Ontlastingskleurenkaart
Uitgangsvraag
Wat is de diagnostische waarde van de ontlastingskleurenkaart voor neonatale cholestase en kan de uitslag uitstel van invasieve diagnostiek op of na leeftijd van 3 weken rechtvaardigen?
Clinical question
What is the diagnostic accuracy of the stool color card for diagnosing cholestatic liver disease in infants?
Aanbeveling
Screen neonaten met de ontlastingskleurenkaart binnen drie weken na de geboorte. Verwijs bij afwijkende resultaat het kind direct door naar een kinderarts voor poli en bloedonderzoek, zie module Aanvullende diagnostiek.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Op basis van vijf observationele studies met een hoog risico op bias is het onduidelijk wat de sensitiviteit en specificiteit van de ontlastingskleurenkaart is om neonatale cholestase te identificeren in neonaten. De overall bewijskracht is zeer laag.
Gezien de lage incidentie is het zeer lastig om wetenschappelijk overtuigend bewijs te krijgen dat een interventie daadwerkelijk de zorg verbetert. De gouden standaard in de vorm van een gerandomiseerde trial is dan ook volstrekt onhaalbaar. Desalniettemin zijn er meer dan voldoende aanwijzingen uit grote series uit diverse landen dat de introductie van de stool colour card kan leiden tot een vroegere herkenning van galwegatresie, en daarmee tot een betere prognose. Literatuur geeft aan dat sensitiviteit en specificiteit meer dan voldoende zijn om als screeningsinstrument gebruikt te worden.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het vroegtijdig herkennen van galwegatresie leidt mogelijk tot een betere uitkomst in termen van overleving met eigen lever. Dit is uiteraard de belangrijkste uitkomst voor patiënt en ouders. Het gebruik van de stool color card is op geen enkele wijze belastend voor het kind. Onderzoek uit Zwitserland maar ook uit een pilot uit Nederland met de ontlastingskleurenkaart toont aan dat deze ook wordt geaccepteerd door de meeste ouders (Borgeat, 2018). De totale tijdsinvestering van ouders en (para)medici bedraagt niet meer dan 1-2 minuten.
Kosten (middelenbeslag)
De kaart kan met geringe kosten worden geïmplementeerd (kosten drukken 200.000 kaarten ongeveer 7.000 euro, dus 7.000 euro per jaar voor alle kinderen in heel Nederland). Een levertransplantatie kost in het eerste jaar na transplantatie alleen al 100.000 euro. Als er een transplantatie per jaar voorkomen wordt leidt dit tot een kostenbesparing van >90.000 voor dat jaar alleen al.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Er is beperkt onderzoek gedaan naar de aanvaardbaarheid en haalbaarheid van deze interventie. Deze onderzoeken tonen aan dat meer dan 95% van de ouders het gebruik van deze interventie niet als belastend ervaren (Madadi-Sanjani, 2021; Zheng, 2020) Een landelijke uitrol zou alle pasgeboren kinderen in Nederland kunnen screenen – waarmee het fenomeen dat galwegatresie bij kinderen met een donkere huidskleur vaak later herkend wordt zou kunnen worden vermeden. Uiteraard dient de implementatie op lokaal niveau te geschieden, gezien de verschillen in werkwijze binnen de jeugdgezondheidszorg diverse instellingen voor jeugdgezondheidszorg. Gezien het bijzonder eenvoudige karakter van dit screeningsinstrument is dit goed mogelijk. Het kan zowel online als op papier worden toegepast, en is daarmee voor iedereen eenvoudig beschikbaar.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
De ontlastingskleurenkaart heeft waarschijnlijk een hoge specificiteit en een redelijke sensitiviteit voor biliaire atresie in neonaten, is niet belastend voor kind en ouders, kan gedaan worden in de eerste lijn, en is kosteneffectief. Ervaringen uit andere landen geven aan dat het mogelijk is om te implementeren. Algemene screening met de ontlastingskleurenkaart leidt mogelijk tot een betere uitkomst voor kinderen met biliaire atresie in termen van overleving met eigen lever.
Onderbouwing
Achtergrond
Beleid naar aanleiding van Neonatale cholestase wordt momenteel in Nederland wisselend ingezet. Vigerende richtlijnen stellen om op de leeftijd van 3 weken bij alle nog gele zuigelingen invasief bloedonderzoek te verrichten. De ontlastingskleurenkaart zou een niet-invasief en eenvoudig alternatief kunnen zijn. Op dit moment wordt de internationale kwaliteitsnorm bij galwegatresie, een operatie voor de zestigste levensdag, maar in de helft van de gevallen gehaald (De Vries, 2011). Naast icterus prolongatus/geelzucht is ontkleurde ontlasting een tweede alarmsymptoom, dat echter ook niet of nauwelijks wordt herkend, ondanks dat binnen de eerste twee à drie weken na de geboorte aanwezig kan zijn (Witt 2016).
Conclusies
|
Very low GRADE |
The specificity for detecting cholestatic liver disease in neonates using the stool color card screening was 99.9% in the included studies, but the evidence is very uncertain.
Kong et al., Woolfson et al., Chen et al., Hu et al., Hsaio et al. |
|
Very low GRADE |
The sensitivity for detecting cholestatic liver disease in neonates using the stool color card screening varied between 76 and 100% in the included studies, but the evidence is very uncertain.
Kong et al., Woolfson et al., Chen et al., Hu et al., Hsaio et al. |
Samenvatting literatuur
Sensitivity
Kong (2016) detected all patients with BA with screening with a SCC, resulting in a sensitivity of 100%. Two patients who were admitted at the NICU were also diagnosed with BA, but not taken in this analysis because they did not receive the SCC.
Woolfson (2018) showed 5/6 BA cases were detected by ISCC (83%, 95% CI: 44-97). The report defined program success as acholic stools were identified and case referral was in timing manner leading KP before 90 days of age. In two patients acholic stools were detected early by parents, seen by GP but no tests were done until late referral. In one patient abnormal stool color was not consistently recognized by the family. Eventually this patient was seen by an MD for jaundice, but no tests were done until late referral. This s a program sensitivity of 3/6 (50%, 95% CI: 19-81)
Chen (2006) calculated diagnostic accuracy for detection of BA before 60 days. Twenty-six of 29 cases were identified with SCC (90%, 95% CI:74-96). The reason why detection failed is not described in the report.
Gu (2015) detected 26/34 patients with SCC; 76.5% (95% CI: 62.2-90.7). Of the 8 patients missed, two were admitted at NICU for more than a month after birth, medical staff overlooked the presence of pale stool. At three other patients the stool color card was used, and their guardians reported pale-pigmented stool, but no further examination was performed by their pediatrician. One guardian failed to use the SCC. One patient showed no abnormality at the 1-month health check up. One patient was only identified through the medical aid list.
Hsiao (2008) detected 63 of 75 patients (84%, 95% CI 74-91)). No data is described why 12 cases were missed.
Due to large heterogeneity of the study populations, no meta-analysis was performed.
Negative predictive value
Kong (2016) reported no false negative cases. Woolfson (2018) reported negative predictive values of 99.9% (95% CI: 99.9-100) for both program and ISCC success. Chen (2006) reported this same NPV 99.9% (95% CI: 99.9-100), so does Gu (2015) (95% CI: 99.9-99.9) and Hsiao et al. (95% 99.9-100)
Specificity
Kong (2016) reported a specificity of 99.9% (95% CI 99.9-99.9) for BA (27,537/27,559)
In Woolfson (2018) specificity was 99.9% (95% CI: 99.9-100) for ISCC and for program success. This same rate of 99.9% (95% CI: 99.9-99.9) was reported in Chen (2006) and Gu (2015) (95% CI: 99.9-100.0). Also, Hsiao (2008) reported this same percentage (95% 99.9-100)
Positive predictive value
Kong (2016) reported a positive predicted value of 2/24 (8.3%, 95% CI:(2.7-19.4). This was 5/79 (6%, 95% CI: 3-14) in the study of Woolfson (2018) in ISCC and 4% (95% CI: 1-11) in program success. Chen (2006) showed a positive predictive value of 26/91 (29%, 95% CI 20-39) to detect BA before 60 days. Overall, the PPV was 28% (95% CI 22-41). Gu (2015) reported a PPV of 26/204 (12.7%, 95% CI:8.2-17.3). In the report of Hsiao (2008) 62 of 279 cases with a positive SCC had BA (22%, 95% CI 18-27).
Table 1 | Overview of diagnostic characteristics as reported in the included studies (n=5)
|
|
N with SCC screened |
Prevalence (95% CI) |
Sensitivity (95% CI) |
NPV (95% CI) |
Specificity (95% CI) |
PPV (95% CI) |
|
Kong et al. (2016) |
29,799
BA 4 cases |
4/29,799
1.3 in 10,000 live births |
2/2 (100%)
|
100% (no false negatives)
|
27,537/27,559 ( 99.9%; 95% CI ; 99.9-99.9) |
2/24 (8.3%, 95% CI; 2.7-19.4) |
|
Woolfson et al. (2018) |
87583
BA 6 cases |
6/87583
0.6 in 10000 live births
|
ISCC 5/6 (83%, 95% CI: 44-97)
Program 3/6 (50%; 95% CI: 19-81)
|
ISCC 87,503/87,504 (99.9%, 95% CI: 99.9-100)
Program 87,502/87,505 (99.9%; 95% CI: 99.9-100) |
ISCC 87,503/87,577 (99.9%, 95% CI: 99.9-100)
Program 87,502/87,577 (99.9%; 95% CI: 99.9-99.9) |
ISCC 5/79 (6%, 95% CI: 3-14)
Program 3/78 (4%, 95% CI: 1-11) |
|
Chen et al (2006) |
78184
BA cases 29
|
29/78184 (0.0024-0.0051
3.7 in 10000 |
Overall
29/29 (100)
Detection of BA < 60 days
26/29 (90%, 95% CI:74-96)
|
Overall
78,090/78,093 (99.9%, 95% CI: 99.9-100)
Detection of BA < 60 days
78,090/78,093 (99.9%; 95% CI: 99.9-100)
|
Overall
78,090 of 78 155 (99.9%, 95% CI: 99.9-99.9)
Detection of BA < 60 days
78,090 of 78,155 (99.9%, 95% CI: 99.9-99.9)
|
Overall
26/94 (28%, 95% CI: 22-41)
Detection of BA < 60 days
26/91 (29%, 95% CI: 20-39)
|
|
Gu et al. (2015) |
264071
BA cases 26 |
34/ 313230 (95% CI: 0.7-1.5)
1.1 in 10 000 infants |
26/34 (76%, 95% CI: 62.2-90.7) |
313,018/313,026 (99.9%, 95% CI: 99.9-99.9) |
313,018/313 196 (99.9%, 95% CI: 99.9-100.0)
|
26/204 (12.7%, 95% CI: 8.2-17.3) |
|
Hsiao et al. (2008) |
4222,273
BA cases 75
|
75/4222,273)
1.77 per 10,000 live births |
63/75 (84%, 95% CI 74-91))
|
421,982/421,994 (99,9%, 95% 99.9-100)
|
421,982/422,198 (99,9%, 95% 99.9-100)
|
62/279 (22%, 95% CI 18-27)
|
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measure sensitivity started as Low (observational studies) and was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias); and one level for low number of events (imprecision); Very low GRADE.
The level of evidence regarding the outcome measure specificity started as Low (observational studies) and was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias), and one level for low number of events (imprecision); Very low GRADE.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What is the diagnostic accuracy of the stool color card for diagnosing cholestatic liver disease in infants?
P: neonate OR infant
I: screening with the stool color card, neonatal screening
C: no neonatal screening
O: sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value for cholestatic liver disease
Relevant outcome measures
The guideline development group considered sensitivity and negative predictive value as critical outcome measures for decision making; and specificity and positive predictive value as important outcome measures for decision making.
A priori, the guideline development group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined a sensitivity of 0.95 and a negative predictive value of 0.95 as thresholds for clinical (patient) importance.
Search and select (Methods)
The databases Ovid/Medline and Embase were searched with relevant search terms from January 2000 until December 9th, 2020. A broad search strategy was used that covered all prioritized clinical questions. Studies were selected based on the following criteria: comparisons between screening with the stool color card (SCC) and no screening in infants with biliary atresia as outcome. No filters were used for type of study, except case series and reports. Studies were initially selected based on screening of title and abstract by two independent authors. If no consensus was made a third author made the final decision based on title and abstract. Afterwards this same reviewer read all full text and excluded studies if search criteria were not met, or no critical of important outcome was described. Included studies were read by one reviewer who made the literature overview including evidence table.
A total of 19 full text articles were selected. After reading the full text, 14 studies were excluded (based on no report of critical/important outcome or no description of comparison of intervention). Eventually 5 studies were included. Quality assessment was based on Grade system. Included studies were read by one reviewer who made the literature overview including evidence table.
Results
The systematic literature search resulted in 155 hits. Studies were initially selected based on screening of title and abstract by two independent authors, which resulted in 53 articles. A third author read the abstracts of the articles with no consensus and resulted in 19 studies for full text reading. Of these 19 studies, 14 studies were excluded (based on no report of critical/important outcome or no description of comparison of intervention). Eventually 5 studies were included. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Description of studies
Kong (2016) performed a pilot study in China to assess the validity of the screening using the modified SCC, as well as to investigate the epidemiology of BA in the
geographic area. This modified SCC consists of digital images instead of photographic one and was used in Japan since April 2012. The modified SCC consisted of seven digital color images of stool colors. The study was performed from December 2013 to October 2014 in 25 maternal facilities located in the Chaoyang district in Beijing. All live born children between December 4th, 2013, and July 30th, 2014, and whose guardians had signed an informed consent were included. The guardians were advised to observe the stool color of their infant until four months after birth, and fill in the corresponding number of the image on
SCC which most resembled the color of her infant's stool on day 14, one month, and during one to four months after birth. In addition, the SCC office checked the stool
color in the babies at the health check-up on day 42, and follow-up with telephone calls and mobile text messages during one to four months after birth. When pale-pigmented stool corresponding to images No. 1-3 was observed, the guardians must report the event to the medical staff along with confirmation and further examinations, and visit the SCC office at the Department of Newborn Screening, Beijing Obstetrics
and Gynecology Hospital. For those infants with apparent positive signs and symptoms compatible with BA, laboratory examinations including standard tests of liver function and tests for viral and bacterial infections were performed. When serum direct/total bilirubin ratio was higher than 20%, an infant would be categorized as high-risk and referred accordingly. When a diagnosis of BA was confirmed, the parents would be informed and asked to provide consent for the infant to undergo Kasai portoenterostomy Kasai procedure (KP). A total of 29799 SCC children were born in the study period, 4 patients had BA (prevalence of BA in Chaoyang district was
1.3 in 10,000 live births (4/29 799). In 27 561 (92.5%) of patients the SCC was returned
Woolfson (2018) reported the experience with infant stool color card (ISCC) BA screening in a province-wide program in British Columbia (BC). The objective of this study was to assess program performance and cost from launch April 1, 2014, to March 31, 2016. All these parents received a SCC and were asked to monitor stools daily in the first month of life. The ISCC included 6 photos of stools (3 normal and 3 abnormal), since June 2015, the card was revised to include 9 stool photos (3 normal and 6 abnormal). Maternity ward nurses and midwives used a scripted education instruction sheet to uniformly explain the screening process to the families. The parents were instructed to monitor their infant’s stool color daily for the first month of life, to compare the stool color with photos of normal and
abnormal stool color on the ISCC and to directly contact the screening center by a toll-free number or e-mail if an abnormal stool color was detected. Patients admitted at the NICU were excluded. ISCC success was defined as acholic stools identified by the families in BA cases, program success as acholic stools were identified and case referral was in timely manner leading to KP before 90 days of age. There were 87,583 live births throughout the study period and 6 cases of BA were identified (prevalence 6/87583; 0.6 in 10000 live births). All BA patients in BC are referred to and followed up at the BC Children’s Hospital (BCCH). The number of BA cases detected since the launch of the program and the age at KP were recorded. Remarkably it is not known how many SCC were distributed and returned and low numbers of NICU admission were subtracted, although this was an exclusion criterion. Numbers in this report can be over- or underestimated.
Chen (2006) performed a pilot study with the aim to detect BA with the stool color card in early infancy in Taiwan between March 2002 and December 2003. Ninety-six hospitals in different regions participated. All parents received the SCC in the handbook of newborns. Parents were asked to observe the stool with the card (1-3 abnormal, 4-7 normal) and were asked to bring the card back one month after birth at the health check. If no visit was performed, parents were asked to return their card by email. Each abnormal case was followed-up until a definite diagnosis was made. The total number of live births was 119,973, 78,184 Stool Color Cards (SCC) were returned (65.2%). In this study group 29 BA patients were identified (29/78,184; 3.7 of 10,000).
Gu (2015) performed a prospective cohort study to determine the sensitivity and specificity of stool color card screening during the 19-year period in Japan (Tochigi Prefecture) between August 1994 and March 2012. Children with biliary atresia whose parents did not receive or return the SCC were excluded. Data was collected from four reference data sets (nationwide and regional). In this cohort, all pregnant women were given a stool color card within the Maternal and Child Health Handbook. Parents were asked to observe the color of their infant’s stool and fill in the corresponding number of the image on the stool color card before or during the infant’s first month health checkup. In total, 313,230 parents of children received the stool color card, 264,071 (84.3%) were returned. Thirty-four out of 313 230 children had biliary atresia (prevalence 0,013%, 95% CI: 0.7-1.5), 1.1 in 10,000).
Hsaio (2008) performed a cohort study in Taiwan with neonates born between January 2004 and December 2005. All participants were divided into 2 groups. One group was used in a pilot study and described in Chen et al. (2006). The other group included those born in hospitals or clinics where the infant stool card had just been introduced at the beginning of January 2004. Since 2004, the SCC had been integrated into the child health booklet that is given to every neonate in Taiwan. Parents were educated to observe their baby’s stool color using this SCC before discharge from the nursery. If the SCC resembled 1-3, either the parents or medical personnel were asked to immediately inform the stool card registry center by fax or telephone. When the infants were brought to the hospitals or clinics for the 1-month health check and hepatitis B vaccination, the physicians would also check the number of the stool color chosen by the parents. Each infant with an abnormal stool color would be followed up until a definite diagnosis was made. In addition, the pediatric gastroenterologists in the medical centers of the 4 areas of Taiwan (north, middle, south, and east) were contacted to serve as core doctors for promotional work and case referral. The diagnostic criteria of BA in this study had to meet either the radiological evidence of BA in operative cholangiography or the characteristic operative and histological findings of BA after laparotomy, when operative cholangiography had not been performed. They used two reporting systems for BA, the Stool Color Card Registry System, in which BA infants identified by the stool card were reported by the caretakers or the medical staff. The second line of reporting is the Taiwan Biliary Atresia Study Group, which collects information on BA infants reported by pediatric gastroenterologists. The annual incidence of BA was calculated by dividing the number of reported BA cases by the total number of annual live births in Taiwan. Infants with BA successfully screened out by the infant stool color card were defined as: (1) patients who were identified with pale-colored stool (colors 1-3) before 60 days of age and reported through the Stool Color Card Registry System, and (2) patients reported by the Taiwan Biliary Atresia Study Group with pale-colored stool before 60 days of age and parents who utilized the stool color card before visiting a physician. Ultimately 422273 children were included, 75 BA children were diagnosed with BA (1.77 per 10000 live births)
Referenties
- Borgeat, M., Korff, S., & Wildhaber, B. E. (2018). Newborn biliary atresia screening with the stool colour card: a questionnaire survey of parents. BMJ paediatrics open, 2(1).
- Chen, S. M., Chang, M. H., Du, J. C., Lin, C. C., Chen, A. C., Lee, H. C., ... & Taiwan Infant Stool Color Card Study Group. (2006). Screening for biliary atresia by infant stool color card in Taiwan. Pediatrics, 117(4), 1147-1154.
- Gu, Y. H., Yokoyama, K., Mizuta, K., Tsuchioka, T., Kudo, T., Sasaki, H., ... & Matsui, A. (2015). Stool color card screening for early detection of biliary atresia and long-term native liver survival: a 19-year cohort study in Japan. The Journal of pediatrics, 166(4), 897-902.
- Hsiao, C. H., Chang, M. H., Chen, H. L., Lee, H. C., Wu, T. C., Lin, C. C., ... & Lai, M. W. (2008). Universal screening for biliary atresia using an infant stool color card in Taiwan. Hepatology, 47(4), 1233-1240.
- Kong, Y. Y., Zhao, J. Q., Wang, J., Qiu, L., Yang, H. H., Diao, M., ... & Matsui, A. (2016). Modified stool color card with digital images was efficient and feasible for early detection of biliary atresia—a pilot study in Beijing, China. World Journal of Pediatrics, 12(4), 415-420.
- Madadi-Sanjani O, Kuebler JF, Uecker M, Pfister ED, Baumann U, Kunze-Hullmann B, Blaser J, Buck T, Petersen C. Province-Wide Stool Color Card Screening for Biliary Atresia in Lower-Saxony: Experiences with Passive Distribution Strategies and Results. Int J Neonatal Screen. 2021 Nov 4;7(4):75.
- Matsui A. Screening for biliary atresia. Pediatr Surg Int. 2017 Dec;33(12):1305–13. de Vries W., Homan-van der Veen J., Hulscher J.B.F,, Hoekstra-Weebers J.E., Houwen R.H., Verkade H.J. also on behalf of NeSBAR. (2011) Twenty-Year Transplant-Free Survival Rate Among Patients With Biliary Atresia. Clin Gastroenterol Hepatol 9:1086-91.
- de Vries W., de Langen Z.J., Groen H., Scheenstra R., Peeters P.M.J.G., Hulscher J.B.F., Verkade H.J. also on behalf of Netherlands Study Group of Biliary Atresia and Registry (NeSBAR).(2012) Biliary atresia in the Netherlands: outcome of patients diagnosed between 1987 and 2008. J Pediatr 160:638-44.
- Witt M., Lindeboom J., Wijnja C., Kesler A., Keyzer-Dekker C.M., Verkade H.J, Hulscher J.B. (2016) Early Detection of Neonatal Cholestasis: Inadequate Assessment of Stool Color by Parents and Primary Healthcare Doctors. Eur J Pediatr Surg. 26:67-73.
- Woolfson, J. P., Schreiber, R. A., Butler, A. E., MacFarlane, J., Kaczorowski, J., Masucci, L., ... & Collet, J. P. (2018). Province-wide biliary atresia home screening program in British Columbia: evaluation of first 2 years. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 66(6), 845-849.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 22-05-2024
Laatst geautoriseerd : 22-05-2024
Geplande herbeoordeling : 22-05-2029
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten bij wie diagnostiek naar galgangatresie plaatsvindt.
Samenstelling van de werkgroep
- Prof. dr. H.J. (Henkjan) Verkade, kinderarts- MDL, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen (Beatrix Kinderziekenhuis) te Groningen, NVK (voorzitter)
- Dr. P.F. (Patrick) van Rheenen, kinderarts-MDL, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen (Beatrix Kinderziekenhuis) te Groningen, NVK (vicevoorzitter)
- Drs. J.M. (Jessica) Pruisen, fellowship MDL, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen (Beatrix Kinderziekenhuis) te Groningen, NVK
- Prof. dr. C.D.M. (Clara) van Karnebeek, kinderarts en geneticus metabole ziekten, werkzaam in het Amsterdam UMC, NVK
- Dr. T.W. (Tjalling) de Vries, algemeen kinderarts (niet praktiserend). Indertijd werkzaam in het Medisch Centrum Leeuwarden, NVK
- Prof. dr. J.B.F. (Jan) Hulscher, chirurg, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen te Groningen, NVvH
- Drs. C. (Carlijn) Frantzen, klinisch geneticus, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen (Beatrix Kinderziekenhuis) te Groningen, VKGN
- Drs. C.A. (Lineke) Dogger, arts Maatschappij en Gezondheid, jeugdarts werkzaam bij NSPOH als opleider/adviseur, AJN
Samenstelling klankbordgroep
- J. (Janine) Pingen, St. Kind en Ziekenhuis
- Drs. J.A. (José) Willemse, directeur Nederlandse Leverpatiënten Vereniging
- Dr. V.M. (Victorien) Wolters, kinderarts-MDL, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht (Wilhelmina Kinderziekenhuis) te Utrecht, NVK
Met ondersteuning van:
- Dr. T. (Tim) Christen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst – Schilp, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. M. (Mattias) Göthlin, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. S. (Sjoukje) van der Werf, medisch informatiespecialist, UMCG
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Werkgroep |
||||
|
Prof. dr. H.J. (Henkjan) Verkade |
Hoogleraar kindergeneeskunde/ Kinderarts Maag-, Darm- en Leverziekten
|
Consultancy voor Ausnutria, Albireo AB, Mirum, Friesland Campina, Vivet, lntercept, GMP-Orphan en Shire (elk op ad interim basis) |
n.v.t. |
Geen actie, genoemde nevenwerkzaamheden betreffen een andere aandoening en oudere leeftijdsgroep
|
|
Dr. P.F. (Patrick) van Rheenen |
Kinderarts-MDL |
Geen |
n.v.t. |
Geen actie
|
|
Drs. J.M. (Jessica) Pruisen |
Kinderarts-MDL |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Prof. dr. C.D.M. (Clara) van Karnebeek |
Hoofd afdeling kindermetabole ziekten |
Programma directeur United for Metabolic Diseases (0,05fte betaald door St Metakids) |
n.v.t. |
Geen actie |
|
Dr. T.W. (Tjalling) de Vries |
Algemeen kinderarts |
Redactielid Praktische Pediatrie, waarvoor vergoeding wordt ontvangen. Mede auteur boeken, waarvoor royalties worden ontvangen |
Geen |
Geen actie, genoemde nevenwerkzaamheden betreffen een ander onderwerp
|
|
Prof. dr. J.B.F. (Jan) Hulscher |
Kinderchirurg UMCG, Hoogleraar Kinderchirurgie |
Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Kinderchirurgie Algemeen Bestuurslid Nederlandse Vereniging |
Ik ben nauw betrokken bij de ontwikkeling en het uitrollen van de ontlasting kleurenkaart voor het screenen van neonatale cholestase. Deze kaart is initieel mede gefinancieerd door het zeldzame
|
Geen actie. Ontving geen betaling van Proctor & Gamble (Pampers) bij de ontwikkeling en het uitrollen van de ontlastingskleurenkaart
|
|
Drs. C. (Carlijn) Frantzen |
Klinisch Geneticus |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Drs. C.A. (Lineke) Dogger |
Arts Maatschappij en Gezondheid |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Klankbordgroep |
||||
|
J. (Janine) Pingen |
Junior Projectmanager en Beleidsmedewerker (tot 1-12-2020) |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Mevr. R. (Rowy) Uitzinger |
Junior Projectmanager en Beleidsmedewerker (vanaf 1-12-2020) |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Drs. J.A. (José) Willemse |
Directeur Nederlandse Leverpatiënten Vereniging
|
Zitting diverse experts commissies NASH (onbezoldigd)
|
Deelname aan de richtlijn zal hooguit positieve publiciteit bij de achterban opleveren. |
Geen actie |
|
Dr. V.M. (Victorien) Wolters |
Kinderarts-MDL, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht (Wilhelmina Kinderziekenhuis) te Utrecht, NVK |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van patiëntvertegenwoordigers voor de invitational conference en het uitnodigen van afgevaardigden van patiëntenverenigingen in de klankbordgroep. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module Ontlastingskleurenkaart |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een verdenking op galgangatresie. Ook zijn er knelpunten aangedragen door:
- Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH)
- Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)
- NHG (Nederlands Huisartsen Genootschap)
- Jeugdartsen Nederland (AJN)
- Stichting Kind en Ziekenhuis
- Nederlandse Leverpatiënten Vereniging
- IGJ (Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd)
- NFU (Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra)
- NVZ (Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen)
- Patiëntenfederatie Nederland
- STZ (Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen)
- V&VN (Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland)
- NAPA (Nederlandse Associatie Physician Assistants)
- ZiNL (Zorginstituut Nederland)
- ZKN (Zelfstandige Klinieken Nederland)
- ZN (Zorgverzekeraars Nederland) via een schriftelijke invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht. De gebruikte risk-of-bias instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.