Chemoradiotherapie bij vulvacarcinoom
Uitgangsvraag
Zijn er patiënten met vulvacarcinoom met indicatie voor adjuvante radiotherapie op de liezen die voordeel hebben van chemoradiatie?
Aanbeveling
Verricht chemoradiatie op de liezen voor patiënten met vulvacarcinoom alleen in studieverband.
Overwegingen
De werkgroep heeft de literatuur en de verschillende richtlijnen bestudeerd en moet concluderen dat er geen beschikbare prospectieve studies zijn en dat alle richtlijnen authority based zijn. De Noord-Amerikaanse en Europese richtlijn verschillen in hun advies voor het toepassen van CRT bij vulvacarcinoompatiënten.
De twee geïncludeerde studies betreffen observationele studies uit dezelfde kankerregistratie met overlap in inclusiejaren en zijn derhalve van zeer lage bewijskracht. Gezien de impact van de behandeling is de expertgroep van mening dat het toevoegen van chemoradiatie, totdat er prospectieve studies zin gepubliceerd, alleen in studieverband verricht moet worden.
Toevoeging van chemotherapie aan radiotherapie in de adjuvante setting
De werkgroep adviseert om prospectieve studies af te wachten.
Onderbouwing
Achtergrond
Toevoeging van chemotherapie aan radiotherapie in de adjuvante setting dient hier gelezen te worden als chemoradiotherapie (CRT), naar analogie van chemoradiotherapie bij cervixcarcinoom.
De indicatie voor adjuvante CRT verschilt enigszins in de Amerikaanse richtlijn versus de Europese richtlijn; de National Comprehensive Cancer Network- (NCCN) richtlijn adviseert CRT bij twee of meer positieve lymfklieren, dan wel bij een lymfklier met een metastase van meer dan 2 mm. De European
Society of Gynaecological Oncology (ESGO) richtlijn komt meer overeen met het beleid in Nederland en adviseert adjuvante radiotherapie (RT) in geval van twee of meer lymfeklieren met een metastase, dan wel in geval van een lymfkliermetastase met extracapsulaire groei. Chemoradiatie (i.p.v. radiotherapie) kreeg een GRADE C aanbeveling in de ESGO-richtlijn.
Conclusies
|
Zeer laag GRADE |
Bij vrouwen met vulvacarcinoom met lymfkliermetastasen is de overleving beter bij toevoeging van chemotherapie in de groep met twee of meer lymfkliermetastasen. In de groep met één lymfkliermetastase werd dit voordeel niet gezien.
Bronnen: Rydzewski, 2018; Gill, 2015 |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
De studie van Rydzewski uit 2018 laat een tendens zien van voordeel van toevoeging van chemotherapie aan radiotherapie. Dit betreft een onderzoek waarbij patiënten zijn geselecteerd uit een nationale kankerdatabase (2004-2014). In totaal werden 2779 vulvacarcinoompatiënten met lymfkliermetastasen geïdentificeerd. In deze groep heeft 35% adjuvante RT gekregen, en 27% adjuvante CRT.
Radiotherapie leverde verschil in overlevingswinst op indien er een positieve lymfeklier werd gevonden (HR 0.81, p=0.027) versus wanneer er twee of meer positieve lymfeklieren werden gevonden (HR=0.59, p<0.001). De toevoeging van chemotherapie aan radiotherapie liet een additioneel voordeel zien in overleving voor vrouwen met twee of meer positieve lymfeklieren (HR=0.79, p=0.22) maar niet voor vrouwen met 1 positieve klier (HR=0.93, p=0.605) (Rydzewski, 2018).
Daarmee werd de conclusie uit een eerder overzicht van Gill uit 2015 uit dezelfde nationale kankerdatabase (1998-2011) ook door de studiegroep weer wat afgezwakt. In totaal werden in deze analyse 1797 vulvacarcinoompatiënten met lymfkliermetastasen die radiotherapie kregen, geïncludeerd, waarvan 74% alleen adjuvante radiotherapie kregen, en 26% ook chemotherapie. De toepassing van chemotherapie nam toe gedurende de jaren, en werd meer toegepast bij groter aantal lymfkliermetastasen en positieve chirurgische marges. Zij concludeerden dat adjuvante chemotherapie resulteert in een significante reductie van mortaliteit voor klierpositieve patiënten die adjuvante radiotherapie ontvangen (HR=0.68 (95%CI 0.48-0.79), P < 0,001) (Gill 2015).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat overleving is met 1 niveau verlaagd tot zeer laag gezien het mogelijke risico op selectiebias en er is maar voor een beperkt aantal variabelen gecorrigeerd.
Zoeken en selecteren
Om deze uitgangsvraag te beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht met de volgende PICO als zoekvraag:
|
P |
Vrouwen met vulvacarcinoom met indicatie voor adjuvante radiotherapie |
|
I |
Adjuvante radiotherapie |
|
C |
Adjuvante chemoradiotherapie |
|
O |
Algehele overleving, kwaliteit van leven, progressievrije overleving |
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten.
Zoeken en selecteren (Methode)
Op 9 september 2019 werd in PubMed gezocht. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 19 treffers op.
Na selectie op titel en abstract bleven er twee artikelen over die fulltekst bekeken zijn. Na raadpleging van de volledige tekst werden deze allebei geïncludeerd. Er werden geen studies geëxcludeerd.
Referenties
- 1 - Gill BS, Bernard ME, Lin JF, Balasubramani GK, Rajagopalan MS, Sukumvanich P, Krivak TC, Olawaiye AB, Kelley JL, Beriwal S. Impact of adjuvant chemotherapy with radiation for node-positive vulvar cancer: A National Cancer Data Base (NCDB) analysis. Gynecol Oncol. 2015 Jun;137(3):365-72.
- 2 - Rydzewski NR, Kanis MJ, Donnelly ED, Lurain JR, Strauss JB. Role of adjuvant external beam radiotherapy and chemotherapy in one versus two or more node-positive vulvar cancer: A National Cancer Database study. Radiother Oncol. 2018 Dec;129(3):534-539.
Evidence tabellen
|
Study ID |
Method |
Patient characteristics |
Intervention |
Comparison |
Results |
|
Gill 2015 |
National Cancer Database (NCDB) USA N = 1797 1998-2011 |
Vulvar cancer, squamous cell carcinoma, who had surgical removal with confirmed lymph- node positive disease and adjuvant radiotherapy. |
No adjuvant chemotherapy (n=1324) |
Adjuvant chemotherapy (n=473) |
Overall survival: HR= 0.62 (95%CI 0.48-0.79) |
|
Rydzewski, 2018 |
National Cancer Database (NCDB) USA N = 2779 2004-2014 |
Vulvar cancer, squamous cell carcinoma, who had surgical removal of the primary tumor along with inguinal lymphadenectomy with positive nodes. |
Adjuvant external beam radiation (EBRT) n=974 |
Adjuvant EBRT with chemotherapy (CRT) n=744 |
Pt with 1 positive node (n=707): HR=0.93 (95%CI 0.70- 1.23) Pr with 2 or more positive nodes (n=802) HR=0.79 (95%CI 0.64- 0.97) |
Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Bias due to a non- representative or ill- defined sample of patients?1
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4
(unlikely/likely/unclear) |
|
Gill 2015 |
Likely |
Unlikely |
Unlikely |
Likely |
|
Rydzewski, 2018 |
Likely |
Unlikely |
Unlikely |
Likely |
- Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
- Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
- Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
Alle artikelen zijn geïncludeerd.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-12-2021
Laatst geautoriseerd : 30-12-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn vulvacarcinoom is UMCG verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).
UMCG zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.
Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.
|
Module1 |
Regiehouder(s)2 |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3 |
Frequentie van beoordeling op actualiteit4 |
Wie houdt er toezicht op actualiteit5 |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6 |
|
Adjuvante Behandeling |
UMCG |
2021 |
2023 |
2 jaarlijks |
CRGO |
Literatuur of nieuwe inzichten |
1 Naam van de module
2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
3 Maximaal na vijf jaar
4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doelstelling
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een vulvacarcinoom.
Samenstelling werkgroep
|
M.H.M. Oonk (voorzitter) |
gynaecoloog-oncoloog |
UMCG, Groningen |
|
J.C. Beukema |
radiotherapeut |
UMCG, Groningen |
|
C.L. Creutzberg |
Radiotherapeut-oncoloog |
LUMC, Leiden |
|
H.C. van Doorn |
gynaecoloog |
Erasmus, Rotterdam |
|
E.B.L. van Dorst |
gynaecoloog-oncoloog |
UMCU, Utrecht |
|
N. te Grootenhuis |
(basis)arts/aios/anios |
UMCG, Groningen |
|
D.F.M. de Haas - Kock |
Radiotherapeut-oncoloog |
Maastro, Maastricht |
|
H. Hollema |
patholoog |
UMCG, Groningen |
|
J.A. de Hullu |
gynaecoloog-oncoloog |
RadboudMC, Nijmegen |
|
A. van der Kolk |
Patiëntenvertegenwoording |
Stichting Olijf |
|
K.E. Kortekaas |
(basis)arts/aios/anios |
LUMC, Leiden |
|
J.M. Kosterman |
verpleegkundig specialist |
UMCU, Utrecht |
|
M.I.E. van Poelgeest |
gynaecoloog-oncoloog |
LUMC, Leiden |
|
A.K.L. Reyners |
internist-oncoloog |
UMCG, Groningen |
|
E. E Schaake |
Radiotherapeut-oncoloog |
Avl/NKI Amsterdam |
|
B.F.M. Slangen |
gynaecoloog-oncoloog |
MUMC, Maastricht |
|
H.J.M.A.A. Zijlmans |
gynaecoloog -oncoloog |
Avl/NKI Amsterdam |
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund S. Verboort (senior-adviseur), O. van der Hel (adviseur methodologie) en H. Hamelers (secretaresse), namens IKNL.
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG sectie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.
Inbreng patiëntenperspectief
Met de Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan Stichting Olijf en Patiëntenfederatie Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Werkwijze
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Knelpuntenanalyse
Het gynaecologisch centrum (UMCG) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep.
Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen.
In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden.
De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.
Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
worden toegevoegd. |
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep.
Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.