen, Bedrijfsarts, klinisch arbeidsgeneeskundige, NVAB
  • M. (Marlinda) Bakker, Geriatrisch maatschappelijk werker, BPSW
  • Drs. A.L.A.J. (Danny) Hommel, specialist ouderengeneeskunde, Verenso
  • Drs. H. (Hajo) Jongepier, huisarts, NHG

 

Met ondersteuning van

  • Dr. W.J. (Wouter) Harmsen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. ir. N.L. (Nikita) van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. L. (Linda) Niesink-Boerboom, literatuurspecialist, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • D.P. (Diana) Guiterrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • S. (Sonja) Wouters, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Boon

Neuroloog Erasmus MC

- Bestuurslid werkgroep bewegingsstoornissen NVN, onbetaald
- Lid Parkinson adviesraad Parkinson Vereniging, onbetaald

Eenmalige adviesraad EuroCept (apomorfine, 2017 en Cresco Pharma (apomorfine, 2018)

 Niet betrokken bij apomorfine deel

Hoofd, van het

Beleidsmedewerker Parkinson Vereniging

- Lid clinical audit board DPIA

- Afgevaardigde van de Parkinson Vereniging in verschillende commissies van patiëntenkoepels Patiëntenfederatie NI en VSOP

- Vertegenwoordiger PV in richtlijnwerkgroepen

- Vertegenwoordiger PV in overleg Patiënt en Consument van het CBG

Geen

Geen actie

Duits

Klinisch neuropsycholoog, Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC), 0,9 fte

- Bestuursfunctie sectie Neuropsychologie NIP (onbetaald)

- Lid Parkinson Adviesraad van de Parkinson Vereniging (onbetaald)
- Expertise onderzoek voor keurings/verzekeringsartsen (betaald)
- Postdoctoraal onderwijspsychologen (RINO) (betaald)
- Scholing nationaal en internationaal voor het ParkinsonNet (betaald)

Bijdrage aan wetenschappelijk onderzoek gefinancierd door het bedrijf MyCOG (UK) waarbij het effect van een ‘health game’ wordt getoetst op cognitie

Geen actie

Heuvel, van den

- Psychiater en Hoogleraar Neuropsychiatrie, afdeling Psychiatrie & afdeling Anatomie & Neurowetenschappen, VU Medisch Centrum, Amsterdam
- Visiting Professor Haukeland University Hospital, Bergen, Noorwegen

Secretaris Parkinson Adviesraad, Parkinson Vereniging (onbetaald)

Geen

Geen acties

Hoff

- Neuroloog St. Antonius ziekenhuis
- Medisch manager projetcteam Juiste zorg, juiste plek, juiste kosten

- Voorzitter Clinical Audit Board Dutch Parkinson’s Insight Audit/Parkinsoninzciht (vacatiegeld) (tot okt 2019)
- Lid commissie Kwaliteitsmeting NVN (tot okt 2019)

- Lid Parkinson adviesraad Parkinson Vereniging, onbetaald

- Lid Adviesraad Wetenschap en Innovatie Hersenstichting, onbetaald

 

- 2017 eenmalig deelname adviesraad Eurocept (apomorfine)

 

Geen trekker module Apomorfine

Klaassen

Film- en televisieproducent, werkzaam bij Moving Image Production te Utrecht

Vrijwilliger / patiënt-onderzoeker bij de Parkinson Vereniging (onbetaald)

Geen

Geen acties

Kuijf

Neuroloog, Maastricht UMC

- Bestuurslid Werkgroep bewegingsstoornissen, Nederlandse Vereniging voor Neurologie (onbetaald)
- Lid Nederlandse Vereniging voor Functionele Neurochirurgie bij Bewegingsstoornissen (onbetaald)
- Voorzitter wetenschappelijke adviesraad Parkinson op Maat studie (onbetaald)
- Lid werkgroep advanced therapies bij Parkinson (onbetaald)

Hoofdonderzoek op de Parkin’Play studie, een studie naar de effecten van een online trainingsprogramma voor cognitieve achteruitgang bij Parkinson. Studie extern gefinancierd door een brits bedrijf “MyCognition” ltd

Geen trekker module Cognitief functioneren

Laar, van

Hoogleraar Neurologie, UMCG/RUG 1.0 fte’s

- Voorzitter Parkinsonplatform Noord-Nederland, onbetaald
- Voorzitter Subcie “Advanced Therapies” van de werkgroep Bewegingsstoornissen van de NVvN, onbetaald
- Lid van de Parkinson Advies Raad van de Parkinson Vereniging, onbetaald

Afgelopen jaar (tot 2017, red) nog externe financiering gehad voor promovendus via Medsudex (nu gestopt). Idem voor andere promovendus via Abbvie. Ook gestopt inmiddels. Tevens onderzoek lopen dat deels gefinanceerd wordt door Lysosomal Therapeutics in VS. Betreft invloed van GBA mutaties op ziekteproces Parkinson

Geen acties

Leentjens

Psychiater en Universitair hoofddocent bij het Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht

- Editor-in-Chief van het Journal of Psychosomatic Research (tot 31 december 2017 betaald)
- Verder geen nevenfuncties

Momenteel (2017, red) onderzoekssubsidie van de Michael J Fox Foundation.

Samen met mijn coauteurs hebben wij het copyright op de ‘Parkinson Anxiety Scale’, een beoordelingsschaal die angstklachten meet bij parkinsonpatiënten

Geen trekker module over angst

Lennaerts-Kats

- Junior onderzoeker Palliatieve zorg & Parkinson, 18 uur (Radboudumc, afdeling anesthesiologie)
- Expert verpleegkundige, 8 uur (ParkinsonNet, onderdeel van het Radboudumc, afdeling Neurologie)

- Werkgroeplid V&VN Neuro & revalidatie (onbetaald)
- Nurse academy redacteur (betaald)

Geen

Geen acties

Luinstra

Ziekenhuisapotheker Martini Ziekenhuis Groningen

- PhD trainee Rijks Universiteit Groningen. Ontwikkeling inhaleerbare levodopa bij de ziekte van Parkinson (onbetaald)
- Lid werkgroep neurologie en gedrag Horizonscan plus. Zorginstituut Nederland. De vacatiegelden gaan niet naar mij maar rechtstreeks naar mijn werkgever (Martini Ziekenhuis Groningen)

Ik ben bezig met de ontwikkeling van een inhaleerbare levodopa formulering voor gebruik door Parkinson patiënten. Deze ontwikkeling is op dit moment nog in kleine klinische studies en zal op de komende richtlijn niet van toepassing zijn

Geen acties

Meuleman

Revalidatiearts, werkgever Merem, locatie Almere

Geen nevenwerkzaamheden die conflicteren met de richtlijnontwikkeling

Geen

Geen acties

Munneke

Voorzitter stichting ParkinsonNet UHD Zorginnovatie Radboudumc

Hoofd Strategie en Innovatie, Expertisecentrum voor Parkinson & Bewegingsstoornissen, Radboudumc

Geen

Initiatiefnemer van ParkinsonNet. Geen persoonlijk of financieel belang.

Geen

Munts

Neuroloog, Spaarne Gasthuis, Haarlem

- Bestuurslid Werkgroep Bewegingsstoornissen NVN, onbetaald

- Lid subcommissie “Advanced Therapies” Werkgroep Bewegingsstoornissen NVN, onbetaald

- Secretaris NVKNF, onbetaald

Geen

Geen acties

Nimwegen, van

Expert fysiotherapie en oefentherapie, ParkinsonNet, Radboudumc Nijmegen

Vertegenwoordiger van de beroepsvereniging van fysiotherapeuten (KNGF).

Geen

Geen

Geen acties

Oudegeest

Revalidatiearts, Meander MC Amersfoort

- Kernlid Parkinson Advies Raad zorgkamer, Parkinson Vereniging Bunnik
- Voorzitter Parkinson en aanverwante Bewegingsstoornissen, VRA Utrecht

Geen

Geen acties

Overbeek-Dekker

ParkinsonNet: expert diëtetiek
Diëtist; Zorggroep Noord en Midden-Limburg

Vanwege mijn werkzaamheden als diëtist voor ParkinsonNet vertegenwoordig ik de Nederlandse Vereniging van Diëtisten

Geen

Geen

Geen acties

Post

Neuroloog, Radboudumc

Geen

Als copromotor betrokken bij onderzoek naar shared decision making bij ziekte van Parkinson.

Financiering door unrestricted Grants:

1. Apotheek wnl

2. Medtronic

3. Abbvie

Geen acties

Rutgers

Huisarts/praktijkhouder, maat in huisartsenmaatschap De Amstel, gezondheidscentrum Waterlinie te Uithoorn

- Praktijkhouder: betaald uit de winst van de maatschap
- Voorzitter UHAC (Uithoornse Huisartsen Coöperatie), vergoeding per uur
- Voorzitter SEZU (Samenwerking Eerste Lijns Zorg Uithoorn), 8 uur per week in loondienst
- Lid bestuur van de HCA (Huisartsen Coöperatie Amstelland), vergoeding per uur
- Lid HAOVUmc (Huisartsenopleiders Vereniging van het VUmc, vergoeding per uur

Geen

Geen acties

Scheper

Specialist ouderen geneeskunde, kader arts GRZ. Werkzaam op kliniek, long stay en dagbehandeling punt voor Parkinson Groningen

Geen

Geen

Geen acties

Slim

Revalidatiearts St. Antonius ziekenhuis Utrecht / Nieuwegein

- Lid van werkgroep Parkinson en overige bewegingsstoornissen (VRA), onbetaald
- Lid van de Nederlandse expert groep Lepra (geïnitieerd door de Nederlandse Leprastichting), onbetaald
- Lid van de focusgroep indicatiematrix geïnitieerd vanuit NVOS Orthobanda 2015, betaald
- Onderwijs aan geneeskunde studenten (AMC tot 2013, UMCU tot 2015), betaald

- Lid van neuroscience adviesraad firma IPSEN, betaald

Geen acties

Sturkenboom

Ergotherapeut-onderzoeker, Radboudumc, afdeling revalidatie. Vanuit deze functie interne detachering voor 16 uur als Global Expert Occupational Therapy voor ParkinsonNet International

- Lid Parkinson Advies Raad (Zorgprofessionalkamer), onbetaald
- Lid Richtlijnen commissie Ergotherapie Nederland, onbetaald

ParkinsonNet is een non-profit organisatie die met deskundigheidsbevordering de kwaliteit van zorg voor parkinsonpatiënten beoogt te verbeteren.

Geen acties

Tissingh

Neuroloog en voorzitter (regio)vakgroep Neurologie (Heerlen en Sittard)
Zuyderland medisch centrum (locatie Heerlen)

Voorzitter vakgroep Neurologie, onbetaald

Onderzoek naar gebruik van e-tool MijnParkinsoncoach (ontwikkeld door Sananet Sittard, is ook eigenaar van de tool). Mede met gelden van verzekeraar (CZ) en Abbvie (farmaceut), waarbij sponsoring/ de geldstromen verloopt via het ziekenhuis, zal deze applicatie verder worden onderzocht en ontwikkeld in de komende periode.

Geen acties

Wieren, van

Verpleegkundig Specialist Parkinson. 36 uur bij Treant Zorggroep locatie Refaja Stadskanaal en locatie Scheper Emmen

-

Geen

Geen acties

Ziere

Klinisch geriater, plv opleider. Erasmus MC 100% (de facto 20% aanwezig) Maasstadziekenhuis (voor 80% gedetacheerd vanuit Erasmus MC)

Plv opleider Erasmus MC, betaald vanuit aanstelling Emc
- Stage opleider SBOH, onbezoldigd

Geen andere belangen

Geen

Geen acties

Klankbordgroep

Ackermans

Neurochirurg, Maastricht Universitair Medisch Centrum

geen

Geen

Geen acties

Hommel

- 1e specialist ouderengeneeskunde, Stichting Groenhuyse, Roosendaal (0,4 fte)
- arts-onderzoeker, Radboudumc, Nijmegen (0,4 fte)

geen

Care of Late-Stage Parkinsonism-studie wordt gefinancieerd door de EU Joint Programme of Neurodegenerative diseases (JPND), Stichting Groenhuyse en de SBOH voor artsen in opleiding

Geen acties

Janssen

- Bedrijfsarts RadboudUMC
- Klantmanager Radboud Universiteit/RadboudUMC
- Klinisch arbeidsgeneeskundige bij Parkinsoncentrum RadboudUMC

Geen

Geen

Geen acties

Jongepier

Huisarts en praktijkeigenaar. Huisartsenpraktijk Jongepier & Tillema te Roden

Nvt. Ik maak wel deel uit van de klankbordgroep van de klachtencommissie van het UMCG

Geen

Geen acties

Kalf

Logopedist en universitair docent, in dienst van het Radboudumc in Nijmegen, afdeling Revalidatie. Gedetacheerd voor 0,33 fte naar ParkinsonNet International, Radboudumc afdeling Neurologie

Mede-eigenaar van Phagein VoF, organisatie voor cursussen voor logopedisten op het gebied van orofaryngeale dysfagie. Betaald, omvang 0,1 fte

Geen

Geen acties

Kooistra

Openbaar apotheker en tevens beherend apotheker in Apotheek De Drie Leliën te Leersum

- Adviesraad Kwaliteitsstandaard atypische Parkinsonisme van VSOP (onbetaald)
- KNMP Klankbordgroep Midden Nederland (onbetaald)
- Commissie Buitenlands Gediplomeerden Volksgezondheid (CBGV) - Apothekers - Ministerie van VWS (onbetaald)

Geen

Geen acties

Meijer

Neuroradioloog Radboudumc, Nijmegen

Geen

In 2015 gepromoveerd op proefschrift getiteld 'Clinial Application of Brain MRI in Parkinsonism', aan de Radboud Universiteit Nijmegen. Hierin meerdere onderzoeken opgenomen over MRI bij Parkinson(isme) die zijn gepubliceerd in internationaal wetenschappelijke tijdschriften

Geen acties

Rabsztyn

Seksuoloog NVVS SH & VPO RadboudUMC Nijmegen 20 uur per week en Rijnstate Ziekenhuis 10 uur per week

Onderwijsactiviteiten bij verschillende instellingen / freelance betaald

Geen

Geen acties

Temel

Hoogleraar Neurochirurgie, fulltime, MUMC

Ad hoc onderwijs/scholing aan collega's voor Medtronic (betaald)

Geen

Geen acties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee afgevaardigden van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Parkinson Vereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door stakeholderpartijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn ziekte van Parkinson (NVN, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen tijdens de invitational conference. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg en patiëntveiligheid

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). De zekerheid van het bewijs wordt beïnvloed door beperkingen in studieopzet- of uitvoering (risk of bias), imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias.

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De formulering van de conclusies hangt af van de bewijskracht. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Netwerkzorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënten) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.