Wervelmetastasen - Radiotherapie
Uitgangsvraag
Aanbeveling
Radiotherapie is de behandeling van voorkeur bij patiënten met kanker en pijn en /of neurologische uitvalsverschijnselen veroorzaakt door wervelmetastasen.
- Bij patiënten met pijn is een eenmalige fractie van 8 Gy de standaardbehandeling, ongeacht de levensverwachting, conditie of primaire tumor.
- Bij patiënten met pijn waarbij er sprake is van solitaire of oligometastasen (1-3 botmetastasen) is een dosis van tenminste 30-39 Gy in 10-13 fracties (conventioneel), of een hypofractioneringsschema (met behulp van geavanceerde technieken) de behandeling van keuze.
- Bij patiënten met neurologische uitvalsverschijnselen die in een matige conditie zijn, of die een levensverwachting van minder dan 1 jaar hebben, is een eenmalige fractie van 8 Gy de standaardbehandeling.
- Bij patiënten met neurologische uitvalsverschijnselen die in een goede conditie zijn en een levensverwachting van minimaal 1 jaar hebben is een dosis van tenminste 30 Gy in 10 fracties de behandeling van voorkeur om de duur van respons te verbeteren.
- Bij terugkeer van pijn of neurologische uitvalsverschijnselen na een initiële respons of onvoldoende respons op de eerste bestraling dient een tweede behandeling met radiotherapie te worden gegeven vanwege de reële kans op respons.
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat er nog onvoldoende bewijs is dat geavanceerde radiotherapeutische technieken, met mogelijkheid tot hogere totaaldoses, meerwaarde hebben in termen van beter effect op pijn en minder toxiciteit ten opzichte van conventionele radiotherapietechnieken en/of lagere doses. Resultaten van lopende gerandomiseerde studies dienen te worden afgewacht. Geavanceerde technieken met hogere totaaldoses hebben wel al een plaats bij geselecteerde casus, zoals bij patiënten met symptomatische wervelmetastasen waarbij door eerdere radiotherapie de myelumtolerantie is overschreden of bij solitaire (of oligo-) wervelmetastasen waarbij met behulp van hoog conformale technieken en hypofractionering hogere totaaldoses kunnen worden bereikt. Er is geen bewijs voor het gebruik van protonen bij patiënten met wervelmetastasen.
Hoewel uit de GRADE-methodologie de mate van bewijsvoering als laag tot zeer laag naar voren komt met betrekking tot radiotherapiedosis en keuze van behandeltechniek, is de werkgroep van mening dat radiotherapie zijn waarde voldoende bewezen heeft bij patiënten met pijn en neurologische klachten ten gevolge van wervelmetastasering. Hieronder volgt een aantal overwegingen om dit te staven.
1-Pijn
Voor patiënten met botmetastasen (ongeacht de lokalisatie) is een eenmalige fractie van 8 Gy de standaarddosis voor ongecompliceerde pijn, waarbij geen dreigende of actuele fractuur aanwezig is, met tot 70% responders [Chow 2007 (10)]. Er zijn geen verschillen in respons aangetoond tussen 8 Gy of hogere dosis (zoals 24 Gy in 6 fracties) bij subgroepen, zoals patiënten met verschillende primaire tumoren [Van der Linden 2004 (3)], met een langere levensverwachting (> 1 jaar) [Van der Linden 2006 (11)], of juist een beperkte levensverwachting(< 12 weken) [Meeuse 2010 (12)]. Respons is in de meeste studies gedefinieerd als een minimale afname van twee punten op een 11-puntspijnschaal van 0= geen pijn tot 10= ergst denkbare pijn [Chow 2002 (13)]. Uit een gerandomiseerde fase 3 studie en een systematische review blijkt dat bij terugkeer van klachten na initiële respons of bij onvoldoende afname van pijn op de eerste bestraling een tweede bestraling gegeven kan worden met ongeveer 50-70% kans op respons [Chow 2014 (14), Huisman 2012 (15)]. Hier zijn in principe geen restricties voor doelgebied, conditie of levensverwachting van de patiënt. Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht naar verschillende doses en/of verschillende bestralingstechnieken specifiek bij patiënten met wervelmetastasen. In een subgroepanalyse van de gerandomiseerde Nederlandse Botmetastasen Studie met in totaal 1157 patiënten bleek bij 342 patiënten met wervelmetastasen geen verschil tussen eenmalige fractie van 8 Gy of 24 Gy in zes fracties. Hierbij werden conventionele bestralingstechnieken gebruikt. Slechts 3% ontwikkelde tijdens de follow-up neurologische uitvalsverschijnselen [Van der Linden 2005 (16)]. De gemiddelde tijd tot respons was vier weken [Van der Linden 2004 (3)]. De werkgroep is daarnaast van mening dat het niet te verwachten is dat wervelmetastasen een ander responspatroon tonen dan botmetastasen elders in het lichaam.
In overzichtsartikelen met veelal retrospectieve patiëntengegevens bij het gebruik van geavanceerde technieken worden responspercentages tot 80-90% gemeld [Sahgal 2008 (17)]. De wijze van responsbepaling varieert echter nogal in de diverse studies.
Ernstige bijwerkingen die gemeld worden zijn compressiefracturen in 11-39% versus < 5% bij conventionele technieken [Sahgal 2013 (18)]. Het optreden van bijwerkingen is afhankelijk van fractionering, totaaldosis en patiëntfactoren.
Er zijn geen studies die verschillen tussen conventionele en geavanceerde technieken hebben onderzocht in een gerandomiseerde studie. Momenteel loopt in de USA de gerandomiseerde RTOG 0631 studie die bij in totaal 283 patiënten met pijnlijke wervelmetastasen 16 Gy stereotactische radiotherapie vergelijkt met een eenmalige conventionele fractie van 8 Gy. (Zie ClinicalTrials.Gov). Deze studie kijkt onder andere naar pijnrespons, duur van respons en bijwerkingen en heeft als einddatum het najaar van 2015.
Een aparte groep vormen de patiënten in goede conditie met solitaire of zeer beperkte metastasering, de zogenaamde oligometastasering (1-3 metastasen in maximaal 2 organen), waarbij de gedachte is dat een agressievere behandeling met bijvoorbeeld chirurgie en/of hoge dosis (stereotactische) radiotherapie kan leiden tot langdurige overleving en wellicht zelfs curatie [Kirkpatrick 2014 (19)]. Hierbij kunnen geavanceerde technieken bij wervelmetastasen ingezet worden om een hoge ablatieve dosis te geven, bijvoorbeeld 45 Gy in drie fracties, of 20 Gy in 1 fractie.
Bij forse osteolytische laesies met uitgebreide werveldestructie wordt veelal met conventionele technieken hogere totaaldoses in meerdere fracties gegeven ter inductie van remineralisatie (bijv. 20 Gy/5fr, of 30 Gy/10fr), om hiermee verlenging van responsduur en voorkoming van progressie tot neurologische klachten te bewerkstelligen. Er is nog geen gedegen prospectief onderzoek gepubliceerd om deze doelstelling te onderbouwen.
Bij patiënten met wervelmetastasen van een relatief radioresistente primaire tumor, zoals het melanoom, het niercelcarcinoom of het hooggradige sarcoom, is de gedachte dat wellicht een hogere dosis dan 8 Gy nodig is ter behandeling van pijn en daarnaast ook ter voorkomen van progressie van de wervelmetastasen. Juist bij deze indicaties zouden geavanceerde technieken meerwaarde kunnen hebben. Hier zijn tot nu toe geen gerandomiseerde of goede cohortstudies over gepubliceerd [Wilson 2003 (20)].
2-Neurologische uitval
Over de inzet van stereotactische bestraling en daarmee hogere doses radiotherapie ter behandeling van neurologische uitvalsverschijnselen is nog onvoldoende bewijs. In een retrospectieve publicatie bij 91 patiënten met relatief radioresistente primaire tumoren was er geen voordeel van doses hoger dan 30 Gy [Rades 2011 (21)]. Gezien de relatieve spoed bij progressieve neurologische uitvalsverschijnselen is het inzetten van tijdrovende geavanceerde bestralingstechnieken bij patiënten die nog niet eerder zijn bestraald vooralsnog niet realistisch. Daarnaast is kans op myelopathie bij re-irradiatie juist groter indien hogere dosis worden gegeven, waarbij het dosisprofiel zeer steil is, juist op de plek waar de compressie is. Dit zou kunnen leiden tot zowel onderbehandeling als ongewenste complicaties [Lo 2010 (2)]. Een alternatief is alleen het gebied ter plaatse van de myelumcompressie te bestralen met een minimum dosis [Ryu 2010 (22)].
3-Bijwerkingen
Over het algemeen zijn de bijwerkingen van conventionele eenmalige bestraling op wervels beperkt en van voorbijgaande aard. Gemeld worden vermoeidheid, een tijdelijke toename van pijn (zogenaamde ‘pain flare'), misselijkheid of diarree, roodheid van de huid en slikklachten. Het optreden van bijwerkingen is afhankelijk van de grootte van het bestralingsveld en de totale dosis. De werkgroep ziet in het algemeen geen reden om de conventionele eenmalige bestraling achterwege te laten op grond van de te verwachten bijwerkingen. Voorwaarde is wel dat er sprake is van een levensverwachting van langer dan enkele weken. Een palliatieve bestraling kan zo nodig herhaald worden indien klachten opnieuw optreden na eerdere respons of indien een eerste behandeling onvoldoende effect heeft. Gezien het voorlopig ontbreken van goede gerandomiseerde of observationele studies zou de inzet van geavanceerde technieken zoals stereotactie bij voorkeur in onderzoeksverband moeten worden gedaan waarbij het vergaren van follow-up gegevens over pijn, (duur van) respons, kwaliteit van leven, en bijwerkingen voorop staat. Voorlopige uitkomsten van de RTOG 0631 studie laten vooralsnog geen graad 4 of 5 toxiciteit zien na stereotactie [Ryu 2014 (23)].
Overige overwegingen
Adviezen ten aanzien van minimale tijdsinterval tussen chirurgie en radiotherapie en vice versa
Bij patiënten die geopereerd zijn adviseert de richtlijncommissie een minimaal tijdsinterval van 3-4 weken in acht te nemen voor het starten van postoperatieve radiotherapie. Er is geen goede literatuur om dit advies te staven. Dit interval is gekozen om optimale wondgenezing en conditieherstel na operatie te garanderen. Mocht er postoperatief onvoldoende neurologisch herstel zijn, of zelfs achteruitgang, dan is het zaak eerder te starten met radiotherapie. Algemeen geldende doseringen zijn 20 Gy in 5 fracties bij patiënten met een korte levensverwachting (< 1 jaar; zie Inschatten overleving), tot 30-39 Gy in 10-13 fracties bij patiënten met een langere levensverwachting (> 1 jaar of bij oligometastasering).
Indien er tijdens of kort na een behandeling met radiotherapie een neurologische verslechtering optreedt en er geen contra-indicaties zijn voor operatie, dan is het zaak zo snel mogelijk tot een operatieve decompressie over te gaan.
Onderbouwing
Conclusies
Voor patiënten met wervelmetastasen is er bewijs van lage kwaliteit dat er geen verschil is in effect van verschillende bestralingschema's en doses op pijn.
Voor patiënten met wervelmetastasen met myelumcompressie is er bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit dat er geen verschil is in effect van verschillende bestralingsschema's en doses op pijn.
Voor patiënten met wervelmetastasen met myelumcompressie is er bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit dat er geen verschil is in effect van verschillende bestralingschema's en doses op mobiliteit.
Voor patiënten met wervelmetastasen met myelumcompressie is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat na bestralingsschema's van 1 x 8 Gy of 5 x 4 Gy er vaker opnieuw neurologische uitvalsverschijnselen opnieuw optreden dan na 10 x 3 Gy, 15 x 2,5 Gy en 20 x 2 Gy. Andere vergelijkingen laten echter geen verschil zien.
Voor patiënten met wervelmetastasen met myelumcompressie is er bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit dat er geen verschil is tussen het effect van verschillende bestralingsschema's en doses op neurologische verbetering.
Voor patiënten met wervelmetastasen met myelumcompressie is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat een kort schema (1 x 8 Gy of 5 x 4 Gy in 1 week) kortere progressievrije overleving geeft dan een lang schema (10 x 3 Gy in 2 weken, 15 x 2 Gy in 3 weken of 20 x 2 Gy in 4 weken).
Voor patiënten met wervelmetastasen met myelumcompressie is er bewijs van lage kwaliteit dat er geen verschil is tussen het effect van verschillende bestralingsschema's en doses op de blaasfunctie.
Algehele kwaliteit van bewijs = laag tot zeer laag.
Samenvatting literatuur
In deze module wordt eerst de literatuursearch besproken volgens de GRADE-systematiek. Daarna worden de indicaties pijn en neurologische uitval apart kort besproken, aangezien de inzet van radiotherapie bij beide indicaties verschillend is.
Beschrijving van de studies
Geen enkele gerandomiseerde studie vergeleek conventionele met geavanceerde bestralingstechnieken. Drie gerandomiseerde studies [Van der Linden 2004 (3), Maranzano 2005 (4), Maranzano 2009 (5)] en drie observationele studies [Rades 2004 (6), Rades 2005 (7), Rades 2009 (8)] vergeleken verschillende dosisschema's radiotherapie met behulp van conventionele technieken. In totaal werden 921 patiënten geïncludeerd in de gerandomiseerde studies en 1749 patiënten in de observationele studies. Een eenmalige dosis van 8 Gy werd bestudeerd in drie studies. Andere schema's werden slechts één keer onderzocht.
Kwaliteit van bewijs
De kwaliteit van bewijs is laag tot zeer laag voor de cruciale uitkomstmaten pijn, mobiliteit, responsduur, neurologische respons en toxiciteit. Omdat bij radiotherapie blindering niet mogelijk is voor het aantal fracties dat een patiënt ondergaat, en placebobestraling niet ethisch wordt geacht is er een risico op bias.
Gewenste effecten
Effect op pijn (cruciale uitkomst)
Maranzano randomiseerde 276 patiënten met myelumcompressie als gevolg van wervelmetastasen voor behandeling met twee verschillende bestralingsschema's: kort schema (2 x 8 Gy; n=142) of split-course schema (3 x 5 Gy, 5 x 3 Gy; n=134). Rugpijn verminderde bij 80 patiënten van de 142 (56%) in de groep die behandeld werd met een kort schema en bij 79 van de 134 (59%) patiënten die behandeld werd met het split-course schema [Maranzano 2005]. Maranzano includeerde in een volgende gerandomiseerde studie 303 patiënten met myelumcompressie als gevolg van wervelmetastasen die behandeld werden met een eenmalige dosis van 8 Gy (n=153) of 16 Gy in twee fracties (n=150). Rugpijn verminderde bij 80 van de 153 (53%) patiënten in de 8 Gy groep en bij 80 van de 150 (52%) patiënten in 16 Gy groep [Maranzano 2009]. Geen van de uitkomsten was significant verschillend.
Van der Linden includeerde in een gerandomiseerde studie waarin in totaal 1157 patiënten werden behandeld ook 342 patiënten met pijn door wervelmetastasen zonder neurologische uitvalsverschijnselen. Ze kregen eenmalig 8 Gy (n=164) of 6 fracties van 4 Gy (n=178). Na de behandeling reageerde in beide groepen 73% met minder pijn, zonder significant verschil tussen beide behandelarmen (p=0.52) [Van der Linden 2004 (3)].
Effect op mobiliteit (cruciale uitkomst)
Maranzano beschreef het effect op mobiliteit: 97 van de 142 (68%) patiënten bleven op de been of werden ambulant na het korte schema, terwijl 95 van de 134 (71%) patiënten in het split course schema op de been bleven of ambulant werden [Maranzano 2005 (4)].
In de tweede studie van Maranzano bleef een totaal van 95 patiënten van de 153 (62%) lopen of werd ambulant na de eenmalige dosis van 8 Gy en een vergelijkbaar aantal bleef op de been of werd ambulant na 16 Gy in twee fracties (104/150; 69%) [Maranzano 2009 (5)].
In de eerste retrospectieve studie van Rades werd behoud van mobiliteit gerapporteerd bij 66 van de 110 (60%) patiënten die 10 x 3 Gy in twee weken ontvingen, en bij 67 van de 104 (64%) patiënten in de groep met behandelschema 20 x 2 Gy in 4 weken. Drie maanden na de behandeling was 68% na 30 Gy nog ambulant en 71% na 40 Gy (p=0.79). Na 6 maanden was 75% nog ambulant in de 30 Gy groep, en 79% in de 40 Gy groep (p=0.77) [Rades 2004 (6)].
Vijf verschillende behandelschema's werden vergeleken in de volgende retrospectieve studie van Rades. Het percentage van de patiënten dat ambulant was c.q. bleef na behandeling was vergelijkbaar in alle armen (1 x 8 Gy: 23/91 (25%); 5 x 4 Gy: 27/104 (26%); 10 x 3 Gy: 31/118 (26%); 15 x 2.5 Gy: 22/90 (24%); 20 x 2 Gy: 23/76 (30%) (p=0.96) [Rades 2005 (7)].
In deze vier studies werd er geen statistisch significant verschil gevonden tussen de verschillende doses radiotherapie met betrekking op mogelijkheid om weer te lopen als maat voor mobiliteit.
Effect op responsduur (cruciale uitkomst) of op terugkeer van neurologische klachten
De mediane duur van de respons in de eerste studie van Maranzano was 3,5 maanden in beide armen [Maranzano 2005 (4)]. In de tweede studie van Maranzano was de mediane responsduur 5 maanden voor beide groepen [Maranzano 2009 (5)].
In een van de studies van Rades was de mediane responsduur 5 maanden na eenmalige bestraling en 7.5 maanden na de langere schema's [Rades 2009 (8)]. Recidief myelumcompressie trad op bij 20 van de 114 (18%) patiënten in de groep na eenmalig of korte bestraling, en bij 10 van de 117 (9%) patiënten in de groep met langere schema's. Verbeterde lokale controle, gedefinieerd als geen herhaling van de compressie in het bestraalde gebied, was statistisch significant beter in de groep met lang schema, 77%, vergeleken met de groep met het korte schema, 61% (RR=1.49 (95% CI 1.03-2.24), p= 0.035). In de andere studie van Rades traden opnieuw neurologische uitvalsverschijnselen op bij 10% (12/118) van de patiënten in de 10 x 3 Gy groep, bij 11% (10/90) in de 15 x 2.5 Gy groep, bij 16% (12/76) in de 20 x 2 Gy groep, bij 32% (33/104) in de 5 x 4 Gy groep, en bij 37% (34/91) in de 1 x 8 Gy groep (p < 0.01) [Rades 2005 (7)].
Effect op neurologische respons (cruciale uitkomst)
De motorische functie, aan de hand van de schaal van de American Spinal Injury Association en the International Medical Society of Paraplegia is geëvalueerd in de studie van Rades [Rades 2004]. In de groep van 30 Gy in 10 fracties verbeterde de motorische functie in 43% (47/110) direct na de handeling en na 3 maanden en 6 maanden was dat het geval bij respectievelijk 49% (46/93) en 55% (42/76). In de groep die behandeld werd met 40 Gy in 20 fracties werden vergelijkbare percentages gezien: direct na behandeling 41% (43/104), na 3 maanden 46% (42/ 91) en na 6 maanden 51% (37/72).
De motorische functie, aan de hand van de schaal van Tomita is geëvalueerd in Rades 2005 en Rades 2009 [Tomita 1983 (9), Rades 2005 (7), Rades 2009 (8)]. In de studie in 2005 was er geen significant verschil tussen de vijf bestralingsschema's met betrekking tot het effect op de motorische functie [Rades 2005 (7)]. In de studie in 2009 werden vijf behandelschema's vergeleken: een kort schema: 1 x 8 Gy, 5 x 4 Gy in 1 week en 10 x 3 Gy in 2 weken en 15 x 2.5 Gy in 3 weken en 20x 2 Gy in 4 weken. 32 van de 114 (28%) patiënten die met een kort schema behandeld werden hadden een betere motorische functie na behandeling en 35 van de 117 (30%) patiënten in de groep met lang schema. Er trad geen verandering in motorische functie op bij 70 van de 114 (61%) patiënten in de groep met kortere schema's en bij 72 van de 117 (62%) patiënten in de groep met langere schema's.
Effect op progressievrije overleving (belangrijke uitkomst)
Rades rapporteerde het effect van verschillende dosis radiotherapie op progressievrije overleving na 6 en 12 maanden [Rades 2009 (8)]. In de groep met het korte schema had 67% een progressievrije overleving na 6 maanden en 55% na 12 maanden. In de groep met lang schema was dit respectievelijk 86% en 72%. De progressievrije overleving na 12 maanden was statistisch significant beter in de groep na lang schema vergeleken met de groep na kort schema (RR=1.33 (95% BI 1.01-1.79). Indien patiënten een langere overleving hadden, leek een lang schema dus tot betere tumorcontrole te leiden.
Effect op blaasfunctie (belangrijke uitkomst)
In de studie van Maranzano [2005] hadden 128 van de 142 (90%) patiënten, die behandeld werden met het korte schema een intacte blaasfunctie na behandeling en 119/134 (89%) na het split course schema groep [Maranzano 2005 (4)]. In de studie van Maranzano [2009] hadden 130 van de 153 (85%) patiënten, die behandeld werden met een eenmalige dosis een intacte blaasfunctie na behandeling en 131/140 (87%) na twee fracties [Maranzano 2009 (5)].
Ongewenste effecten
Effect op toxiciteit (cruciale uitkomst)
Toxiciteit in de vorm van oesofagitis is beschreven in de studie van Maranzano [Maranzano 2005 (4)]. Oesofagitis trad op bij twee patiënten die behandeld werden met het split course schema en bij één patiënt die behandeld werd met het korte schema. Graad 3 diarree werd gerapporteerd bij één patiënt in elke groep. Door Maranzano [2009 (5)] werd oesofagitis gerapporteerd bij twee patiënten na 16 Gy in twee fracties, en niet na 8 Gy. Diarree (graad 1-2) werd gerapporteerd bij zes patiënten na 16 Gy, en niet na 8 Gy. Van de 167 patiënten die medicijnen tegen misselijkheid kregen werd braken gerapporteerd bij één patiënt na 8 Gy. In de studie van Van der Linden werd toxiciteit 1 maand na radiotherapie gerapporteerd door 78% van 342 patiënten. Geen of weinig (graad 1-2) misselijkheid, braken, jeuk, pijnlijke huid werd gerapporteerd in 74%, 84%, 94% en 96%. Ernstige (graad 4) misselijkheid, braken, jeuk en pijnlijke huid kwamen voor in 9.5%, 5.3%, 0.7%, en 0.8%, resp. [Van der Linden 2004 (3)].
Referenties
- 1 - Haas RL, Betgen A, Wolfrat M, et al. Cone beam CT assisted irradiation of painful vertebral metastases without prior virtual simulation: a quick and patient friendly procedure. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2013;106(3):375-7. [link]
- 4 - Maranzano E, Bellavita R, Rossi R, et al. Short-course versus split-course radiotherapy in metastatic spinal cord compression: results of a phase III, randomized, multicenter trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(15):3358-65. [link]
- 5 - Maranzano E, Trippa F, Casale M, et al. 8Gy single-dose radiotherapy is effective in metastatic spinal cord compression: results of a phase III randomized multicentre Italian trial. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2009;93(2):174-9. [link]
- 8 - Rades D, Lange M, Veninga T, et al. Preliminary results of spinal cord compression recurrence evaluation (score-1) study comparing short-course versus long-course radiotherapy for local control of malignant epidural spinal cord compression. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2009;73(1):228-34. [link]
- 11 - van der Linden YM, Steenland E, van Houwelingen HC, et al. Patients with a favourable prognosis are equally palliated with single and multiple fraction radiotherapy: results on survival in the Dutch Bone Metastasis Study. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2006;78(3):245-53. [link]
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 20-08-2015
Geplande herbeoordeling :
Methode ontwikkeling
Evidence based