Behandeling met topische immuunmodulatoren

Beoordeeld: 16-06-2016

Uitgangsvraag

Wat de effectiviteit en veiligheid van topicale calcineurineremmers, al dan niet in combinatie met UVB, bij vitiligo?

Aanbeveling

Sterk voor

Voor niet chirurgische behandeling van patiënten met vitiligo is er een sterke aanbeveling voor behandeling met pimecrolimus en tacrolimus, vooral in het gelaat. Vanwege de relatieve lange tijd die nodig is om repigmentatie te bereiken en dus om effect te zien van de therapie wordt een minimale periode van 3 tot 6 maanden geadviseerd voordat kan worden beoordeeld of de therapie effectief is.

-	Bij gebrek aan bewijs in de literatuur wordt, op basis van expert opinion, gesteld dat de plaats van pimecrolimus en tacrolimus ten opzichte van corticosteroiden (klasse 3-4) vergelijkbaar lijkt.

Overwegingen

Op basis van effectiviteit waren er onvoldoende gegevens om onderscheid te maken in een voorkeur voor pimecrolimus of tacrolimus. De keuze moet gemaakt worden in overleg met de patient. Mogelijk is de anti inflammatoire werking van tacrolimus sterker ten opzichte van pimecrolimus.⁴¹

De mening van de werkgroep is dat remming van uitbreiding van vitiligo een goede uitkomstmaat zou zijn voor topische therapie gezien het anti inflammatoire effect hiervan. Deze uitkomstmaat werd echter in onvoldoende studies meegenomen en kon derhalve in deze richtlijn niet worden meegenomen.

Er is geen bewijs voor een verhoogd risico op huidkanker bij lokaal gebruik van calcineurine remmers voor vitiligo. Uit een recente studie blijkt dat voor het gebruik bij eczeem het onwaarschijnlijk is dat er een associatie bestaat met een verhoogd risico op maligniteit, gebaseerd op een analyse van meer dan 25000 personen jaren follow up.⁴²

Aangezien er geen goede lange termijn gegevens bestaan over de veiligheid van TIMs bij vitiligo zal er een afweging moeten worden gemaakt tussen de effectiviteit en potentiele bijwerkingen die het middel heeft.

Dermabrasie kan een toegevoegde waarde hebben, maar in Nederland en Belgie wordt geen gebruik gemaakt van deze behandeling vanwege het risico op bijwerkingen, daarbij is het cosmetisch en praktisch geen aantrekkelijke behandeling. De werkgroep heeft daarom besloten deze uitkomstmaat niet mee te nemen in de conclusie.²¹

Onderbouwing

Conclusies

Laag	Uitkomstmaat: Repigmentatie De effectiviteit van pimecrolimus en tacrolimus in de behandeling van vitiligo (al dan niet in combinatie met UVB) is beperkt. Farajzadeh 2009, Radakovic 2009, Passeron 2004

Zeer laag

Uitkomstmaat: Plek van TIMS ten opzichte van corticosteroïden

Er worden wisselende resultaten gemeld over de effectiviteit van pimecrolimus en tacrolimus ten opzichte van potente en zeer potente steroiden (klasse 3 tot 4), zodat er geen definitief oordeel te vellen valt over een voorkeur voor de een dan wel de ander.

Kathuria 2012, Kose 2010, Ho 2011, Lotti 2008, Lepe 2003

Zeer laag

Uitkomstmaat:locatie afhankelijke effectiviteit

De effectiviteit van de behandeling met pimecrolimus / tacrolimus lijkt beter in het gelaat ten opzichte van andere locaties.

Radakovic 2009, Ho 2011, Kawalek 2004, Kose 2010

Laag

Uitkomstmaat: Bijwerkingen

Het gebruik van pimecrolimus / tacrolimus gaat, naast de bekende bijwerkingen (branderigheid en flushing), niet gepaard met ernstige bijwerkingen op korte en middellange termijn. Over lange termijn bijwerkingen zijn er geen studies en kan geen uitspraak gedaan worden.

Kathuria 2012, Farajzadeh 2009, Passeron 2004

-	Geen van de geïncludeerde studies heeft de plaats van pimecrolimus en tacrolimus ten opzicht van corticosteroiden (klass 3-4) kunnen bepalen.

Samenvatting literatuur

Van de topische immuunmodulatoren zijn de volgende preparaten, al dan niet gecombineerd met fototherapie, bestudeerd in diverse klinische trials:

Pimecrolimus
Tacrolimus

Werking

Tacrolimus en pimecrolimus hebben een immuunsuppressief effect en onderdrukken, net zoals corticosteroiden, het onstekingsproces maar geven bij langdurig gebruik minder kans op bijwerkingen.

Kenmerken van de geïncludeerde studies (zie tabellen onder 'evidence tabellen')

Pimecrolimus

Er zijn slechts 5 RCT’s gevonden, waarbij het middel pimecrolimus is bestudeerd, waarvan twee in combinatie met fototherapie.^18-22 Bij drie van deze studies werd de blindering niet adequaat beschreven, randomisatie en allocation of concealment was niet in alle gevallen adequaat en er was sprake van kleine studie groepen met hierdoor risico op bias. In vier van de studies gaat het om non-segmentale vitiligo, in één studie wordt onderscheid gemaakt in de verschillende subtypes. In de analyse zijn ook de resultaten meegenomen van 5 andere niet-RCT's, die ook voldeden aan onze selectiecriteria.^22-27

Tacrolimus

Acht RCT’s onderzochten de effectiviteit van tacrolimus bij patiënten met vitiligo.^28-35

Bij 4 van deze RCT’s werd gekeken naar de combinatie van tacrolimus en UVB.

De blindering, randomisatie en allocation of concealment werd niet in elke studie adequaat beschreven en het ging om kleine studiegroepen, waardoor er sprake kan zijn van bias.

Het type vitiligo varieerde per studie. In de analyse zijn ook de resultaten meegenomen van 6 andere niet-RCT's, die ook voldeden aan onze selectiecriteria.^26,27,36-40

Effectiviteit

Repigmentatie

Vanwege de verschillen in uitkomstparameters en follow up periode, kon er geen percentage van repigmentatie bepaald worden. Een behandeling werd als effectief beschouwd wanneer er repigmentatie werd waargenomen en er een significant verschil werd gevonden met de controle.

Pimecrolimus

Analyse van de RCT’s

Esfandiarour et al.(2009) vergeleken de behandeling met pimecrolimus crème 1% gecombineerd met smalspectrum UVB drie keer per week gedurende minimaal drie maanden versus placebo (petrolatum crème) gecombineerd met smalspectrum UVB drie keer per week gedurende minimaal drie maanden.
Na 3 maanden therapieduur was behandeling met pimecrolimus en NB-UVB significant effectiever in het gelaat dan behandeling met NB- UVB alleen. In de studie van Dawid et al. (2006) liet behandeling met pimecrolimus crème 1% 2 dd gedurende 6 maanden versus behandeling met placebo geen statistisch significant verschil zien voor vitiligo op het lichaam.

De studie van Hui-Lan et al. (2009) vergeleek pimecrolimus crème 1% 2 dd gecombineerd met 308-nm excimer laser (=UVB) twee keer per week met 308-nm excimer laser(=UVB) twee keer per week gedurende 30 weken. Er wordt geconcludeerd dat combinatietherapie met pimecrolimus crème en excimer laser therapie beter is dan excimer laser alleen.

Farajzadeh et al. (2009) vergeleken drie groepen, namelijk microdermabrasie op dag 1 + pimecrolimus 1% crème dagelijks onder occlusie gedurende 10 dagen met placebo en pimecrolimus 1% crème dagelijks onder occlusie gedurende 10 dagen zonder microdermabrasie met placebo. Combinatie microdermabrasie + pimecrolimus was significant beter dan pimecrolimus alleen en ook significant beter dan placebo. In de studie van Kose et al. (2010) werd pimecrolimus crème 1% 2 dd gedurende 12 weken vergeleken met momethasone creme 0.1% 1 dd gedurende 12 weken bij kinderen, er werd geconcludeerd dat pimecrolimus niet effectief is, behalve in het gelaat.

Analyse van de niet-RCT’s

Sendur et al. (2006) beschreven een matige therapeutisch effect bij zowel kinderen als volwassenen. Ook Seirafi et al. (2007) concluderden matige succespercentages. Shim et al. (2013) suggereerden dat pimecrolimus een effectieve en goed getolereerde behandeling is met effectiviteit in 4 / 9 gevallen.

In de studie van Choi et al. (2008) werden tacrolimus en pimecrolimus met corticosteroïden vergeleken, er blijkt een sneller repigmentatie- begin in de groep van de TIMS, maar er waren geen significante verschillen in de uiteindelijke respons op de behandeling.

In de studie van Lotti et al. (2008) werd geen eenduidige conclusie getrokken.

Bijwerkingen

Deze uitkomstmaat werd niet in alle geselecteerde studies beschreven.

Er werden geen ernstige bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met pimecrolimus beschreven in de studies van Dawid (2006), Seirafi (2007), Choi (2008) en Esfandiarpour (2009). Sendur et al. (2006) beschreven branderigheid en steken bij 15.8% van de patiënten, Kose et al. (2010) beschreven branderigheid en jeuk bij 3 / 25 patiënten en Shim et al.(2013) beschreven irritatiereacties bij 3 / 9 patiënten. De studie van Farajzadeh et al. (2009) observeerden in 30% van de gevallen een mild branderig gevoel in de pimecrolimus groep tijdens de microdermabrasie. Lotti et al. ( 2008) beschreven een prikkend en branderig gevoel in de pimecrolimus groep. Hui-Lan et al. (2009) rapporteerden in 16.7% van de patiënten behandeld met pimecrolimus + excimer laser vs 12.5% van de patiënten behandeld met excimer laser een branderig gevoel. In beide groepen kreeg 6.25% van de patiënten blaren.

Locatie afhankelijke effectiviteit

Niet in alle geselecteerde studies werd bestudeerd of de effectiviteit afhankelijk is van de locatie. Er werd door Dawid et al. (2006) geconcludeerd dat pimecrolimus op het lichaam niet effectief was. Kose et al. (2010) concluderen dat behandeling met pimecrolimus effectief was in het gelaat. Bij de studie van Shim et al.. (2013) werd in de behandeling geen onderscheid gemaakt in lichaamsdeel. In de studie van Choi et al. (2008) werden geen significante verschillen tussen de laesies geconstateerd. Esfandiarour et al.(2009) concludeerden dat pimecrolimus +UVB in het gezicht effectiever is dan op de romp, armen en benen. Seirafi (2007) beschreven de beste repigmentaties voor romp, gezicht en ellebogen.

Plek van TIMS ten opzichte van corticosteroïden

Niet in alle geselecteerde studies werd de plek van TIMS ten opzichte van corticosteroïden bestudeerd. Kose et al. (2010) concludeerden dat er geen significant verschil in effectiviteit tussen behandeling met dat momethasone crème 0.1% en pimecrolimus 1% crème was. Wanneer er echter gekeken werd naar specifieke delen van het lichaam, bleek dat op de romp momethasone crème effectiever was en in het gelaat bleek pimecrolimus crème effectiever. De volgorde die Lotti et al. (2008) beschreven is betamethasone diproprionate 0.05% (71.2%) vs tacrolimus 0.1% (61%) vs pimecrolimus 1% (54.6%).

Tacrolimus

Analyse van de RCT’s

Ho et al. (2011) vergeleken tacrolimus 0.1% zalf 2 dd met placebo en clobetasol propionate 0.05% crème 2 dd met placebo. Na 6 maanden werd er geconcludeerd dat TIMS effectief waren

in het gelaat in 57.7% van de gevallen en in 22.9% van de gevallen elders op het lichaam.

In de studie van Radakovic et al. (2009) waarin behandeling met tacrolimus 0.1% 1 dd werd vergeleken met behandeling met tacrolimus 0.1% 2 dd werd geconcludeerd dat tacrolimus een effectieve behandeling is voor vitiligo vulgaris.

Kathuria et al. (2012) beschreven behandeling met 0.1% tacrolimus ointment versus 0.05% fluticason proprionate creme, hieruit kon niet geconcludeerd worden dat behandeling met tacrolimus effectiever was. Er werden goede responsen gezien, maar in vergelijking met behandeling met fluticason werden er geen grote verschillen waargenomen.

De studie van Mehrabi et al. (2006) vergeleek tacrolimus 0.1% zalf 2 keer per week gecombineerd met smalspectrum UVB drie keer per week met placebo 2 keer per week gecombineerd met smalpectrium UVB drie keer per week. Het was onduidelijk of tacrolimus effectiever was, de combinatie met UVB was niet significant beter dan UVB alleen. Passeron et.al (2004) bestudeerden behandeling met 308-nm excimer laser 2 keer per week gecombineerd met 0.1% tacrolimus 2 dd versus 308-nm excimer laser 2 keer per week zonder topische behandeling. Er werd geconcludeerd dat de behandeling met tacrolimus effectiever was. In de studie van Lepe et al. (2003) werd 0.1% tacrolimus vergeleken met 0.05% clobetasol propionate, er was sprake van een matig effect. Kawalek et al. (2004) beschreven dat 0.1% tacrolimus gecombineerd met 308 nm laser effectiever was in vergelijking met placebo gecombineerd met 308 nm laser.

Analyse van de niet-RCT’s

Lo et al. (2009) concluderen dat behandeling met tacrolimuszalf 0.1% 2 dd gedurende 12 weken een effectieve behandeling is.

Udompataikul et al. (2011) beschreven een effectieve behandeling met tacrolimus in 22% van de gevallen. In de studie van Taher et al. (2009) werd geen significant verschil in de repigmentatie gevonden, wel was er een significant verschil in IL-10 waardes, waardoor er gesuggereerd werd dat tacrolimus toch biologische effecten had. Zowel de studie van Kanwar et.al (2004) als de studie van Grimes et al. (2004) concludeerden dat tacrolimus effectief was. In de studie van Klahan et.al (2009) werden geen significante verschillen gevonden, waardoor de effectiviteit van de behandeling onzeker was.

In de studie van Lotti et al. (2008) werd geen eenduidige conclusie getrokken.

Bijwerkingen

Deze uitkomstmaat werd niet in alle geselecteerde studies beschreven.

Ho et.al (2011) beschreven huidirritaties bij het gebruik van clobetasol. In de studie van Udompataikul et al. (2011) gaf tacrolimus irritatiereacties die vanzelf verdwenen.

Mehrabi et al. (2006) bechreven vergelijkbare bijwerkingen in TIMs groepen met en zonder UV en UV belichtingen en lijken gerelateerd aan UV therapie en niet zozeer aan de TIMs.

In de studie van Kathuria et al. (2012) werden branderigheid en jeuk vaker gemeld bij TIMs, er was minder atrofie in de TIMs groep, maar in beide gevallen was dit niet significant. Er werd een infectie gemeld bij tacrolimus. Geen van de bijwerkingen resulteerde in het stoppen van de behandeling.

Zowel Lepe et al. (2003) als Passeron et al. (2004) beschreven een branderig gevoel. In de studie van Kawalek et al. (2004) was er sprake van een tintelend, branderig gevoel en erytheem bij 80% van de patienten in vergelijking met 30% van de patienten in de placebo + excimer groep. In de studies van Kanwar et al. (2004) en Grimes et al. (2004) werd bij de start van de therapie voorbijgaande jeuk gemeld. Klahan et al. (2009) beschreven kleine en welbekende bijwerkingen.

Locatie afhankelijke effectiviteit (Bijlage 1 en 2)

Niet in alle geselecteerde studies werd bestudeerd of de effectiviteit afhankelijk is van de locatie. Lo et al. (2009) concluderen dat tacrolimus voor het gelaat en hals effectief is, in deze studie werd het lichaam niet geincludeerd.

In de studie van Ho et al.(2011) werden ten opzichte van clobetasol voornamelijk in het gezicht de beste resultaten gezien. Udompataikul et al. (2011) beschreven de beste resultaten in het gezicht. Kanwar et al. (2004) concludeerden dat tacrolimus effectief in het gelaat was, er was een slechte respons op handen en voeten, al was dit niet gekwantificeerd. Grimes et.al (2004) beschreven een hoger percentage repigmentatie in het gelaat ten opzichte van andere locaties. Lepe et al.(2003) detecteren voor zowel clobetasol als tacrolimus de meeste repigmentatie in het gelaat. Bij tacrolimus werd repigmentatie vooral in het gelaat gezien. Ten hoogte van de oksels, benen en romp geeft clobetasol vaker repigmentatie. Zowel clobetasol als tacrolimus geven geen repigmentatie op de dorsale zijde van de handen.

De studie van Passeron et al. (2004) beschreef dat voor lichaamsdelen die weinig gevoelig zijn voor UV, de combinatie tacrolimus en excimer veel efficienter was dan monotherapie met excimer laser. Op UV gevoelige lichaamsdelen (gezicht, nek, romp, ledematen met uitzondering van extremiteiten) is het verschil kleiner.

In de studie van Kawalek et al. (2004) toonden het gelaat en de romp vaker repigmentatie ten opzichte van de extremiteiten (polsen, knieen, ellebogen). Er werd geen verdere analyse gedaan tussen de twee groepen wat betreft de lokalisatie.

Plek van TIMS ten opzichte van corticosteroïden

Niet in alle geselecteerde studies werd de plek van TIMS ten opzichte van corticosteroïden bestudeerd. Lotti et al. (2008) beschreven als volgorde betamethasone diproprionate 0.05% (71.2%) vs tacrolimus 0.1% (61%) vs pimecrolimus 1% (54.6%), maar deden geen uitspraken over eventuele significantie. Kathuria et al.(2012) beschreven geen duidelijke uitspraak over plaats van TIMS ten opzichte van corticosteroiden, er werd geconcludeerd dat beide zalven even effectief waren. Uit de studie van Lepe et al. (2003) bleek dat tacrolimus iets minder efficient was in vergelijking met clobetasol, al geeft clobetasol meer bijwerkingen. Er werd geen duidelijke uitspraak gedaan over de positionering van TIMS ten opzichte van corticosteroiden. Wel werd er gesuggereerd dat het lagere percentage bijwerkingen en het ontbreken van gehyperpigmenteerde randen intrinsieke voordelen zijn van tacrolimus ten opzichte van clobetasol.

pimecrolimus cream 1% b.i.d gedurende 6 maanden compared to placebo for adult patients with vitiligo.
Patient or population: volwassen patiënten met vitiligo Intervention: pimecrolimus cream 1% b.i.d gedurende 6 maanden Comparison: placebo 1 RCT Dawid 2006
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Placebo	pimecrolimus cream 1% b.i.d gedurende 6 maanden
Repigmentatie Digitale afbeelding analyse van de target laesie Follow-up: 6 maanden	See comment	See comment		21 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^1,2	Na 6 maanden was er in de pimecrolimus groep een verschil van 90 mm²repigmentatie. In de placebogroep was de 220 mm^2.Dit was niet statistisch significant. Er was geen follow-up zonder behandeling.
The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ Twee niveaus gedowngrade voor risk of bias. Er is sprake van selectieve rapportage, secundaire uitkomstmaten werden beschreven in de methodes maar niet in de resultaten. Er waren 4 dropouts door non-compliance en veronderstelde ineffectiviteit, er werd geen intention to treat of power analyse gedaan. Randomisatie, blindering en allocation of concealment werden niet adequaat beschreven. ² Een niveau gedowngrade voor imprecisie vanwege een zeer kleine studiegroep. Omdat er al 2 niveaus werd gedowngrade voor risk of bias is er besloten maar 1 niveau hiervoor te downgraden.

pimecrolimus cream 1% twice daily for 12 weeks compared to momethasone cream 0.1% once daily for 12 weeks for children with vitiligo (segmental, non-segmental and focal)
Patient or population: kinderen met vitiligo (segmental, non-segmental and focal) Intervention: pimecrolimus cream 1% 2x / dag gedurende 12 weken Comparison: momethasone cream 0.1% 1x / dag gedurende 12 weeks 1 RCT Kose 2010
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**			Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Momethasone cream 0.1% once daily for 12 weeks	Pimecrolimus cream 1% twice daily for 12 weeks
Gemiddelde afname laesie grootte in vergelijking tot baseline minimale respons (0–25% afname in laesie grootte), moderate respons (25–50% afname in laesie grootte), marked respons (50–75% afname in laesie grootte), en excellent (> 75% afname in laesie grootte) Follow-up: 12 weken	De gemiddelde afname in laesie grootte vanaf baseline in the controle groepen was -2.35 cm2¹	De gemiddelde afname in laesie grootte vanaf baseline in de interventie groepen was 5.85 hoger (4.29 lager to 15.99 hoger)			40 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^,1,2	P= 0.04 Er was afname in laesie grootte in de momethasone groep bij 21.11%, complete remissie werd niet gevonden. In de pimecrolimus groep was er afname in laesie grootte bij 45%, bij 3 patiënten werd er complete remissie gezien.
Proportie patiënten met bijwerkingen Klinische observatie Follow-up: 12 weken	Study population			RR 0.50 (0.14 to 1.73)	40 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^1,2	In de momethason groep waren 2 patiënten met een branderig gevoel en 1 patiënt met jeuk. In de pimecrolimus groep waren 2 patiënten met atrofie, 2 patiënten met telangiectasiën en 2 patiënten met erytheem.
	300 per 1000		150 per 1000 (42 to 519)

The basis for the assumed risk* (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
¹ Twee niveaus gedowngrade voor risk of bias. Patiënten en onderzoekers waren niet geblindeerd. Er was sprake van selectieve rapportage; bijwerkingen werden beschreven in methodes maar niet in de resultaten. Segmentale, niet-segmentale en focale vitiligo zijn samen genomen terwijl het 3 verschillende aandoeningen zijn. Er waren 5 uitvallers per groep, er werd geen intention to treat of power analyse gedaan. ²Een niveau gedowngrade voor imprecisie wegens kleine studie groep (N= 40) en een betrouwbaarheidsinterval dat zowel een voordelig als een nadelig effect laat zien. Er is voor gekozen maar een niveau te downgraden, omdat er al 2 niveaus werd gedowngrade voor risk of bias en de kwaliteit van bewijs al op zeer laag uit kwam.

NB-UVB+ pimecrolimus cream 1% compared to NV-UVB+ placebo (petrolatum cream) for Vitiligo
Patient or population: patients with Vitiligo Intervention: NB-UVB+ pimecrolimus cream 1% Comparison: NV-UVB+ placebo (petrolatum cream) 1 RCT Esfandiarpour 2009
Outcomes	*Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	NV-UVB+ placebo (petrolatum cream)	NB-UVB+ pimecrolimus cream 1%
Proportie patienten met klinische respons in het gezicht na 12 weken behandeling: repigmentatie >50% Respons perifolliculaire repigmentatie: minimaal <25%, moderate 25-49%, marked 50-75%, excellent >75%	Study population		RR 2.67 (1.25 to 5.68)	50 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^1,2	Significant verschil (p<0.05)
	240 per 1000	641 per 1000 (300 to 1000)

Proportie patienten met klinische respons op de romp na 12 weken behandeling: repigmentatie >50% Respons perifolliculaire repigmentatie: minimaal <25%, moderate 25-49%, marked 50-75%, excellent >75%	Study population		RR 0.92 (0.50 to 1.67)	50 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^1,2,	Er werd geen significant verschil gevonden.
	480 per 1000	442 per 1000 (240 to 802)

Proportie patienten met klinische respons op de armen na 12 weken behandeling: repigmentatie >50% Respons perifolliculaire repigmentatie: minimaal <25%, moderate 25-49%, marked 50-75%, excellent >75%	Study population		RR 0.80 (0.38 to 1.69)	50 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^1,2,	Er werd geen significant verschil gevonden.
	400 per 1000	320 per 1000 (152 to 676)

Proportie patienten met klinische respons op de benen na 12 weken behandeling: repigmentatie >50% Respons perifolliculaire repigmentatie: minimaal <25%, moderate 25-49%, marked 50-75%, excellent >75%	Study population		RR 0.86 (0.34 to 2.19)	50 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^1,2,	Er werd geen significant verschil gevonden.
	250 per 1000	215 per 1000 (85 to 548)

Proportie patienten met bijwerkingen	See comment	See comment	Not estimable	50 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^1,2,	Niet duidelijk bij welke groep de bijwerkingen optraden (zelf limiterende erythema en pruritus), niet duidelijk of dit aan de pimecrolimus, placebo of aan de UVB valt toe te wijzen. Bij beide behandelingen geen significante bijwerkingen.

*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).
CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;

GRADE Working Group grades of evidence
High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect.
Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate.
Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate.
Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

¹ Twee niveau’s gedowngrade voor risk of bias. Er is geen intention to treat analyse en geen power analyse gedaan. Tevens 18 dropouts door non-compliance. Randomisatie, blindering en allocation of concealment werden niet adequaat beschreven.
² Een niveau gedowngrade voor imprecisie vanwege kleine studie groep. Sommige betrouwbaarheidsintervallen omvatten zowel een voordelig als een nadelig effect. Omdat de kwaliteit van bewijs al op zeer laag is beoordeeld, wordt er maar 1 niveau hiervoor gedowngrade.

topical immunomodulators (51 patienten werden behandeld met tacrolimus ointment, 1 patient met pimecrolimus creme) compared to topical steroids for Vitiligo
Patient or population: patiënten met Vitiligo Intervention: topical immunomodulators (51 patiënten werden behandeld met tacrolimus ointment, 1 patiënt met pimecrolimus creme) Comparison: topical steroids 1 Retrospectieve study Choi 2008*
Outcomes	Illustrative comparative risks (95% CI)**		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	Comments
	Assumed risk	Corresponding risk
	Topical steroids	Topical immunomodulators (51 patienten werden behandeld met tacrolimus ointment, 1 patient met pimecrolimus creme)
Proportie patiënten met respons op de behandeling	Study population		RR 1.17 (0.81 to 1.68)	79 (1 study)	⊕⊝⊝⊝ very low^1,2	De duur van de start van de behandeling tot repigmentatie was significant korter in de topische immunomodulator groep (p=0.002) Het verschil in aantal patiënten met respons op de behandeling was niet significant.
	593 per 1000	693 per 1000 (480 to 996)

Proportie patienten met bijwerkingen - not reported	See comment	See comment	Not estimable	-	See comment	Er werden bij beide behandelingen niet bijgehouden hoeveel bijwerkingen optraden.
The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR:** Risk ratio;
GRADE Working Group grades of evidence High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Very low quality: We are very uncertain about the estimate.
* Deze studie is retrospectief en begint daarom op een lage kwaliteit van bewijs. ¹Een niveau gedowngrade voor risk of bias. Het toekennen van behandeling werd niet goed beschreven, er was gebrek aan randomisatie, het was onbekend of er uitvallers waren. Er was geen goede selectie van patiënten, geen gegevens of de patiënten in de zomer of winter behandeld zijn, geen onderscheid tussen non-segmentaal en segmentaal. Voorgaande behandelingen werden niet besproken. ²Omdat de kwaliteit van bewijs al op zeer laag uitkomt, kan er niet meer worden gedowngrade voor imprecisie. De studie heeft een kleine studiegroep en het betrouwbaarheidsinterval omvat zowel geen effect als een voordelig effect.

Zoeken en selecteren

P (patiënten): patiënten met vitiligo

I (interventie): topicale pimecrolimus of tacrolimus met of zonder UVB

C (controle): Alle bekende interventies (o.a. placebo, corticosteroïden, UVB alleen, eximer laser, eximer lamp)

O (outcomes): effectiviteit en veiligheid

Referenties

1 - Njoo MD, Bossuyt PMM, Westerhof W. Management of vitiligo. Results of a questionnaire among dermatologists in the Netherlands. Int J Dermatol 1999; 38: 856-72.
2 - Bleehen SS. The treatment of vitiligo with topical corticosteroids. Light and electronmicro¬scopic studies. Br J Dermatol 1976; 94 (Suppl 12): 43 50.
3 - Clayton R. A double blind trial of 0.05% clobetasol propionate in the treatment of vitiligo. Br J Dermatol 1977; 96: 71 3.
4 - Kumari J. Vitiligo treated with topical clobetasol propionate. Arch Dermatol 1984; 120: 631-5.
5 - Geraldez CB, Gutierrez GT. A clinical trial of clobetasol propionate in Filipino vitiligo patients. Clin Ther 1987; 9: 474-82.
6 - Acar MA, Akbaba M, Denli YG, Ozpoyraz M. The effectiveness of topical clobetasol propionate (0,05%) on vitiligo patients. Deri Hastaliklari Ve Frengi Arsivi 1990; 24: 23-7.
7 - Liu XQ, Shao CG, Jin PY, Wang HQ, Ye GY, Yawalkar S. Treatment of localized vitiligo with clobetasol cream. Int J Derm 1990; 29: 295-7.
8 - Khalid M, Mujtaba G. Response of segmental vitiligo to 0.05% clobetasol propionate cream. Int J Dermatol 1998; 37: 705-8.
9 - Koopmans van Dorp B, Goedhart van Dijjk B, Neering H, Dijk E, van. Treatment of vitiligo by local application of betamethasone 17 valerate in a dimethyl sulfoxide cream base. Dermatologica 1973; 146: 310 4.
10 - Kandil E. Treatment of vitiligo with 0.1% betamethasone 17 valerate in isopropyl alcohol a double blind trial. Br J Dermatol 1974; 91: 457 60.
11 - Njoo MD, Spuls Ph I, Bos JD, Westerhof W, Bossuyt PMM. Nonsurgical repigmentation therapies in vitiligo. Meta-analysis of the literature. Arch Dermatol 1998; 134: 1532-40.
12 - Westerhof W, Nieuweboer-Krobotova L, Mulder PG, Glazenburg EJ. Left-right comparison study of the combination of fluticasone propionate and UV-A vs. either fluticasone propionate or UV-A alone for the long-term treatment of vitiligo. Arch Dermatol 1999; 135: 1061-6.
13 - Kandil E. Vitiligo--response to 0.2 percent betamethasone 17-valerate in flexible collodion. Dermatologica 1970; 141: 277-81.
14 - Koga M. Vitiligo: a new classification and therapy. Br J Dermatol 1977; 97: 255-61.
15 - Guozhu H, Changgeng S, Ganyun Y. The therapeutic effect of sicorten ointment in patients with vitiligo. Br J Clin Pract 1985; 434-6.
16 - Khalid M, Mujtaba G, Haroon TS. Comparison of 0.05% clobetasol propionate cream and topical PUVASOL in childhood vitiligo. Int J Derm 1995; 34: 203-5.
17 - van Geel N1, Desmedt V1, De Schepper S1, Boone B1, Lapeere H1, Speeckaert R1. Cessation of spread as a treatment objective in vitiligo: perception from the patients' point of view. Br J Dermatol. 2015 Nov 11. doi: 10.1111 / bjd.14283.
18 - Esfandiarpour I1, Ekhlasi A, Farajzadeh S, Shamsadini S. The efficacy of pimecrolimus 1% cream plus narrow-band ultraviolet B in the treatment of vitiligo: a double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Dermatolog Treat. 2009;20(1):14-8
19 - Dawid M1, Veensalu M, Grassberger M, Wolff K. Efficacy and safety of pimecrolimus cream 1% in adult patients with vitiligo: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled study. J Dtsch Dermatol Ges. 2006 Nov;4(11):942-6.
20 - Hui-Lan Y1, Xiao-Yan H, Jian-Yong F, Zong-Rong L. Combination of 308-nm excimer laser with topical pimecrolimus for the treatment of childhood vitiligo.Pediatr. Dermatol. 2009 May-Jun;26(3):354-6.
21 - Farajzadeh S1, Daraei Z, Esfandiarpour I, Hosseini SH. The efficacy of pimecrolimus 1% cream combined with microdermabrasion in the treatment of nonsegmental childhood vitiligo: a randomized placebo-controlled study. Pediatr Dermatol. 2009 May-Jun;26(3):286-91. doi: 10.1111 / j.1525-1470.2009.00926.x.
22 - Köse O1, Arca E, Kurumlu Z. Mometasone cream versus pimecrolimus cream for the treatment of childhood localized vitiligo. J Dermatolog Treat. 2010 May;21(3):133-9.
23 - Sendur N1, Karaman G, Saniç N, Savk E.Topical pimecrolimus: a new horizon for vitiligo treatment? J Dermatolog Treat. 2006;17(6):338-42.
24 - Seirafi H1, Farnaghi F, Firooz A, Vasheghani-Farahani A, Alirezaie NS, Dowlati Y. Pimecrolimus cream in repigmentation of vitiligo. Dermatology. 2007;214(3):253-9.
25 - Choi CW1, Chang SE, Bak H, Choi JH, Park HS, Huh CH, Kim CW, Kim SE, Mun SK, Kim BJ, Kim MN. Topical immunomodulators are effective for treatment of vitiligo. J Dermatol. 2008 Aug;35(8):503-7.
26 - Lotti T1, Buggiani G, Troiano M, Assad GB, Delescluse J, De Giorgi V, Hercogova J. Targeted and combination treatments for vitiligo. Comparative evaluation of different current modalities in 458 subjects. Dermatol Ther. 2008 Jul;21 Suppl 1:S20-6.
27 - Shim WH1, Suh SW, Jwa SW, Song M, Kim HS, Ko HC, Kim BS, Kim MB. A pilot study of 1% pimecrolimus cream for the treatment of childhood segmental vitiligo. Ann Dermatol. 2013 May;25(2):168-72.
28 - Kathuria S1, Khaitan BK, Ramam M, Sharma VK. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2012 Jan-Feb;78(1):68-73. doi: 10.4103 / 0378-6323.90949. Segmental vitiligo: a randomized controlled trial to evaluate efficacy and safety of 0.1% tacrolimus ointment vs 0.05% fluticasone propionate cream.
29 - Mehrabi D, Pandya AG. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial comparing narrowband UV-B Plus 0.1% tacrolimus ointment with narrowband UV-B plus placebo in the treatment of generalized vitiligo. Arch Dermatol. 2006 Jul;142(7):927-9.
30 - Klahan S, Asawanonda P. Topical tacrolimus may enhance repigmentation with targeted narrowband ultraviolet B to treat vitiligo: a randomized, controlled study. Clin Exp Dermatol. 2009 Dec;34(8):e1029-30.
31 - Radakovic S1, Breier-Maly J, Konschitzky R, Kittler H, Sator P, Hoenigsmann H, Tanew A. Response of vitiligo to once- vs. twice-daily topical tacrolimus: a controlled prospective, randomized, observer-blinded trial. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009 Aug;23(8):951-3.
32 - Passeron T1, Ostovari N, Zakaria W, Fontas E, Larrouy JC, Lacour JP, Ortonne JP. Topical tacrolimus and the 308-nm excimer laser: a synergistic combination for the treatment of vitiligo. Arch Dermatol. 2004 Sep;140(9):1065-9.
33 - Kawalek AZ1, Spencer JM, Phelps RG. Combined excimer laser and topical tacrolimus for the treatment of vitiligo: a pilot study. Dermatol Surg. 2004 Feb;30(2 Pt 1):130-5.
34 - Lepe V1, Moncada B, Castanedo-Cazares JP, Torres-Alvarez MB, Ortiz CA, Torres-Rubalcava AB. A double-blind randomized trial of 0.1% tacrolimus vs 0.05% clobetasol for the treatment of childhood vitiligo. Arch Dermatol. 2003 May;139(5):581-5.
35 - Ho N1, Pope E, Weinstein M, Greenberg S, Webster C, Krafchik BR. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of topical tacrolimus 0·1% vs. clobetasol propionate 0·05% in childhood vitiligo. Br J Dermatol. 2011 Sep;165(3):626-32.
36 - Lo YH1, Cheng GS, Huang CC, Chang WY, Wu CS. Efficacy and safety of topical tacrolimus for the treatment of face and neck vitiligo. J Dermatol. 2010 Feb;37(2):125-9.
37 - Kanwar AJ1, Dogra S, Parsad D. Topical tacrolimus for treatment of childhood vitiligo in Asians. Clin Exp Dermatol. 2004 Nov;29(6):589-92.
38 - Grimes PE1, Morris R, Avaniss-Aghajani E, Soriano T, Meraz M, Metzger A. Topical tacrolimus therapy for vitiligo: therapeutic responses and skin messenger RNA expression of proinflammatory cytokines. J Am Acad Dermatol. 2004 Jul;51(1):52-61.
39 - Taher ZA1, Lauzon G, Maguiness S, Dytoc MT. Analysis of interleukin-10 levels in lesions of vitiligo following treatment with topical tacrolimus. Br J Dermatol. 2009 Sep;161(3):654-9
40 - Udompataikul M1, Boonsupthip P, Siriwattanagate R. Effectiveness of 0.1% topical tacrolimus in adult and children patients with vitiligo. J Dermatol. 2011 Jun;38(6):536-40.
41 - van Geel N1, Speeckaert R, Mollet I, De Schepper S, De Wolf J, Tjin EP, Luiten RM, Lambert J, Brochez L. In vivo vitiligo induction and therapy model: double-blind, randomized clinical trial. Pigment Cell Melanoma Res. 2012 Jan;25(1):57-65. doi: 10.1111 / j.1755-148X.2011.00922.x. Epub 2011 Nov 2.
42 - Margolis DJ1, Abuabara K2, Hoffstad OJ3, Wan J2, Raimondo D4, Bilker WB3. Association Between Malignancy and Topical Use of Pimecrolimus. JAMA Dermatol. 2015 Jun;151(6):594-9. doi: 10.1001 / jamadermatol.2014.4305.
43 - Westerhof W, Nieuweboer Krobotova L. Treatment of vitiligo with UV-B (311 nm) versus topical PUVA. Arch Dermatol 1997; 133: 1525 8.
44 - Hamzavi I, Jain H, McLean D, Shapiro J. Zeng H, Lui H. Parametric modelling for narrowband UVB-phototherapy for vitiligo using a novel quantitative tool. The Vitiligo Area Scoring Index. Arch Dermatol 2004; 140: 677-3.
45 - El Mofty A. A preliminary clinical report on the treatment of leukoderma with Ammi Majus Linn. J Royal Egypt Med Assoc 1948; 31: 651-5.
46 - Grimes PE. Psoralen photochemotherapy for vitiligo. Clin Dermatol 1997; 15: 921-6.
47 - Fitzpatrick TB. Mechanisms of phototherapy of vitiligo. Arch Dermatol 1997; 133: 1591-2.
48 - Njoo MD, Bos JD, Westerhof W. Treatment of generalized vitiligo in children with narrow-band (TL-01) UVB radiation therapy. J Am Acad Dermatol 2000; 42 : 245-53.
49 - Pathak MA, Mosher DB, Fitzpatrick TB. Safety and therapeutic effectiveness of 8 methoxypsoralen, 4,5,8 trimethylpsoralen, and psoralen in vitiligo. Natl Cancer Inst Monogr 1984; 66: 165 73.
50 - Lassus A, Halme K, Eskelinen A, Ranki A, Puska P, Salo O. Treatment of vitiligo with oral methoxsalen and UVA. Photo-Dermatology 1984; 1:170-3.
51 - Parrish JA, Fitzpatrick TB, Shea C, Pathak MA. Photochemotherapy of vitiligo. Use of orally administered psoralens and a high-intensity long-wave ultraviolet light system. Arch Dermatol 1976; 112: 1531-4.
52 - Ortonne JP, Sannwald C, Thivolet J. Oral photochemotherapy in vitiligo. Ann Dermatol Venereol 1978; 105: 617-24.
53 - Langner A, Wolska H, Fraczykowska M, Stapor V. Comparison of efficacy of 5-methoxypsoralen and 8-methoxypsoralen in photochemotherapy (PUVA). Przeglad Dermatologiczny 1991; 78: 21-5.
54 - El Mofty AM, El Sawalhy H, El Mofty M. Clinical study of a new preparation of 8-methoxypsoralen in photochemotherapy. Int J Derm 1994; 33: 588-92.
55 - Sahin S, Hindioglu U, Karaduman A. PUVA treatment of vitiligo: a retrospective study of Turkish patients. Int J Dermatol 1999; 38 : 542-5.
56 - Rodriguez MC, Farrando A, Kon F, Gatti CF. Psoralen plus ultraviolet A (PUVA) therapy for vitiligo. Report of 50 patients. Prensa Medica Argentina 2001; 88: 761-6.
57 - Diffey BL. Factors affecting the choice of a ceiling on the number of exposures with TL-01 ultraviolet B phototherapy. Br J Dermatol 2003; 149: 428-30.
58 - Proystowsky JH, Keen MS, Rabinowitz AD, Stevens AW, DeLeo VA. Present status of eyelid phototherapy. Clinical efficacy and transmittance of ultraviolet and visible radiation through human eyelids. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 607-13.
59 - Elliot JA. Methoxsalen in the treatment of vitiligo. Arch Dermatol 1959; 79: 237-43.
60 - Kenney JA, Jr. Vitiligo treated by psoralens. A long-term follow-up study of the permanency of repigmentation. Arch Dermatol 1971; 103: 475-80.
61 - Theodoridis A, Tsambaos D, Sivenas C, Capetanakis J. Oral trimethylpsoralen in the treatment of vitiligo. Acta Dermatovener 1976; 56: 253-6.
62 - Köster W, Wiskemann A. Phototherapy with UV-B in vitiligo. Zeitschr Hautkr. 1990; 65: 1022-1024.
63 - Mosher DB, Parrish JA, Fitzpatrick TB. Monobenzylether of hydroquinone. A retrospective study of treatment of 18 vitiligo patients and a review of the literature. Br J Dermatol 1977; 97: 669-679.
64 - Thissen M, Westerhof W. Laser treatment for further depigmentation in vitiligo. Int J Dermatol 1997; 36: 386-8
65 - Njoo MD. Vodegel RM, Westerhof W. Depigmentation therapy in vitiligo universalis with topical methoxyphenol and the Q-switched ruby laser. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 760-9.
66 - Passeron T, Ostovari N, Zakaria W, Fontas E, Larrouy JC, Lacour JP, Ortonne JP. Topical tacrolimus and the 308-nm excimer laser: a synergistic combination for the treatment of vitiligo. Arch Dermatol. 2004; 140(9): 1065-9
67 - Esposito M, Soda R, Costanzo A, Chimenti S. Treatment of vitiligo with the 308 nm excimer laser. Clin Exp Dermatol. 2004 29(2):133-7.
68 - Leone G, Iacovelli P, Paro Vidolin A, Picardo M. Monochromatic excimer light 308 nm in the treatment of vitiligo: a pilot study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2003; 17(5): 531-7.
69 - Taneja A, Trehan M, Taylor CR. 308-nm excimer laser for the treatment of localized vitiligo. Int J Dermatol. 2003; 42(8): 658-62.
70 - Spencer JM, Nossa R, Ajmeri J. Treatment of vitiligo with the 308-nm excimer laser: a pilot study. J Am Acad Dermatol. 2002 ;46(5):727-31
71 - Silverberg NB, Lin P, Travis L, Farley-Li J, Mancini AJ, Wagner AM, Chamlin SL, Paller AS. Tacrolimus ointment promotes repigmentation of vitiligo in children: a review of 57 cases. . J Am Acad Dermatol. 2004; 51:760-6
72 - Travis LB, Weinberg JM, Silverberg NB.Successful treatment of vitiligo with 0.1% tacrolimus ointment. Arch Dermatol. 2003; 139:571-4
73 - Lepe V, Moncada B, Castanedo-Cazares JP, Torres-Alvarez MB, Ortiz CA, Torres-Rubalcava AB. A double-blind randomized trial of 0.1% tacrolimus vs 0.05% clobetasol for the treatment of childhood vitiligo. Arch Dermatol. 2003; 139:581-5

Evidence tabellen

Tabel A. Overzicht klasse 3 Corticosteroïden; alle geïncludeerde studies

Auteur	jaar	RCT*	wel / niet vergelijkend	N pat.	Type vitiligo	Succes-percentage geneesmiddel	Succes-percentage placebo (> 75% repigmentatie)	duur therapie (maanden)	Uitvallers (N / totaal)	reden van uitval	Bijwerking beschreven
Bleehen²	1976	R - B +	L-R	10	vulgaris	1 / 10 = 10%	0 / 10	4-12	0	nvt	Ja
Koopmans⁹	1973	R - B -	L-R	21	?	9 / 21=43%	0 / 21	4	0	nvt	Ja
Kandil¹⁰	1974	R + B +	L-R	19	?, variabel	6 / 17=35%	0 / 17	4	2 / 19	?	Ja
Kandil¹³	1970	-	-	63	variabel	28 / 50 = 56%	nvt	min. 3	13 / 63	geen effect of no show	Ja
Koga¹⁴	1977	-	-	95	variabel	59 / 95 = 62%	nvt	2-21	0	nvt	Nee
Guozhu¹⁵	1985	-	-	42	focalis	28 / 42 = 67%	nvt	2-4	0	nvt	Ja

*RCT = Randomised Clinical Trial

R = randomisering

B = blindering

L-R = links-rechts

Tabel B. Overzicht klasse 4 Corticosteroïden; alle geïncludeerde studies

Auteur

jaar

RCT*

wel / niet vergelijkend

N pat.

Type vitiligo

Succes-percentage

geneesmiddel

Succes-percentage placebo

> 75% repigmentatie

duur remissie

duur therapie (maanden)

Uitvallers (N / totaal)

reden uitval

Bijwerking beschreven

Bleehen²

1976

R -

B +

L-R

vulgaris

0 / 10 = 0%

0 / 10

nvt

4-12

nvt

Clayton³

1977

R +

B +

L-R

vulgaris

2 / 23 = 9%

2 / 23

2 / 25

Kumari⁴

1984

114

lokaal

73 / 114 = 64%

nvt

max. 4

nvt

Geraldez⁵

1987

lokaal

22 / 25 = 89%

nvt

max. 6

6 / 31

no show

Acar⁶

1990

lokaal

25 / 33 = 76%

nvt

Nee

Liu⁷

1990

lokaal

22 / 50 = 44%

nvt

max. 8

nvt

Khalid⁸

1998

open

segmen-taal

7 / 38 =18%

nvt

max. 3

nvt

Khalid¹⁶

1995

vulgaris

9 / 22 = 41%

nvt

3 / 25

no show

*RCT = Randomised Clinical Trial

R = randomisering

B = blindering

L-R = links-rechts

Nvt = niet van toepassing

Tabel C. Overzicht klasse 3 Corticosteroïd plus UVA

Auteur

jaar

RCT*

aard vergelijking

Opeen-volgende patiënten

N pat.

Type vitiligo

Succespercentage

geneesmiddel
> 75% repigmentatie

duur

therapie (maanden)

Uitvallers (N / totaal)

Bijwerking beschreven

Westerhof ¹²

1999

R +

B -

FP groep:n =44

FP alleen vs

FP + UVA

2. UVA groep: n= 52

UVA alleen vs FP+ UVA

vulgaris

FP groep: n =44

FP alleen: 2 / 44 = 5%

FP + UVA: 10 / 44 = 23%

UVA groep: n= 52

UVA alleen: 3 / 52 = 6%

FP+ UVA 8 / 52 =15%

*RCT = Randomised Clinical Trial

R = randomisering

B = blindering

FP = fluticasonpropionaat creme

UVA = ultra violet A

Vs = versus

Tabel E. Overzicht Orale PUVA; alle geïncludeerde studies

Auteur	jaar	RCT*	vergelijkend	aard vergelijking	N pat.	Type vitiligo	Succes-percentage > 75% repigmentatie	Duur therapie (maanden)	Duur remissie	Uitvallers (N / %)	Bijwerking beschreven
Lassus²³	1984	-	-	-	139	vulgaris	76 / 139=55%	6-24	91 pat. gevolgd 1-5 jr: bij 1% recidief	0	Ja
Parrish²⁴	1976	-	Ja	1. 8 MOP vs. 2. TMP	1. 13 2. 13	vulgaris	1. 6 / 13=46% 2. 4 / 13=31%	12-14	?	0	Ja
Ortonne²⁵	1978	-	-	-	33	vulgaris	14 / 33=42%	2-15	?	0	Ja
Langner²⁶	1991	-	Ja	1. 8 MOP vs. 2. 5-MOP	1. 12 2. 11	vulgaris, uitgebreid	1. 2 / 12=17% 2. 2 / 11=11%	?	?	0	Nee
El Mofty²⁷	1994	retrospec	-	-	60	vulgaris	50 / 60=83%	9	?	0	Nee
Sahin²⁸	1999	retrospec	-	-	33	vulgaris	6 / 33 = 18%	7-32	?	0	Ja
Rodriguez ²⁹	2001	retrospec	-	-	50	vulgaris	8 / 50 =16%	max. 6†	?	0	Ja

RCT = Randomised Clinical Trial

† Dit is een schatting; de auteurs spreken over max. 65 behandelingen

8 MOP = 8 methoxy psoralen

TMP = tri methoxy psoralen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-06-2016

Laatst geautoriseerd : 16-06-2016

Geplande herbeoordeling :

In 2005 is de eerste richtlijn Vitiligo opgesteld door een daartoe geïnstalleerde werkgroep van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Deze richtlijn is in 2015-16 herzien, omdat de richtlijn uit 2005 op onderdelen was verouderd. Er is gekozen voor een gedeeltelijke herziening in de wetenschap dat er enkele nieuwe bevindingen in de literatuur waren verschenen (expert knowledge). De richtlijn is vervolgens vastgesteld in de algemene ledenvergadering. De richtlijn vertegenwoordigt de geldende professionele standaard ten tijde van de opstelling van de richtlijn. De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

Algemene gegevens

De richtlijn is tot stand gekomen met methodologische ondersteuning van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg (CBO) en met financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma 'Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)'.

Doel en doelgroep

Uit de literatuur blijkt dat behalve psychologische en sociale begeleiding en adviezen tegen zonverbrandingen verschillende behandelingen aan de vitiligopatiënt kunnen worden aangeboden:

Locale applicatie van corticosteroïden
Belichting met ultraviolet licht
(verdere) Depigmentatie
Autologe transplantatie
Combinatie van 2 of meer van bovenstaande behandelvormen.

Het doel van deze richtlijn is om de wetenschappelijke stand van zaken te presenteren met betrekking tot bovengenoemde therapieën. Verder is het doel een handvat te bieden aan de dermatoloog, zodat deze aan iedere individuele vitiligopatiënt in overleg met hem of haar, een op maat gesneden advies kan geven, variërend van niets doen via psychosociale begeleiding tot een van de andere hierboven genoemde therapie mogelijkheden.

Samenstelling werkgroep

Werkgroepleden modulaire herziening 2015	Vereniging
Dhr. Dr. M.W. Bekkenk (voorzitter)	NVDV
Mw. Dr. N.A.C. van Geel	Universitair Ziekenhuis Gent
Dhr. Dr. A. Wolkerstorfer	NVDV
Mw. Dr. C Vrijman	NVDV
Dhr. Dr. J.P.W. van der Veen	NVDV
Dhr. Dr. M.D. Njoo	NVDV
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen	Directeur NVDV
Mw. Drs. L. Nieuweboer-Krobotová	NVDV
Mw. Drs. J.E. Lommerts	NVDV
Dhr. Dr. R. Speeckaert	Universitair Ziekenhuis Gent
Dhr. P.A. Monteiro	Voorzitter LVVP
Mw. A. Goedbloed	LVVP
Mw. Drs. S.A.T. Karsch (secretaris)	Arts-onderzoeker richtlijnen NVDV
Mw. Drs. E. Burkink (secretaris)	Arts-onderzoeker richtlijnen NVDV

Werkgroepleden versie 2005
Dr. H.E. Menke, dermatoloog (voorzitter)	St. Fransiscus Gasthuis, Rotterdam
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen	Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, adjunct-directeur medisch specialistische kwaliteit, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht
Mw. dr. N.A.C. van Geel	Universitair Ziekenhuis Gent
Prof.dr. J.M.A.D. Naeyaert	Universitair Ziekenhuis Gent
Dr. M.D. Njoo	Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Dr. V. Sigurdsson	Universitair Medisch Centrum, Utrecht
Dr. W. Westerhof	Nederlands Instituut voor Pigmentstoornissen, Amsterdam
Drs. F. Meulenberg (secretaris)	NVDV

Inbreng patiëntenperspectief

Mening van de Landelijke Vereniging voor Vitiligo-Patiënten

Uit een groeiende behoefte aan informatie en lotgenotencontact is in januari 1990 de Landelijke Vereniging voor Vitiligo-Patiënten (LVVP) opgericht. De vereniging heeft zich ten doel gesteld de belangen van de vitiligopatiënt te behartigen in de meest ruime zin. Leden ontvangen informatie via de Nieuwsbrief, een eigen uitgave van de LVVP die vier keer per jaar uitkomt. Ook kunnen zij de lotgenotenbijeenkomsten en themabijeenkomsten bezoeken die regelmatig verspreid over het land worden georganiseerd. De vereniging heeft inmiddels ongeveer 2.000 leden in Nederland en Vlaanderen.

Onderdeel van de eerdergenoemde ruime doelstelling is het bevorderen van een goed begrip tussen patiënt en behandelend arts. Helaas is het vandaag de dag toch nog zo dat de meeste huisartsen, zichtbaar of niet, hun schouders ophalen bij het constateren van vitiligo. De patiënt krijgt in dat geval te horen dat verwijzing geen zin heeft en dat de dermatoloog vast dezelfde mening zal zijn toegedaan, ofwel: ‘leer er maar mee leven, er is niets aan te doen.’

Waarom is begrip, verwijzing en informatie waardevol?

Hier ligt een taak! Voor de LVVP én de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Iedere arts dient op de hoogte te zijn van de mogelijkheden zodat hij de patiënt in ieder geval doorverwijst naar de specialist. Dit is beter voor elke vitiligopatiënt, ongeacht of er uiteindelijk zal worden behandeld of niet. De huisarts neemt de patiënt serieus, geeft aan dat in alle gevallen van vermoeden van vitiligo hij doorverwijst, zodat een dermatoloog alle opties kan voorleggen aan de patiënt. De patiënt kan dan zelf de keus maken, maar dan onderbouwd, of hij er zó mee wil leven. De patiënt hoort de diagnose en zal dit op zich (moeten) laten inwerken. Hierna zal hij willen weten wat er aan te doen is. De dermatoloog zal op basis van het type, uitgebreidheid, beloop, etc. uitleggen welke mogelijkheden er zijn, wat dit van de patiënt vraagt (tijd, motivatie) en wat de kansen op recidief en positief resultaat zijn. De patiënt zou dan kunnen afhaken en beginnen met het accepteren van de situatie en de vitiligo ‘een plekje geven’.

Deze acceptatie zal ‘vollediger’ zijn, definitiever ook, dan wanneer de patiënt niet uitvoerig geïnformeerd zou zijn, bijvoorbeeld na afwijzing bij de huisarts. Het onbevredigde gevoel dat een patiënt, zonder eerst door iemand serieus te zijn voorgelicht, heeft, maakt dat hij zich jarenlang blijft afvragen of hij niet toch iets moet ondernemen om de vitiligo te gaan behandelen. Hij kan de situatie toch niet laten rusten, want hij weet niet wat er mogelijk geweest zou zijn.

Waarom is behandeling waardevol?

Een grote groep patiënten ervaart vitiligo als een aandoening die opvalt, ontsiert, onzekerheid geeft, lastig is omdat het snel verbrandt, onbegrip geeft en ongevraagd op zijn pad is gekomen; allemaal redenen waarom de patiënt er van af zou willen. De ene patiënt heeft daar wel meer (tijd, geld, ongemak) voor over dan de ander, wat ook nog beïnvloed wordt door de verwachtingen van een eventuele behandeling. Juist om de psychische gevolgen van deze zichtbare chronische aandoening te minimaliseren is het inzicht in het bovenstaande van belang. De buitenstaander (huisarts, dermatoloog, familie, vrienden en verdere omgeving) ofwel iedereen zonder vitiligo, zou begrip moeten hebben voor de impact van een huidaandoening als vitiligo. Dat is veel gevraagd, maar niet voor niets een doelstelling van de LVVP. Maar juist de persoon tot wie de vitiligopatiënt zich wendt met deze aandoening, de arts, zal hem in ieder geval serieus moeten nemen en begrip moeten tonen. Deze houding is cruciaal in de verwerking van de diagnose. De dermatoloog wordt gezien als iemand die moet begrijpen wat vitiligo met iemand doet. Als hij dat niet laat blijken kan de patiënt zich onbegrepen terugtrekken en zelfs in een sociaal isolement raken.

De LVVP wil er met klem op aandringen dat de patiënt recht heeft op volledige informatie. Iedere dermatoloog dient met de patiënt alle mogelijkheden vooraf te bespreken, alsmede de positieve én negatieve ervaringen en resultaten. Binnen die mogelijkheden en met die informatie is de keus aan de patiënt! Niet de arts of verzekeringsmaatschappij.

Het bestuur van de Landelijke Vereniging voor Vitiligo Patiënten

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

Vraagstelling

Op grond van een analyse van de medische literatuur met betrekking tot therapiestudies heeft de werkgroep op pragmatische gronden vitiligopatiënten onderverdeeld in 2 groepen, te weten: patiënten met uitgebreide vitiligo (hierbij is meer dan 20 % van het huidoppervlak gedepigmenteerd) en patiënten met locale vitiligo (waarbij minder dan 20% van het huidoppervlak is gedepigmenteerd). De volgende vraagstellingen zijn geformuleerd:

Wat is de effectiviteit van topicale corticosteroïden bij uitgebreide en locale vitiligo? (zie module: Niet chirurgische behandeltechnieken).
Wat is de effectiviteit van UVB en van PUVA bij uitgebreide en locale vitiligo? (zie module: Niet chirurgische behandeltechnieken).
Wat is de effectiviteit van depigmentatie therapie?(zie module: Niet chirurgische behandeltechnieken)
Wat is de effectiviteit van chirurgische behandeling, dat wil zeggen diverse vormen van autologe transplantatie van pigmentcellen, bij uitgebreide en locale vitiligo? (zie module: Chirurgische behandeltechnieken).

De herziening werd geschreven aan de hand van de volgende uitgangsvragen:

Zijn TIMS effectief? (zowel op korte als lange termijn)
Wat zijn de bijwerkingen?
Is de effectiviteit afhankelijk van de lokalisatie van de laesie?
Wat is de plek van TIMS? Voor of na corticosteroïden (hoe verhoudt de effectiviteit zich)?

Werkwijze

De werkwijze van de werkgroep was als volgt: allereerst werd het onderwerp afgebakend door te omschrijven welke vormen van behandeling in de richtlijn zouden worden besproken. Vervolgens werden binnen de werkgroep de taken verdeeld. Een ieder nam een bepaald onderdeel op zich en verzamelde daarover gegevens via computersearches, deels verzorgd door het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en via eigen literatuuronderzoek. Daarbij werd zo veel mogelijk oorspronkelijke literatuur verzameld en beoordeeld aan de hand van tevoren opgestelde criteria.

De aanpassing van de tekst van de modules 'Chirurgische behandeltechnieken' is gebaseerd op een cochrane review uit 2015 en de Britse en Europese richtlijnen. De cochrane review beantwoordt de uitgangsvraag gesteld in die module. De werkgroep heeft de cochrane review kritisch beoordeeld en geen reden gevonden om deze te nuanceren.

Voor het aanpassen van de tekst van de module over diagnostiek is geen systematische search verricht en werden er geen evidence tabellen volgens de GRADE methode gemaakt. De tekst is gebaseerd op basis van literatuur uit de database Pubmed. Er is gebruikt gemaakt van prevalentie studies, reviews, een systematische review en mening van deskundigen.
De tekst van de module 'Niet chirurgische behandeltechnieken' werd geschreven op basis van literatuur uit de database PubMed, deze werd verkregen middels een systematische search, en de GRADE procedure

Wetenschappelijke bewijsvoering

De gevonden literatuur werd kritisch beoordeeld en ter vergadering besproken. Voor zover mogelijk werd gebruikgemaakt van gegevens uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Waar dit onvoldoende of afwezig was, werden de aanbevelingen gebaseerd op de ervaring of mening van de werkgroepleden. Er werd naar gestreefd de waarde van de literatuurgegevens transparant weer te geven. Hiervoor werd gebruikgemaakt van de indeling in tabel 1.

Tabel 1. Indeling van onderzoeksresultaten naar de mate van bewijskracht per gepubliceerde studie

A1	Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van de afzonderlijke onderzoeken consistent zijn
A2	Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang en consistentie
B	Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohort-onderzoek, patiënt-controle-onderzoek)
C	Niet-vergelijkend onderzoek
D	Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

Na bespreking in de werkgroep werden op basis van de beschikbare gegevens conclusies geformuleerd, die werden ingedeeld in verschillende niveaus, afhankelijk van de mate van bewijs van de beschikbare literatuur over het deelonderwerp (tabel 2).

Tabel 2. Niveau van de conclusie op basis van de literatuuranalyse

1	Gebaseerd op 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
2	Gebaseerd op tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
3	Gebaseerd op 1 onderzoek van niveau A2 of B, of op onderzoek van niveau C
4	Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

Literatuurbeoordeling en effectiviteitsanalyse

Betreffende topicale steroïden en betreffende UVB en PUVA

Methode literatuursearch

Hierbij is gebruik gemaakt van het Medline - bestand van de National Library of Medicine en EMBASE (Elsevier Science B.V., Amsterdam), waarbij publicaties over klinische studies bij vitiligo zijn opgevraagd tot en met januari 2004. Als trefwoorden (zowel synoniemen als afgeleiden) zijn gebruikt ‘vitiligo’, ‘phototherapy’, ‘PUVA therapy’, ‘ultraviolet therapy’, ‘glucocorticosteroids synthetic’ and ‘anti-inflammatory agents’.

Andere bronnen zijn abstract boeken/bladen van symposia en congressen, proefschriften, tekstboeken, monografieën, review artikelen, editorials, letters to the editor, free communications en de referentielijsten van alle artikelen die zijn opgevraagd. Daarnaast zijn 21 internationale autoriteiten op het gebied van vitiligo en 9 farmaceutische industrieën gevraagd aanvullende literatuur te verschaffen over gepubliceerde en ongepubliceerde studies.

De studies zijn onderverdeeld in studies die behandelingen beschreven voor gelokaliseerde vitiligo en studies die behandelingen beschreven voor uitgebreide vitiligo. ‘Gelokaliseerde’ vitiligo is in de meeste gevonden studies omschreven als vitiligo waarbij minder dan 20% van het totale lichaamsoppervlakte is aangedaan.

In- en exclusiecriteria

Exclusiecriteria zijn dubbele publicaties, combinatiebehandelingen, studies over behandelingen met obsolete of ongebruikelijke doseringen, studies met minder dan 10 patiënten en studies met onvoldoende gegevens over effectiviteit. Er zijn criteria opgesteld voor het selecteren, beoordelen en wegen van de gevonden studies (zie de betreffende modules). Twee onafhankelijke onderzoekers hebben de studies hierop beoordeeld. Bij discrepantie werd een derde onderzoeker ingeschakeld. Het werd al snel duidelijk dat er nog maar weinig gerandomiseerde klinische trials (afgekort als RCT’s, randomized controlled trials) bij vitiligo zijn uitgevoerd. Daarom zijn ook niet vergelijkende studies met minder bewijskracht in de selectie opgenomen.

Beoordeling effectiviteit

Een behandeling wordt als een succes beschouwd wanneer meer dan 75% repigmentatie wordt waargenomen. Het arbitraire karakter van dit percentage - dat overigens aansluit bij de wereld literatuur - zou ook gelden voor ieder ander percentage. Bij de RCT’s is als effectmaat de odds ratio gebruikt (OR), omdat deze het meest geschikt was om studies te vergelijken met discrete uitkomstmaten. In deze analyse is de OR de verhouding tussen succesgevallen bij patiënten behandeld met het echte geneesmiddel en succesgevallen bij patiënten behandeld met de placebo. Wanneer de OR groter is dan 1 is de effectiviteit van het echte geneesmiddel significant groter dan die van de placebo.7 Waar mogelijk zijn de OR’s van verschillende studies over dezelfde behandelvorm met elkaar gecombineerd (dit heet ‘pooling’) waarbij gebruik is gemaakt van het ‘random-effects model’ volgens Dersimonian en Laird.8 Daarbij werden tevens 95% betrouwbaarheidsintervallen berekend. De voorkeur ging uit naar het random-effects model boven het fixed-effects model omdat verwacht werd dat zowel de studiepopulaties als de behandeluitkomsten van de studies statistisch heterogeen zouden zijn, ondanks het feit dat alle RCT’s voldeden aan de selectiecriteria. De berekeningen zijn gedaan met behulp van de software The Meta-Analyst voor MS-DOS (Joseph Lau, Boston, Massachusetts, USA, 1990-1997).9

Betreffende chirurgische therapieën

Aan de hand van een literatuuronderzoek (Medline en EMBASE) werden de resultaten van de verschillende technieken bekeken via de zoekwoorden ‘transplantation’, vitiligo, ‘surgical treatment’ en ‘grafting’. In totaal werden 27 studies geïncludeerd uit internationale tijdschriften (gepubliceerd tussen 1964 en 2004). Om een groot verlies in het aantal te includeren studies te voorkomen, werden de volgende exclusiecriteria gehanteerd:

< 5 patiënten
follow-up < 1 maand
methodologische studies (studies waarin enkel de techniek wordt beschreven (geen studieresultaten)
combinatietechnieken
onvoldoende data over effectmaat
dubbele publicaties

Beoordeling effectiviteit

Het percentage repigmentatie in alle studies werd beoordeeld voor de behandelde laesies. Een transplantatie werd als ‘succesvol’ beschouwd indien > 75% repigmentatie optrad. Indien de onderzoekers een andere effectmaat hanteerden, werd de definitie gebruikt zoals deze is vermeld onder aan de betreffende tabel.

Literatuurbeoordeling

De werkgroep heeft alle geselecteerde artikelen kritisch beoordeeld en gewogen en in ‘evidence-tabellen’ samengevat. Omwille van de vergelijkbaarheid zijn deze tabellen zoveel mogelijk geüniformeerd.

Autorisatie

Met het oog op een brede acceptatie van de richtlijn is deze in conceptvorm via de website van de NVDV voorgelegd aan de leden van deze Vereniging. Het commentaar van de dermatologen is in een vergadering van de werkgroep besproken en verwerkt. De definitieve versie is tenslotte voor bekrachtiging voorgelegd aan het bestuur en de ledenvergadering van de NVDV.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Vitiligo

Vitiligo

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies