Supplement – Genetische en metabole diagnostiek
Aanbeveling
- Verwijs een kind met directe hyperbilirubinemie naar een kinderarts Metabole Ziekten en klinisch geneticus indien een biliaire atresie is uitgesloten en de reeds verrichte diagnostiek niet heeft geleid tot een diagnose.
Genetica
- Voer een volledige anamnese, familieanamnese en lichamelijke onderzoek (inclusief dysmorfologisch en neurologisch onderzoek) uit.
- Start genetische diagnostiek nadat een biliaire atresie is uitgesloten. Vaak zal gekozen worden voor brede, genoomwijde analyse.
- Bespreek de optie van genetische diagnostiek met de ouders. Bespreek bij de pre-test counseling de mogelijkheid en gevolgen van een eventuele onduidelijke uitslag of nevenbevinding.
- Verwijs een neonaat naar de klinisch geneticus indien er een bevinding is bij genetisch onderzoek voor o.a. het bespreken van de consequenties voor de neonaat en (toekomstige) familieleden.
Overwegingen
Alhoewel de evidentie in de literatuur beperkt is (geen hits op onze PICO), is het onomstreden dat metabole ziekten neonatale cholestase kunnen veroorzaken. De frequentie van voorkomen in deze groep is onbekend, maar zeker is dat het gaat om zeldzame aandoeningen.
Gezien het feit dat de meeste metabole ziekten als onderliggende aandoening bij neonatale cholestase behandelbaar zijn en dat een tijdige diagnose en interventie onomkeerbare orgaanschade c.q. levenslange beperkingen (verstandelijk en lichamelijk) kan voorkomen, is tijdige metabole c.q. genetische diagnostiek aanbevolen, met name nadat eerst geëvalueerd is of de neonatale cholestase veroorzaakt is door galgangatresie. De werkgroep gaat ervanuit dat de metabole en genetische diagnostiek in een tertiair centrum wordt verricht.
Genetische diagnostiek
Een volledige anamnese, familieanamnese en lichamelijk (inclusief dysmorfologisch en neurologisch) onderzoek zijn van belang voor het maken van een diagnostisch plan bij neonaten met cholestase en voor de interpretatie van uitkomsten van metabole en genetische diagnostiek.
De genetische differentiaaldiagnose bij neonatale cholestase is uitgebreid. Strikt genomen zijn metabole ziekten een subgroep van genetische aandoeningen, en deze kunnen middels genetische diagnostiek geïdentificeerd dan wel bevestigd worden. Daarnaast zijn er specifieke metabole testen die gericht ingezet kunnen worden; de keuze tussen metabole en genetische diagnostiek hangt af van een aantal factoren, o.a. urgentie vanwege eventuele behandelbaarheid van de aandoening. In dit supplement wordt diagnostiek naar genetische en metabole aandoeningen apart beschreven.
Om meerdere genetische aandoeningen tegelijk te onderzoeken dient meestal gebruik gemaakt te worden van genoomwijde analyse. Gericht DNA-onderzoek van één gen is alleen geïndiceerd indien er een zeer sterk vermoeden is op een bepaalde aandoening/syndroom waar maar één of enkele genen voor bekend zijn. Als dit vermoeden ontbreekt is genoomwijd onderzoek qua kosten efficiënter. De mogelijkheden voor genoomwijd onderzoek betreft microarray onderzoek, whole exoom of genome sequencing (WES/WGS, inclusief CNV-analyse) en/of targeted next generation sequencing (NGS). De keuze voor de techniek is afhankelijk van het aanbod in het laboratorium genoomdiagnostiek waar het onderzoek gestart gaat worden, en de indicatie. WES, WGS of NGS kan op verschillende manieren ingezet worden in de diagnostiek bij neonatale cholestase. Kleinere, gerichte WES of NGS gebaseerde panels voor cholestase worden door enkele laboratoria genoomdiagnostiek in Nederland aangeboden (WES panel Leverziekten in Nijmegen, NGS-panel PFIC in Utrecht, WES-panel cholestase in Utrecht en WES-panel cholestase/leverfalen in Groningen). WES kan ook ingezet worden met een uitgebreider panel, WES-analyse met gebruik van HPO-termen en/of whole exoom. Afhankelijk van de aangevraagde test dient dit onderzoek in trio (de index met beide ouders) gestart te worden. Dit voor de interpretatie van varianten wanneer er meerdere genen tegelijk geanalyseerd worden. Microarray onderzoek hoeft niet verricht te worden bij een geïsoleerde cholestase. Voor enkele genen zijn in Nederland MLPA’s beschikbaar om intragene microduplicaties/-deleties te detecteren. Of het starten een MLPA voor een los gen zinvol is hangt af van de CNV-opbrengst met NGS/WES/WGS, de dekking van het gen, de klinische verdenking op een specifiek syndroom en het voorkomen van CNV’s in het gen.
Als er bij een neonaat een zeer sterk vermoeden is op een specifieke aandoening/syndroom of een genetische aandoening/syndroom, en dit niet met de initieel gekozen techniek bevestigd wordt, dient altijd nagedacht te worden over het nut en de mogelijkheid van het starten van aanvullende genetische diagnostiek.
De aanvragend specialist dient op de hoogte te zijn van de mogelijkheden van genetische diagnostiek bij neonatale cholestase, de betekenis van de uitkomst en te bespreken punten bij het inzetten van genetische diagnostiek en de uitkomst (pre- en post-test counseling). Bij voorkeur dient de patiënt hiervoor verwezen te worden naar de klinisch geneticus.
Als er bij een neonaat met cholestase een genetische diagnose gesteld wordt is het van belang aandacht te hebben voor de consequenties voor de familieleden, namelijk eventuele andere kinderen, toekomstige kinderen en overige familieleden. Indien deze diagnose door de kinderarts gesteld is, kan het kind verwezen worden naar de klinisch geneticus voor een gesprek met ouders hierover.
Herevaluatie na enkele jaren kan van groot belang zijn in verband met zich pas later manifesterende symptomen. Daarnaast kan opnieuw beoordeeld worden of nieuwe technieken gebruikt kunnen worden of nieuwe genen geanalyseerd kunnen worden.
Genetisch – niet metabool (onder andere)
• Alagille syndroom: dysmorfieën, congenitale afwijkingen (afwijkingen röntgenfoto wervels en lange pijpbeenderen,
embryotoxon bij oogheelkundig onderzoek, hartafwijkingen, DNA)
• Cystische Fibrose: meconium-ileus (hielprik, DNA) ontkleurde ontlasting
• Hypothyreoïdie: encefalopathie? (Hielprik, TSH]
• Dubin-Johnson (leverfuncties normaal, DNA)
• Progressieve familiale intrahepatische cholestase (DNA)
Metabole differentiaaldiagnose van de neonaat met cholestase
Erfelijke metabole ziekten omvatten een groep van meer dan 1.800 aandoeningen veroorzaakt door een biochemisch defect in de omzetting van vetten, eiwitten, en koolhydraten in bouwstenen en energie voor het lichaam en erven meestal autosomaal recessief over. Bij een subset van ziektes treedt ook een ophoping van toxische stoffen op. Ieder orgaan kan aangedaan zijn, maar symptomen treden vooral op in de hersenen en lever als ‘high energy consumers’.
De meeste metabole aandoeningen kan de professional op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek uitsluiten dan wel vermoeden, en opvolgen met gerichte metabole diagnostiek.
In de tabel wordt een overzicht gegeven van verschillende metabole ziektes die neonataal leverfunctiestoornissen kunnen veroorzaken met bijbehorend fenotype, en in te zetten aanvullend onderzoek (inclusief specifieke metabole testen) en beschikbare therapie. Drie (groepen) aandoeningen zijn in NL momenteel in de hielprik opgenomen: vetzuuroxidatiestoornissen, galactosemie en tyrosinemie type I. Mitochondriële ziektes zijn alleen te diagnosticeren middels DNA onderzoek (mtDNA, nucleair DNA) en evt. spierbiopsie of fibroblastenkweek, metabool onderzoek kan hier wel aanwijzingen voor geven, maar niet uitsluiten. Alle ziekten opgespoord via metabole testen moeten moleculair of enzymatisch middels DNA- of enzymonderzoek bevestigd worden, en omgekeerd zijn alle ziektes in principe met DNA-onderzoek op te sporen.
Tabel Overzicht van verschillende metabole ziektes die leverfunctiestoornissen op jonge leeftijd kunnen veroorzaken
|
Ziekte [gen] |
OMIM |
Fenotype |
Aanvullend onderzoek* |
Metabole test |
Therapie (volgt) |
|
Alpha1 anti-trypsine deficiëntie [SERPINA1] |
613490 |
+/-ontkleurde ontlasting, soms leverfalen |
|
Bloed alpha-1 antitrypsine |
Levertransplantatie (in uitzonderingen) |
|
Progressive familial intrahepatic cholestasis 1 [ATP8B1] |
211600 |
Failure to thrive, diarree, steatorroe, hepato/splenomegalie |
gGT, chol |
laag gGT cholestase |
Ursodeoxycholinezuur ASBT inhibitors
|
|
Argininemie [ARG1] |
207800 |
Encefalopathie (later epilepsie, spastische tetraparese) |
ammoniak |
plasma aminozuren, urine organische zuren |
Eiwitbeperkt dieet, evt ammoniak scavengers, noodprotocol |
|
MEGDHEL [SERAC1] |
614739 |
Sepsis-beeld, Leigh beeld MRI brein (later doofheid, leverfalen, psychomotore regressie, spasticiteit/dystonie) |
Glucose |
Lactaat, urine organische zuren |
Symptomatisch |
|
Niemann-Pick type C [NPC1, NPC2] |
257220607625 |
hydrops foetalis, hypotonie, hepatosplenomegalie |
|
Plasma sfingolipiden oxysterolen (beenmergbiopsie: schuimcellen) |
Symptomatisch (clinical trials) |
|
Mevalonaciduria [MVK] |
610377 |
lymfadenopathie, bloeding, nierziekte |
Ureum, APTT, PTT, kreat, |
Urine organische zuren |
IL-1 receptor antagonistanakinra, corticosteroïden, colchicine, cyclosporine, uqiquinone, vit E & C, evt. beenmergtransplantie |
|
Galactosemie [GALT1] |
230400 |
sepsis, nierziekte, cataract |
APTT, PT, kreat, ureum; |
Hielprik, Urine Galactose en galactitol, erytrocyten Galt enzym activiteit |
Lactose-vrije babyvoeding |
|
Congenital disorders of glycosylation (diverse genen) |
|
Hydrops foetaslis, Dysmorfe kenmerken, multi-systeemziekte, failure to thrive |
APTT, PT, proteine C&S, trigl, |
Transferrine iso-electric focussing/LC-MS/MS (let op: kan vals negatief zijn levensmaand 0-3) |
MPI-CDG: mannose; overige CDG’s symptomatisch |
|
Ziekte van Gaucher [GBA] |
231000 |
Hepatosplenomegalie, interstitieel longbeeld |
Hb, trombo, Alk fosf, APTT, PT |
Plasma sfingolipiden, Beta-glucocerebrosidase activiteit |
Enzymvervangende therapie; substraat inhibitie |
|
Ziekte van Wolman [LIPA] |
62151 |
Diarree, spugen, steatorroe, |
Bijniervergroting & calcificaties |
Chol, Lysosomal lipase acid (PBMC) |
Enzymvervangende therapie |
|
Defecten in galzuur synthese (diverse genen) |
|
diarree, steatorrhoe, rachitis, cataract |
X-skelet/lange pijpbeenderen |
Urine/plasma galzuren, plasma sterolen, Laag gGT cholestase |
Galzuurvervangende therapie, symptomatisch |
|
Peroxisomale ziekten (diverse genen) |
|
Hypotonie, epilepsie, encefalopathie, cataract, dysmorfieën, wijde fontanel, korte ledematen |
X-wervelkolom & lange pijpbeenderen] |
Plasma C26:0-lysoPC, fytaanzuur/pristaanzuur, galzuren, pipecolinezuur (zeer lange keten vetzuren) |
symptomatisch |
|
Tyrosinemia 1 [FAH] |
276700 |
bloeding, nierziekte |
Hielprik, kreat, ureum, APTT, PT, urine |
Hielprik, Plasma aminozuren, urine organische zuren (succinyl aceton) |
dieet, nitrisinone |
|
Citrin deficientie (NICCD) [SLC25A13] |
605814 |
Ontkleurde ontlasting, voedingsproblemen, ondergewicht |
Glucose, Ferritine, alfa-foetoproteine, ammoniak, albumine |
Plasma aminozuren |
Vetoplosbare vitamines, dieet (lactose-vrij & MCT verrijkt) |
|
Mitochondrieel (mtDNA, nucleair DNA) |
|
leverfalen, hypotonie, encefalopathie, multi-orgaanziekte, failure to thrive |
lactaat |
Lactaat/pyruvaat ratio, aminozuren (NB genetisch = mitochondrieel DNA/exoom panel) |
symptomatisch (zelden: levertransplantatie) |
|
Glycogeenstapelingsziekte type IV [GBE1] |
232500 |
failure to thrive, hepatomegalie, leverfalen, hypotonie, myopathie, +/- cardiomyopathie |
albumine, APTT, PT |
Geen [DNA/exoom panel] |
Levertransplantatie |
|
Vetzuuroxidatiestoornissen (diverse genen) |
|
hypoglycemie, Reye syndroom |
ketonen |
Hielprik, plasma/bloedspot Acylcarnitine |
Noodprotocol (niet vasten), +/- L-carnitine |
*Aanvullend onderzoek op metabool of genetisch gebied in overleg met klinisch geneticus of kinderarts metabole ziekten
Waarden en voorkeuren van ouders/verzorgers van patiënten
De mogelijkheid van metabole en genetische diagnostiek bij neonatale cholestase dient met ouders besproken te worden. Het stellen van de genetische diagnose geeft informatie over de prognose voor het kind en geeft informatie over de betekenis voor eventuele familieleden (broers/zussen, toekomstige kinderen en opties bij kinderwens, en andere familieleden). Duidelijkheid omtrent de diagnose en prognose kan voor ouders richting geven in een onzekere tijd met een ziek kind. Daarnaast kan het stellen van de genetische diagnose informatie geven over de noodzaak van eventuele aanvullende medische controles en behandeling van het kind. Bijvoorbeeld als het een uitgebreidere aandoening betreft waarbij ook andere symptomen voor kunnen komen. Tevens is een (snelle en accurate) diagnose van belang om gerichte behandeling mogelijk te maken, zoals bijvoorbeeld bij een metabole aandoening (dieet, voedingssupplementen, medicatie, noodprotocol, orgaantransplantatie, en gen/RNA-therapie]. Hiermee kunnen symptomen verbeteren dan wel voorkomen worden.
Ouders dienen informed consent te geven voor het starten van genetisch onderzoek (al dan niet schriftelijk). De aanvragend specialist moet ouders informeren over de gestarte genetische diagnostiek, mogelijke onduidelijke bevindingen en eventuele nevenbevindingen. Ouders kunnen zelf beslissen of zij genetische diagnostiek willen starten (nu of op een later moment) en of zij geïnformeerd willen worden over eventuele nevenbevindingen. Ouders moeten daarnaast informatie over de genetische diagnostiek meekrijgen (folder of website).
De aanvragend specialist dient, zo nodig in overleg met de behandelend MDL-arts c.q. kinderarts metabole ziekten, te beoordelen of het onderzoek met spoed ingezet moet worden. Doorgaans is er een spoedindicatie bij een ernstig ziek kind dan wel een kind met vermoeden op een metabole ziekte vanwege het belang van een tijdige therapeutische interventie om onherstelbare schade dan wel overlijden te voorkomen.
Voor het verrichten van metabool onderzoek is bloedafname nodig, evenals voor de genetische diagnostiek. Zolang deze bloedafnames gemakkelijk met elkaar gecombineerd kunnen worden, levert metabool onderzoek geen extra belasting op voor de patiënt. Echter, in sommige centra is het afnemen van grotere volumina bloed bij kinderen een uitdaging, in dat geval kan het zijn dat het kind een tweede keer geprikt dient te worden of dat gekozen moet worden om de verschillende onderzoeken in serie i.p.v. parallel in te zetten.
De kosten van genetische diagnostiek zijn hoog. Naar de opbrengt van genetische diagnostiek bij (neonatale-pediatrische) cholestase is weinig onderzoek gedaan. De gerapporteerde opbrengst wordt beschreven tussen de 23 en 60% (Nicastro, 2019; Togawa, 2016; Wang, 2020). Biliaire atresie is meestal niet een onderdeel van een syndroom. Een uitzondering is biliaire atresie waarbij meerdere lateralisatie defecten zijn (Sok, 2023). Voor de timing van genetische en metabole diagnostiek bij neonatale cholestase kan daarom gewacht worden tot een biliaire atresie met een biopt is uitgesloten.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Meestal zijn alle metabole testuitslagen bekend binnen 3-4 weken (bij spoed indicatie: 1-7 dagen).
Voor metabole spoeddiagnostiek is overleg met de metabole labspecialist en kinderarts van belang; en dat geldt ook voor de interpretatie en vervolgstappen in het geval van onduidelijke dan wel afwijkende metabole test uitslagen.
Aanbevelingen
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de diagnostische procedure
Voordelen Metabole Diagnostiek:
Alhoewel de evidentie in de literatuur beperkt is (geen hits op onze PICO), is het onomstreden dat metabole ziektes een oorzaak kunnen zijn van neonatale cholestase. Frequentie van voorkomen in deze groep is onbekend; het gaat om zeldzame aandoeningen.
Gezien het feit dat de meeste metabole ziekten als onderliggende aandoening bij neonatale cholestase behandelbaar zijn en dat een tijdige diagnose en interventie onomkeerbare orgaanschade c.q. levenslange beperkingen (verstandelijk en lichamelijk) kan voorkomen, is tijdige metabole c.q. genetische diagnostiek aanbevolen.
Therapie varieert van medisch dieet, voedingssupplementen, medicatie, orgaantransplantatie tot enzymvervangende therapie. De medisch specialist wil vertraging in het verkrijgen van een diagnose voorkomen en een dergelijke aandoening niet missen.
Een bijkomend voordeel is dat bloed voor metabool onderzoek mogelijk gelijktijdig met bloedafname voor genetisch c.q. DNA-onderzoek mogelijk is.
Indien er sprake is van ontkleurde ontlasting geef dan prioriteit aan de diagnostiek naar de volgende metabole ziektes: alpha-1-antitrypsine deficiëntie, citrinedeficiëntie en PFIC.
Laagdrempelig overleg met een metabole kinderarts is altijd geïndiceerd, met als doel gerichte diagnostiek te versnellen en gepaste therapie in te zetten.
Anamnese en lichamelijk onderzoek dienen altijd uitgevoerd te worden. Deze onderzoeken geven vaak - maar niet altijd - aanknopingspunten voor de aanwezigheid van een metabole ziekte, en kunnen de differentiaal diagnose versmallen hetgeen de in te zetten diagnostiek en interpretatie van metabole c.q. genetische testuitslagen vergemakkelijkt. Gebruik dus de gegevens uit anamnese en lichamelijk onderzoek, en deel deze met laboratoriumcollega’s om de differentiaal diagnose te versmallen en nauwkeuriger de resultaten te interpreteren.
Bij neonatale cholestase en verdenking op metabole ziekte wordt aanbevolen altijd in te zetten: echo lever, chemie (glucose, ALAT, ASAT, gamma GT, alkalisch fosfatase, bilirubine (direct/indirect), pre-albumine, albumine, creatinine, ureum, triglyceriden & cholesterol), hemoglobine (rode bloedcel parameters, reticulocyten) en laagdrempelig stolling (APTT, PT).
Bij insturen samples naar metabole laboratorium, vermeld altijd de symptomen c.q. fenotypische kenmerken op het (digitale) aanvraagformulier. Kosten van metabole diagnostiek worden vergoed door de verzekeraar.
Nadelen metabole diagnostiek bij de neonaat met cholestase: kostendeclaratie verzekeraar, de opbrengst in maat en getal is grotendeels onbekend, de metabole testen worden alleen in de UMC’s verricht, de duur van de uitslag varieert van test tot test (1 week tot 4 weken om pakket af te ronden), risico op eventuele vertekening van uitslagen door b.v. voeding, en noodzaak groter volume bloed af te nemen dan voor genetisch onderzoek alleen. Tevens is vaak overleg met metabole lab en kinderarts nodig. De last voor de patiënt en gezin bestaat uit afname bloed en urine, onzekerheid over opbrengst, noodzaak tot pre-test counseling en betrokkenheid van nog een extra specialist. Mogelijke nadelen van metabool onderzoek:
Onderbouwing
Achtergrond
Neonatale cholestase kan een complexe diagnostische uitdaging zijn, met als mogelijke oorzaak ook zeldzame metabole en erfelijke leverziekten die zelfs fataal kunnen verlopen. Vroeg diagnosticeren en gericht behandelen (farmacologisch, soms zelfs transplantatie) kan levensreddend zijn en irreversibele schade voorkomen. Voor sommige aandoeningen is de prognose infaust en staat een vroege diagnose toe om tijdig en optimaal palliatieve zorg en beslissingen te organiseren. De differentiaal diagnose voor leverfunctiestoornissen op jonge leeftijd is lang, wat een breed scala aan diagnostiek kan vergen. De klinische symptomen van metabole en genetische aandoeningen zijn regelmatig heel divers, waarvan een minderheid zich presenteert als neonatale cholestase. De werkgroep is van oordeel dat het te ver voert om in deze module alle mogelijke metabole en genetische oorzaken van neonatale cholestase uitvoerig te behandelen. Tegelijkertijd vindt de werkgroep het waardevol om de metabole en genetische vervolgdiagnostiek (meestal via de Metabole Ziekten in een tertiair centrum) aan te leveren in de vorm van een supplement bij deze Richtlijn.
Literatuuronderzoek werd verricht naar het meest efficiënte diagnostisch protocol wat betreft opbrengst, tijdsduur tot aan uitslag, behandelbaarheid van de aandoening, kosten en patiëntvriendelijkheid. De meeste nadruk heeft hierbij gelegen op de diagnostische accuratesse van de testen om een diagnostische work-up te formuleren gebaseerd op beschikbaar bewijs en expertise.
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er waren geen studies die voldeden aan de inclusiecriteria voor deze zoekvraag. De aanbeveling wordt onderbouwd door expert opinion en patiëntvoorkeur/ervaring.
De geïnteresseerde lezer wordt verwezen naar Supplement Metabole en Genetische Diagnostiek.
Referenties
- Ferreira CR, Cassiman D, Blau N. Clinical and biochemical footprints of inherited metabolic diseases. II. Metabolic liver diseases. Mol Genet Metab. 2019 Jun;127(2):117-121. doi: 10.1016/j.ymgme.2019.04.002. Epub 2019 Apr 12. PMID: 31005404.
- Koot BGP, Kelly DA, Hadzic N, Gonzales E, Hierro L, Davenport M, Keil R, Fockens P, Baumann U. Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography in Infants: Availability Under Threat: A Survey on Availability, Need, and Clinical Practice in Europe and Israel. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020 Aug;71(2):e54-e58. doi: 10.1097/MPG.0000000000002752. PMID: 32304552.
- Lee JJY, Wasserman WW, Hoffmann GF, van Karnebeek CDM, Blau N. Knowledge base and mini-expert platform for the diagnosis of inborn errors of metabolism. Genet Med. 2018 Jan;20(1):151-158. doi: 10.1038/gim.2017.108. Epub 2017 Jul 20. PMID: 28726811; PMCID: PMC5763153.
- Nicastro E, DiGiorgio A, Marchetti D, Barboni C, Cereda AM Iascone M, DÁntinga L. Diagnostic Yield of an Algorithm for Neonatal and Infantile Cholestasis Integrating Next-Generation Sequencing. J Pedeatr. 2019;211:54-62. Doi: 10.1016/j.peds.2019.04.016. PMID: 31160058.
- Sok P, Sabo A, Almli LM, Jenkins MM, Nembhard WN, Agopian AJ, Bamshad MJ, Blue EE, Brody LC, Brown AL, Browne ML, Canfield MA, Carmichael SL, Chong JX, Dugan-Perez S, Feldkamp ML, Finnell RH, Gibbs RA, Kay DM, Lei Y, Meng Q, Moore CA, Mullikin JC, Muzny D, Olshan AF, Pangilinan F, Reefhuis J, Romitti PA, Schraw JM, Shaw GM, Werler MM, Harpavat S, Lupo PJ; University of Washington Center for Mendelian Genomics, NISC Comparative Sequencing Program, the National Birth Defects Prevention Study. Exome-wide assessment of isolated biliary atresia: A report from the National Birth Defects Prevention Study using child-parent trios and a case-control design to identify novel rare variants. Am J Med Genet A. 2023 Jun;191(6):1546-1556. doi: 10.1002/ajmg.a.63185. Epub 2023 Mar 21. PMID: 36942736.
- Togawa T, Sugiura T, Endo T, Aoyama K, Ohashi K, Neishi Y, Kudo T, Ito R, Kikuchi A, Arai-Ichinoi N, Kure S, Saitoh S. Molecular Genetic Dissection and Neonatal/Infantile Intrahepatic Cholestasis Using Targeted Next-Generation Sequencing. J Pediatr. 2016;171:171-177. Doi: 10.1016/j.jpeds.2016.01.006. PMID: 26858187.
- Wang N, Lu Y, Gong J, Xie X, Lin J, Abuduxikuer K, Zang M, Wang J. Molecular findings in children with inherited intrahepatic cholestasis. Pediatr Res. 2020;87:112-117. Doi 10.1038/s41390-019-0548-8. PMID: 31450232.
- Vademecum Metabolicum Zschocke & Hoffman http://www.vademetab.org/
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 22-05-2024
Laatst geautoriseerd : 22-05-2024
Geplande herbeoordeling : 22-05-2029
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten bij wie diagnostiek naar galgangatresie plaatsvindt.
Samenstelling van de werkgroep
- Prof. dr. H.J. (Henkjan) Verkade, kinderarts- MDL, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen (Beatrix Kinderziekenhuis) te Groningen, NVK (voorzitter)
- Dr. P.F. (Patrick) van Rheenen, kinderarts-MDL, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen (Beatrix Kinderziekenhuis) te Groningen, NVK (vicevoorzitter)
- Drs. J.M. (Jessica) Pruisen, fellowship MDL, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen (Beatrix Kinderziekenhuis) te Groningen, NVK
- Prof. dr. C.D.M. (Clara) van Karnebeek, kinderarts en geneticus metabole ziekten, werkzaam in het Amsterdam UMC, NVK
- Dr. T.W. (Tjalling) de Vries, algemeen kinderarts (niet praktiserend). Indertijd werkzaam in het Medisch Centrum Leeuwarden, NVK
- Prof. dr. J.B.F. (Jan) Hulscher, chirurg, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen te Groningen, NVvH
- Drs. C. (Carlijn) Frantzen, klinisch geneticus, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen (Beatrix Kinderziekenhuis) te Groningen, VKGN
- Drs. C.A. (Lineke) Dogger, arts Maatschappij en Gezondheid, jeugdarts werkzaam bij NSPOH als opleider/adviseur, AJN
Samenstelling klankbordgroep
- J. (Janine) Pingen, St. Kind en Ziekenhuis
- Drs. J.A. (José) Willemse, directeur Nederlandse Leverpatiënten Vereniging
- Dr. V.M. (Victorien) Wolters, kinderarts-MDL, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht (Wilhelmina Kinderziekenhuis) te Utrecht, NVK
Met ondersteuning van:
- Dr. T. (Tim) Christen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst – Schilp, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. M. (Mattias) Göthlin, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. S. (Sjoukje) van der Werf, medisch informatiespecialist, UMCG
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Werkgroep |
||||
|
Prof. dr. H.J. (Henkjan) Verkade |
Hoogleraar kindergeneeskunde/ Kinderarts Maag-, Darm- en Leverziekten
|
Consultancy voor Ausnutria, Albireo AB, Mirum, Friesland Campina, Vivet, lntercept, GMP-Orphan en Shire (elk op ad interim basis) |
n.v.t. |
Geen actie, genoemde nevenwerkzaamheden betreffen een andere aandoening en oudere leeftijdsgroep
|
|
Dr. P.F. (Patrick) van Rheenen |
Kinderarts-MDL |
Geen |
n.v.t. |
Geen actie
|
|
Drs. J.M. (Jessica) Pruisen |
Kinderarts-MDL |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Prof. dr. C.D.M. (Clara) van Karnebeek |
Hoofd afdeling kindermetabole ziekten |
Programma directeur United for Metabolic Diseases (0,05fte betaald door St Metakids) |
n.v.t. |
Geen actie |
|
Dr. T.W. (Tjalling) de Vries |
Algemeen kinderarts |
Redactielid Praktische Pediatrie, waarvoor vergoeding wordt ontvangen. Mede auteur boeken, waarvoor royalties worden ontvangen |
Geen |
Geen actie, genoemde nevenwerkzaamheden betreffen een ander onderwerp
|
|
Prof. dr. J.B.F. (Jan) Hulscher |
Kinderchirurg UMCG, Hoogleraar Kinderchirurgie |
Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Kinderchirurgie Algemeen Bestuurslid Nederlandse Vereniging |
Ik ben nauw betrokken bij de ontwikkeling en het uitrollen van de ontlasting kleurenkaart voor het screenen van neonatale cholestase. Deze kaart is initieel mede gefinancieerd door het zeldzame
|
Geen actie. Ontving geen betaling van Proctor & Gamble (Pampers) bij de ontwikkeling en het uitrollen van de ontlastingskleurenkaart
|
|
Drs. C. (Carlijn) Frantzen |
Klinisch Geneticus |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Drs. C.A. (Lineke) Dogger |
Arts Maatschappij en Gezondheid |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Klankbordgroep |
||||
|
J. (Janine) Pingen |
Junior Projectmanager en Beleidsmedewerker (tot 1-12-2020) |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Mevr. R. (Rowy) Uitzinger |
Junior Projectmanager en Beleidsmedewerker (vanaf 1-12-2020) |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Drs. J.A. (José) Willemse |
Directeur Nederlandse Leverpatiënten Vereniging
|
Zitting diverse experts commissies NASH (onbezoldigd)
|
Deelname aan de richtlijn zal hooguit positieve publiciteit bij de achterban opleveren. |
Geen actie |
|
Dr. V.M. (Victorien) Wolters |
Kinderarts-MDL, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht (Wilhelmina Kinderziekenhuis) te Utrecht, NVK |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van patiëntvertegenwoordigers voor de invitational conference en het uitnodigen van afgevaardigden van patiëntenverenigingen in de klankbordgroep. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een verdenking op galgangatresie. Ook zijn er knelpunten aangedragen door:
- Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH)
- Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)
- NHG (Nederlands Huisartsen Genootschap)
- Jeugdartsen Nederland (AJN)
- Stichting Kind en Ziekenhuis
- Nederlandse Leverpatiënten Vereniging
- IGJ (Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd)
- NFU (Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra)
- NVZ (Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen)
- Patiëntenfederatie Nederland
- STZ (Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen)
- V&VN (Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland)
- NAPA (Nederlandse Associatie Physician Assistants)
- ZiNL (Zorginstituut Nederland)
- ZKN (Zelfstandige Klinieken Nederland)
- ZN (Zorgverzekeraars Nederland) via een schriftelijke invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht. De gebruikte risk-of-bias instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.