Pathologie

Beoordeeld: 15-10-2024

Uitgangsvraag

Hoe dient pathologiediagnostiek te worden verricht bij (verdenking op) wekedelentumoren?

Aanbeveling

De pathologie-diagnose moet worden gesteld op basis van de WHO 2020 classificatie door een patholoog met expertise in wekedelentumoren werkzaam in een referentiecentrum voor wekedelentumoren, of door een wekedelenpanel gekoppeld aan een referentiecentrum voor wekedelentumoren.

Aanvullende moleculaire diagnostiek moet worden verricht bij minstens één van de volgende punten:

er twijfel is aan de pathologiediagnose;
de klinische pathologische is presentatie ongebruikelijk;
het is prognostisch of predictief ten aanzien van respons;
de naam van de entiteit verwijst specifiek naar een moleculaire afwijking.

Overwegingen

Na adequate beeldvorming bestaat de standaardbenadering om tot een diagnose te komen uit meerdere naaldbiopten, indien mogelijk met behulp van ≥ 14-16G-naalden. Een excisiebiopsie kan echter de meest praktische optie zijn voor oppervlakkige laesies <3 cm. Een open biopsie kan in geselecteerde gevallen ook een mogelijkheid zijn, indien daartoe besloten wordt in referentiecentra. Vriescoupe onderzoek om de vitaliteit en representativiteit van het weefsel te beoordelen kan worden overwogen, hoewel het stellen van een definitieve diagnose op basis van alleen de vriescoupe niet wordt aangemoedigd, vanwege de beperkingen van de vriescoupe-techniek. Een biopsie kan de maligniteitsgraad van de tumor onderschatten. Daarom kan, wanneer preoperatieve behandeling een optie is, radiologische beeldvorming [waaronder [¹⁸F]2-fluor-2-deoxy-D-glucose positronemissietomografie/CT (FDG-PET/CT)] nuttig zijn in aanvulling op de biopsie, waarbij informatie kan worden verkregen welke ondersteunt bij het schatten van de maligniteitsgraad. De biopsie moet worden uitgevoerd door een chirurg of een radioloog na multidisciplinair overleg. Het moet zo worden gepland dat het biopsiekanaal en het litteken veilig kunnen worden verwijderd bij de definitieve operatie (met uitzondering van retroperitoneale sarcomen). Het ingangskanaal van de biopsie kan worden getatoeëerd. Ondanks dat routinematige moleculaire diagnostiek steeds vaker mogelijk is op formaline gefixeerd in paraffine ingebed materiaal (FFPE), wordt het verzamelen van gevroren weefsel aangemoedigd om later moleculaire toepassingen mogelijk te maken, met name in de context van onderzoek. Geïnformeerde toestemming voor opslag van weefsel in een biobank moet worden gevraagd, om later onderzoek mogelijk te maken.

De histologische diagnose moet worden gesteld volgens de WHO-classificatie van 2020 voor wekedelen- en bottumoren (WHO, 2020). Aangezien het percentage discrepanties tussen de diagnose die buiten referentiecentra wordt gesteld en die van een subgespecialiseerde bot- en wekedelenpatholoog aanzienlijk is (variërend van 8% tot 11% voor ernstige discordantie en 16% tot 35% voor geringe discordantie), is bevestiging van de diagnose door een expert-patholoog vereist in alle gevallen waarin de oorspronkelijke diagnose buiten een referentiecentrum/netwerk is gesteld (Ray-Coquard, 2020).

De International Collaboration for Cancer Reporting (ICCR) biedt richtlijnen voor gestandaardiseerde pathologierapportage van wekedelensarcomen (Dei Tos, 2021). De tumorgraad moet worden gerapporteerd in alle gevallen waarin dit haalbaar en van toepassing is. Gradering gebeurt conform geaccepteerde criteria, omdat deze een prognostische en voorspellende betekenis hebben. Het Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) classificatie wordt over het algemeen gebruikt, welke drie maligniteitsgraden onderscheidt op basis van differentiatie, necrose en mitotische activiteit (Trojani, 1984). Waar mogelijk moet de mitotische activiteit ook apart worden gerapporteerd. Gradering kan niet worden toegepast na preoperatieve chemotherapie (ChT) en/of radiotherapie (RT), omdat het tumorweefsel therapie-gerelateerde veranderingen ondergaat.

Het pathologieverslag van het resectiepreparaat na definitieve chirurgie moet aangeven of de tumor intact was en moet de status van chirurgische marges weergeven. Bij marges wordt onderscheid gemaakt tussen macroscopische volledige resectie met microscopische aantasting (R1) en macroscopische onvolledige resectie (R2) (Trojani, 1984). In het geval van negatieve marges (R0), is het minimum dat moet worden gedocumenteerd de afstand van de tumor tot de dichtstbijzijnde marges. Het type weefsel waaruit de resectiemarge bestaat, moet ook worden geregistreerd, aangezien specifieke weefseltypen (bijv. fascia) robuustere marges kunnen bieden dan andere. Bij retroperitoneale liposarcomen hebben microscopische chirurgische marges een beperkte klinische waarde.

Als er een preoperatieve behandeling heeft plaatsgevonden, moet het pathologieverslag de beoordeling van de pathologische respons bevatten, ook al zijn er geen gevalideerde methoden voor de beoordeling van de pathologische respons beschikbaar voor wekedelensarcomen. Een multidisciplinaire beoordeling wordt aanbevolen, waarbij de patholoog en de radioloog betrokken zijn. Bij voorkeur worden resectie preparaten na de behandeling macroscopisch bewerkt op een gestandaardiseerde manier zoals beschreven door de consensusgroep van de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC) (Wardelmann, 2016). De patholoog moet ten minste het percentage vitale tumorcellen rapporteren (Wardelmann, 2016). Het verdient aanbeveling om ook het percentage fibrose/hyalinisatie, necrose en eventueel maturatie te rapporteren, hoewel de prognose van deze parameters nog moet worden onderzocht.

De pathologiediagnose berust op morfologie aangevuld met immunohistochemie en/of moleculair onderzoek. Moleculaire diagnostiek moet worden verricht met name wanneer:

Er twijfel is aan de pathologiediagnose.
De klinische pathologische presentatie ongebruikelijk is.
Het prognostisch is of predictief ten aanzien van respons, zoals NTRK-fusies.
De naam van de entiteit specifiek verwijst naar een moleculaire afwijking.
Externe kwaliteitsborgingsgramma’s verplicht zijn voor laboratoria die moleculaire diagnostiek uitvoeren.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventie

Wekedelentumoren zijn lastig te beoordelen voor pathologen en daarbij is er een aanzienlijke discrepantie tussen diagnoses die buiten referentiecentra wordt gesteld en die van een expert-patholoog in een referentiecentrum. Daarom is het belangrijk dat de diagnose altijd gesteld of bevestigd wordt door een patholoog uit een referentiecentrum met expertise op het gebied van wekedelentumoren.

Onderbouwing

Achtergrond

Wekedelentumoren zijn lastig voor pathologen, omdat ze zeldzaam zijn en er >100 verschillende subtypes bekend zijn met aanzienlijke morfologische overlap. De discordantie tussen deskundige pathologen en niet-deskundige pathologen is ~10%. In Nederland zijn pathologiepanels voor wekedelentumoren goed opgezet en verbonden met referentiecentra. In deze centra zijn moleculaire diagnostische tests en specifieke immunohistochemie voor sarcomen beschikbaar, evenals pathologie-expertise. De kwaliteit van de diagnose wordt verbeterd als alle sarcomen worden gezien door een deskundige patholoog in een referentiecentrum, of als ze worden besproken in een pathologiepanel voor wekedelentumoren.

Samenvatting literatuur

De aanbevelingen zijn uitsluitend gebaseerd op overwegingen. Deze overwegingen zijn opgesteld door de werkgroepleden op basis van kennis uit de praktijk en waar mogelijk onderbouwd door niet-systematisch literatuuronderzoek en de ESMO guideline (Gronchi, 2021).

Referenties

Dei Tos, A.P., 2021. Soft Tissue Sarcoma Histopathology Reporting Guide Resection Specimens.
Gronchi A, Miah AB, Dei Tos AP, Abecassis N, Bajpai J, Bauer S, Biagini R, Bielack S, Blay JY, Bolle S, Bonvalot S, Boukovinas I, Bovee JVMG, Boye K, Brennan B, Brodowicz T, Buonadonna A, De Álava E, Del Muro XG, Dufresne A, Eriksson M, Fagioli F, Fedenko A, Ferraresi V, Ferrari A, Frezza AM, Gasperoni S, Gelderblom H, Gouin F, Grignani G, Haas R, Hassan AB, Hecker-Nolting S, Hindi N, Hohenberger P, Joensuu H, Jones RL, Jungels C, Jutte P, Kager L, Kasper B, Kawai A, Kopeckova K, Krákorová DA, Le Cesne A, Le Grange F, Legius E, Leithner A, Lopez-Pousa A, Martin-Broto J, Merimsky O, Messiou C, Mir O, Montemurro M, Morland B, Morosi C, Palmerini E, Pantaleo MA, Piana R, Piperno-Neumann S, Reichardt P, Rutkowski P, Safwat AA, Sangalli C, Sbaraglia M, Scheipl S, Schöffski P, Sleijfer S, Strauss D, Strauss S, Sundby Hall K, Trama A, Unk M, van de Sande MAJ, van der Graaf WTA, van Houdt WJ, Frebourg T, Casali PG, Stacchiotti S; ESMO Guidelines Committee, EURACAN and GENTURIS. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up?. Ann Oncol. 2021 Nov;32(11):1348-1365. doi: 10.1016/j.annonc.2021.07.006. Epub 2021 Jul 22. PMID: 34303806.
Ray-Coquard I, Montesco MC, Coindre JM, Dei Tos AP, Lurkin A, Ranchère-Vince D, Vecchiato A, Decouvelaere AV, Mathoulin-Pélissier S, Albert S, Cousin P, Cellier D, Toffolatti L, Rossi CR, Blay JY. Sarcoma: concordance between initial diagnosis and centralized expert review in a population-based study within three European regions. Ann Oncol. 2012 Sep;23(9):2442-2449. doi: 10.1093/annonc/mdr610. Epub 2012 Feb 13. PMID: 22331640; PMCID: PMC3425368.
Trojani M, Contesso G, Coindre JM, Rouesse J, Bui NB, de Mascarel A, Goussot JF, David M, Bonichon F, Lagarde C. Soft-tissue sarcomas of adults; study of pathological prognostic variables and definition of a histopathological grading system. Int J Cancer. 1984 Jan 15;33(1):37-42. doi: 10.1002/ijc.2910330108. PMID: 6693192.
Wardelmann E, Haas RL, Bovée JV, Terrier P, Lazar A, Messiou C, LePechoux C, Hartmann W, Collin F, Fisher C, Mechtersheimer G, DeiTos AP, Stacchiotti S, Jones RL, Gronchi A, Bonvalot S. Evaluation of response after neoadjuvant treatment in soft tissue sarcomas; the European Organization for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (EORTC-STBSG) recommendations for pathological examination and reporting. Eur J Cancer. 2016 Jan;53:84-95. doi: 10.1016/j.ejca.2015.09.021. Epub 2015 Dec 14. PMID: 26700077.
WHO Classification of Tumours Editorial Board Soft Tissue and Bone Tumours. 3. 5th ed. IARC, Lyon 2020

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-10-2024

Laatst geautoriseerd : 15-10-2024

Geplande herbeoordeling : 15-10-2029

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Patiëntenfederatie Nederland
Stichting Patiëntenplatform Sarcomen

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met wekedelentumoren.

Werkgroep

Dr. D.J. (Dirk) Grünhagen (voorzitter), oncologisch chirurg, NVvH

Drs. A. (Ana) Navas Cañete, radioloog, NVvR

Drs. E. (Evelyne) Roets, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Patiëntenplatform Sarcomen

Dr. F.G.M. (Floortje) Verspoor, oncologisch orthopedisch chirurg, NOV

Prof. dr. J.V.M.G (Judith) Bovee, patholoog, NVVP

Prof. dr. M.A.J. (Michiel) van de Sande, oncologisch (kinder)orthopedisch chirurg, NOV

Dr. R.M.L. (Rick) Haas, radiotherapeut-oncoloog, NVRO

Dr. R.R. (Renate) van den Bos, dermatoloog, NVDV

Dr. W.J. (Winan) van Houdt, chirurg-oncoloog, NVvH

Prof. dr. W.T.A. (Winette) van der Graaf, internist-oncoloog, NIV

Met ondersteuning van

Dr. S.N. (Stefanie) Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Dr. L.M.P. (Linda) Wesselman, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Drs. A.E. (Amber) van der Meij, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dirk Grünhagen (voorzitter)	Erasmus MC	lid DB DSG	Extern gefinancierd onderzoek: Hanarth fonds (hoofdaanvragen radiologie Erasmus MC)	Geen restricties
Ana Navas Canete	Radioloog LUMC	Geen	Geen	Geen restricties
Evelyne Roets	Antoni van Leeuwenhoek zielenhuis Functie: Arts-onderzoeker	Vrijwilliger bij patiëntenplatform sarcomen	Geen	Geen restricties
Floortje Verspoor	Oncologisch orthopedisch chirurg, Amsterdam UMC, betaald	Voorzitter Werkgroep Bot Tumoren (WeBoT), Nederlandse Orthopedische Vereniging, onbetaald Reviewen van artikelen voor wetenschappelijke tijdschriften, onbetaald	Geen	Geen restricties
Judith Bovee	hoogleraar pathologie: patholoog en klinisch moleculair bioloog in de pathologie Leids Universitair Medisch Centrum	Geen direct persoonlijke financiele belangen. Wel betaald (aan LUMC) voor recent eenmalige adviseurschappen voor Bayer, Boehringer Ingelheim, InHbrx (betaald aan LUMC) en voor royalties van UptoDate en van boekbijdragen (Sternberg histopathology en de ARP atlas voor bone and soft tissue tumors)	Extern gefinancierd onderzoek: Tracon Pharmaceuticals: exploring the immune microenvironment in soft tissue sarcoma. Rol als projectleider: ja	Geen deelname aan adviesraden gedurende ontwikkeling van de richtlijn. Geen restricties t.a.v. door de industrie gefinancierd onderzoek, middel wordt niet behandeld in de richtlijn.
Michiel van de Sande	Orthopedisch chirurg LUMC	Ja advisory board Synox Tangent trial paid * Vice president European Musculoskeletal Oncology Society, onbetaald * Penningmeester bestuur Dutch sarcoma Group, onbetaald	Extern gefinancierd onderzoek: Ja KWF PI Restricted GRANT PERSARC en PERSARC IMP STS predictie St EVA PI Unrestricted grant EWING onderzoek Fluoricentie geleide chirurgie bij Ewing Carbofix PI Restricted Grant Carbofiximplant registry Implantcast PI Unrestricted grant voor MORE implant registry	Geen restricties t.a.v. door de industrie gefinancierd onderzoek, valt buiten bestek van de richtlijn. Geen financieel voordeel bij gebruik van PERSARC predictiemodel, deze is gratis te gebruiken.
Renate van den Bos	(onco-) dermatoloog Erasmus MC Rotterdam	lid werkgroep Mohs chirurgie NVDV, lid Dutch Rare Cancer Platform (onbetaald)	Geen	Geen restricties
Rick Haas	NKI-AvL	radiotherapeut LUMC	Geen	Geen restricties
Winan van Houdt	Chirurg Oncoloog in Antoni van leeuwenhoek Ziekenhuis	Geen	Extern gefinancierd onderzoek: KWF project translationeel onderzoek sarcomen KWF translationeel onderzoek sarcomen	Geen restricties
Winette van der Graaf	internist oncoloog, NKI-AVl Amsterdam 80%, betaald hoogleraar interne oncologie ErasmusMC Rotterdam 20%, betaald	Voorzitter bestuur AYA 'Jong en Kanker' Zorgnetwerk, onbetaald President European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) onbetaald Voorzitter bestuur Dutch sarcoma Group, onbetaald, tot juni 2024	Geen patenten Advisory board Agenus vergoeding naar AVL Advisory board SpringworksTx, vergoeding naar AVL Advisory Board PTC Therapeutics, vergoeding naar AVL research project (IIS) vergoeding naar instituut waar ik werkte (Royal Marsden Hospital London sarcoma research group en naar NKI sarcomen research) Extern gefinancierd onderzoek: Ja, zie onder KWF GENAYA, co PI, vergoeding WGS bij AYA kanker ptn Boehringer Ingelheim Deelname aan studie met nieuw geneesmiddel bij liposarcoom AYALA klinische studie bij desmoid EORTC Tolerance studie bij oudere ptn met STS, geen farma betrokkenhied SpringworksTx Deelname klinische studie met nieuw geneesmiddel bij desmoid	Geen deelname aan adviesraden gedurende ontwikkeling van de richtlijn. Geen restricties t.a.v. door de industrie gefinancierd onderzoek, middel wordt niet behandeld in de richtlijn.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief via een afgevaardigde patiëntenvereniging (Patiëntenplatform Sarcomen) in de werkgroep en de patiëntenverenigingen zijn gevraagd input te leveren voor de knelpuntenanalyse. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties en de Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Pathologie	geen financiële gevolgen	<5.000 patiënten

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met wekedelentumoren. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep ten minste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.