Wanneer de ziekte van Parkinson vordert kan er een moment ontstaan dat de orale medicamenteuze behandeling tekort schiet. Er kunnen responsfluctuaties ontstaan en choreatische bewegingen optreden tijdens schommelingen in de dopaminerge bloedspiegels. Soms reageren tremoren in het geheel niet op medicamenteuze behandelingen. Wanneer orale medicamenteuze aanpassingen niet tot het gewenste resultaat hebben geleid bestaat er de mogelijkheid om een geavanceerde behandeling in te zetten. De geavanceerde behandelingen omvatten diepe hersenstimulatie (DBS), levodopa-continue intestinale gel (LCIG) en subcutane apomorfine-infusie. Deze geavanceerde behandelingen voorzien allen in een continue vorm van behandeling. De behandelingen worden ingezet wanneer er ernstige beperkingen zijn in het dagelijks functioneren. Omdat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een gevorderde Parkinson patiënt bestaat en er een indicatie voor een geavanceerde behandeling ook bij minder gevorderde stadia aanwezig kan zijn zal deze term niet verder gebruikt worden. Het is vooral belangrijk om te herkennen wanneer er sprake is van responsfluctuaties en klachten waarvoor een geavanceerde therapie zou kunnen helpen.

Herkennen van responsfluctuaties en behandelbare motorische klachten

Responsfluctuaties

Na een aantal jaren van de ziekte kunnen schommelingen optreden in de werkzaamheid van levodopa. Er kunnen perioden in de dag opreden dat de medicatie uitwerkt en er meer klachten zijn zoals traagheid, stijfheid en tremor, ook wel OFF-verschijnselen genoemd. Dit kan afgwisseld worden met perioden dat er weinig of geen klachten zijn en de medicatie optimaal werkt, ook wel ON-periode genoemd. Wanneer er een herkenbaar patroon optreedt dat deze ON en OFF-periodes gerelateerd kunnen worden aan de fluctuaties van de levodopa inname spreken we van voorspelbare responsfluctuaties. Onvoorspelbare responsfluctuaties kunnen optreden wanneer het effect onvoorspelbaar is of uitblijft en er geen duidelijke relatie tot tijdstip van medicatie inname is. Doorgaans zijn onvoorspelbare responsfluctuaties gerelateerd aan gastrointestinale problematiek. Geavanceerde behandelingen zijn gericht op een continue dopaminerge afgifte met als doel deze responsfluctuaties tegen te gaan.

Dyskinesieën

Gedurende de ziekte kunnen ook verschijnselen optreden die gepaard gaan met overbeweeglijkheid. Het betreft hier geen tremoren of ritmische bewegingen maar meer choreatiforme overbeweeglijkheid, soms gepaard gaande met dystone bewegingen. Er kunnen peak-dose dyskinesieen optreden die geassocieerd zijn met hogere dopamine concentraties in het brein die optreden na inname van medicatie. Minder en lastiger te herkennen komen ook bi-fasische dyskinesieën voor waarbij choreatiforme overbeweeglijkheid optreedt tijdens zowel stijgende en dalende concentraties van dopamine.

Therapie-resistente tremor

Bij een deel van de patiënten reageert de tremor vrijwel niet op dopaminerge medicatie noch op andere medicamenteuze behandelingen zoals anti-cholinergica of bètablokkers. Een goede definitie ontbreekt vooralsnog.

OFF-dystonie

Tijdens OFF-periodes kan een hinderlijke dystonie optreden. Vaak treden deze op in de vroege ochtend of in de nacht en betreft het een dystonie van de voet. Ook meer uitgebreidere dystone klachten kunnen optreden tijdens OFF-periodes.

Geavanceerde therapie

DBS

DBS is een behandelmethode waarbij één of (meestal) twee elektroden stereotactisch in de hersenen worden geïmplanteerd. Onder de huid wordt er een interne neurostimulator geplaatst die elektrische impulsen naar de elektroden zendt. Deze methode wordt sinds 1987 bij de ziekte van Parkinson toenemend en inmiddels routinematig toegepast. De chirurgische doelgebieden zijn de nucleus subthalamicus (STN), de globus pallidus pars interna (GPi) of ventrolaterale kern van de thalamus. De keuze voor het te stimuleren doelgebied hangt af van verschillende factoren waaronder predominante symptomen bij de patiënt. Verschillende vergelijkende studies naar deze doelgebieden zijn de afgelopen jaren gepubliceerd en zullen in deze richtlijn verderop besproken worden. De chirurgische technieken variëren per centrum en nieuwe elektrodes (directional leads) waarmee de stroom gestuurd kan worden naar één of meerdere kanten zijn op de markt gekomen. De stimulatie parameters kunnen worden aangepast en nieuwe stimulatieparadigma’s (lage frequentie, lage pulse-width) worden nog onderzocht. De waarde van deze nieuwe elektrodes en stimulatieparadigma’s in de klinische praktijk moet nog worden uitgekristalliseerd. Bij DBS is het vaak mogelijk, afhankelijk van het doelgebied, om de orale dopaminerge medicatie te verlagen.

Levodopa-continue intestinale gel (LCIG)

Levodopa-continue intestinale gel (LCIG) is een vloeibare vorm van levodopa/carbidopa dat via een pomp aangesloten op een jejunale sonde direct in het duodenum afgegeven wordt. Omdat de levodopa direct in het jejunum of duodenum terechtkomt zal een vertraagde maagontlediging minder invloed hebben op de levodopa-absorptie in de darm zoals bij orale levodopatoediening. Sinds 2003 wordt LICG toegepast bij respons fluctuaties bij gevorderde parkinsonpatiënten. Veelal wordt eerst een testperiode waarbij LCIG via een neussonde wordt toegediend geprobeerd en bij een goed resultaat een definitieve PEG-J sonde geïmplanteerd. De PEG-J sonde kan zonder narcose geplaatst worden en de pomp kan ’s nachts worden afgekoppeld. Bij LCIG is het vaak mogelijk om de orale levodopa medicatie volledig om te zetten naar LCIG-toediening.

Apomorfine

Apomorfine is een niet-selectieve dopamine-agonist met voornamelijk affiniteit voor D₂-type dopaminereceptoren naast alle andere subtypes. Apomorfine kan worden toegediend middels subcutane injecties via een pen voor snelle toediening en via een subcutane pompinfusie voor continue toediening bij responsfluctuaties. De behandeling wordt sinds 1993 toegepast in de klinische praktijk maar was tot voor kort alleen in open-label onderzoek onderzocht. Apomorfine is meestal een add-on toepassing waarbij orale dopaminerge medicatie kan worden verlaagd wanneer een patiënt goed wordt ingesteld op continue apomorfine-infusie via een pomp. Dit is niet het geval als apomorfine per injectie wordt gegeven.

Kwaliteit van leven

Off-tijd

On-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën

Motorisch functioneren (UPDRS III)

Dyskinesieën

Bijwerkingen

Deep brain stimulation

In de review van Fox (2018) werden zeven studies toegevoegd aan de vorige literatuursamenvatting (Okun, 2012; Odekerken, 2013; Odekerken, 2016; Follett, 2010; Weaver, 2012; Schuepbach, 2013). Er werd gezocht tot 31 december 2016. Omdat er geen meta-analyses zijn gedaan en omdat er verschillende vergelijkingen zijn, worden ze hier als aparte RCT’s besproken.

• Okun (2012) onderzocht 136 patiënten die ≥ 6 uur per dag off-tijd ervaarden of matige tot ernstige dyskinesieën hadden. In de STN DBS werden 101 patiënten geïncludeerd, waarbij de stimulatie binnen 7 dagen na implantatie werd ingesteld. De controlegroep (n=35) kreeg alleen het implantaat zonder activatie de eerste 3 maanden.
• Odekerken (2013) onderzocht 128 patiënten met de ziekte van Parkinson en motorfluctuaties in een dubbel geblindeerde RCT. Bilaterale GPi werd vergeleken met STN stimulatie, na 12 maanden. Odekerken (2016) is het 3-jarige vervolg van Odekerken (2013) (n=90).
• Follett (2010) voerde een RCT uit naar het verschil in effect tussen STN DBS en GPi DBS. De studie van Weaver (2012) vervolgt de studie van Follett (2010) met een 36-maanden durende openlabel studie.
• Schuepbach (2013) onderzocht bij 251 Parkinsonpatiënten die beginnende motorische klachten kregen (gemiddelde ziekteduur van 7,5 jaar). STN DBS plus medicamenteuze therapie versus alleen medicamenteuze therapie. Na twee jaar werd het verschil gemeten.

De NICE guideline Parkinson’s disease uit 2017 noemde nog 4 studies die nog niet waren opgenomen in de analyse.

• Weaver (2009) vergeleek bilaterale DBS (STN of GPi) met medicamenteus optimaal ingestelde patiënten. Patiënten (n=255) werden geïncludeerd wanneer ze ≥ 3 uur per dag disabling symptomen hadden ondanks medicatie. Ze werden 6 maanden gevolgd.
• Williams (2010) voerde een gerandomiseerde open-label studie uit naar DBS plus optimale medicatie versus optimale medicatie bij patiënten met geavanceerde parkinson.
• Deuschl (2006) vergeleek in een niet-geblindeerde RCT (n=156) de effecten en bijwerkingen van bilaterale STN-stimulatie en optimale medicamenteuze behandeling. Een vergelijking werd gemaakt tussen stimulatie met medicatie en medicatie als enige behandeling.
• Schupbach (2007) onderzocht in een RCT (n=20) met een follow-upduur van 18 maanden de vergelijking tussen bilaterale stimulatie van de STN en optimale medicamenteuze behandeling. Het bijzondere aan deze studie was dat patiënten met een korte ziekteduur werden gerandomiseerd, hetgeen nog controversieel is omdat patiënten met relatief weinig klachten die nog redelijk medicamenteus zijn te behandelen, worden blootgesteld aan de operatierisico’s. Een mogelijk voordeel is echter dat juist deze jonge patiënten een lager operatierisico hebben. Deze RCT beoogde het effect van operatie in een vroeg stadium van de ziekte van Parkinson te evalueren.

De richtlijn uit 2010 beschreef 1 RCT over stimulatie van GPI versus STN. De eerder beschreven patiëntenserie en andere observationele studies zijn hier niet overgenomen.

• Anderson (2005) maakte een directe vergelijking tussen Gpi-stimulatie en STN-stimulatie. ziekteduur was op baseline significant verschillend tussen de GPi-groep (10.3±2 jaar) en de STN groep (15.6±5 jaar). Twintig van de oorspronkelijke 23 patiënten (10 in iedere groep) volbrachten de eenjaarsfollow-up.

Resultaten Deep brain stimulation (DBS)

Kwaliteit van leven (PDQ 39, PDQ8)

DBS versus optimale medicamenteuze behandeling

De studies rapporteren de data op verschillende wijze, waardoor de data niet gepoold is.

• Deuschl (2006): Paarsgewijze vergelijkingen lieten zien dat de kwaliteit van leven significant verbeterde (50 van de 78 paren) bij patiënten die stimulatie van de STN ondergingen in vergelijking met de patiënten die alleen medicatie kregen (p=0.02). De gemiddelde PDQ-39 score verbeterde van 41,8 (SD=13,9) naar 31,8 (SD=16,3) in de STN-groep en van 39,6 (SD=16,0) naar 40,2 (SD=14,4) in de medicatiegroep.
• Schupbach (2007): De kwaliteit van leven verbeterde met 24% in de neurostimulatiegroep en met 0% in de medicatiegroep (p<0,05).
• Weaver (2009): patiënten die DBS ondergingen hadden een significant grotere verbetering op de PDQ-39 dan patiënten in de medicatiegroep (gemiddeld verschil tussen de groepen 8,1, 95%BI 5,6 tot 10,5).
• Williams (2010) zag na 1 jaar een grotere verbetering op de PDQ-39 in de DBS groep in vergelijking met de placebogroep (gemiddeld verschil -4,7, 95%BI -7,6 tot -1,8).
• Okun (2012) zag na 3 maanden geen verschil tussen de groepen.
• Schuepbach (2013): De PDQ-39 score in de DBS-groep verbeterde met 7,8 punten, terwijl de score in de medicatiegroep verslechterde met 0,2 punten (gemiddeld verschil = 8,0, 95%BI 4,2 tot 11,9, p=0,002).

DBS STN versus GPi

• Odekerken (2013) nam de PDQL mee als maat voor kwaliteit van leven. Er werd geen verschil gevonden tussen de GPi en de STN groepen. Na 3 jaar follow-up waren deze resultaten vergelijkbaar (Odekerken, 2016).
• Follett (2010) zag geen verschil op de PDQ tussen de GPi-groep en de STN-groep na 24 maanden DBS (gemiddeld verschil -0,6, 95%BI -3,6 tot 2,4). De effecten waren stabiel gedurende 36 maanden (Weaver, 2012).

Off-tijd

DBS versus optimale medicamenteuze behandeling

• Deuschl (2006) nam ‘immobiele’ tijd mee als uitkomstmaat. Deze verminderde in de DBS-groep van 6,2 uur naar 2,0 uur per dag. De controlegroep bleef gelijk (5,5 uur per dag), het verschil tussen de groepen was significant (p<0,001).
• Weaver (2009): De off-tijd in de DBS-groep was na 6 maanden significant minder dan in de medicatiegroep (gemiddeld verschil 2,5, 95%BI 1,7 tot 3,2).
• Williams (2010) gebruikte een item van de UPDRS-III om veranderingen in de off-tijd te bepalen. In de DBS-groep hadden 45 patiënten (29%) geen off-tijd meer, tegenover vijf in de medicatiegroep (3%) (p<0,001).

DBS STN versus GPi

• Odekerken (2013; 2016) vond geen significant verschil tussen de GPi en de STN-groep op zelf gerapporteerde off-tijd. Ten opzichte van baseline nam de off-tijd af met 1,3 (SD=4,3) in de GPi-groep en met 1,5 (SD=3,6) in de STN-groep. Na 3 jaar follow-up werden nagenoeg dezelfde resultaten gevonden (Odekerken, 2016).
• Follett (2010) vond geen verschil in effect op het aantal uren off-tijd tussen de groepen na 24 maanden DBS.

On-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën

DBS versus optimale medicamenteuze behandeling

• In de studie van Deuschl (2006) nam de on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën toe van 3,2 uur naar 7,6 uur per dag in de DBS groep. In de placebogroep nam deze tijd juist af van 3,0 naar 2,5 uur (p=0,001).
• Weaver (2009): De on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën nam meer toe in de DBS-groep dan in de medicatiegroep (gemiddeld verschil = 4,5, 95%BI 3,7 tot 5,4)
• Okun (2012) zag in beide groepen een verbetering van de on-tijd, maar in de DBS-groep was de toename groter dan in de controlegroep (gemiddeld verschil = 2,51, 95%BI 0,87 tot 4,16; p=0,003).
• Schuepbach (2013) zag een grotere toename van on-tijd (goede mobiliteit en zonder hinderlijke dyskinesieën) in de DBS-groep dan in de medicatiegroep. Patiënten in de DBS-groep hadden bijna 2 uur meer on-tijd (gemiddeld verschil= 1,9, 95%BI 0,4 tot 3,4).

DBS STN versus GPi

• Odekerken (2013) vond geen significant verschil tussen de GPi en de STN-groep op zelfgerapporteerde on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën. Ten opzichte van baseline nam de on-tijd toe met 3,0 (SD=4,2) in de GPi-groep en met 3,1 (SD=3,9) in de STN-groep. Na 3 jaar follow-up werden nagenoeg dezelfde resultaten gevonden (Odekerken, 2016).
• Follett (2010) vond geen verschil in effect op het aantal uren on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën tussen de groepen na 24 maanden DBS.

Motorische klachten (UPDRS-III)

DBS versus optimale medicamenteuze behandeling

• Deuschl (2006): Paarsgewijze vergelijking liet zien dat de UPDRS-III-score (55 van de 78, p<0,05) bij patiënten die stimulatie van de STN ondergingen meer verbeterde dan bij patiënten die alleen medicatie kregen. UPDRS-III gemeten zonder medicatie verbeterde in de STN-groep met 19,6 (95%BI 16,1 tot 23,2), terwijl de medicatiegroep slechts een verandering zag van 0,4 (95%BI -1,8 tot 2,6) (p<0,001). Wanneer er wel medicatie werd gebruikt, was het verschil minder groot, maar nog wel significant: 4,0 (95%BI 1,7 tot 6,4) in de DBS groep en -0,4 (95%BI -2,2 tot 1,4) in de controlegroep.
• Schupbach (2007): Na 18 maanden verminderde de UPDRS-III-score in de off-fase met 69% bij patiënten met DBS, terwijl bij de groep patiënten met alleen medicatie de UPDRS-III-score in de off-fase toenam met 29% (p<0,001).
• Weaver (2009): De motorische functies (gemeten met de UPDRS-III) verbeterden iets meer in de DBS-groep dan in de medicatiegroep. Het verschil van 2,0 (95%BI -0,2 tot 4,2) was echter niet significant.
• Williams (2010) zag na 1 jaar een significant verschil op de UPDRS-III (on) tussen de DBS-groep en de placebogroep, met het voordeel voor de DBS-groep (gemiddeld verschil= -4,0, 95%BI -6,3 tot -1,8).
• Okun (2012) zag een grotere toename op de UPDRS-III (on) in de DBS-groep dan in de placebogroep (gemiddeld verschil = -7,38 punten, 95%BI -10,18 tot -4,57).
• Schuepbach (2013) zag een significant verschil tussen de DBS-groep en de medicatiegroep op de UPDRS-III (met medicatie en stimulatie). Het gemiddelde verschil was 4,5 punten (95%BI 2,7 tot 6,4).

DBS STN versus GPi

• Anderson (2005) zag dat de UPDRS-III in de off-fase in beide groepen verbeterde (39% in de Gpi-groep versus 48% in de STN-groep). Het verschil was statistisch niet significant. Bradykinesie leek iets meer te verbeteren in de STN-groep.
• Follett (2010) vond na 24 maanden geen verschil op de UPDRS-III score (met stimulatie, zonder medicatie) tussen de GPi-groep (reductie 11,8) en de STN-groep (reductie van 10,7 punten). Wanneer wel medicatie werd gegeven, leek er een klein voordeel voor de GPi-stimulatie (reductie van 1,2 punten) in vergelijking met de STN-stimulatie (toename van 0,8) (p=0,09). Zonder medicatie en stimulatie hadden patiënten met GPi een betere score dan de STN-patiënten (p<0,001). Het effect was stabiel over 36 maanden (Weaver, 2012).
• Odekerken (2012) vond na 1 jaar een grotere verbetering op de UPDRS-III (off-fase) in de STN-groep (gemiddelde verandering ten opzichte van baseline 20,3±16,3) dan in de GPi-groep (11,4, SD=6,1) (p=0,03). In de on-fase was dit verschil verdwenen. Na 3 jaar follow-up werden nagenoeg dezelfde resultaten gevonden (Odekerken, 2016).

Dyskinesieën

DBS versus optimale medicamenteuze behandeling

• Deusch (2006): Dyskinesieën in de on-fase, gemeten met een dyskinesie-schaal en met gebruik van medicatie, verbeterde in de STN-groep met 3,4 (SD=4,5), terwijl het in de medicatiegroep nagenoeg gelijk bleef (-0,4, SD=4,6) (p<0,001).
• Schupbach (2007) zag een grotere verbetering op de UPDRS-IV-schaal (dyskinesieën en motorische responsfluctuaties) in de DBS-groep vergeleken met de medicatiegroep. Het effect was stabiel gedurende de studieduur van 18 maanden.
• Weaver (2009) zag in de eerste 3 maanden geen verschil in het aantal patiënten dat dyskinesieën had tussen de DBS- en de medicatiegroep. Na 4-6 maanden waren er meer patiënten in de DBS-groep dan in de medicatiegroep (12 versus 5 patiënten, p=0,08).
• Williams (2010) gebruikte een item van de UPDRS-IV om verandering in dyskinesieën te evalueren. Na 1 jaar hadden 75 (48%) patiënten in de DBS groep geen dyskinesieën gedurende de dag, tegenover 21 (14%) patiënten in de medicatiegroep (p<0,001).
• In de studie van Okun (2012) had 5% in de DBS-groep last van dyskinesieën, en 3% in de controlegroep.
• In de studie van Schuepbach (2013) rapporteerde 14,5% in de DBS-groep en 38,6% in de medicatiegroep dyskinesieën.

DBS STN versus GPi

• Anderson (2005): De verbetering van dyskinesieën in de on-fase (89% versus 62%) was niet verschillend tussen beide groepen.
• Het aantal patiënten dat dyskinesieën rapporteerde, was niet verschillend voor de GPi- en de STN-groep (Follett, 2010). Weaver (2012) nam de UPDRS-IV mee om dyskinesieën te meten. Ook na 36 maanden werd geen verschil gezien tussen de GPi en de STN-groep (p=0,53).

Bijwerkingen

DBS versus optimale medicamenteuze behandeling

• Deuschl (2006): Ernstige bijwerkingen kwamen vaker voor in de groep die stimulatie onderging (13% versus 4 %, p<0,04). De meeste waren van voorbijgaande aard. Het totaal aantal bijwerkingen was iets groter in de medicatiegroep dan in de neurostimulatiegroep (64% versus. 50%, p=0,08).
• Schupbach (2006): Bijwerkingen in de groep die STN-stimulatie ondergingen, waren licht of van voorbijgaande aard.
• In de studie van Weaver (2009) rapporteerden patiënten in de DBS-groep 659 matige tot ernstige bijwerkingen, en in de medicatiegroep waren dit er 236. Bijwerkingen kwamen vaker voor in de DBS-groep en de meest genoemde bijwerkingen (≥9% patiënten) waren: vallen (p<0,01), loopstoornissen (p=0,03), dyskinesieën, motor dysfunctie, balansstoornissen, depressie (p=0,03) en dystonie (p<0,01). Surgical site infection kwam voor bij 9,9% van de DBS-patiënten.
• Willams (2010) rapporteerde 43 complicaties (in 36 patiënten) van de chirurgische ingreep (1 overlijden). Parkinson- en medicatiegerelateerde bijwerkingen werden 25 (20 patiënten) genoemd in de DBS-groep en 14 (13 patiënten) in de medicatiegroep. De meest genoemde bijwerkingen waren: vallen, constipatie, verergering van ziektesymptomen, psychiatrische problemen, medicatie-gerelateerde problemen.
• Okun (2012) rapporteerde bij 5 patiënten (4%) infecties en bij 4 patiënten (3%) intracraniale bloeding na de implantatie. De volgende complicaties kwamen vaker voor bij de DBS-patiënten dan bij de controlegroep: dysarthria, vermoeidheid, vallen, postoperatieve pijn en discomfort, oedeem.
• Schuepbach (2013): ernstige complicaties kwamen in 54,8% van de patiënten voor in de DBS-groep en in 44,1% in de medicatiegroep. De meest genoemde bijwerkingen (≥10%) waren: dyskinesieën, loopstoornissen, verslechtering van mobiliteit, depressie, slaapstoornis, impulscontrolestoornissen, musculoskeletal of connective tissue disorder, pijn, gewichtsverandering.

DBS STN versus GPi

• Anderson (2005): Cognitieve en neuropsychiatrische bijwerkingen deden zich alleen voor in de STN-groep. Er was 1 intraoperatieve complicatie in de GPi-groep.
• Odekerken (2013) vond geen verschil tussen het aantal gemelde complicaties in de GPi- (290 complicaties gemeld) en de STN-groep (303 complicaties). Na 3 jaar waren 8 patiënten in de GPi-groep en 1 patiënt in de STN-groep opnieuw geopereerd om te wisselen van doellocatie (Odekerken, 2016).

Bewijskracht DBS

In de vergelijking DBS versus optimale medicamenteuze behandeling startte de bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, off-tijd, on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën en motorisch functioneren (UPDRS-III) op hoog vanwege de gerandomiseerde studie-opzet. Voor deze uitkomstmaten is de bewijskracht met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (beperkte blindering, risk of bias). De bewijskracht is gegradeerd als redelijk.

De bewijskracht voor de uitkomstmaten dyskinesieën en bijwerkingen startte op hoog vanwege de gerandomiseerde studie-opzet en is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (beperkte blindering, risk of bias) en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie). De bewijskracht is gegradeerd als laag.

In de vergelijking DBS STN versus DBS GPi startte de bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, off-tijd, on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën, motorisch functioneren (UPDRS-III), bijwerkingen en dyskinesieën op hoog vanwege de gerandomiseerde studie-opzet. Voor deze uitkomstmaten is de bewijskracht met 2 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (beperkte blindering, risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is gegradeerd als laag.

Beschrijving studies Levodopa-carbidopa intestinale gel (LCIG)

Wang (2018) voerde een systematische literatuurreview uit naar het effect van levodopa-carbidopa intestinal gel (LCIG) bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Er werd niet specifiek geselecteerd op patiënten in de niet-stabiele fase. Wel werden alleen vergelijkende studies meegenomen met > 10 patiënten. In totaal werden 8 studies geïncludeerd, waarvan drie RCT’s. Deze worden hieronder kort beschreven.

• Olanow (2014) includeerde 71 patiënten die allen dagelijks een off-tijd van ≥ 3 uur rapporteerden. De interventiegroep (n=37) kreeg continue LCIG plus placebo-IR capsules, de placebogroep kreeg LC-IR capsules plus continue placebo LCIG infusion (n=34). Beide groepen kregen een PEG-J sonde. De studie duurde 12 weken.
• Nyholm (2005) onderzocht in een gerandomiseerde cross-over trial (n=24) het effect van intraduodenale levodopa/carbidopa-infusie (via een nasoduodenale sonde) als monotherapie op motorische fluctuaties en de kwaliteit van leven in vergelijking met optimale conventionele therapie bij patiënten met de ziekte van Parkinson in het latere stadium. De totale duur van de studie was zes weken; drie weken per interventie. Het percentage uitvallers bedroeg 25%. Onderzoekers en patiënten waren niet geblindeerd. Wel vond er een geblindeerde effectbeoordeling van de video’s plaats.
• Nyholm (2003) onderzocht in een kleine (n=12) gerandomiseerde cross-over trial de farmacokinetiek vergeleken tussen orale behandeling met levodopa en continue intraduodenale toediening van levodopa (20 mg/ml) bij patiënten met de ziekte van Parkinson met motorische responsfluctuaties. Het motorisch functioneren werd gescoord met de therapieresponsschaal (TRS) die varieert van -3 (ernstig Parkinsonisme) tot +3 (ernstige dyskinesieën) en werd per uur bijgehouden. De totale duur van de studie was zes weken; drie weken per interventie. Onderzoekers en patiënten werden niet geblindeerd. Tevens zijn de uitgevoerde statistische toetsen niet vermeld en werden slechts significantieniveaus genoemd. Deze studie is daarom niet verder meegenomen in de resultatenbespreking.

Resultaten LCIG

Kwaliteit van leven (PDQ 39, PDQ8)

Olanow (2014) vond een significante verbetering op kwaliteit van leven (PDQ-39) in de LCIG-groep vergeleken met de placebogroep (verschil tussen de groepen= -7,0, SD=2,8; p<0,05).

In de studie van Nyholm (2005) was de mediane PDQ-39-score 35 voor de conventionele behandeling en 25 voor infusietherapie (p<0,01). De mediane totaalscore van de PDQ-39 nam bij duodenale infusie met levodopa toe van 0,72 tot 0,78 (p<0,01).

Off-tijd

Olanow (2014) vond een significant hogere afname in off-tijd gedurende de dag in de LCIG-groep vergeleken met de placebogroep. Het verschil tussen de groepen was -1,91 (SD=0,57) uur (p=0,0015). In de studie van Nyholm (2005) was het (mediane) percentage van een functioneel off-interval 0% (range 0 tot 22) bij gebruik van intraduodenaal levodopa en 15% (range 0 tot 51) bij de controlebehandeling (p<0,01).

On-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën

Olanow (2014) vond een significante verbetering op on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën in de LCIG-groep vergeleken met de placebogroep (verschil tussen de groepen= 1,86 (SD=0,65) uur; p=0,0059). In de studie van Nyholm (2005) was het (mediane) percentage voor een functioneel on-interval bij gebruik van intraduodenaal levodopa 100% (range 37-100) en bij de placebobehandeling 81% (range 18 tot 100%) (p<0,01).

Motorische functies (UPDRS-III)

Olanow (2014) vond geen verschil tussen de LCIG-groep en de placebogroep op motorische functies, gemeten met de UPDRS-III. Nyholm (2005) vond een gemiddeld verschil van -0,69 (95%CI -1,36, -0,01).

Dyskinesieën

In de LCIG-groep ervaarde 13,5% dyskinesieën, in de placebogroep was dit 11,8% (Olanow, 2014). Nyholm (2005) vond geen verschil in on-tijd met dyskinesieën, mogelijk omdat dit bijna niet voorkwam. De auteurs rapporteerden bij 7/21 (33%) patiënten in de controlegroep dyskinesieën, en bij 4/24 (17%) patiënten in de LCIG-groep.

Bijwerkingen (UPDRS-IV)

In de studie van Olanow (2014) kregen beide groepen een PEG-J sonde en kwamen bijwerkingen ongeveer even vaak voor (95% in de LCIG-groep en 100% in de placebogroep). De meeste bijwerkingen waren gerelateerd aan de chirurgische ingreep, en waren van voorbijgaande aard.

Nyholm (2005) zag geen significant verschil in bijwerkingen tussen de twee groepen. Wel was er een duidelijke toename van technische complicaties, vooral problemen gerelateerd aan de PEG-sonde, bij de intraduodenaal behandelde groep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor alle uitkomstmaten startte op hoog vanwege de gerandomiseerde opzet van de studies. Vanwege het ontbreken van blindering in de studie Nyholm (2005) was er risico op bias.

De bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, motorisch functioneren (UPDRS-III) is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten en kwam uit op laag.

De bewijskracht voor de uitkomstmaten off-tijd, on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën, bijwerkingen is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en kwam uit op redelijk.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat dyskinesieën is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias), het geringe aantal patiënten en inconsistentie en kwam uit op zeer laag.

Beschrijving studies subcutane apomorfine

Katzenschlager (2018) voerde een dubbelblinde multicenter RCT (Toledo studie) uit bij patiënten die langer dan 3 jaar de ziekte van Parkinson hadden en motorfluctuaties die niet adequaat gecontroleerd konden worden met orale medicamenteuze behandeling. Alle patiënten hadden vier weken voorafgaand aan de start van de studie stabiele medicatiedosis (levodopa of equivalent). Patiënten kregen subcutane apomorfine (n=53) (gemiddelde dosis 4,68; SD=1,50 mg/uur) of placebo (saline infusie) (n=53), toegediend via een infuus/pomp, gedurende wakkere uren (16 uur per dag), 12 weken lang. In totaal voltooiden 71 patiënten de studie (n=41 in de apomorfinegroep en n=30 in de placebogroep).

Dewey (2001) onderzocht 29 patiënten met geavanceerde Parkinson die ten minste 2 uur per dag off time hadden, ondanks agressive oral therapy. In een RCT werden injecties met apomofine hydrochloride (2-10 mg, n=20) vergeleken met injecties met een placebo (n=9) gedurende een ziekenhuisopname en vervolgens een maand lang thuistoediening. In de apomorfinegroep voltooiden 19 patiënten de ziekenhuisperiode en 17 patiënten (85%) de thuisperiode. In de placebogroep viel 1 deelnemer uit tijdens de ziekenhuisperiode, 89% van de placebogroep voltooide de studie.

Ostergaard (1995) onderzocht het effect van apomorfine geïnjecteerd met een pen in een dubbelblind gerandomiseerde cross-over studie. Patiënten werden gedurende 4 dagen ingesteld op apomorfine of placebo, waarna een onderhoudsperiode van 8 weken volgde. Er werden 22 patiënten geïncludeerd die een gemiddelde ziekteduur hadden van 9,8 jaar (range 3,4 tot 19,2 jaar). Alle patiënten hadden dagelijkse hinderlijke off-periodes.

Resultaten subcutane apomorfine

Kwaliteit van leven (PDQ 39 of PDQ8)

Katzenschlager (2018) zag geen verschil tussen de apomorfinegroep en de placebogroep op kwaliteit van leven, gemeten met de PDQ-8 (verschil tussen de groepen = -2,47; 95%BI -7,62, tot 2,69; p=0,40).

Motorische functies (UPDRS-III)

Katzenschlager (2018) zag geen verschil tussen de apomorfinegroep en de placebogroep op motorische klachten gemeten met de UPDRS-III (verschil tussen de groepen = -2,52; 95%BI -7,53 tot 2,48; p=0,46). Ook Ostergaard (1995) vond geen statistische verschillen tussen de groepen.

Dewey (2001) daarentegen zag een afname op de UPDSR-III-score van 23,9 (SD=1,9) punten (verschil van 62%) tussen de on-periode en de off-periode, terwijl in de placebogroep de score slechts met 0,1 (SD=1,3) punten afnam (verschil van 1%) (p<0,001). Het aantal dyskinesieën nam meer toe in de apomorfinegroep dan in de placebogroep p<0,001).

Off-tijd

Katzenschlager (2018) zag een significante afname in off-tijd in de apomorfinegroep (-2,47; SD=3,7) vergeleken met de placebogroep (-0,58; SD=2,8) (verschil tussen de groepen = -1,89, 95%BI -3,16 tot -0,62; p=0,0025). Ook Dewey (2001) zag een significante afname in de off-tijd in de apomorfinegroep vergeleken met de placebogroep (verschil ten opzichte van baseline was -2 uur in de apomorfinegroep versus 0 uur in de placebogroep, p=0,02).

Ostergaard (1995) zag een reductie van 58% (p<0,001) in off-tijd gedurende de dag bij apomorfinegebruik ten opzichte van placebo (gescoord door het personeel). Ook het aantal keren dat patiënten off-tijd ervaarden, was lager (34%, p<0,02).

On-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën

In de studie van Katzanschlager (2018) hadden patiënten die apomorfine kregen, een significant hogere toename in on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën, met een gemiddeld verschil van 1,97 uur (95%CI 0,69, 3,24).

Dyskinesieën

Dyskinesieën kwam bij 14% van de patiënten in de apomorfinegroep voor, terwijl in de placebogroep dit 0% was (Katzenschalger, 2018). Verschil was echter niet significant.

Dewey (2001) vond geen verschil in dyskinesieën tussen de apomorfinegroep (score 1,6) en de placebogroep (score van 1,2) op een schaal van 0-4. Ook het aantal patiënten dat dyskinesie rapporteerde als bijwerking was niet verschillend (35% versus 11%, p=0,37).

Ostegaard zag 68% meer onvrijwillige bewegingen bij apomorfinegebruik dan bij placebogebruik (p<0,02).

Bijwerkingen (UPDRS-IV en gerapporteerde bijwerkingen)

Apomorfine werd goed getolereerd. Wel was het aantal gerapporteerde bijwerkingen hoger in de apomorfinegroep (92,6%) dan in de placebogroep (56,6%) (Katzenschlager, 2018). De meest genoemde bijwerkingen in deze studie waren huidreacties, misselijkheid en slapeloosheid. Bijwerkingen leidden tot uitval in de apomorfinegroep (Katzenschlager, 2018). Ernstige bijwerkingen waren: ernstige hypotensie (n=1), myocard infarct (n=1), persistent moderate abnormal haematology test (n=1), ernstige verwardheid (n=1), ernstige infusion site cellulitis (n=1).

Ostegaard (1995) rapporteerde, na onvrijwillige bewegingen, misselijkheid met en zonder braken als meestvoorkomende bijwerking.

Bij Dewey (2001) werden de volgende bijwerkingen het vaakst genoemd: klachten bij injectieplek, geeuwen (p=0,03), dyskinesieën, slaperigheid en misselijkheid en braken.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor alle uitkomstmaten startte op hoog vanwege de gerandomiseerde opzet van de studies. Vanwege het ontbreken van randomisatie- en allocatiemethodiek in de studies van Dewey (2002) en Ostegaard (1995) was er risico op bias. De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en kwam uit op laag.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat off-tijd is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en kwam uit op redelijk.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat motorische functies is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias), het geringe aantal patiënten (imprecisie) en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie) en kwam uit op zeer laag.

De bewijskracht voor de uitkomstmaten on-tijd, dyskinesieën en bijwerkingen is met één niveau verlaagd), en kwam uit op redelijk.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

P: patiënten met ziekte van Parkinson met responsfluctuatie en dyskinesieën;

I: deep brain stimulation;

duodopa/levodopa-carbidopa intestinal gel;

apomorfine;

C: placebo; best medical treatment;

O: QoL (PDQ 39, PDQ8), UPDRS-III en IV, off-tijd, on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën, biphasic dyskinesie, bijwerkingen, complicaties.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte kwaliteit van leven, complicaties, toename van on-tijd en afname van off-tijd voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en dyskinesieën en UPDRS-III voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

• Parkinson’s Disease Quality of Life Scale (PDQ-39): de werkgroep definieerde een verbetering van -4,22 punten of een achteruitgang van +4,72 punten als een klinisch (patiënt) relevant verschil. (Horvath, 2017).
• Afname van off-tijd: de werkgroep definieerde iedere significante afname van off-tijd als klinisch (patiënt) relevant verschil.
• Toename van on-tijd zonder dyskinesieën: de werkgroep definieerde iedere significante toename ten opzichte van baseline als klinisch (patiënt) relevant verschil.
• Motorisch functioneren: de werkgroep definieerde een verbetering van 5 punten op de UPDRS-III als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
• Dagelijks functioneren: de werkgroep definieerde een verbetering van 5 punten op de UPDRS-II als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
• Bijwerkingen.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 19 december 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en RCT’s die de zoekvraag zouden kunnen beantwoorden. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 752 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews en RCT’s gedaan bij patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson, waarbij een van de drie genoemde interventies werd onderzocht en vergeleken met een controlegroep. Omdat er een aantal geschikte systematische reviews beschikbaar waren die tot 2016 gezocht hadden, werden de RCT’s vanaf 2016 beoordeeld. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 25 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 16 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 9 studies definitief geselecteerd.

Resultaten

Drie systematische reviews en 6 losse RCT’ zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.