Plaatsbepaling diagnostiek voedselallergie

Beoordeeld: 01-01-2016

Uitgangsvraag

Wat is de negatieve voorspellende waarde van het sensibilisatieonderzoek (huidpriktest of serologische bepaling van sIgE) voor de uitkomst van de provocatie?
Wat is de positief voorspellende waarde van het sensibilisatieonderzoek (huidpriktest of serologische bepaling van sIgE) voor de uitkomst van de provocatie?
Wat is de positief voorspellende waarde van de specifieke-IgE-bepaling tegen componenten van pinda en hazelnoot voor de uitkomst van de provocatie?
Wat is de positief voorspellende waarde van predictiemodellen voor de uitkomst van de provocatie?

Aanbeveling

Aanbeveling 1

Het valt te overwegen om van een provocatie af te zien bij patiënten die gereageerd hebben met acute matige tot ernstige objectieve klachten op één allergeen, als de aard van de klachten past bij de te verwachten reactie op dit allergeen en als de reactie minder dan één jaar geleden plaats vond.

Aanbeveling 2

Aanbevolen wordt provocaties te doen bij patiënten die reageerden na inname van een allergeen waarvoor zij gesensibiliseerd zijn, als zij reageerden met subjectieve, milde objectieve, late klachten of klachten waarbij de aard van deze klachten niet passen bij de te verwachten reactie op dit allergeen.

Aanbeveling 3

Aanbevolen wordt geen provocaties te doen bij patiënten die allergenen korte tijd vermijden waarvoor zij gesensibiliseerd zijn, en die zij voorheen vaker hebben ingenomen zonder dat dit ooit resulteerde in een acute reactie met objectieve klachten. In deze gevallen kan herintroductie in de thuissituatie plaatsvinden.

Op basis van consensus verstaat de werkgroep onder een korte eliminatie tijd een periode van drie maanden bij kinderen jonger dan vier jaar en één jaar bij kinderen ouder dan vier jaar en volwassenen.

Aanbeveling 4

Het valt te overwegen om bij patiënten met een verhoogde kans op voedselallergie sensibilisatieonderzoek te doen met allergenen die nog niet zijn geïntroduceerd of die langdurig zijn geëlimineerd en die frequent verantwoordelijk zijn voor ernstige allergische reacties.

Patiënten met een verhoogd risico op een allergie voor een bepaald allergeen zijn patiënten die al bewezen allergisch zijn voor een ander voedselallergeen of fors eczeem of eerstegraadsfamilieleden met voedselallergie hebben.

Aanbeveling 5

Aanbevolen wordt om de gepubliceerde afkapwaarden van Ara h2 en Cor 9/14 met een positief voorspellende waarde (PVW) van 95% of hoger niet op de eigen populatie toe te passen om een allergie te bevestigen, tenzij deze afkapwaarden afkomstig zijn uit de populatie die de arts zelf ziet in zijn eigen praktijk of centrum.

Aanbeveling 6

Aanbevolen wordt provocaties te doen met een allergeen waarvoor de patiënt niet gesensibiliseerd is, als hij na inname van dit allergeen gereageerd heeft met acute objectieve klachten.

Rationale aanbeveling 1

Naarmate de klachten milder waren neemt de kans dat die klachten het gevolg zijn van een allergische reactie af en naarmate er vaker op het zelfde allergeen is gereageerd neemt die kans toe. Bij een eenmalige acute reactie met ernstige objectieve klachten of bij meerdere acute reacties met matige objectieve klachten op een allergeen valt daarom te overwegen om van een provocatie af te zien. Bij een eenmalige reactie met matig ernstige objectieve klachten wordt aanbevolen een provocatie te doen.

Hier is gekozen voor een zwakke aanbeveling omdat zelfs wanneer een patiënt recent reageerde met ernstige objectieve klachten op een voedingsmiddel en gesensibiliseerd blijkt voor dit verdachte voedingsmiddel, er toch nog een kleine kans is dat de patiënt niet allergisch is wanneer een dubbelblinde provocatietest gedaan zou zijn. De reden van provoceren kan in een dergelijke situatie dan ook een diagnostische reden zijn. De werkgroep vindt het echter gezien de kleine kans hierop toch acceptabel dat in een dergelijke situatie de diagnose allergie wordt gesteld zonder dat een provocatie is verricht.

Naast een diagnostische reden kunnen provocaties bij patiënten waarbij weinig twijfel is over de diagnose allergie ook om andere redenen gedaan worden bijvoorbeeld om de drempelwaarde te bepalen of om patiënten te laten ervaren met welke klachten zij kunnen reageren of om aan te tonen wat het effect is van een de behandeling van de reactie.

Als de aard van de klachten anders zijn dan de klachten die te verwachten zijn na inname van een bepaald allergeen, bijvoorbeeld urticaria of anafylaxie na inname van een appel, dan wordt altijd een provocatie aanbevolen.

Wanneer een patiënt gereageerd heeft op een maaltijd die meerdere potentiële allergenen bevat, dan kan sensibilisatieonderzoek helpen bij het identificeren van verdachte allergenen en zo de volgorde van de provocatie helpen bepalen.

Wanneer de reactie langer dan een jaar geleden plaatsvond dan kan een provocatie gedaan worden om na te gaan of de patiënt tolerant is geworden. Vooral jonge kinderen met een melk en/of ei allergie kunnen een jaar later volgend op een reactie al tolerant zijn geworden. Daarbij komt dat informatie over een reactie die een patiënt verteld en niet gedocumenteerd is ten tijde van de reactie, minder betrouwbaar is naarmate de reactie langer geleden heeft plaats gevonden. Reacties die langer dan een jaar geleden hebben plaats gevonden zijn daarom niet meer bewijzend voor een actuele allergie.

Rationale aanbeveling 2

Als de patiënt met milde objectieve klachten reageerde, alleen met subjectieve klachten, met andere dan te verwachte klachten, dan is de kans dat die klachten niet het gevolg zijn van een allergische reactie groot. Daarom wordt aanbevolen bij dergelijke minder overtuigende reacties altijd een provocatie te doen.

De anamnese is wel betrouwbaar als een patiënt orale allergie klachten krijgt na inname van onbewerkt steen- of pitfruit, ook al gaat het hier om subjectieve klachten. Een provocatie hoeft bij een dergelijke anamnese niet gedaan te worden. Bij orale allergie klachten na inname van een geringe hoeveelheid noten is provocatie wel aan te bevelen, omdat na inname van een grotere hoeveelheid noten in tegenstelling tot fruit er wel een kans op een anafylactische reactie is, en orale allergie klachten de eerste symptomen van een ernstige reactie kunnen zijn. Als een patiënt regelmatig met alleen lokale klachten heeft gereageerd op grotere hoeveelheden noten, dan staat ook voldoende vast dat het om een kruisallergie gaat.

Rationale aanbeveling 3

Als een patiënt recentelijk nog bepaalde allergenen innam en nog nooit met acute voor allergie verdachte klachten heeft gereageerd op deze allergenen dan wordt sensibilisatieonderzoek afgeraden. In de praktijk wordt vaak toch uitgebreid screenend sensibilisatieonderzoek gedaan. Worden dan sensibilisaties gevonden dan wordt soms ten onrechte geadviseerd de allergenen te vermijden waarop de patiënt positief testte omdat deze allergenen als (mede) veroorzaker worden gezien van eczeem of urticaria of omdat men bang is dat de patiënt bij blijvende inname de kans loopt op een ernstige reactie in de toekomst.

Het advies is om bij patiënten met eczeem of urticaria en een verdenking dat bepaalde allergenen op basis van een goede anamnese huidklachten uitlokken, de verdachte allergenen te elimineren en tijdens de eliminatieperiode na te gaan of de urticaria of het eczeem verbetert. Als er geen duidelijke verbetering optreedt, is een relatie zeer onwaarschijnlijk en kunnen de allergenen geherintroduceerd worden. Als er wel verbetering wordt waargenomen, wordt nog een dubbelblinde provocatie geadviseerd om uit te maken of de verbetering niet het gevolg is van een placebo-effect of van het spontane beloop.

Als het gaat om aandoeningen als coeliakie of eosinofiele oesofagitis dan is de dubbelblinde provocatie niet de gouden standaard. Voor deze aandoeningen zijn andere specifieke tests beschikbaar.

Er zijn aanwijzingen dat patiënten die om andere redenen dan een IgE-gemedieerde reactie koemelk een langere periode vermijden, een verhoogd risico hebben op een acute reactie bij herintroductie (47). Recentelijk is aangetoond dat kinderen uit Groot-Brittannië onder de leeftijd van één jaar met fors eczeem of kippenei allergie, een hoge kans hebben op pinda-allergie wanneer de introductie van pinda wordt uitgesteld met één jaar. De kans was het grootst bij kinderen die licht gesensibiliseerd waren, maar geen pinda-allergie hadden (provocatie met pinda negatief) (38).

Samenvattend zijn er aanwijzingen dat uitstel van introductie bij heel jonge kinderen onder de één jaar met een verhoogd risico op pinda allergie en volwassenen met een koemelk allergie de kans vergroot op een allergische reactie tijdens (her)introductie op het allergeen wat zij langere tijd vermeden. Of dit ook geldt voor andere allergenen en voor patiënten zonder verhoogd risico op ontwikkelen van een voedselallergie, is nog niet bekend. Op basis van dit beperkte onderzoek en verkregen consensus adviseert de werkgroep provocaties te doen na een langere eliminatie periode met allergenen waarvoor een sensibilisatie is aangetoond.

Hoewel direct wetenschappelijke bewijs ontbreekt na welke eliminatie duur de kans op een nieuw ontstane allergie sterk toeneemt, adviseert de werkgroep op basis van consensus bij kinderen jonger dan vier jaar een kortere eliminatie tijd aan te houd dan bij oudere kinderen en volwassenen. De reden hier voor is dat jonge kinderen nog in de fase verkeren waarin zij binnen korte tijd nieuwe voedselallergieën kunnen ontwikkelen.

Rationale aanbeveling 4

Kinderen die al een voedselallergie, eczeem of eerstegraads familieleden met een ernstige voedselallergie hebben, hebben vaker (nog) een voedsel allergie of ontwikkelen vaker een allergie voor allergenen die zij gedurende langere tijd elimineren. Het valt daarom te overwegen bij deze kinderen sensibilisatieonderzoek te doen met allergenen die op de kinderleeftijd het meest frequent ernstige reacties veroorzaken, zoals melk, ei, soja, pinda en hazelnoot. Bij een positieve sensibilisatietest wordt aanbevolen vervolgens een provocatie te doen om de klinische relevantie vast te stellen. Bij een negatieve sensibilisatietest kan thuisintroductie plaatsvinden.

Op basis van consensus verstaat de werkgroep ook hier onder een korte eliminatie tijd een periode korter dan drie maanden bij kinderen jonger dan vier jaar en bij oudere kinderen en volwassenen korter dan één jaar.

Rationale aanbeveling 5

Met CRD voor hazelnoot of pinda kan soms in specifieke populaties een PVW van 100% bereikt worden. De werkgroep vindt echter dat op dit moment nog te weinig afkapwaarden betreffende pinda- en hazelnootcomponenten zijn gepubliceerd en dat de gepubliceerde afkapwaarden een te grote variatie vertonen om gebruikt te kunnen worden voor individuele patiënten. Een afkapwaarde die in een bepaalde studiepopulatie een PVW > 95% heeft, heeft een andere PVW in de populatie van een individuele arts; deze kan hoger zijn, maar ook lager. De werkgroep vindt dan ook dat diagnostische provocaties geïndiceerd blijven, ook bij hoge waarden voor Ara h 2 of Cor a 9 of 14, ter bevestiging van pinda- of hazelnootallergie bij individuele patiënten.

CRD voor pinda en hazelnoot kan wel gebruikt worden om bij een patiënt met meerdere allergieën of bij wie meerdere provocaties zijn geïndiceerd, te beslissen welke volgorde van provocaties het meest in het belang van de patiënt is. Het besluit om CRD te gebruiken voor prioritering kan per patiënt en per situatie anders uitvallen. Geadviseerd wordt om bij patiënten met een sIgE-uitslag boven een afkapwaarde met een PVW van 95% of hoger tegen een pinda- of hazelnootcomponent die geassocieerd is met ernstige reacties, de voor- en nadelen van een provocatie tegen elkaar af te wegen en daar gezamenlijk een besluit over te nemen.

Rationale aanbeveling 6

Sensibilisatietests kunnen fout-negatief uitvallen wanneer het allergeen ontbreekt of verminderd aanwezig is in de voor sIgE en SPT gebruikte extracten. Dit is bijvoorbeeld het geval bij soja-allergie, waarbij het verantwoordelijk allergeen Gly m 4 verminderd aanwezig is in de ImmunoCAP en vaak ontbreekt in het extract van sojaboon of sojameel (48, 49).

De kinderartsen van de werkgroep hebben ervaringen met acute reacties op koemelk zonder aangetoonde sensibilisatie en in een paar artikelen is bericht over kinderen met veronderstelde niet-IgE-gemedieerde acute reacties na koemelkinname (46, 50, 51).

In ten minste twee ziekenhuizen is de ervaring dat de SPT met walnoot vaak fout-negatieve resultaat oplevert als serologisch onderzoek en provocatie positief zijn (geen publicatie beschikbaar).

Overwegingen

Kwaliteit van bewijs

Voor sensitiviteit en specificiteit is gebruik gemaakt van een review, dat op kwaliteit is beoordeeld.

Voor PVW en NVW zijn meerdere retro- en prospectieve studies gebruikt, die niet zijn beoordeeld op kwaliteit.

Balans van voor- en nadelen

Alleen voor de NVW van sIgE/SPT voor pinda en kippenei en voor de PVW voor pinda, kippenei en koemelk zijn data beschikbaar van meerdere studies. Bovendien zijn de grenswaarden van de PVW zo hoog dat maar een zeer klein deel van de patiënten een dergelijk hoge waarde heeft. Aangezien deze allergenen echter het meest frequent leiden tot allergie, kan het gebruik van deze grenswaarden leiden tot een reductie van het aantal provocatietests.

Patiëntperspectief en perspectief van de professional

Voor de patiënt is het van belang dat hij weet of er sprake is van allergie en of dat betrouwbaar is vastgesteld. De meest betrouwbare test is op dit moment de provocatietest. Deze test is echter duur, belastend voor de patiënt en niet zonder risico. Anderzijds kan een provocatie door de verbeterde diagnose ook de kwaliteit van leven verbeteren. Bovendien geeft de test een beter inzicht in de relatie tussen allergeendosis en klachten en de aard en ernst van de symptomen. de benodigde expertise en faciliteiten en de kosten van deze test is de capaciteit in Nederland beperkt en moeten patiënten lang wachten op een test of kunnen ze geen provocatietest ondergaan. Door het gebruik van sIgE en SPT, tests die snel beschikbaar zijn, kan voor een klein deel van de patiënten de provocatietest onnodig worden omdat de kans op een negatieve test 100% is, of de provocatie (tijdelijk) uitgesteld omdat de uitkomst van de test met > 95% kans positief is. Deze tests geven professionals de mogelijkheid om de personen die in ieder geval in aanmerking moeten komen voor een provocatietest, beter te selecteren. CRD is voor pinda en hazelnoot de beste, maar wel tweede keuze, als de capaciteit in het ziekenhuis en de regio op korte termijn tekortschiet voor het doen van provocaties bij alle patiënten die daarvoor in aanmerking komen, en niet uitgebreid kan worden.

Middelenbeslag en haalbaarheid

De provocatietest is arbeidsintensief en kostbaar en stelt hoge eisen aan personeel en setting. Patiënten kunnen op dit moment niet in alle ziekenhuizen terecht voor provocaties met alle allergenen.

Ook in ziekenhuizen waar wel provocaties worden uitgevoerd met alle allergenen, bestaat niet de capaciteit om elke patiënt met alle verdachte allergenen te provoceren. Omdat er volgens de werkgroep situaties zijn waarbij de maximale positief en negatief voorspellende waarde van sensibilisatieonderzoek hoog genoeg is, is het dan ook niet noodzakelijk om voor alle verdachte allergenen altijd te provoceren.

De werkgroep vindt de maximale NVW van 100% noodzakelijk omdat zij het niet acceptabel vindt dat een patiënt het risico loopt op een acute reactie in de thuissituatie.

De werkgroep vindt een PVW van  95% aanvaardbaar. Daarmee accepteert de werkgroep dat maximaal 5% van de patiënten ten onrechte de diagnose voedselallergie krijgen totdat alsnog een provocatietest wordt verricht of bij follow-up duidelijk wordt dat er geen voedselallergie bestaat. Op dit moment is het niet mogelijk om voor de Nederlandse populatie op meerdere studies gebaseerde, eenduidige grenswaarden te geven voor sIgE en SPT met een PVW  95%, gedifferentieerd naar leeftijd en soort allergiecentrum (eerste, tweede of derde lijn). Idealiter bepaalt men grenswaarden voor de eigen patiëntenpopulatie, maar aangezien dit vaak niet (op korte termijn) haalbaar is, kan men misschien afkapwaarden uit de literatuur gebruiken als de eigen populatie enigszins overeenkomt met die in de literatuurreferentie.

De kosten van sIgE-bepaling zijn erg afhankelijk van de gebruikte methode (ImmunoCAP (Thermo Fisher Scientific) of Immulite (Siemens)) en de productieaantallen op het laboratorium. Bij een individuele bepaling zijn de kosten relatief laag. Als er meerdere sIgE-bepalingen aangevraagd worden, kunnen de kosten snel oplopen. Als op nauwkeurige anamnese gebaseerde klinische verdenking ontbreekt, wordt sIgE-bepaling voor veel aparte voedingsmiddelen en voedselmixen dan ook afgeraden. De kosten van SPT’s zijn afhankelijk van de kosten van het personeel dat ze uitvoert, het aantal tests en van de herkomst van de extracten: commercieel ingekocht of zelfgemaakt. Een gemiddelde prijs valt niet goed te geven. Gemiddeld zijn de kosten van provocatieonderzoek het hoogst, gevolgd door die van sIgE en SPT.

Onderbouwing

Achtergrond

Voor- en nadelen voedselprovocatietest

De DBPGVP wordt beschouwd als de gouden standaard voor het stellen van de diagnose IgE-gemedieerde voedselallergie. Voedselprovocatie is echter een relatief arbeidsintensieve en kostbare test en het optreden van een ernstige allergische reactie tijdens provocatie valt niet volledig uit te sluiten.

Positief en negatief voorspellende waarden van sensibilisatietests

De anamnese is de hoeksteen van de allergiediagnostiek. Alleen met een goede anamnese kan geschat worden of een bepaalde reactie na inname van voeding mogelijk een allergische reactie betrof en wat de eventuele klinische relevantie is van een bepaalde sensibilisatie. Er zijn bepaalde instrumenten ontwikkeld waarmee een betrouwbare anamnese kan worden afgenomen (5). Een patiënt die binnen een uur reageert met een of meer allergische klachten na inname van een allergeen, is mogelijk allergisch voor dat allergeen. De verdenking op voedselallergie wordt minder sterk als iemand eenmalig reageerde, met andere klachten reageerde en wanneer het tijdsinterval tussen inname van een allergeen en optreden van de klachten meer is dan één uur. De verdenking wordt sterker naarmate de patiënt vaker met dezelfde acute klachten reageerde op inname van steeds hetzelfde allergeen.

Na een recente acute ernstige reactie op inname van een enkelvoudig allergeen in combinatie met een positieve sensibilisatietest kan de diagnose allergie met voldoende zekerheid gesteld worden zonder aanvullende provocatietest. Bij slechts een minderheid van de patiënten is er echter sprake van een dergelijke situatie. Bij de meeste patiënten ontbreekt een anamnese, ontbreken relevante gegevens over de aard van de reactie en het tijdsbeloop of zijn de klachten of het tijdsbeloop minder kenmerkend voor een allergische reactie.

Als een patiënt gesensibiliseerd is voor een allergeen maar niet duidelijk is of hij dit allergeen regelmatig binnenkrijgt omdat het verborgen is in de voeding kan een voedseldagboek soms een handig hulpmiddel zijn om hier achter te komen. In een dagboek waarbij patiënt exact noteert welk product van welk merkt hij heeft gegeten en of hij klachten kreeg kan de relatie tussen blootstelling en optreden klachten soms inzichtelijker gemaakt worden. Als hieruit ook blijkt dat een bepaald allergeen niet wordt ingenomen dan moet de klinische relevantie van de sensibilisatie meestal middels een provocatie vast gesteld worden tenzij met zeer grote zekerheid met sensibilisatie onderzoek alleen een allergie kan worden vastgesteld.

In dit hoofdstuk wordt nagegaan of er afkapwaarden te vinden zijn bij huidtesten en serologisch onderzoek met verschillende allergenen en componenten waarboven de kans op allergie als aangetoond middels een dubbelblinde provocatie 95% of hoger is of afkappunten waaronder de kans op allergie afwezig is.

Voor een positieve voorspellende waarde voor de uitkomst van de provocatie (PVW) van 95% wordt gekozen omdat verwacht wordt dat voor de meeste allergenen en componenten geen PVW van 100% bereikt kan worden. Voor de enkele allergenen waarbij wel een PVW van 100% gevonden kan worden, is de bijbehorende afkapwaarde van de sensibilisatietest vermoedelijk zo hoog, dat slechts weinig patiënten een waarde gelijk aan of hoger dan deze waarde hebben. Voor een negatief voorspellende waarde (NVW) van 100% is gekozen, omdat het niet acceptabel is dat een bepaald percentage patiënten onterecht als niet-allergisch wordt bestempeld, vanwege het risico dat zij dan lopen op een acute ernstige reactie in de thuissituatie.

De vervolgvraag die beantwoordt moet worden als een afkapwaarde met een PVW van 95% of een NPW van 100% beschikbaar is, is of de diagnose allergie gesteld (of verworpen) mag worden zonder provocatie bij een patiënt die positief test op een allergeen in een sensibilisatietest met een waarde hoger (of lager) dan deze afkapwaarde, en die nog nooit blootgesteld is aan dat allergeen. Het eerste probleem hierbij is dat dat de gevonden afkapwaarden alleen geldig zijn voor de onderzochte populatie. Doordat de populatie die een individuele arts ziet, altijd in meerdere of mindere mate verschilt van de onderzochte populatie, kan nooit gezegd worden of bij dezelfde afkapwaarde in de eigen populatie ook een PVW van 95% of een NPV van 100% hoort.

Als ervoor gekozen wordt om bij patiënten die bij het sensibilisatieonderzoek hoger scoren dan de afkapwaarde met een PVW van 95%, geen provocatietest te doen, dan wordt een klein, onbekend percentage patiënten bestempeld als allergisch, terwijl zij dat niet zijn. Deze patiënten krijgen dan ten onrechte het advies een allergeen strikt te vermijden. Als het een veelvoorkomend allergeen is dat lastig te vermijden is, of om het enige allergeen waarvoor de patiënt een epinefrine auto-injector bij zich moet dragen, dan is het de vraag of het acceptabel is om dat kleine percentage niet-allergische patiënten als allergisch te bestempelen.

Sensibilisatieonderzoek wordt vaak gedaan bij kinderen met een verhoogd risico op voedselallergie. Het gaat dan om kinderen die voedselallergie hebben of fors eczeem of eerstegraadsfamilieleden met voedselallergie. Bij het ontbreken van een acute reactie in de anamnese en negatief sensibilisatieonderzoek kan de verdenking op voedselallergie vervallen en kan het allergeen veilig thuis geïntroduceerd worden. Bij een gering positieve test bestaat er echter altijd een kleine kans dat die toch klinisch relevant is, ook al is de waarde lager dan in de literatuur gegeven afkapwaarde voor een NVW van 100%. Een onbekend aantal patiënten loopt dan risico op acute reacties bij introductie thuis, die voorkomen hadden kunnen worden als in al deze gevallen provocaties zouden zijn gedaan.

Samenvattend is de vraag in dit hoofdstuk of men voor maximale zekerheid wil gaan, en dan zijn waarschijnlijk altijd dubbelblinde provocaties nodig om voedselallergie vast te stellen, of dat men een accepteert dat een onbekend percentage patiënten zonder allergie, met een sensibilisatiewaarde boven de afkapwaarde voor een PVW van 95%, toch de diagnose voedselallergie krijgt. Als niet iedereen geprovoceerd kan worden omdat de capaciteit tekortschiet of de kosten van de gezondheidszorg daarmee te hoog zouden worden, zou een sensibilisatietest waarbij de uitslag boven de PVW van 95% uitkomt, voorlopig als op een na beste test gebruikt kunnen worden. Dit mag echter niet als excuus gebruikt worden om de capaciteit niet te hoeven uitbreiden.

Enquête

Een vraag in de door de werkgroep verzonden enquête was of provocaties in de regio binnen een redelijke termijn gedaan kunnen worden. Een lange wachttijd en de onmogelijkheid om alle allergenen te kunnen provoceren kunnen duiden op een tekortschietende capaciteit. De enquête werd gestuurd aan 246 artsen, diëtisten en overige leden van de NVvA en NVK-SKA. 83 personen vulden de enquête in, onder wie 71 artsen die in hun eigen ziekenhuis zelf provocaties aanvragen. Het betrof voornamelijk kinderartsen, allergologen en dermatologen. Deze 71 artsen werken in 41 verschillende ziekenhuizen. In Nederland zijn in totaal 92 ziekenhuisorganisaties, waarvan 8 academische instellingen, met in totaal 132 ziekenhuislocaties en 97 buitenpoliklinieken (bron Nationale Atlas Volksgezondheid, september 2012).

In 19 van de 41 ziekenhuizen worden meer dan 50 provocaties per jaar gedaan, in 9 ziekenhuizen tussen 25 en 50 per jaar en in 6 ziekenhuizen minder dan 25 per jaar. De vraag is door 2 ziekenhuizen niet beantwoord. Van de 71 artsen die provocaties aanvragen, deden 33 artsen dat voor elk voedingsmiddel en

21 artsen alleen voor voedingsmiddelen waarvoor gevalideerde recepten voor dubbelblinde provocaties bestaan, zoals voor melk, kippenei, noten en pinda. Verder vragen 12 artsen alleen provocaties aan voor kippenei en melk. Vijf artsen gaven geen antwoord. De wachttijd tussen de aanvraag en het uitvoeren van de provocatie is bij 48% van de artsen minder dan een maand en bij 44% tussen 1 en 6 maanden. Ongeveer 1% van de artsen heeft een wachttijd langer dan 6 maanden.

Samenvattend lijken het aantal ziekenhuizen waar een provocatie gedaan kan worden en de spreiding ervan over Nederland voldoende groot, met uitzondering van de provincies Friesland, Zeeland en Limburg. Niet in elk ziekenhuis vinden echter provocaties plaats voor elk allergeen en bij enkele ziekenhuizen bestaat een lange wachttijd. Dit betekent dat provocaties voor de allergenen waarvoor patiënten het meest frequent allergisch zijn, niet altijd gedaan kunnen worden in het eigen ziekenhuis of in de eigen regio.

Conclusies

NVW van sIgE en SPT

De NVW van een negatieve SPT (< 3 mm) of sIgE (< 0,35 kU/l) voor pinda- en kippeneiallergeenextract is (vrijwel) 100%. Met andere woorden: als een patiënt sensibilisatie waarden voor deze allergenen onder deze grenswaarden heeft, dan is de kans op een type I-gemedieerde allergie verwaarloosbaar.

Bij tarweallergie met sensibilisatie voor omega-5-gliadine of soja-allergie op basis van sensibilisatie voor Gly m 4 is de sensitiviteit van sIgE of SPT met het allergeenextract onvoldoende voor een hoge NVW. Voor koemelk geldt dat een onbekend percentage jonge patiënten reageert met type I-allergische klachten of met vertraagde klachten op koemelk zonder aantoonbare sensibilisatie (46). Voor alle overige allergenen zijn er onvoldoende eenduidige gegevens bekend over grenswaarden van SPT en sIgE voor een NVW van 100%.

PVW van sIgE en SPT

De PVW van een positieve sIgE of SPT voor melk-, kippenei-, pinda- of hazelnootextract is ≥ 95% bij een waarde boven een zekere grenswaarde. De hoogte van de grenswaarde is afhankelijk van het allergeen, de leeftijd, populatie (eerste-, tweede- of derdelijnspopulatie), geografische regio en testmethode. De grenswaarden voor sIgE (hoogst gevonden waarde 32 kU/l) en SPT (hoogst gevonden waarde ≥ 13 mm) liggen zo hoog dat de meeste patiënten een dergelijke waarde niet hebben. Voor alle overige allergenen zijn er onvoldoende gegevens bekend over de grenswaarden van sIgE of SPT voor een PVW > 95%.

PVW van CRD

Er zijn slechts 3 studies (2 met kinderen, 1 met volwassen) gepubliceerd met positief voorspellende waarden van 95% of hoger met sIgE tegen Ara h 2 en slecht één studie met een negatief voorspellende waarde van 90% met sIgE tegen Cor a 14.

Er zijn meer studies waarin een PVW van 90% is gevonden met sIgE tegen Ara h 2. De gepubliceerde afkapwaarden met een PVW van 90% verschillen ten opzichte van elkaar en in een studie van Beyer et al. was de afkapwaarde aanzienlijk hoger dan de overige gepubliceerde waarden. Deze variatie valt deels te verklaren door de testmethode, de leeftijdsopbouw van de populatie en of het een eerste-, tweede- of derdelijnspopulatie betreft; en van grote invloed is de prevalentie van een allergie voor het betreffende allergeen in de regio waar het onderzoek plaatsvond.

Een aanzienlijk groter percentage patiënten heeft een waarde van Ara h 2, Cor a 9 of Cor a 14 gelegen boven de grenswaarde waarbij de PVW van de provocatie ≥ 95% is dan een SPT of sIgE met pinda- of hazelnootextract boven deze afkapwaarde. Daarmee is CRD een betere voorspeller voor aan- of afwezigheid van allergie dan SPT of sIgE.

Componenten analyse van kiwi kers selderij wortel en garnaal resulteert soms in een verbeterde sensitiviteit ten opzichte van sIgE of SPT maar deze verbetering zorgt er niet voor dat in bepaalde situaties geen provocaties meer nodig zijn. Bijkomend probleem is dat voor de meeste van deze allergenen componenten analyse in de dagelijkse routine nog niet beschikbaar is.

PVW van predictiemodel

Predictiemodellen hebben op dit moment geen meerwaarde ten opzichte van sensibilisatietests. Een enkel predictiemodel laat een goede voorspellende waarde zien voor een negatieve of positieve provocatie-uitkomst, maar de resultaten bleken dan niet reproduceerbaar in een andere populatie. Het predictiemodel voor pinda allergie deed het bovendien slechter dan de bepaling van sIgE tegen pindacomponent Ara h 2.

Samenvatting literatuur

Optimale combinatie van sensitiviteit en specificiteit van SPT en sIgE

In deze review werden na exclusie van duplicaten 6260 studies gevonden, waarvan 312 geschikt voor beoordeling van de volledige tekst. Uiteindelijk werden 24 studies, met in totaal 2831 deelnemers, geïncludeerd. 17 studies zijn uitgevoerd in Europa. 22 studies betroffen cohortstudies, 2 betroffen case-control studies. In 21 studies waren alleen kinderen onder de leeftijd van 18 jaar geïncludeerd. In 6 studies hadden alle patiënten eczeem. In 8 studies werden indextests gedaan met meer dan één allergeen.

In de voor dit review geselecteerde studies werd de kans op bias door de reviewers per artikel beoordeeld, gebruikmakend van het QUADAS-2-instrument voor bepaling van kans op bias bij diagnostische tests. Het sterke punt van deze review (5) is dat gebruik is gemaakt van internationaal aanbevolen methoden voor identificatie van studies en instrumenten voor beoordeling van kwaliteit van de studies en voor het doen van de meta-analysis.

De beperkingen van de gevonden studies betreffen de slechte definiëring van in- en exclusiecriteria, het ontbreken van argumenten voor de gebruikte afkapwaarden en het ontbreken van informatie over de uitvoering van de tests.

Een andere beperking betreft de verschillende populaties waarin de indextest is uitgevoerd. Een derde van de studies werd uitgevoerd in een specifieke populatie: in 8 studies hadden de patiënten atopisch eczeem, in 3 astma. Deze verschillen in patiëntenkarakteristieken beperken de generaliseerbaarheid van de uitkomsten. Bij toepassing van het QUADAS-2-instrument bleek dat de meeste studies hoog scoren op het indexdomein ‘applicability’, waarmee wordt aangegeven dat de generaliseerbaarheid mogelijk beperkt is. De scores op de verschillende domeinen van de QUADAS-2-instrumenten van de geïncludeerde studies zijn in de review weergegeven. Tenslotte, hoewel de DBPGVP algemeen geaccepteerd is als de gouden standaard bij de diagnostiek van voedselallergie, wordt deze niet breed toegepast, met als gevolg dat 30% van de potentieel relevante studies moest worden geëxcludeerd.

In de review werden sensitiviteit en specificiteit van SPT en sIgE, afkomstig uit de individuele artikelen of berekend uit de gepubliceerde 2x2-data, per allergeen statistisch gepoold (pSens en pSpec). Wegens het ontbreken van prevalentiecijfers in de gepubliceerde studies konden de negatief en positief voorspellende waarden van SPT en sIgE echter niet berekend worden.

De resultaten van deze systematische review zijn weergeven als de afkapwaarden waarbij sensitiviteit en specificiteit samen het hoogst scoren. Deze optimale combinatie van sensitiviteit en specificiteit zegt iets over het discriminerend vermogen van de test in het algemeen en maakt vergelijkbaarheid tussen tests mogelijk.

De gekozen grenswaarden voor SPT en sIgE waarbij specificiteit en sensitiviteit zijn berekend, is in veruit de meeste studies gelijk aan de ondergrens van wat nog als een positieve huidtest of sIgE wordt beschouwd (SPT > 3 mm, sIgE > 0,35 kU/l). De gepoolde sensitiviteit en specificiteit van SPT en sIgE voor koemelk, kippenei, pinda, tarwe en soja zijn samengevat in tabel 1. De sensitiviteit en specificiteit van de SPT en sIgE bepalingen van hazelnoot, schelp- en schaaldieren zijn niet gepooled omdat het aantal studies hiervoor te klein is.

Tabel 1. Gepoolde^{^[1]} sensitiviteit en specificiteit van SPT en sIgE

Allergeen	SPT		sIgE
Allergeen	pSens (spreiding)	pSpec (spreiding)	pSens (spreiding)	pSpec (spreiding)
Koemelk	88% (76-94)	68% (56-77)	87% (75-94)	48% (36-59)
Kippenei	92% (80-97)	58% (49-67)	93% (82-98)	49% (40-58)
Pinda	95% (88-98)	61% (47-74)	96% (92-98)	61% (47-72)
Tarwe	73% (56-85)	73% ((48-89)	83% (69-93)	43% (20-69)
Soja	55% (33-75)	68% (52-80)	83% (64-93)	38% (24-54)

Alle allergenen

In de artikelen, gebruikt in de review, lag de afkapwaarde van sIgE in de meeste gevallen bij 0,35 kU/l, en varieerde tussen 0,35 kU/l en 8,1 kU/l. De sensitiviteit van sIgE en SPT voor koemelk was vergelijkbaar, maar sIgE leverde 20% meer fout-positieve uitslagen dan de SPT. De verschillen in sensitiviteit en specificiteit tussen sIgE en SPT voor kippenei waren niet significant. De verschillen in sensitiviteit en specificiteit tussen sIgE en SPT voor pinda waren ook vergelijkbaar. De sIgE voor tarwe detecteerde gemiddeld 11 tarwe-allergische patiënten meer dan de SPT, maar leverde tegelijk ook 31 meer fout-positieve uitslagen op per 100 patiënten. De sIgE detecteerde gemiddeld 28 meer soja-allergische patiënten dan de SPT, maar leverde tegelijk ook 30 meer fout-positieve uitslagen per 100 patiënten op (6).

De lage specificiteit voor koemelk en kippenei blijkt in de praktijk ook uit het feit dat kinderen met allergie voor koemelk of kippenei vaak al over de allergie heen zijn gegroeid (aangetoond met een negatieve provocatie) voordat SPT of sIgE negatief is geworden. Hoe het komt dat veruit de meeste kinderen tolerant worden voor koemelk en kippenei, is niet bekend.

De relatieve lage specificiteit voor pinda, hazelnoot, tarwe en soja kan verklaard worden doordat een groot aantal patiënten gesensibiliseerd is voor in deze voedingsmiddelen aanwezige kruisallergenen, zoals PR-10, profiline, CCD’s en andere, meer voedselspecifieke maar klinisch niet relevante, allergenen in deze voedingsmiddelen. In één studie werd een zeer lage specificiteit gevonden, slechts 6%, voor SPT met commercieel verkregen extract van hazelnoot (6).

Hazelnoot

De sensitiviteit van sIgE voor hazelnoot lag in 3 studies tussen 75 en 99%, de specificiteit tussen 17 en 77%.

Vis en garnaal

De sensitiviteit van sIgE voor vis was in 2 studies 67 en 94%, de specificiteit 65 en 88%, bij verschillende grenswaarden. De sensitiviteit van sIgE voor garnaal was in één studie 100% (95%-BI 80-100%), de specificiteit 45% (95%-BI 23-68%), bij een afkapwaarde van 0,35 kU/l (6).

Tarwe en soja

De sensitiviteit van sIgE voor tarwe en soja is, anders dan die van de SPT, een stuk lager dan de specificiteit. De lage sensitiviteit is waarschijnlijk het gevolg van een lage hoeveelheid Tri a 19 (omega-5-gliadine) en Gly m 4 in het extract van tarwe en soja in de test (44,45). De relatieve lage specificiteit betekent dat er een groot aantal patiënten is dat een positieve allergietest (sIgE of SPT) heeft ondanks een negatieve provocatie.

PVW van SPT, sIgE, CRD en predictiemodellen

Er zijn 10 artikelen gevonden die gebruikt konden worden om de vraag te beantwoorden of een SPT of sIgE de provocatietest overbodig zou kunnen maken. De indextest was sIgE of SPT, de referentietest de voedselprovocatietest. De meeste studies zijn uitgevoerd bij kinderen en de kleinste populatie bestond uit 35 patiënten. De studies zijn in verschillende continenten uitgevoerd en betreffen dus zeer verschillende populaties. Het zijn voornamelijk prospectief uitgevoerde studies. Er zijn 15 artikelen gevonden over de sensitiviteit, specificiteit, PVW en NVW van de componenten. Deze studies betreffen de volgende allergenen: hazelnoot, pinda, kippenei, koemelk, soja, kiwi, wortel, knolselderij, garnaal en kers. Verder zijn er 3 retrospectieve studies gevonden over multivariabele modellen die de uitkomst van de provocatie zouden kunnen voorspellen. De kleinste onderzochte populatie bestond uit 100 patiënten. Alle 3 de studies betreffen onderzoek bij kinderen.

De overige studies toonden een PVW van > 95% voor koemelk, kippenei, pinda en hazelnoot bij grenswaarden voor de SPT variërend van 6-32 mm voor kippenei, 13-32 mm voor koemelk en 15-24 mm voor pinda. Van hazelnoot kon geen SPT-grenswaarde gevonden worden met een PVW > 95%. Voor sIgE lag de grenswaarde voor een PVW van > 95% in de verschillende studies voor kippenei tussen 5-10 mm, voor koemelk tussen 5-7 mm, voor pinda tussen 4-13 mm en voor hazelnoot > 8 mm (zie tabel 2 en 3). Beoordeling van kwaliteit heeft niet plaatsgevonden.

PVW 95% van sIgE met diverse allergenen

In tabel 2 worden sensitiviteit, specificiteit en PVW’s van 95% en hoger van kippenei, koemelk, pinda en hazelnoot bij bepaalde grenswaarden van sIgE getoond.

PVW 95% van SPT met diverse allergenen

Voor de SPT geldt hetzelfde als voor sIgE. De sensitiviteit, specificiteit en hoogste PVW’s en NVW’s bij de verschillende grenswaarden van de kwaddelgrootte worden getoond in tabel 3.

Tabel 2. De sensitiviteit en specificiteit van sIgE van verschillende allergenen met een positief voorspellende waarde ≥ 95%

Kippenei
Auteur	Jaartal	Aantal patiënten	Populatie	Leeftijd (jaar)	sIgE-afkap-waarde (kU/l)	Sens (%)	Spec (%)	PVW (%)
Sampson (6)	2001	100**	Allergie- centrum VS	Kinderen 0-14	6	64	90	96
Celik-Bilgilli (43)	2005	41 186	Allergie- centrum Berlijn	Kinderen < 1 > 1	10,9 13,2	-	-	95%

Koemelk
Auteur	Jaartal	Aantal patiënten	Populatie	Leeftijd (jaar)	sIgE-afkap-waarde (kU/l)	Sens (%)	Spec (%)	PVW (%)
Sampson (6)	2001	100**	Allergie- centrum VS	Kinderen 0-14	32	34	100	100
Van der Gugten (7)	2008	213	Derdelijns-ziekenhuis Nederland	Kinderen 0-16	23			100
Yavuz (8)	2011	148	Turkije	Kinderen	13	98	39	95

Pinda
Auteur	Jaartal	Aantal patiënten	Populatie	Leeftijd	SIgE-afkap-waarde (kU/l)	Sens (%)	Spec (%)	PVW (%)
Sampson (6)	2001	100**	Allergie- centrum VS	Kinderen 0-14	15	57	100	100
Maloney (9)	2008	324***	Kinder-ziekenhuis Colorado	Alle leeftijden 0-40	13	60	96	99
Nieuwaal (10)	2010	103	Derdelijns-ziekenhuis Nederland	Kinderen	24,1	48	98	95

** Totaal 100 patiënten (provocaties met kippenei, koemelk, pinda, vis, soja en tarwe)

*** Totaal 196 patiënten (provocaties met pinda en noten)

Tabel 3. De sensitiviteit en specificiteit van SPT van verschillende allergenen met een positief voorspellende waarde ≥ 95%

Kippenei
Auteur	Jaartal	Aantal patiënten	Leeftijd (jaren)	Populatie	Kwaddel- grootte (mm)	Sens (%)	Spec (%)		PVW (%)
Sporik (11)	2000	190 120	Kinderen ≥ 2 < 2	Derdelijns- allergie-centrum Australië	8 6				100 100
Eigenmann (12)	1998	63	Kinderen	Klinisch onderzoeks- centrum USA	5				>95
Hill(13)	2001	820*	Kind (0-2)	Australië	6				100
Hill (14)	2004	377* 90*	Kind (≥ 2) Kind (< 2)	Australië	≥ 8 ≥ 6	30 20	100 100		100 100
Cortot (15)	2011	47	Kinderen (2-17)		10				100

Pinda
Auteur	Jaartal	Aantal patiënten	Leeftijd (jaren)	Populatie	Kwaddel-grootte (mm)	Sens (%)	Spec (%)	PVW (%)
Sporik (11)	2000	92 (N=74) (N=18)	Kind (≥ 2) Kind (< 2)	Derdelijns- allergie- centrum Australië	8 4			100 100
Eigen-mann (12)	1998	35	Kinderen	Klinisch onderzoeks- centrum USA	6			> 95
Hill (13)	2001	820*	Kind (0-2)	Australië	4			100
Hill (14)	2004	377* 90*	Kind (≥ 2) Kind (< 2)	Australië	≥ 8 ≥ 4	51 93	100 100	100 100
Ho (16)	2006	551 48	Kind (> 2) Kind (≤ 2)	Universitair allergie- centrum	≥ 8 ≥ 4	30 74	99 100	96 100
Kagan (17)	2002	47	Kinderen	Kinderzieken-huis Montreal	≥ 13	26	100	100


Hazelnoot
Auteur	Jaartal	Aantal patiënten	Leeftijd (jaar)	Populatie	Kwaddel-grootte (mm)	Sens (%)	Spec (%)	PVW (%)
Ho (16)	2006	58	Kinderen	?	≥ 8	8	100	100

*Totaal 820 kinderen (provocaties met kippenei, koemelk en pinda)

PVW van CRD

Pinda

Sinds enkele jaren is het mogelijk om sIgE tegen de afzonderlijke allergene eiwitten in pinda, ook wel componenten genoemd, te bepalen (ImmunoCap/ImmunoCAP ISAC). Tot dusver kan sIgE gemeten worden tegen de primaire pinda-eiwitten Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 6 en Ara h 9.

Bij kinderen en volwassenen die worden verdacht van pinda-allergie, is de diagnostische waarde van sIgE tegen de verschillende pindacomponenten vergeleken met sIgE tegen pinda-extract (SPT). sIgE tegen Ara h 2 is een betere predictor dan de huidige gebruikte tests (sIgE tegen pinda-extract en SPT) en heeft de beste diagnostische waarde van alle pindacomponenten bij zowel kinderen als volwassenen in Noord- en Midden-Europa.

In een recent gepubliceerde review is te zien dat sIgE tegen Ara h 2 in derdelijnscentra een betere diagnostische waarde heeft dan SPT of sIgE tegen pinda-extract, uitgaande van de klinisch gebruikte grenswaarde van 0,35 kU/l (ImmunoCAP) of 0,3 ISU/l (ImmunoCAP ISAC) (18).

Een recente Nederlandse studie, die niet werd genoemd in de review (18), vond dat de diagnostische waarde van sIgE tegen Ara h 6 op populatieniveau gelijk is aan die van sIgE tegen Ara h 2 (41). Op individueel niveau echter had 5% van de personen tegenstrijdige uitslagen bij een grenswaarde van 0,3 ISU/l, wat mogelijk zou kunnen resulteren in een gemiste diagnose als slechts één van beide tests wordt gebruikt.

Met sIgE tegen Ara h 2 zijn bij studies uitgevoerd in het UMC Utrecht grenswaarden gevonden waarbij pinda-allergie (bij zowel kinderen als volwassenen) met zekerheid kan worden aangetoond en (alleen bij kinderen) met zekerheid kan worden uitgesloten. In een groep kinderen ouder dan 4 jaar die pindaprovocaties ondergingen, werd een PVW van 100% gevonden bij een afkapwaarde van 5,17 kU/l en een NVW van 100% bij een afkapwaarde van 0,07 kU/l (40). In totaal had 26% van de kinderen een waarde hoger dan 5,17 kU/l en 24% een lager dan 0,07 kU/l. Bij 50% kon de diagnose pinda-allergie dus adequaat gesteld of verworpen worden.

In een studie van Klemans et al. (53) in een volwassen populatie werd een PVW van 100% voor Ara h 2 gevonden bij een afkapwaarde van 1,75 kU/l. 28% van de volwassenen had een hogere waarde. De maximale NVW die kon worden bereikt, was 63%. De conclusie was dat Ara h 2 de beste voorspeller is van pinda-allergie, maar in een volwassen populatie niet gebruikt kan worden om pinda-allergie uit te sluiten.

In een recente publicatie van Beyer et al. (42) werd in een groep van 210 kinderen (mediane leeftijd 4,8 jaar) die provocaties ondergingen in verschillende ziekenhuizen in Duitsland, bij een afkapwaarde van 42,2 kU/l voor Ara h 2 een PVW van 95% gemeld. Wat opvalt, is dat deze afkapwaarde met een lagere PVW aanzienlijk hoger ligt dan de waarde die in het UMC Utrecht werd gevonden. In het artikel wordt een overzicht gegeven van de gepubliceerde afkapwaarden voor Ara h 2 met een maximale PVW. In geen van de studies was een afkapwaarde van Ara h 2 gevonden met een PVW van 95% of hoger. Wel scoorde de bepaling van sIgE tegen Ara h 2 beter dan de SPT met pinda-extract of sIgE tegen pinda.

Hazelnoot

De huidige diagnostische tests, zoals sIgE voor hazelnootextract en de SPT met hazelnootextract, zijn geen goede voorspellers van ernstige hazelnootallergie. Er zijn aanwijzingen dat de ernst van de allergische reactie gerelateerd is aan sIgE gericht tegen een aantal hazelnootspecifieke allergenen (19,42). Er zijn verschillende hazelnootallergenen geïdentificeerd: de berkenpollengerelateerde hazelnootallergenen Cor a 1 (PR-10-proteïne) en Cor a 2 (profiline) en de allergenen zonder een relatie met berkenpollen Cor a 8 (LTP), Cor a 9 (11S-globuline), Cor a 11 (7S-globuline) en Cor a 14 (2S-albumine). Recent onderzoek heeft aangetoond dat de aanwezigheid van sIgE tegen de hazelnootallergenen Cor a 9 en Cor a 14 sterk correleert met ernstige hazelnootallergie (19).

De diagnostische waarde van de huidige en nieuwe hazelnootallergietests is in het UMC Utrecht onderzocht in een populatie van 82 kinderen en 79 volwassenen met sensibilisatie voor hazelnootextract. sIgE tegen de nieuwe componenten Cor a 9 en Cor a 14 bleek een betere voorspeller te zijn voor ernstige hazelnootallergie dan sIgE voor hazelnootextract (19). Om de optimale afkapwaarde voor het aantonen van ernstige hazelnootallergie te vinden, werden sensitiviteit en specificiteit voor verschillende afkapwaarden berekend. Bij kinderen bleek sIgE ≥ 1 kU/l voor Cor a 9 of ≥ 5 kU/l voor Cor a14 een zeer sterke aanwijzing te zijn voor ernstige hazelnootallergie, met een specificiteit van 93% en een sensitiviteit van 83%. Bij volwassenen bleek sIgE ≥ 1 kU/l voor zowel Cor a 9 als Cor a14 een zeer sterke aanwijzing te zijn voor ernstige hazelnootallergie, met een specificiteit van 98% en een sensitiviteit van 44%. Deze bevindingen suggereren dat de meerderheid van de kinderen en ongeveer de helft van de volwassenen met ernstige hazelnootallergie opgespoord kan worden met deze nieuwe diagnostische tests.

Een kleine groep kinderen (13%) en de helft van de volwassenen met ernstige hazelnootallergie had geen sIgE voor Cor a 9 of Cor a 14. Deze groep bleek alleen sIgE te hebben voor het berkenpollengerelateerde hazelnootallergeen Cor a 1. Dat was een opvallende bevinding, aangezien dit allergeen over het algemeen geassocieerd is met milde klachten, beperkt tot jeuk in mond en keel na de ingestie van hazelnoot. Inderdaad was bij alle kinderen (100%) en bijna alle volwassenen (97%) met milde hazelnootallergie sIgE voor Cor a 1 aantoonbaar. Met sIgE voor Cor a 1 kon men geen onderscheid maken tussen kinderen en volwassenen met milde hazelnootallergie en personen die hazelnoot tolereerden.Deze bevindingen geven aan dat de afwezigheid van sIgE voor Cor a 9 en Cor a 14 een ernstige hazelnootallergie niet met zekerheid uitsluit (19).

Dit bleek ook uit een studie van Beyer et al. (42), waarbij voor Cor a 14 bij een grenswaarde van 0,1 kU/l een sensitiviteit van 92% werd gevonden.

Er is slechts een beperkt aantal studies naar sensitiviteit en specificiteit van component-sIgE tegen onder meer kippenei, koemelk, soja, kiwi, wortel, knolselderij, garnaal en kers. Deze worden hieronder besproken.

Kippenei en koemelk

Er is 1 studie uitgevoerd bij 68 kinderen waarin gekeken wordt naar de sensitiviteit en specificiteit van sIgE tegen componenten van rauw en gekookt ei ( Gal d 1, 2, 3, 5). Deze studie neemt afkapwaarden van sIgE variërend van 0 tot 0,41 kU/l (ISAC). Sensitiviteit en specificiteit zijn respectievelijk 20-84% en 84-100% (20).

In de studie van Caubet et al., waarin 107 patiënten werden geïncludeerd, worden sensitiviteit en specificiteit weergegeven in een AUC. De AUC van kippenei is 75,9%, van ovalbumine 79,9% en van ovomucoïd 66,7% (21).

In een andere studie, met 108 patiënten, wordt onderscheid gemaakt tussen allergie voor rauw en voor verhit ei. Sensitiviteit en specificiteit van sIgE tegen eiwit zijn respectievelijk 97% en 29% in de groep met allergie voor rauw ei en 100% en 20% in de groep met allergie voor verhit ei. Bij sIgE tegen ovalbumine is dat 97% en 32% (allergie voor rauw ei) en 100% en 21% (allergie voor verhit ei), bij sIgE tegen ovomucoïd 87% en 41% (allergie voor rauw ei) en 97% en 36% (allergie voor verhit ei) (22).

Bij 170 patiënten onder 1 jaar is een prospectieve studie uitgevoerd naar sensitiviteit en specificiteit van sIgE tegen componenten van koemelk (α-lactalbumine (ALA), β-Lactoglobuline (BLG) en caseïne). Sensitiviteit en specificiteit van sIgE tegen ALA waren respectievelijk 55% en 84%, tegen BLG 59% en 80% en tegen caseïne 71% en 75%. De afkapwaarde van sIgE was 0,35 kU/l (23).

De studie van D’Urbano et al. toont bij een groep van 104 patiënten onder andere de AUC van sensibilisatie voor componenten van koemelk en kippenei. Sensibilisatie voor Gal d 1-5 geeft een AUC variërend van 55%-84%, waarbij Gal d 1 de hoogste waarde toont.

In een studie door Saarinem et al. is gekeken naar sensitiviteit en specificiteit van sIgE tegen koemelkeiwitfracties (ALA, BLG en caseïne). Er zijn 26 patiënten getest en als afkapwaarde is een positieve testuitslag genomen ( > 0,35 kU/l). De sensitiviteit van de test was 26% en de specificiteit 92% (25).

Diéquez et al. tonen bij 104 kinderen in Spanje een positief voorspellende waarde van 73,2% voor de SPT tegen kippenei en van 95,4% voor die tegen ovomucoïd, bij een grenswaarde van 6 en 5 mm, respectievelijk (26). De studie van Larabee et al. toont bij 52 kinderen ook de hoge voorspellende waarde (100%) aan van ovomucoïd bij een sIgE-grenswaarde van 0,45 kU/l (27).

Soja

In de studie van Klemans et al. werden sensitiviteit en specificiteit onderzocht van de verschillende componenten van soja: 2S-albumine (68% en 73%), Gly m 4 (58% en 36%), Gly m 5 (63% en 73%) en Gly m 6 (68% en 73%) (28).

Kiwi

In een grote Europese studie is voor kiwiallergie aangetoond dat door het gebruik van een panel met 6 kiwiallergenen (Act d 1, Act d 2, Act d 5, Act d 8, Act d 9 en Act d 10) de diagnostische sensitiviteit stijgt naar 65%, vergeleken met 20% voor SPT en 46% voor ImmunoCAP met kiwi-extract.Tevens kwam in dit onderzoek naar voren dat sensibilisatie voor het stabiele allergeen Act d1 gerelateerd is aan ernstige kiwiallergie (29).

Wortel

De studie van Ballmer-Weber et al., waarin 81 patiënten zijn geïncludeerd, toont dat de uitkomst van het provocatieonderzoek het best te voorspellen is op basis van de wortelcomponent rDau c 1.0104. In 98% van de gevallen gaat sensibilisatie voor rDau c 1.0104 samen met een positieve provocatie met wortel (30). Sensitiviteit en specificiteit van sIgE tegen wortelcomponenten zijn niet bepaald. Een recentere studie van Ballmer-Weber ondersteunt deze bevinding; er wordt in 90% van de gevallen een positieve provocatie gevonden als sIgE aantoonbaar is tegen ten minste één van de wortelcomponenten (31).

Knolselderij

De sensitiviteit van de bepaling van sIgE tegen componenten van knolselderij is in de studie met 24 patiënten van Bauermeister et al. 88%, waarbij Api g 1 het belangrijkste allergeen van knolselderij was (32).

Garnaal

In de laatste studie werden sensitiviteit en specificiteit bepaald van component-sIgE tegen garnaal (rPen a 1). De sensitiviteit was 100%, de specificiteit 80% (33).

Kers

Een tweetal studies onderzocht de meerwaarde van CRD voor kers. De studie van Reuter et al. toont bij 186 patiënten uit Centraal Europa en Spanje bij een mix van rPru av 1, 3 en 4 in de ImmunoCAP een sensitiviteit van 95% en voor kersextract een sensitiviteit van 65%. De studie van Ballmer-Weber et al. toont een sensitiviteit van 96% bij de 79 patiënten met sensibilisatie in de SPT voor ten minste één van de componenten rPru av 1, 4 en 3 (34, 35).

Concluderend lijkt componentendiagnostiek bij allergie voor koemelk en kippenei niet of nauwelijks de voorspellende waarde te verbeteren. Hetzelfde geldt voor tarwe en soja. Voor kiwi, kers, selderij, wortel en garnaal laten verschillende studies zien dat CRD de diagnostische sensitiviteit verbetert. De komende jaren zal duidelijk worden of de diagnostische waarde voor deze en andere voedingsmiddelen kan worden verbeterd.

PVW van predictiemodellen

De nieuwste methode om de diagnostiek van voedselallergie te verbeteren is het gebruik van predictiemodellen. Deze zijn bedoeld om de uitkomst van provocatieonderzoek te voorspellen. In de studie van Zomer-Kooijker et al. werd gekeken of een combinatie van uitkomsten van SPT, sIgE en een of meerdere items van een voorafgaande aan de provocatie afgenomen gestandaardiseerde vragenlijst de uitkomst van de DBPGVP kon voorspellen (36). In totaal ondergingen 129 kinderen in de leeftijd van 2,9–8,3 jaar (mediaan 4,9 jaar) een DBPGVP met pinda (30), hazelnoot (16), koemelk (27), kippenei (20) of overige noten (9). Items uit de gestandaardiseerde voedselallergievragenlijst waren klachten gerapporteerd door ouders na inname (zwelling lippen/tong of jeuk in mond; niezen of loopneus; jeuk in ogen of traanogen; rode huid, urticaria of opvlammen eczeem; buikpijn, diarree of braken; hoesten of benauwdheid; lage bloeddruk of flauwvallen), tijd tussen inname en optreden klachten (< 5 min; 5-60 min; > 60 min) en kleinste hoeveelheid van het voedingsmiddel dat klachten uitlokt (mespuntje, meer dan mespuntje). Items die in een univariate analyse geassocieerd waren met de uitkomst van de provocatie met een p-waarde < 0,15, werden geïncludeerd in een stepwise backward fashion selection in een multivariaat logistisch regressiemodel, om hun onafhankelijke waarde in de predictie van een positieve DBPGVP te evalueren (p < 0,05). Vervolgens werd met de AUC de prognostische capaciteit vastgesteld voor differentiatie tussen positieve en negatieve provocatietests, waarbij een AUC van ³ 0,9 als zeer goed werd beschouwd. Onafhankelijke variabelen waren indexvoedingsmiddel, sIgE en de tijd tussen voedselinname en ontstaan van de allergische reactie. Door het berekenen van de regressiecoëfficiënten en het toekennen van punten aan de variabelen werd een predictiemodel ontwikkeld (score 0-10). Het discriminerend vermogen van dit model was 0.9 (AUC). Bij alle patiënten in de hoge (score ³ 9) en lage (score ≤ 3) risicogroepen (n = 32) kon de uitslag van de provocatietest juist voorspeld worden. Dit betekent dat het aantal provocatietests met 24% verminderd kan worden en zelfs met 50% als een misclassificatie van 3% wordt geaccepteerd.

In een studie van DunnGalvin et al. (2011) werd gekeken welke combinatie van variabelen de uitkomst van de provocatietest met melk, kippenei of pinda bij kinderen uit het Verenigd Koninkrijk en Ierland kon voorspellen (37). Het predictiemodel bestond uit drie fasen (onderzoek/haalbaarheid, ontwikkeling en validatie) waarbij gebruik werd gemaakt van drie verschillende patiëntendatasets. In de eerste fase (onderzoek/haalbaarheid) werd bij kinderen die een provocatietest hadden ondergaan voor pinda in een univariate analyse vastgesteld welke factoren zijn geassocieerd met een positieve provocatietest (n=239), melk (n = 110) en kippenei (n = 80). De volgend variabelen werden onderzocht (verdeeld in ja/nee): ooit reactie op voedingsmiddel gehad, grootte van SPT en hoogte van sIgE (pinda: > 8 mm en > 15 kU/l; kippenei > 7 mm en > 7kU/l; melk > 8 mm en > 15 kU/l) en leeftijd (> 7 jaar). Met Door logistische regressieanalyse werd een predictiemodel vastgesteld voor pinda, kippenei en melk. Dit predictiemodel werd retrospectief getest in een groep kinderen die een provocatietest hadden ondergaan voor pinda (n = 94), melk (n = 58) en kippenei (n = 137). Hierbij werden ook totaal IgE en geslacht toegevoegd en de klachten vóór de provocatietest gecategoriseerd (huid, orale of gastro-intestinale of bovensteluchtwegklachten alleen; bovensteluchtwegklachten en gastro-intestinale klachten of 2 orgaansystemen; lagereluchtwegklachten of 3 orgaansystemen: cardiovasculair of 4 orgaansystemen). De AUC was voor deze allergenen gemiddeld 0,95 (95%-BI 0.90-0.99). Het predictiemodel met 6 variabelen werd vervolgens gebruikt om de uitkomst van 30 pinda-, 20 melk- en 20 kippeneiprovocaties te voorspellen (prospectief). De voorspellende waarde van het model had een AUC van 0,97 voor pinda, 0,95 voor kippenei en 0,94 voor melk (BI niet bekend).

Het predictiemodel van DunnGalvin werd ook toegepast op een populatie van 100 Nederlandse kinderen met verdenking op pinda-allergie (Klemans et al., 2013) (38). De AUC was lager dan in de populatie van DunnGalvin, namelijk 0,88 (95%-BI 0,81-0,94) tegen 0,93-0,97. Ook bleek dat het model niet goed was te valideren. Er werd een nieuw model ontwikkeld en gevalideerd dat slechts uit vier parameters bestond (sekse, SPT, sIgE en totaal IgE), wat een AUC opleverde van 0,94 (95%-BI 0,89-0,98). Dat betekende dat in de onderzochte populatie 59% van de patiënten juist gediagnosticeerd kon worden en dus geen provocatietest hoefde te ondergaan. De voorspellende waarde van alleen sIgE voor Ara h 2 gaf echter al een vergelijkbare AUC: 0,90 (95%-BI 0,85-0,96), wat betekent dat 50% van de populatie juist gediagnosticeerd werd op basis van de Ara h 2-uitslag alleen.

In een retrospectieve studie van Cianferoni et al. bij 983 kinderen (5 ± 2,6 jaar) die een open provocatie ondergingen voor melk (n = 290), pinda (n = 282) of kippenei (n = 410) werd aan de hand van anamnese, SPT en sIgE een voedselprovocatiescore ontwikkelt om het risico op een ernstige reactie tijdens de provocatie te voorspellen (39). Met multilogistische analyse werd vastgesteld dat kwaddelgrootte bij de SPT (> 9 mm), sIgE (> 5 kU/l), anamnese van gastro-intestinale, respiratoire of multi-orgaanreacties of anafylaxie (niet-cutane reacties) en leeftijd (> 5 jaar) onafhankelijk zijn geassocieerd met een positieve provocatietest of anafylaxie. Via univariate logistische regressie werd de voedselprovocatiescore (de genoemde onafhankelijke parameters kregen 1 punt) vergeleken met de ernst van positieve provocatietest (positief, anafylaxie, of anafylaxie bij dosis < 1 g). Een score van > 4 gaf een positief voorspellende waarde van 95% of meer op een anafylactische reactie bij de provocatietest (ook bij een dosis van < 1 g). Een score < 1 had een negatief voorspellende waarde van 95%.

Het nut van predictiemodellen moet verder worden onderzocht. Ieder model moet in een aantal andere centra gevalideerd worden.

[1] “Poolen” kan verwijzen naar het combineren van gegevens, maar kan ook verwijzen naar het combineren van informatie in plaats van de ruwe data. Een van de meest voorkomende vormen van gebruik van pooling is bij het schatten van variantie. Als we verwachten dat populaties dezelfde variantie hebben, maar niet noodzakelijk hetzelfde gemiddelde, kunnen we de schattingen van de variantie berekenen op basis van monsters van de groepen en ze bundelen (met een gewogen gemiddelde) om een enkele schatting van de gemeenschappelijke variantie te krijgen.

Zoeken en selecteren

Er is literatuur onderzoek gedaan naar sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarden van:

De HPT met voedingsextract;
Serologische bepaling van sIgE tegen voedingsextract;
Serologische bepaling van sIgE tegen allergeencomponenten van het extract (CRD);
Predictiemodellen.

Sensitiviteit en specificiteit van SPT en sIgE

Om de uitgangsvraag met betrekking tot sensitiviteit en specificiteit van SPT en sIgE te beantwoorden, is gebruik gemaakt van de systematische review uitgevoerd namens de EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Group in 2013, The diagnosis of food allergy: a systematic review and meta-analysis. Deze studie is geselecteerd omdat dit de enige systematische review is waarbij de diagnostische accuratesse van SPT en sIgE met extracten en allergeencomponenten is afgezet tegen de gouden standaard, de DBPGVP. De accuratesse wordt in deze review weergegeven als de optimale afkapwaarde waarbij het discriminerend vermogen tussen patiënten die wel en niet allergisch zijn, maximaal is. Ook de bij deze afkapwaarde horende sensitiviteit en specificiteit zijn gegeven. Deze methode is vooral geschikt om tests onderling met elkaar te vergelijken. Voor deze review werden artikelen gezocht in de volgende databases: Cochrane Library, inclusief Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), Database of Reviews of Effectiveness (DARE), CENTRAL (Trials), Methods Studies; Health Technology Assessments (HTA), Economic Evaluations Database (EED), MEDLINE (OVID), Embase (OVID), CINAHL (Ebscohost), ISI Web of Science (Thomson Web of Knowledge); TRIP Database (www.tripdatabase.com); Clinicaltrials.gov (NIH web). Niet-Engelstalige artikelen werden meegenomen en wanneer mogelijk geschikt bevonden vertaald.

De volgende studies werden geïncludeerd:

Prospectieve, retrospectieve, cross-sectional en case-control studies;
Studies met kinderen en volwassenen met verdenking op allergie voor koemelk, kippenei, tarwe, soja, pinda, noten, vis of schelp- en schaaldieren;
Studies waarin de indextest de SPT en/of de sIgE is;
Studies waarin de referentietest de DBPCFC is en ten minste 50% van de deelnemers deze test heeft ondergaan;
Zonder beperking op jaartal van publicatie.

De volgende studies werden geëxcludeerd:

Studies waarbij deelnemers werden geselecteerd op basis van sensibilisatie;
Studies waarbij niet de aantallen echt positieven, echt negatieven, fout-positieven en fout-negatieven bepaald konden worden.

Twee reviewers beoordeelden onafhankelijk van elkaar de titels en abstracts van de gevonden artikelen. Als een artikel potentieel geschikt was, werd het volledige artikel beoordeeld en geïncludeerd of geëxcludeerd. Uit de geïncludeerde artikelen werden de benodigde data geëxtraheerd. Het risico van aanwezigheid van bias werd bepaald met QUADAS-2. In geval van discrepantie tussen beide reviewers werd steeds consensus bereikt. De data die uit de studies werden geëxtraheerd, betroffen patiëntenkarakteristieken en de percentages echt positieve, echt negatieve, fout-positieve en fout-negatieve uitkomsten. Resultaten werden weergegeven in 2x2-tabellen per allergeen per studie. Als de 2x2-data niet vermeld waren, werden ze gereconstrueerd uit de gerapporteerde sensitiviteit, specificiteit en likelihood ratios. De diagnostische accuratesse van elke indextest werd bepaald voor elk allergeen. Voor elke test werden sensitiviteit en specificiteit uitgezet in forest plots, gebruikt om onder meer de weergave in de variatie in sensitiviteit en specificiteit tussen individuele studies te beoordelen, en in ROC-curves voor de weergave van gecombineerde sensitiviteit en specificiteit en mate van betrouwbaarheid. Statische analyse werd uitgevoerd met Review Manager 5.2 (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2012) en SAS-software (versie 9.2; SAS Institute, Cary, NC).

Positief en negatief voorspellende waarde van SPT, sIgE, CRD en predictiemodellen

Naast de review heeft de werkgroep nog gezocht naar andere artikelen waarin de voorspellende waarde van en SPT, sIgE tegen extract, allergeencomponenten (CRD) en predictiemodellen is weergegeven. De relevante artikelen zijn beperkt tot onderzoek bij mensen, gepubliceerd in de Engelse taal, tot en met 2014. De artikelen werden gevonden in de EMBASE-database.

De volgende zoektermen zijn gebruikt in EMBASE

('provocation test'/de OR provocation/de OR (provocati* OR ((challeng* OR stimulation*) NEAR/3 (test* OR food* OR oral)) OR dbpcfc OR OFC OR OFCs):ab,ti) AND ('prick test'/de OR 'skin test'/de OR 'immunoglobulin E'/de OR 'immunoglobulin blood level'/de OR 'antibody blood level'/de OR 'immunoglobulin E antibody'/de OR (((skin OR prick ) NEAR/3 test*) OR 'immunoglobulin E' OR sige OR ige OR (Component* NEAR/3 diagnos*)):ab,ti) AND (prediction/de OR 'predictive value'/de OR probability/de OR 'sensitivity and specificity'/de OR 'diagnostic accuracy'/de OR 'diagnostic test accuracy study'/de OR 'diagnostic error'/exp OR 'correlation analysis'/de OR 'diagnostic value'/de OR (predict* OR probab* OR sensitiv* OR specificit* OR accura* OR confirm* OR underdiagnos* OR overdiagnos* OR misdiagnos* OR (diagnos* NEAR/3 (error* OR fail* OR value*)) OR (false NEXT/1 (negative* OR positive*)) OR proof OR correlat* OR useful*):ab,ti) AND ('food allergy'/exp OR food/exp OR grain/exp OR cooking/de OR meal/exp OR fish/exp OR (food OR cooking OR meal OR bran OR cacao OR chocolate OR cereal* OR bread OR buckwheat OR corn OR flour OR malt OR starch OR sago OR tapioca OR wheat OR dairy OR butter Or cheese OR milk OR egg OR fruit* OR gluten OR honey OR meat OR nut OR nuts OR almond OR cashew OR hazelnut* OR Macadamia OR pecan OR pistach* OR peanut* OR walnut* OR vegetable* OR tomat* OR soy* OR bean* OR fish OR sesame OR maize OR rice OR grain OR sunflower OR pumpkin OR 'Pine nut' OR spice* OR shrimp):ab,ti)

In totaal zijn 2382 studies gevonden, waarvan 23 voldeden aan onze inclusiecriteria:

Studies met kinderen en volwassenen met verdenking op voedselallergie;
Studies waarin de indextest de SPT en/of sIgE (extract of allergeencomponenten) was, of een predictiemodel;
Studies waarin de referentietest een voedselprovocatietest was;
Zonder beperking op jaartal van publicatie;

De volgende studies werden geëxcludeerd:

Studies waar de positief en negatief voorspellende waarden van SPT of sIgE (extract en componenten) niet > 95% was.

Er zijn nog 6 extra artikelen gevonden door ‘snowballing’ die ook voldeden aan onze inclusiecriteria. Verder is gebruik gemaakt van expert opinion, omdat een systematische literatuurzoektocht geen volledig antwoord gaf op de onderzoeksvraag.

Referenties

1 - Asero R, Monsalve R, Barber D. Profilin sensitization detected in the office by skin prick test: a study of prevalence and clinical relevance of profilin as a plant food allergen. Clin Exp Allergy 2008;38:1033-7.
2 - Gonzalez-Mancebo E, Gonzalez-de-Olano D, Trujillo MJ, Santos S, Gandolfo-Cano M, Melendez A, et al. Prevalence of sensitization to lipid transfer proteins and profilins in a population of 430 patients in the south of Madrid. J Invest Allergol Clin Immunol 2011;21:278-82.
3 - Sampson HA, Gerth van Wijk R, Bindslev-Jensen C, Sicherer S, Teuber SS, Burks AW, et al. Standardizing double-blind, placebo-controlled oral food challenges: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology-European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus report. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1260-74.
4 - Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL, Adkinson NF Jr, Bock SA, Branum A, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report--Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. J Allergy Clin Immunol 2006;117:391-7.
5 - Soares-Weiser K, Takwoingi Y, Panesar SS, Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, et al. The diagnosis of food allergy: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2014;69:76-86.
6 - Sampson HA. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;107:891-6.
7 - Gugten AC van der, Otter M den, Meijer Y, Pasmans SG, Knulst AC, Hoekstra MO. Usefulness of specific IgE levels in predicting cow's milk allergy. J allergy Clin Immunol 2008;121:531-3.
8 - Yavuz ST, Buyuktiryaki B, Tuncer A, Sekerel B, Kalayci O, Sackesen C, et al. Determination of specific IgE levels to predict clinical reactivity in Turkish children with cow's milk allergy. Allergy 2011;66(Suppl 94):388.
9 - Maloney JM, Rudengren M, Ahlstedt S, Bock SA, Sampson HA. The use of serum-specific IgE measurements for the diagnosis of peanut, tree nut, and seed allergy. J Allergy Clin Immunol 2008;122:145-51.
10 - Nieuwaal NH van, Lasfar W, Meijer Y, Kentie PA, Flinterman AE, Pasmans SG, et al. Utility of peanut-specific IgE levels in predicting the outcome of double-blind, placebo-controlled food challenges. J Allergy Clin Immunol 2010;125:1391-2.
11 - Sporik R, Hill DJ, Hosking CS. Specificity of allergen skin testing in predicting positive open food challenges to milk, egg and peanut in children. Clin Exp Allergy 2000;30:1540-6.
12 - Eigenmann PA, Sampson HA. Interpreting skin prick tests in the evaluation of food allergy in children. Pediatr Allergy Immunol 1998;9:186-91.
13 - Hill DJ, Hosking CS, Reyes-Benito LV. Reducing the need for food allergen challenges in young children: a comparison of in vitro with in vivo tests. Clin Exp Allergy 2001;31:1031-5.
14 - Hill DJ, Heine RG, Hosking CS. The diagnostic value of skin prick testing in children with food allergy. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:435-41.
15 - Cortot CF, Sheehan WJ, Permaul P, Friedlander JL, Baxi SN, Gaffin JM, et al. Role of specific IgE and skin-prick testing in predicting food challenge results to baked egg. Allergy Asthma Proc 2012;33:275-81.
16 - Ho MH, Heine RG, Wong W, Hill DJ. Diagnostic accuracy of skin prick testing in children with tree nut allergy. J Allergy Clin Immunol 2006;117:1506-8.
17 - Kagan R, Hayami D, Joseph L, St Pierre Y, Clarke AE. The predictive value of a positive prick skin test to peanut in atopic, peanut-naive children. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90:640-5.
18 - Klemans RJ, Os-Medendorp H van, Blankestijn M, Bruijnzeel-Koomen CA, Knol EF, Knulst AC. Diagnostic accuracy of specific IgE to components in diagnosing peanut allergy: a systematic review. Clin Exp Allergy 2014;45:720-30.
19 - Masthoff LJ, Mattsson L, Zuidmeer-Jongejan L, Lidholm J, Andersson K, Akkerdaas JH, et al. Sensitization to Cor a 9 and Cor a 14 is highly specific for a hazelnut allergy with objective symptoms in Dutch children and adults. J Allergy Clin Immunol 2013;132:393-9.
20 - Alessandri C, Zennaro D, Scala E, Ferrara R, Bernardi ML, Santoro M, et al. Ovomucoid (Gal d 1) specific IgE detected by microarray system predict tolerability to boiled hen's egg and an increased risk to progress to multiple environmental allergen sensitisation. Clin Exp Allergy 2012;42:441-50.
21 - Caubet JC, Bencharitiwong R, Moshier E, Godbold JH, Sampson HA, Nowak-Wegrzyn A. Significance of ovomucoid- and ovalbumin-specific IgE/IgG(4) ratios in egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2012;129:739-47.
22 - Ando H, Moverare R, Kondo Y, Tsuge I, Tanaka A, Borres MP, et al. Utility of ovomucoid-specific IgE concentrations in predicting symptomatic egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2008;122:583-8.
23 - Garcia-Ara C, Boyano-Martinez T, Diaz-Pena JM, Martin-Munoz F, Reche-Frutos M, Martin-Esteban M. Specific IgE levels in the diagnosis of immediate hypersensitivity to cows' milk protein in the infant. J Allergy Clin Immunol 2001;107:185-90.
24 - D'Urbano LE, Pellegrino K, Artesani MC, Donnanno S, Luciano R, Riccardi C, et al. Performance of a component-based allergen-microarray in the diagnosis of cow's milk and hen's egg allergy. Clin Exp Allergy 2010;40:1561-70.
25 - Saarinen KM, Suomalainen H, Savilahti E. Diagnostic value of skin-prick and patch tests and serum eosinophil cationic protein and cow's milk-specific IgE in infants with cow's milk allergy. Clin Exp Allergy 2001;31:423-9.
26 - Dieguez MC, Cerecedo I, Muriel A, Zamora J, Sanchez-Cano M, De la Hoz B. Skin prick test predictive value on the outcome of a first known egg exposure in milk-allergic children. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:319-24.
27 - Larabee KS, Sheehan WJ, Bartnikas LM, Petty C, Schneider LC, Phipatanakul W. Utility of ovomucoid specific IgE in predicting unheated egg food challenge outcomes. J Allergy Clin Immunol 2014;133(Suppl):AB112.
28 - Klemans RJ, Knol EF, Michelsen-Huisman A, Pasmans SG, Kruijf-Broekman W de, Bruijnzeel-Koomen CA, et al. Components in soy allergy diagnostics: Gly m 2S albumin has the best diagnostic value in adults. Allergy 2013;68:1396-402.
29 - Le TM, Bublin M, Breiteneder H, Fernandez-Rivas M, Asero R, Ballmer-Weber B, et al. Kiwifruit allergy across Europe: clinical manifestation and IgE recognition patterns to kiwifruit allergens. J Allergy Clin Immunol 2013;131:164-71.
30 - Ballmer-Weber BK, Wangorsch A, Bohle B, Kaul S, Kundig T, Fotisch K, et al. Component-resolved in vitro diagnosis in carrot allergy: does the use of recombinant carrot allergens improve the reliability of the diagnostic procedure? Clin Exp Allergy 2005;35:970-8.
31 - Ballmer-Weber BK, Skamstrup Hansen K, Sastre J, Andersson K, Batscher I, Ostling J, et al. Component-resolved in vitro diagnosis of carrot allergy in three different regions of Europe. Allergy 2012;67:758-66.
32 - Bauermeister K, Ballmer-Weber BK, Bublin M, Fritsche P, Hanschmann KM, Hoffmann-Sommergruber K, et al. Assessment of component-resolved in vitro diagnosis of celeriac allergy J Allergy Clin Immunol 2009;124:1273-81 e2.
33 - Ayuso R, Sanchez-Garcia S, Pascal M, Lin J, Grishina G, Fu Z, et al. Is epitope recognition of shrimp allergens useful to predict clinical reactivity? Clin Exp Allergy 2012;42:293-304.
34 - Ballmer-Weber BK, Scheurer S, Fritsche P, Enrique E, Cistero-Bahima A, Haase T, et al. Component-resolved diagnosis with recombinant allergens in patients with cherry allergy. J Allergy Clin Immunol 2002;110:167-73.
35 - Reuter A, Lidholm J, Andersson K, Ostling J, Lundberg M, Scheurer S, et al. A critical assessment of allergen component-based in vitro diagnosis in cherry allergy across Europe. Clin Exp Allergy 2006;36:815-23.
36 - Zomer-Kooijker K, Slieker MG, Kentie PA, Ent CK van der, Meijer Y. A prediction rule for food challenge outcome in children. Pediatr Allergy Immunol 2012;23:353-9.
37 - DunnGalvin A, Daly D, Cullinane C, Stenke E, Keeton D, Erlewyn-Lajeunesse M, et al. Highly accurate prediction of food challenge outcome using routinely available clinical data. J Allergy Clin Immunol 2011;127:633-9 e1-3.
38 - Klemans RJ, Broekman HC, Knol EF, Bruijnzeel-Koomen CAFM, Otten HG, Pasmans SGMA, et al. Ara h 2 is the best predictor for peanut allergy in adults. J Allergy Clin Immunol Pract 2013;1:632-8 e1.
39 - Cianferoni A, Garrett JP, Naimi DR, Khullar K, Spergel JM. Predictive values for food challenge-induced severe reactions: development of a simple food challenge score. Isr Med Assoc J 2012;14:24-8.
40 - Klemans RJB, Otte D, Knol M, Knol EF, Meijer Y, Gmelig-Meyling FHJ, et al. The diagnostic value of specific IgE to Ara h2 to predict peanut allergy in children is comparable to a validated and updated diagnostic prediction model. J Allergy Clin Immunol 2013;131:157-63.
41 - Klemans RJB, Knol EF, Bruijnzeel-Koomen CAFM, Knulst AC. The diagnostic accuracy of specific IgE to Ara h 6 in adults is as good as Ara h 2. Allergy 2014;69:1112-4.
42 - Beyer K, Grabenhenrich L, Hartl M, Beder A, Kalb B, Ziegert M, et al. Predictive values of component-specific IgE for the outcome of peanut and hazelnut food challenges in children. Allergy 2015;70:90-8.
43 - Celik-Bilgili S, Mehl A, Verstege A, Staden U, Nocon M, Beyer K, et al. The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005;35:268-73.
44 - Vissers YM, Jansen AP, Ruinemans-Koerts J, Wichers HJ, Savelkoul HF. IgE component-resolved allergen profile and clinical symptoms in soy and peanut allergic patients. Allergy 2011;66:1125-7.
45 - Hofmann SC, Fischer J, Eriksson C, Bengtsson Gref O, Biedermann T, Jakob T. IgE detection to alpha/beta/gamma-gliadin and its clinical relevance in wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis. Allergy 2012;67:1457-60.
46 - Eigenmann PA. The spectrum of cow's milk allergy. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:265-71.
47 - Flinterman AE, Knulst AC, Meijer Y, Bruijnzeel-Koomen CAFM, Pasmans SGMA. Acute allergic reactions in children with AEDS after prolonged cow's milk elimination diets. Allergy 2006;61:370-4.
48 - Ballmer-Weber BK, Vieths S. Soy allergy in perspective. Current opinion in allergy and clinical immunology. 2008 Jun;8(3):270-5. PubMed PMID: 18560305.
49 - Berneder M, Bublin M, Hoffmann-Sommergruber K, Hawranek T, Lang R. Allergen chip diagnosis for soy-allergic patients: Gly m 4 as a marker for severe food-allergic reactions to soy. Int Arch Allergy Immunol 2013;161:229-33.
50 - Host A, Halken S. A prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the first 3 years of life. Clinical course in relation to clinical and immunological type of hypersensitivity reaction. Allergy 1990;45:587-96.
51 - Ford RP, Hill DJ, Hosking CS. Cows' milk hypersensitivity: immediate and delayed onset clinical patterns. Arch Dis Child 1983;58:856-62.
52 - Skypala IJ, Venter C, Meyer R, deJong NW, Fox AT, Groetch M, et al. The development of a standardised diet history tool to support the diagnosis of food allergy. Clin Transl Allergy 2015;5:7.

Evidence tabellen

Er zijn voor deze richtlijn geen evidence tabellen opgesteld.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2016

Laatst geautoriseerd : 01-01-2016

Geplande herbeoordeling :

Uiterlijk in 2019 wordt door de NVvA, na raadpleging van of op advies van aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. De geldigheid van de huidige richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn om een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijn is gefinancierd met het gealloceerde budget van de stichting Kwaliteitsgelden Medisch specialisten (SKMS) dat bestemd is voor de individuele projecten van de NVvA.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn gaat over de plaats van de voedselprovocatie bij het stellen of verwerpen van de diagnose acute voedselallergie. De doelen van deze richtlijn zijn:

Aanbevelingen te doen over de indicatiestelling voor provocatie, de provocatieprocedure, de keuze van het provocatiemateriaal, de beoordeling van de uitkomst van de provocatie en het optimale beleid na provocatie, op basis van het beschikbare bewijs en consensus binnen de werkgroep, teneinde de kwaliteit van diagnostiek van voedselallergie te verbeteren;
Aanbevelingen te doen over de eisen van de provocatiesetting en het personeel betrokken bij provocaties, teneinde de provocatie zo veilig mogelijk te laten verlopen;
De indicatiestelling, de provocatieprocedure en de beoordeling van uitkomsten van provocaties te harmoniseren, teneinde de vergelijkbaarheid te vergroten tussen de ziekenhuizen en andere tweedelijnszorginstellingen waar provocaties worden gedaan;
Het aanwezige bewijs en de hiaten in het bewijs voor verschillende aspecten van de voedselprovocatie inzichtelijk te maken;
Inzichtelijk te maken waar deze Nederlandse richtlijn afwijkt van ander nationale en internationale richtlijnen;
Indicatoren te formuleren die beogen de effectiviteit en veiligheid van de voedselprovocatie te kunnen meten;
Een medical audit te ontwikkelen waarmee specialisten kunnen evalueren in hoeverre zij de richtlijn opvolgen.

Doelgroep

Exacte gegevens over het aantal patiënten met voedselallergie in Nederland zijn niet bekend, omdat een landelijke registratie ontbreekt. Geschat wordt dat voedselallergie bij 2 tot 3% van de kinderen in de leeftijdscategorie 0 t/m 4 jaar voorkomt.

De belangrijkste voedselallergenen bij kinderen zijn koemelk, kippenei, pinda en noten. In meer dan driekwart van de gevallen verdwijnen de allergieën voor koemelk en kippenei-eiwit voor het vijfde levensjaar. De kans dat een kind tolerant wordt voor pinda of noten, is klein. Op de zuigelingenleeftijd gaat voedselallergie vaak gepaard met maag-darmklachten, huidklachten en soms ook gestoorde groei. Geschat wordt dat in de leeftijdscategorie 5 t/m 18 jaar voedselallergie bij tussen 0,5 en 2% van de kinderen voorkomt. Volgens het CBS bestaat deze categorie uit circa 2,78 miljoen kinderen, wat betekent dat de patiëntenpopulatie in deze leeftijdscategorie tussen de 13.920 en 55.680 groot is.

Een deel van de volwassenen krijgt vaak eerst pollenallergie. Daarna voedselallergie (voor fruitsoorten, groenten, kruiden en noten) als gevolg van kruisallergie tussen boompollen en voedsel. Daarnaast hebben volwassenen regelmatig ook een niet-pollengerelateerde voedselallergie voor pinda en noten. Soms is een dergelijke allergie de novo ontstaan, soms gaat het om een voedselallergie die al aanwezig was op jonge leeftijd en die persisteert op volwassen leeftijd, zoals allergie voor pinda, noten en in meer zeldzame gevallen voor koemelk en kippenei. Geschat wordt dat voedselallergie bij tussen 1 en 2% van de volwassenen voorkomt. Volgens het CBS bestaat deze categorie uit circa 13,2 miljoen volwassenen, wat betekent dat de patiëntenpopulatie in deze leeftijdscategorie tussen de 132.000 en 264.000 groot is.

De patiëntenpopulatie met vermeende voedselallergie is aanzienlijk groter dan de hierboven genoemde percentages. Veel mensen menen voedselallergie te hebben, terwijl dit niet bevestigd kan worden. In 2007 stelde de Gezondheidsraad dat de grootte van deze patiëntengroep tussen 5 en 20% van de Nederlandse bevolking behelst. Dit betekent dat een tot drie miljoen Nederlanders al dan niet terecht menen allergisch te zijn voor bepaalde voedingsmiddelen.

Nederland participeerde recentelijk in het EuroPrevall onderzoek (een Europees gesubsidieerd multidisciplinair project waaraan 17 Europese landen meedoen), waarbij de prevalentie van voedselallergie met uniforme criteria werd onderzocht. Hierbij bleek het percentage kinderen met vermeende voedselallergie 17% en volwassenen 26%. Dit onderstreept het belang van adequate diagnostiek.

De beoogde gebruikers van deze richtlijn zijn medische specialisten, verpleegkundigen, diëtisten en doktersassistenten werkzaam in de 2e of 3e lijn die op wat voor manier dan ook betrokken zijn bij de indicatiestelling of begeleiding van patiënten voor, tijdens of na een voedselprovocatie.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van deze richtlijn is medio 2012 een werkgroep samengesteld. Deze werkgroep bestaat uit vertegenwoordigers van de meest relevante beroepsorganisaties die bij de diagnostiek en behandeling van voedselallergie/voedselprovocatie zijn betrokken, alsmede vertegenwoordigers van de patiëntenvereniging en methodologische ondersteuning door Qualicura en het CBO.

De werkgroep was verantwoordelijk voor het opstellen van de conceptrichtlijn en het vaststellen van de definitieve richtlijntekst. Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen en academische achtergronden. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld. Hieronder volgt een overzicht van de samenstelling van de werkgroep.

• Mw. B.J. Beusekamp (DAVO)

• Mw. E. Botjes (SVA)

• Dr. G.J. Braunstahl (NVALT)

• Prof. dr. A.E.J. Dubois (NVvA)

• Mw. drs. D.M.W. Gorissen (NVK, sectie kinderallergologie)

• Mw. M. Heuving, meelezer (verpleegkundige)

• Dr. C.M. F. Kneepkens (NVK, sectie kinderMDL)

• Dr. A.C. Knulst (NVDV)

• Drs. M.S. van Maaren, voorzitter (NVvA)

• Mw. drs. Y. Meijer (NVK, sectie kinderallergologie)

• Mw. dr. J.H. Oudshoorn (NVK, sectie kinderMDL)

• Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans (NVDV)

• Mw. dr. ir. J. Ruinemans-Koerts (NVKC)

• Mw. drs. M.B. Stadermann (NVK, sectie kinderallergologie)

• Mw. P. Stevens, meelezer (verpleegkundige)

• Ing. F. Timmermans (NAN)

• Mw. drs. J.P.M. van der Valk (NVvA)

• Mw. S. Visser (DAVO)

• Mw. dr. B.J. Vlieg-Boerstra (DAVO)

Belangenverklaringen

Er zijn voor deze richtlijn geen belangenverklaringen opgesteld.

Inbreng patiëntenperspectief

Een goede diagnose is juist bij voedselallergie onontbeerlijk om in het dagelijks leven goed met deze aandoening te kunnen leven en deze richtlijn biedt de patiënt met voedselallergie, in samenwerking met zijn arts, meer duidelijkheid. Bij een directe, soms ernstige reactie na het eten van voedsel, is de uitlokker meestal snel in beeld. Maar wat als de klachten minder direct zijn terug te voeren? Als patiënt wil je graag je verhaal vertellen, een luisterend en deskundig oor. Deze medische geschiedenis is de basis voor een goede diagnose en door het juist afnemen van deze geschiedenis wordt een eventuele zelfdiagnose als valkuil uitgebannen. Onduidelijkheid over welk voedingsmiddel de boosdoener is, kan leiden tot steeds meer onnodig vermijden van voedingsmiddelen met bijbehorende onzekerheid en angst. Het dieet kan dusdanig beperkt worden dat een tekort aan noodzakelijke voedingsstoffen ontstaat. De gevolgen worden vaak niet meer herkent of onderkent. Het zelf gekozen dieet is een veilige haven geworden. Natuurlijk is de angst voor reacties reëel, maar met een goede diagnose kan juist de kwaliteit van leven verbeteren. Een arts en diëtist, ervaren met voedselallergie, zijn hierbij noodzakelijk maar zijn vaak niet beschikbaar. Hulp en erkenning worden vaak in het alternatieve circuit gezocht. Te vaak met gevolg te uitgebreide en onnodige diëten.

Als patiënt wil je weten welke reactie op welk voedingsmiddel je kunt verwachten. Dan kunnen maatregelen worden genomen om het voedingsmiddel te vermijden en als er onverhoopt toch een reactie optreedt, je weet hoe je moet handelen. Etiketten lezen, anders koken, duidelijk keuzes durven maken in dagelijkse situaties en bovenal leren communiceren over het noodzakelijke dieet en maatregelen is een lange weg. Kennis geeft rust en ruimte om situaties en omstandigheden relativerend te benaderen. Een zo goed mogelijk en veilig leven met voedselallergie is het doel. Een duidelijke diagnose en kunnen inpassen van het dieet in het dagelijkse leven de sleutel.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rekening te houden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is expliciet gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Daarnaast is er een patiëntenversie van de richtlijn ontwikkeld. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen, patiëntenorganisaties en onderwijsinstellingen. Er wordt aandacht voor de richtlijn gevraagd via publicaties in tijdschriften en websites van de verschillende verenigingen. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van het CBO: www.cbo.nl.

Werkwijze

Deze richtlijn is ontwikkeld in lijn met het adviesrapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 en volgens andere adviezen over de wijze waarop richtlijnen tot stand komen. In hoofdlijnen hebben de volgende activiteiten plaatsgevonden:

Inventarisatie

In opdracht van de Nederlandse Vereniging voor Allergie (NVvA) is er een werkgroep voedselprovocatie in het leven geroepen. Het doel van deze werkgroep was een richtlijn te ontwikkelen die aangeeft hoe voedselprovocaties het beste uitgevoerd kunnen worden. De werkgroep wordt gevormd door kinderartsen, dermatologen, allergologen, diëtisten, een mdl-arts, een longarts, een klinisch chemicus en vertegenwoordigers van patiënten. Aan twee verpleegkundigen die betrokken zijn bij voedselprovocaties is gevraagd aanwezig te zijn bij de bijeenkomsten en commentaar te geven op de teksten. Zij schreven niet zelf mee. De leden van de werkgroep komen uit verschillende delen van het land en zijn werkzaam in de academie of de periferie. Tijdens de eerste bijeenkomst zijn zoveel mogelijk knelpunten met betrekking tot voedselprovocaties in kaart gebracht. De vragen die deze knelpunten opleverden, komen aan de orde in de richtlijn.

Om na te gaan of er nog knelpunten ontbraken, zijn er 2 landelijke enquêtes uitgevoerd:

Er is een digitale enquête verspreid onder 246 artsen, diëtisten en overige leden van de NVvA en NVK-SKA. Van 83 personen is respons gekregen, van wie 78 arts, diëtist of overig lid waren (5 respondenten hadden niets ingevuld en zijn niet meegenomen in de analyse). In totaal waren er 71 artsen die provocaties aanvragen binnen hun eigen ziekenhuis of zorginstelling;
Een tweede enquête is gestuurd aan 1.600 leden van de Stichting Voedselallergie (SVA) en 1.216 leden van het Nederlandse Anafylaxie Netwerk (NAN). Tevens is de link van de digitale enquête getwitterd naar 950 volgers van de SVA. In totaal hebben 418 personen de enquête ingevuld. De respons was daarmee 11% (en 19% als de 950 twittervolgers niet meegerekend worden).

Knelpunten en uitgangsvragen

In 2008 is door individuele leden van de Vakgroep Allergologie (die gelieerd is aan de NVvA) gestart met het inventariseren van de bestaande protocollen aangaande voedselprovocatietests. Daarnaast zijn enkele uitgangsvragen opgesteld voor het ontwikkelen van een richtlijn. Voor de ontwikkeling van deze richtlijn heeft de werkgroep de relevante uitgangsvragen geselecteerd die in 2008 zijn opgesteld. Gelijktijdig zijn de verschillende werkwijzen in de Nederlandse praktijken in kaart gebracht aangaande de diagnostiek van voedselallergie en de voedselprovocatietest (zie inventarisatie/twee landelijke enquêtes). Op basis van de enquête is een knelpuntenanalyse opgesteld.

Knelpunten

Er zijn nog geen goede en gevalideerde recepten voor veel voedselprovocaties. De hoogste dosering is daarom soms niet afdoende. Ook weigeren kinderen soms grote hoeveelheden voedsel.
Bereiding van de recepten is kostbaar en lastig vanwege de eisen die er aangesteld worden.
Er is geen enkele standaardisatie en validatie voor open provocaties.
Er ontbreekt een centraal punt waar recepten besteld kunnen worden.
Er zijn geen uniforme provocatieprotocollen waarin provocatieprocedures, stopcriteria, observatietijden en veiligheidsmaterialen zijn opgenomen.
Provocaties zijn arbeidsintensief en de vergoeding ervoor schiet te kort.
De diëtist wordt niet meer vergoed, waardoor veel ouders afzien van een bezoek aan de diëtist.
Er is een tekort aan gekwalificeerd personeel.
Een betere uniforme begeleiding na provocaties ontbreekt. Bijvoorbeeld wat betreft de handelwijze bij klachten thuis na provocatie of na een ‘shock’-reactie tijdens provocatie en een ‘verloren’ gevoel thuis.
De informatieverstrekking aan patiënten en ouders kan beter, bijvoorbeeld over de risico’s tijdens de provocatie (bijvoorbeeld welke medicatie gestaakt moet worden en welke doorgebruikt mag worden). Dit geldt ook voor de informatie voor de huisarts.
Te lange wachttijd, zeker bij meerdere allergenen.

Deze knelpunten vormen samen met de relevante uitgangsvragen uit 2008 het startpunt voor de vastgestelde uitgangsvragen.

Uitgangsvragen

Wat is de voorspellende waarde van sensibilisatieonderzoek op de uitkomst van de provocatie?
Wat zijn relatieve en absolute contra-indicaties van voedselprovocaties?
Wanneer kan er voor een open en wanneer voor een dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie gekozen worden?
Kunnen we onderscheid maken tussen hoogrisico- en laagrisicoprovocaties, en is dit zinvol?
Aan welke eisen moet de receptuur voor provocatie voldoen?
Hoe ziet het ideale provocatieschema er uit?
Welke stopcriteria kan men het best hanteren?
Welk beleid kan gevolgd worden na de voedselprovocatie?
Welke instructies en adviezen moeten gegeven worden aan patiënten en personeel betrokken bij provocaties?

Werkwijze werkgroep

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer tweeënhalf jaar gewerkt aan de beantwoording van de uitgangsvragen en opstellen van de tekst voor de conceptrichtlijn. De conclusies uit de literatuur vormden de basis voor het opstellen van de aanbevelingen. De verantwoordelijke werkgroepleden deden daarvoor een voorzet, die tijdens de werkgroepvergadering werd besproken en desgewenst aangevuld met praktijkinformatie. De uiteindelijke aanbevelingen zijn tot stand gekomen op basis van (informele) consensus binnen de werkgroep.

Tijdens plenaire vergaderingen werden de teksten besproken en geaccordeerd na verwerking van het commentaar. De door de werkgroep geaccordeerde conceptrichtlijn is vervolgens voor commentaar aangeboden aan de betrokken beroeps- en patiëntenverenigingen. Na de verwerking van dit commentaar is een definitief concept van de richtlijn op 27 mei 2015 door de werkgroep vastgesteld. De definitieve versie van de richtlijn is op 29 september 2015 vastgesteld.

Wetenschappelijke onderbouwing

Er is gewerkt volgens de methodiek van het adviesrapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Aangezien alle uitgangsvragen en publicaties betrekking hebben op validiteit, betrouwbaarheid en normering van diagnostische instrumenten, is afgezien van een gradering van de kwaliteit van bewijs. Hoewel voor het type uitgangsvragen en publicaties de toepassing van GRADE als beoordelingssystematiek niet goed toepasbaar is, is er wel voor gekozen om de opbouw van hoofdstukken volgens het GRADE-format te doen. Dit betekent dus dat na de beschrijving van de toegepaste zoek- en selectiemethode en de beschrijving van de studies een passage ‘van bewijs naar aanbeveling’ is opgenomen. Dit leidt tot de formulering van aanbevelingen, die volgens de GRADE-systematiek worden afgesloten met een rationale.

Consensus

Binnen de werkgroep Voedselprovocatie zijn voldoende disciplines en gezaghebbende experts vertegenwoordigd om de bereikte consensus over de aanbevelingen autoriteit te geven. Daarnaast zullen de standpunten van experts in recent gepubliceerde nationale/internationale richtlijnen en ´position papers´ geïncorporeerd worden. Hierbij wordt rekening gehouden met de implementeerbaarheid. De aanbevelingen moeten immers een leidraad bieden voor de praktijkvoering van de medisch specialist, opdat de best beschikbare zorg aan de patiënt geboden wordt.

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang, bijvoorbeeld balans van gewenste en ongewenste effecten, belasting van een provocatie, patiëntvoorkeuren, professioneel perspectief, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties en kosten.

Ter inventarisatie van het professioneel perspectief werden ook buitenlandse richtlijnen aangaande de diagnostiek, behandeling, begeleiding en beoordeling van voedselallergie/voedselprovocatie geraadpleegd. Hiervoor is gezocht in de databases van de US National Guideline Clearinghouse (www.guideline.gov) en het Guidelines International Network (www.g-i-n.net).

Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’ onder het kopje ‘Van bewijs naar aanbeveling’. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met de overige overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit format heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Door aan de aanbeveling een rationale toe te voegen werd getracht deze transparantie te effectueren. Het bood ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

De sterkte van aanbevelingen is een combinatie van het beschikbare bewijs en de overige aspecten die door de werkgroep van belang werden geacht. De werkgroep heeft ervoor gekozen om dit in de aanbevelingen terug te laten komen door consequent twee formuleringen te gebruiken:

Aanbevolen wordt …… (sterke aanbeveling)
Overwogen kan worden om …… (zwakke aanbeveling).

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.