Antidepressiva bij vermoeidheid bij kanker

Beoordeeld: 09-05-2019

Uitgangsvraag

Wat is het effect van antidepressiva op vermoeidheid, kwaliteit van leven, functioneren ten opzichte van placebo, geen behandeling of andere (medicamenteuze) behandeling bij patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase?

Aanbeveling

Schrijf geen antidepressiva voor ter vermindering van vermoeidheid bij patiënten met kanker in de palliatieve fase zonder dat er sprake is van een bijkomende depressie.

Overwegingen

De onderzochte antidepressiva paroxetine en sertraline hebben in vergelijking met placebo geen effect op vermoeidheid bij patiënten met kanker zonder tekenen van een vitale depressie in de palliatieve fase. Over het gebruik van andere klassen antidepressiva, zoals tricyclische antidepressiva, voor vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase, is geen wetenschappelijke literatuur gevonden. De werkgroep is daarom van mening dat men antidepressiva niet dient voor te schrijven voor vermoeidheid.

Onderbouwing

Conclusies

Er is bewijs van lage kwaliteit (indirectheid, onnauwkeurigheid) dat antidepressiva (paroxetine en sertraline) in vergelijking tot placebo geen effect hebben op vermoeidheid bij patiënten met kanker in de periode van ziektegerichte palliatie.

[Morrow 2003, Stockler 2007]

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit (indirectheid, onnauwkeurigheid, publicatiebias) dat sertraline in vergelijking met placebo geen effect heeft op de kwaliteit van leven bij patiënten met kanker in de periode van ziektegerichte palliatie.

[Stockler 2007]

Er is geen literatuur voorhanden die het effect analyseert van antidepressiva in vergelijking tot placebo op het functioneren bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.

Er is geen literatuur voorhanden die het effect analyseert van antidepressiva in vergelijking tot placebo op vermoeidheid, functioneren en kwaliteit van leven bij patiënten met kanker in de periode van symptoomgerichte palliatie.

De algehele kwaliteit van bewijs = zeer laag.

Samenvatting literatuur

Beschrijving van de studies:

Systematische review

De Cochrane review van Mücke over het effect van farmacologische behandelingen op vermoeidheidsklachten bij patiënten in de palliatieve fase actualiseerde en combineerde twee bestaande reviews [Peuckmann 2010, Minton 2010], [Mücke 2015]. In de Cochrane review zijn twee studies geïncludeerd waarin het effect van paroxetine op vermoeidheid werd vergeleken met placebo bij patiënten in de palliatieve fase [Morrow 2003, Lacasse 2004]. De studie van Lacasse (2004) werd uitgevoerd bij patiënten met eindstadium COPD en zal daarom niet verder besproken worden.

Additioneel gevonden gerandomiseerde studie

Er werd één additionele gerandomiseerde studie (RCT) gevonden: een multicenter studie van Stockler (2017) die de SSRI sertraline onderzocht.

Kwaliteit van het bewijs

De Cochrane review van Mücke scoort op 10 van de 11 items van de AMSTAR score een laag risico op bias [Mücke 2015]. Stockler scoort op 6 van de 7 domeinen van de ’Cochrane 'Risk of bias' beoordeling een laag risico [Stockler 2017]. Er is hoog risico op bias in het domein ‘incomplete outcome data’.

Effect op vermoeidheid

Cochrane review

Paroxetine

Morrow onderzocht het effect van paroxetine (20 mg/dag oraal gedurende 8 weken) op depressie en vermoeidheid in een placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie met 549 patiënten die vermoeidheid rapporteerden tijdens hun tweede chemotherapiecyclus (periode van ziektegerichte palliatie) [Morrow 2003]. De beoordelingen van vermoeidheid werden uitgevoerd tijdens de derde en de vierde cyclus chemotherapie met behulp van de Fatigue Symptom Checklist (FCS) en de Multi Assessment of Fatigue (MAF). Er was geen significant effect van paroxetine op vermoeidheid in vergelijking met placebo bij patiënten die behandeld werden met chemotherapie in de periode van ziektegerichte palliatie.

Additioneel gevonden gerandomiseerde studie

Sertraline

Stockler randomiseerden 189 patiënten met kanker die met palliatieve intentie behandeld werden en tenminste één van de symptomen depressie, angst, vermoeidheid en weinig energie scoorden als 4 of hoger op een 0-10 numerieke schaal (NRS ≥4/10) voor sertraline 50 mg/dag of placebo (met name in de periode van de ziektegerichte palliatie) [Stockler 2017]. Patiënten met een vitale depressie werden geëxcludeerd. Van de geïncludeerde patiënten had 63% last van matige tot ernstige vermoeidheid. De primaire uitkomstmaat in deze studie was depressie/somberheid; de belangrijkste secundaire uitkomsten waren: angst, en algehele kwaliteit van leven en vermoeidheid, zoals beoordeeld door de Functional Assessment of Cancer Therapy: General (FACT-G), de Functional Assessment of Cancer Therapy: Fatigue (FACT-F), de Spitzer Quality of Life Index (SQLI). Sertraline had geen effect op vermoeidheid (FACT-F 0.3 [95%CI -4.3 to 4.9]), overall kwaliteit van leven (FACT-G 1.7 [95%CI -1.3 to 4.7]), of in de beoordeling door artsen (SQLI 2.0 [95%CI -2.5 to 6.5]). Het 95%CI heeft een klinisch significant voordeel uitgesloten voor alle belangrijke resultaten.

Effect op kwaliteit van leven

Sertraline had geen significant effect op kwaliteit van leven in de studie van Stockler (2017), (FACT-G 1.7 (95%CI -1.3 to 4.7)).

Effect op functioneren

Geen onderzoeksgegevens beschikbaar.

Bijwerkingen

Sertraline werd in de studie van Stockler (2017) vanwege bijwerkingen vaker en eerder gestaakt dan placebo (hazard ratio 1.46 [1.03-2.06], p=0.03).

Zoeken en selecteren

Patiënten Patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase

Interventie Antidepressiva, paroxetine, of andere (selectieve) serotonineheropnameremmer (SSRI)

Comparator Placebo, geen behandeling of andere (medicamenteuze) behandeling

Outcome Vermoeidheid, kwaliteit van leven, functioneren

Referenties

1 - Mücke M, Cuhls H, Peuckmann-Post V, et al. Pharmacological treatments for fatigue associated with palliative care. Cochrane Database Syst Rev. 2015(5):Cd006788.
2 - Peuckmann V, Elsner F, Krumm N, et al. Pharmacological treatments for fatigue associated with palliative care. Cochrane Database Syst Rev. 2010(11):Cd006788.
3 - Minton O, Richardson A, Sharpe M,et al. Drug therapy for the management of cancer-related fatigue. Cochrane Database Syst Rev. 2010(7):Cd006704.
4 - Morrow GR1, Hickok JT, Roscoe JA et al. Differential effects of paroxetine on fatigue and depression: a randomized, double-blind trial from the University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program. J Clin. Oncol. 2003;21(24): 463541.
5 - Lacasse Y1, Beaudoin L, Rousseau L et al. Randomized trial of paroxetine in end-stage COPD. Monaldi Arch Chest Dis. 2004;61(3):140-7.
6 - Stockler MR, O'Connell R, Nowak AK, et al. Effect of sertraline on symptoms and survival in patients with advanced cancer, but without major depression: a placebo-controlled double-blind randomised trial. The Lancet Oncology. 2007;8(7):603-12.

Evidence tabellen

Systematic reviews

I Study ID

II Method

III Patient characteristics

IV Intervention(s)

V Results primary outcome

VI Results secondary and all other outcomes

VII Critical appraisal of study quality

1. Reference

1. Study design

2. Source of funding/conflicts of interest

3. Setting

4. Sample size

5. Duration of the Study

1. Eligibility criteria

2. Patient characteristics

3. Group comparability

1. Intervention(s)

2. Comparator(s)

1. Effect size primary outcome

1. Effect size secondary outcome(s)

2. Effect size all other outcomes, endpoints

1.Level of evidence

2. Dropouts

3. Results critical appraisal

First author

Journal

Publication year

Specify the type of study

Registration number

Specify the source of funding

presence of declaration of interest.

Databases

Study designs

Setting

Included studies

Search date

Inclusion criteria

Exclusion criteria

Age

Gender (M:F)

Tumor

Stage

Palliative stage

including dose, length, regimen and timing if relevant

Functioning

Fatigue

Quality of life

Participation

Other (primary as defined in the study)

Brief description of secondary outcome(s) and p values.

including adverse effects, toxicity

Amstar score

Mucke

Cochrane Database of Systematic Reviews

2015

Design: Cochrane review

Funding: None

Databases: Medline, EMBASE, CINAHL, Cochrane register of controlled trials, conference proceedings.

Study designs: RCT

Setting: Palliative care

N included studies: 45

Search date: April 2014

Elligibility criteria: RCT; full reports; fatigue; palliative care; focus on pharmacological treatment (psychostimulants (amphetamines, modafinil, armodafinil, methylphenidate, pemoline), amantadine, corticosteroids (dexamethasone, prednisone, methylprednisolone), donepezil, antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs; paroxetine), acetylsalicylic acid, megestrol acetate, alfacalcidol and acetyl-L-carnitine.); primary outcome had to be fatigue (or related terms such as asthenia); diseases requiring palliative care or diseases at an advanced, life-threatening stage.

Excluded: primary target of clinical conditions such as depression or anxiety; focus on physiological deficiencies such as lack of haemoglobin, nor did we focus on drugs targeting specific cytokines; studies comparing different types of cancer-modifying treatment and the effect on prognosis and quality of life; studies which did not focus on pharmacological treatment; studies on fatigue related to antineoplastic treatment (e.g. chemotherapy, radiotherapy, surgical intervention).

Mean age: NR

M:F: NR

Tumor types: all

Tumor stages: advanced stage

Palliative stage: NR

No information about group comparability

Intervention: Paroxetine

Other interventions in the review: psychostimulants (amphetamines, modafinil, armodafinil, methylphenidate, pemoline), amantadine, corticosteroids (dexamethasone, prednisone, methylprednisolone), donepezil, antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs; paroxetine), acetylsalicylic acid, megestrol acetate, alfacalcidol and acetyl-L-carnitine.

Control: Placebo

Paroxetine was tested in a study of 479 patients with cancer without significant effects.

However, the Center for Epidemiological Studies Depression (CESD) score, controlling baseline depression scores, confirmed that the dose of paroxetine provided was more effective than placebo in reducing depression (p=0.001).

Systematic review

Dropouts: NR

Amstar score: 11/11

Primary studies

I Study ID

II Method

III Patient characteristic

IV Intervention(s)

V Results primary outcome

VI Results secondary and all other outcomes

VII Critical appraisal of study quality

1. Reference

1. Study design

2. Source of funding/conflicts of interest

3. Setting

4. Sample size

5. Duration of the Study

1. Eligibility criteria

2. Patient characteristics

3. Group comparability

1. Intervention(s)

2. Comparator(s)

1. Effect size primary outcome

1. Effect size secondary outcome(s)

2. Effect size all other outcomes, endpoints

1.Level of evidence

2. Dropouts

3. Results critical appraisal

First author

Journal

Publication year

Specify the type of study

Trial number

Specify the source of funding

presence of declaration of interest.

Number of centers

Countries

Setting

Randomized

Inclusion dates

Inclusion criteria

Exclusion criteria

Age

Gender (M:F)

Tumor

Stage

Palliative stage

p for group comparability.

including dose, length, regimen and timing if relevant

Duration of intervention

Functioning

Fatigue

Quality of life

Participation

Other (primary as defined in the study)

Brief description of secondary outcome(s) and p values.

including adverse effects, toxicity

Classification of intervention studies.

Number of dropouts/withdrawals in each group

Cochrane Score

Stockler

Lancet Oncology

2007

Design: RCT

Funding: Government, Non-governmental organization, healthcare industry or other (give name of organization or corporation)

The Cancer Councils of New South Wales and South Australia; The National Health and Medical Research Council of Australia; Pfizer Australia; Pfizer International; and by the Clinical Trials Partnership of the Cancer Institute New South Wales and the NHMRC Clinical Trials Centre

Number of centers: 24

Country: Australia

Setting: Cancer center, general hospital (Urban)

n=189

Inclusion dates: July 2001 to Februari 2006

Eligibility criteria: Advanced cancer defined by the presence of metastatic disease; treatment with palliative intent; >=4 of 10 on scales for depression, anxiety, fatigue, or low energy from the Patient Disease And Treatment Assessment Form (Pt DATA Form; ECOG 0–2; life expectancy >3 months; serum creatinine <200 μmol/L; bilirubin <30 μmol/L; ability to complete baseline quality-of-life questionnaires;

Excluded: major depression; delirium; coexisting disorders that contraindicated treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (eg, hypersensitivity or carcinoid tumour); history of schizophrenia or bipolar aff ective disorder; treatment with antidepressants (including St John’s wort) or procarbazine within the past 4 weeks, or with tramadol within the past 7 days.

Mean age: NR

M:F: 111:78

Tumor types: all

Tumor stages: advanced stage; metastatic

Palliative stage: Disease directed treatment

No information about group comparability

Intervention: Sertraline 50 mg; once a day; given orally; to be continued indefiitely.

Indefinitely

Control: Placebo

FACT-F: Sertaline: 56.8, Placebo: 57.1, Difference 0.3, (95%CI –4·3 to 4·9), p=0·9

FACT-G: Sertaline: 71.9, Placebo: 70.2, diff: 1.7 (95%CI –1.3 to 4.7), p=0.2

Depression scores: CES-D: Sertaline: 23.3, Placebo: 23.7, diff: 0.4, (95%CI –2.6 to 3.4), p=0.8: HADS-D: Sertaline: 24.1, Placebo: 25.4, diff: 1.4, (95%CI –2.2 to 5.0), p=0.4; Pt DATA Form: Sertaline: 19.1, Placebo: 21.1, diff: 2.0, (95%CI –3.8 to 7.8), p=0.5; UBQ-C: Sertaline: 16.9, Placebo: 19.5, diff: 2.6, (95%CI –2.4 to 7.6), p=0.3

No other statistically significant differences were observed.

Frequency and severity of most AE and all SAE were much the same in both groups. Mild rash or pruritus, and grade 2 or 3 vomiting were more common with sertraline than with placebo; mild oedema was less common with sertraline than with placebo

RCT

Dropouts: 8 weeks: Sertaline: 4 deaths, 25 no quest.; 6 stopped intervention; Placebo: 3 deaths, 10 no quest.; 9 stopped intervention

Cochrane score 6/7 downgraded for incomplete outcome

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 09-05-2019

Laatst geautoriseerd : 09-05-2019

Geplande herbeoordeling :

Actualisatie

Deze richtlijn is goedgekeurd op 9 mei 2019. IKNL en PAZORI bewaken samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze (modules van de) richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. De geldigheidstermijn van de richtlijn is maximaal 5 jaar na vaststelling. Indien de richtlijn dan nog actueel wordt bevonden, wordt de geldigheidsduur van de richtlijn verlengd.

Houderschap richtlijn

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Juridische betekenis van richtlijnen

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende zorgverlener.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Landelijke Werkgroep Diëtisten Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
Integraal Kankercentrum Nederland
Ergotherapie Nederland
Nederlandse Vereniging van Diëtisten
Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen
Patiëntenfederatie Nederland
Nederlandse Vereniging voor Fysiotherapie binnen Lymfologie en Oncologie

Algemene gegevens

De Beroepsvereniging professionals in sociaal werk (BPSW) heeft gemandateerd deelgenomen aan de klankbordgroep, maar heeft afgezien van de mogelijkheid de richtlijn te autoriseren. BPSW geeft aan dat zij de psychosociale ondersteuning door de medisch maatschappelijk werker op het snijvlak van leef- en systeemwereld niet voldoende aan bod vindt komen in de richtlijn. Aan BPSW is gevraagd samen na te denken over het verder toelichten van de ondersteunende rol van de maatschappelijk werker tijdens de implementatie van de richtlijn.

Financiering

Deze richtlijn c.q. module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de richtlijn c.q. module is niet beïnvloed door de financierende instantie.

Een richtlijn is een kwaliteitsstandaard. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.

Procesbegeleiding

IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.

IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.

IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence-based richtlijnen voor de oncologische en palliatieve zorg tot een van haar primaire taken. IKNL werkt hierbij conform de daarvoor geldende (inter)nationale kwaliteitscriteria. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen.

Doel en doelgroep

Doel

Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en consensus. De richtlijn Vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met kanker tijdens de verschillende stadia van de palliatieve fase en beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase zoals huisartsen, medisch specialisten (o.a. internist-oncologen, radiotherapeuten, revalidatieartsen), specialisten ouderengeneeskunde, apothekers, verzorgenden, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, physician assistants, praktijkondersteuners huisarts, diëtisten, ergotherapeuten, fysiotherapeuten, psychologen, maatschappelijk werkers, geestelijk verzorgers en vaktherapeuten. Voor verzorgenden is een vertaling van de richtlijn opgenomen in de signaleringskaart Vermoeidheid binnen de set ‘Signalering in de palliatieve fase’.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden en klankbordleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines.
Het patiëntenperspectief is vertegenwoordigd door een patiëntvertegenwoordiger vanuit de Prostaatkankerstichting en twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Borstkanker Vereniging Nederland. Bij de uitvoer van het literatuuronderzoek is een epidemioloog betrokken.

Naam	Rol	Functie	Vereniging
Werkgroepleden
mw. prof. dr. C.C.D. van der Rijt	voorzitter	internist-oncoloog	NIV
Prof. dr. J.P van den Berg	lid	revalidatiearts	VRA
mw. drs. G. Hartvelt-Faber	lid	huisarts	NHG
Prof. dr. J.A. Knoop	lid	klinisch psycholoog	NVPO
H.T.H.J. Niekus	lid	patiëntvertegenwoordiger	Prostaatkanker-stichting
mw. dr. M.E.W.J. Peters	lid	verpleegkundig expert	V&VN
dr. J. de Raaf (t/m juni 2017)	lid	internist-oncoloog i.o.	Palliactief
mw. A. Terpstra	lid	patiëntvertegenwoordiger	BVN
mw. M. Verseveld (MSc)	lid	oncologiefysiotherapeut en oedeemfysiotherapeut	KNGF en de NVFL
drs. M. van der Vorst (deelname vanaf juli 2017)	lid	internist-oncoloog	Palliactief
mw. M. Wals	lid	patiëntvertegenwoordiger	BVN
Klankbordleden
mw. M. Bolt		ergotherapeut	Ergotherapie Nederland
mw. K. Duin		diëtist	LWDO
mw. dr. K. Landsbergen		hoofddocent Maatschappelijk Werk en Dienstverlening/ Onderzoeker Lectoraat Organisatie van Zorg en Dienstverlening	BPSW
Ondersteuning
mw. N.N. Reitsma (MSc)	adviseur (richtlijnen) palliatieve zorg		IKNL
mw. S. Janssen-van Dijk	secretaresse		KNL
mw. dr. O.L. van der Hel	literatuuronderzoeker		IKNL
dr. W. Jacobs	literatuuronderzoeker/epidemioloog		The Health Scientist

Belangenverklaringen

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke en beroepsverenigingen.

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld. De bevindingen zijn schriftelijk vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.

Inbreng patiëntenperspectief

De Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties is gevraagd haar leden aan te schrijven voor het afvaardigen van patiëntenvertegenwoordigers voor deelname aan de richtlijnwerkgroep. Drie patiëntvertegenwoordigers namen zitting in de richtlijnwerkgroep, een patiëntvertegenwoordiger vanuit de Prostaatkankerstichting vanaf de start van de revisie van de richtlijn en twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Borstkanker Vereniging Nederland vanaf het bespreken van de conceptteksten ter voorbereiding van de commentaarfase. De input van patiëntvertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.

Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:

Bij aanvang van het richtlijntraject heeft de patiëntvertegenwoordiger namens de Prostaatkankerstichting knelpunten aangeleverd. De Borstkanker Vereniging Nederland heeft haar panel van patiënten aangeschreven om knelpunten te inventariseren. Deze knelpunten zijn meegenomen in de patiëntenversie van de knelpuntenenquête
Via de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties is een enquête uitgezet onder de haar leden voor het inventariseren van de knelpunten.
De patiëntvertegenwoordiger(s) waren zo mogelijk aanwezig bij de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep.
De patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld om het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
De Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties en de Patiëntenfederatie Nederland zijn geconsulteerd in de externe commentaarronde.

De Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties en de Patiëntenfederatie Nederland hebben ingestemd met de inhoud van de richtlijn. Patiënteninformatie wordt opgesteld en gepubliceerd op de daarvoor relevante sites.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL samen met de richtlijnwerkgroep een implementatieplan op.
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op http://www.iknl.nl/.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines.

Het plan wordt binnenkort toegevoegd aan de richtlijn.

Werkwijze

De richtlijnteksten die gebaseerd zijn op uitgangsvragen, zijn opgebouwd volgens het volgende vaste stramien: uitgangsvraag en aanbevelingen, literatuur, conclusies, overwegingen en referenties. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
De uitgangsvragen zijn óf evidence-based (via de GRADE-methodiek) óf consensus-based (zonder systematisch literatuuronderzoek) uitgewerkt.

De GRADE-methodiek
Selectie
Naast de selectie van studies op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's)
Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's)

Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.

Critical appraisal
De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).

Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs

Quality of evidence	Study design	Lower if *	Higher if *
High (4)	Randomized trial	Study limitations -1 Serious -2 Very serious Inconsistency -1 Serious -2 Very serious Indirectness -1 Serious -2 Very serious Imprecision -1 Serious -2 Very serious Publication bias -1 Likely -2 Very likely	Large effect + 1 Large + 2 Very large Dose response + 1 Evidence of a gradient All plausible confounding + 1 Would reduce a demonstrated effect, or + 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect
Moderate (3)
Low (2)	Observational study
Very low (1)

Algehele kwaliteit van bewijs

Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn.
Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:

De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;
De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs.

Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat

Kwaliteit van bewijs	Interpretatie	Formulering conclusie
Hoog	Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect.	Er is bewijs van hoge kwaliteit dat... (Referenties)
Matig	Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.	Er is bewijs van matige kwaliteit dat... (Referenties)
Laag	Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.	Er is bewijs van lage kwaliteit dat.... (Referenties)
Zeer laag	Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect.	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat.... (Referenties)
Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’
Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.

Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling

Bij het schrijven van de overwegingen zijn onderstaande zaken in acht genomen.

1. Kwaliteit van het bewijs
Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.

2. Balans van gewenste en ongewenste effecten
Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.

Toelichting:

Bespreken effectiviteit in relatie tot bijwerkingen en complicaties in het licht van de kwaliteit van bewijs, de precisie van de effectgrootte en minimaal klinisch relevant geacht voordeel.
Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie.
Aanwezigheid van comorbiditeit.
Klinisch niet relevantie van het effect.

3. Patiëntenperspectief
Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.

4. Professioneel perspectief
Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
Toelichting:

Kennis en ervaring met technieken/therapieën.
Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie.
Verwachte tijdbesparing.
Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.

N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling.

5. Middelenbeslag
Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling.

6. Organisatie van zorg
Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting:

De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen.
De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden/grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces/infrastructuur voor implementatie.
Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.

7. Maatschappelijk perspectief
(Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties)
Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting:

Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben.

Methode voor het formuleren van aanbevelingen

GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin – voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.

Formulering:

Sterke aanbevelingen: Doe/geef etc. (of er dient…. te worden gegeven/gedaan)
Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg….. te geven/te doen.

Consensus-based methodiek
Naast de evidence-based uitwerking (GRADE) zijn er ook uitgangsvragen via de consensus-based methodiek uitgewerkt. Hierbij zijn de richtlijnteksten ook gebaseerd op evidence, maar is er geen systematisch literatuuronderzoek gedaan en zijn de gevonden studies niet methodologisch beoordeeld.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.