Nadat gedurende bijna een eeuw hoofdzakelijk de klassieke ligatie met strip werd toegepast voor stamvaricosis, zijn in het afgelopen decennium de endoveneuze technieken geïntroduceerd. De introductie van de endoveneuze technieken had als doel een minimaal invasieve, effectieve behandeling te bieden met minder postoperatieve complicaties en sneller post-operatief herstel vergeleken met conventionele chirurgie. Tevens bieden deze technieken de mogelijkheid in goedkope poliklinische sessies te behandelen. De endoveneuze technieken hebben een sterke opkomst gekend waardoor conventionele chirurgie steeds minder wordt verricht. Inmiddels is er veel onderzoek gedaan naar de effectiviteit van deze nieuwe technieken op de langere termijn.

De werkgroep heeft zich in zijn zoekactie gericht op vergelijkende studies, waarbij de verschillende technieken tegen elkaar worden afgezet. Deze vergelijkende studies worden uitgewerkt in onderstaande losse modules.

• Endoveneuze lasertherapie (EVLA) vs chirurgie
• Radiofrequente ablatie (RFA) vs chirurgie
• Radiofrequente ablatie (RFA) vs endoveneuze lasertherapie (EVLA)
• Foamsclerose vs chirurgie of EVLA
• Alle technieken

Effectiviteit

Complicaties, pijn, terugkeer naar dagelijkse activiteiten, kwaliteit van leven

Siribumrungwong [1], in een systematische review van goede kwaliteit, beschrijft 28 RCTs met in totaal 3908 benen met VSM insufficiëntie, die minstens twee technieken met elkaar hebben vergeleken. Aanvullend verschenen na de searchdatum van deze review nog 5 RCTs [2-6], die in totaal nog eens 1311 benen beschrijven. Twee studies hebben in één trial meerdere technieken met elkaar vergeleken: Rasmussen, [18] beschreven in het review van Siribumrungwong, en Biemans [6]. De resultaten worden per vergelijking van technieken weergegeven.

Endoveneuze lasertherapie (EVLA) vs chirurgie

In de review van Siribumrungwong werden 12 RCTs geïncludeerd waarin EVLA met chirurgie werd vergeleken [7-18]. De studies varieerden in grootte van 40 tot 276 benen, met een follow-up duur van 13 dagen tot 5 jaar. Aanvullend verscheen in 2012 een RCT van Rass [4] met 400 benen (EVLA 810nm vs crossectomie+strip) met een follow-up duur van 2 jaar, en in 2013 een 3-armige vergelijkende studie van Biemans [6] met een follow-up duur van 1 jaar (o.a. 80 benen EVLA vs 80 benen conventionele chirurgie). In totaal hebben deze studies ruim 2500 benen beschreven (deels dezelfde benen in meerdere studies).

Effectiviteit

Primair falen van de therapie (niet volledig opheffen van reflux) werd in 9 studies uit de review van Siribumrungwong beschreven (712 (EVLA) vs 675 benen (chirurgie) [8-13,15,17,18]. Pooling van de resultaten gaf een vergelijkbaar risico in beide groepen (pooled RR 1.5, 95% CI 0.7-3.0). Klinische recidieven (zichtbare / palpabele varices) werd in vier studies onderzocht (resp 395 vs 397 benen) [8,10,12,17]. Er werd een trend gevonden van minder recidieven bij EVLA, maar dit was niet statistisch significant (pooled RR 0.6, 95% CI 0.3-1.1).

Ook Rass vond geen verschil in effectiviteit (occlusiepercentage 98.9% vs 100%) en klinisch recidief (16.2% vs 23.1%), evenals Biemans (anatomisch succespercentage na 1 jaar 88.5% vs 88.2%).

Ook op de langere termijn blijkt de effectiviteit voor beide technieken gelijk, met vaak wel een verschil in soort en plaats van recidief. Dit werd in 4 reeds genoemde studies na tenminste 24 maanden bekeken [4,9,11,14]. Disselhoff [11] heeft de langste follow-up van 60 maanden. Na een initieel gelijk occlusiepercentage (95% vs 100%), zijn ook na 5 jaar bij Duplexonderzoek evenveel patiënten nog vrij van insufficiëntie (62% vs 51%, p=0.246). Klinische recidieven zijn niet apart benoemd. In de EVLA- groep is er met name meer insufficiëntie van zijtakken (15% vs 0%, p<0.05), in de chirurgiegroep meer neovascularisatie (28% vs 0%, p<0.05). De overige drie studies met 24 maanden follow-up geven ook geen significant verschil in klinisch recidief tussen de groepen. In de studie van Rass werd na EVLA vaker reflux in de crosse gezien (6 vs 2 patiënten), na chirurgie vaker neovascularisatie vanuit lagergelegen perforatoren.

Complicaties

In de review van Siribumrungwong bleek na pooling het risico op wondinfectie en hematoomvorming significant lager in de EVLA groep (respectievelijk RR 0.3, 95% CI 0.1-0.8, RR 0.5, 95% CI 0.3-0.8).

Er werd geen significant verschil gevonden tussen de groepen in het optreden van paresthesieën, tromboflebitis en ecchymoses. De vergelijkende studie van Biemans onderschrijft bovenstaande bevindingen, met weinig complicaties in beide groepen en significant meer wondinfectie in de chirurgiegroep. In de studie van Rass werden iets meer milde complicaties gezien na EVLA (tromboflebitis, induratie, pigmentatie), maar met meenemen van de andere studies bleek dit verschil niet significant.

In 8 studies met in totaal 1538 benen (769 vs 769) is veneuze trombo-embolie als uitkomstmaat meegenomen, en er blijkt geen verschil in het risico op DVT tussen beide technieken (2 versus 1 events).

Postoperatieve pijn, terugkeer naar dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven In de review bleek na pooling de pijn in de eerste week na de ingreep (first-reported pain en maximum pain) significant lager in de EVLA groep (MD -0.6, 95% CI -1.1 / -0.2). Er is een trend richting eerdere terugkeer naar dagelijkse activiteiten / werk na EVLA, maar dit is niet significant (MD -2.7, 95% CI -6.0 / 0.6). In de RCT van Rass werd ook een iets beter herstel en patiënttevredenheid na EVLA gevonden.

De kwaliteit van leven na behandeling verbeterde in beide groepen, maar was niet verschillend tussen de groepen (in de review gemeten d.m.v. AVVSS-score na 2-24 maanden). In de studies van Rass en Biemans zijn de scores op het gebied van kwaliteit van leven (CIVIQ(2), EQ5D) ook in beide groepen gelijk verbeterd. Ditzelfde geldt voor de verbetering in VCSS-score of CEAP-classificatie [1,4,6].

Radiofrequente ablatie (RFA) vs chirurgie

In de review van Siribumrungwong worden 9 studies beschreven die RFA met chirurgie hebben vergeleken [18-26]. De studies varieerden in grootte van 28 tot 249 benen (in totaal 836 benen), met een follow-up duur van 1 week tot 3 jaar. Na het review van Siribumrungwong zijn geen aanvullende RCTs verschenen die deze twee technieken hebben vergeleken.

Effectiviteit

Primair falen werd in 7 studies uit de review van Siribumrungwong beschreven [18-24] (381 vs 378 benen), en was niet verschillend tussen beide methoden (pooled RR 1.3 (95% CI 0.7-2.4)). In 6 van deze werd een VNUS katheter toegepast, in één studie de ClosureFAST® katheter. Excluderen van deze studie gaf geen verandering in het relatief risico. Er bleek na pooling van 4 studies [18,19,23,25] geen verschil in optreden van klinische recidieven (RR 0.9 (95% CI 0.6-1.4)).

Deze gelijke effectiviteit blijkt ook op de langere termijn [19,23,24]. In de studie van Perrala met 77 patiënten en een follow-up duur van 3 jaar, kregen 4 patiënten behandeld met RFA en 2 patiënten behandeld met chirurgie een klinisch recidief (27% vs 15%, p=0.065). In alle gevallen was de VSM nog steeds geoccludeerd. Elfakkas volgde 180 patiënten gedurende gemiddeld 20.9 maanden (SD ± 6,8) en vond geen verschil in aantal recidieven en het moment dat deze optraden tussen de groepen: in de RFA-groep in 13.3% van de patiënten na gemiddeld 23.3 maanden, in de chirurgiegroep in 10% na gemiddeld 23 maanden. Ook in de studie van Lurie was na 2 jaar het recidiefrisico gelijk (14.3% vs 20.9%, p>0.05). In 3 van de 5 patiënten in de RFA-groep met een recidief was de VSM initieel niet goed geoccludeerd of weer opengegaan.

Complicaties

In de RFA-groep werd een significant lager risico op hematoomvorming gevonden (RR 0.4, 95% CI 0.1-0.8) Het risico op tromboflebitis was hoger in de RFA-groep (RR 2.3, 95% CI 1.1-5.0). Het optreden van wondinfecties en paresthesieën bleek na pooling voor beide therapieën gelijk. In vijf studies werd het optreden van DVT als uitkomstmaat meegenomen, waarbij geen DVTs optraden in de RFA-groep (297 benen) versus 1 DVT in de chirurgiegroep (310 benen).

Postoperatieve pijn, terugkeer naar dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven

Pijn in de eerste week na de ingreep (first-reported pain en maximal pain) is veelal direct hematoomgerelateerd, en was dan ook statistisch en klinisch significant lager in de RFA groep (4 studies, respectievelijk MD -1.6, 95% CI -2.1 / -1.1 en MD -1.6, 95% CI -2.0 / -1.1). De patiënten in de RFA-groep keren significant sneller terug naar dagelijkse activiteiten / werk (gemiddeld 4 dagen; 6 studies, MD -4.9 dagen, 95% CI -7,1 / -2.7). De VCSS-score en kwaliteit van leven werden in de review niet beschreven.

Alleen in de RCT van Rasmussen [18] is de chirurgische ingreep uitgevoerd onder tumescent anesthesie. De uitkomsten van deze studie zijn vergelijkbaar met het hierboven beschrevene, met beter herstel na RFA.

Radiofrequente ablatie (RFA) vs endoveneuze lasertherapie (EVLA)

In de review van Siribumrungwong worden 5 studies beschreven waarin een directe vergelijking tussen RFA en EVLA wordt gemaakt [18,27-30]. De studies variëren in grootte van 79 tot 250 benen, met een follow-up duur van 6 weken tot maximaal 1 jaar. Aanvullend aan deze review verscheen in 2012 een RCT van Nordon [3] waarin 79 benen werden behandeld met RFA en 80 benen met EVLA, met een follow-up duur van 3 maanden.

Effectiviteit

Primair falen van de therapie werd in 4 studies uit de review van Siribumrungwong bekeken

[18.27.29.30]   (304 vs 296 benen), er was geen significant verschil tussen beide groepen (RR 1.5; 95% CI 0.7-3.4). Ook na subgroepanalyse van de 2 vs 2 studies mét [18,29] en zonder ClosureFast® [27.30] werd geen verschil gevonden. Ook de studie van Nordon liet geen verschil zien in occlusiepercentages (97% vs 96%). Vanwege de korte follow-up duur in alle studies kan er geen uitspraak worden gedaan over het recidiefrisico.

Complicaties, kwaliteit van leven, pijn en terugkeer naar dagelijkse activiteiten

Pijn in de eerste week na de ingreep bleek na pooling van 4 studies significant lager in de RFA-groep (first-reported pain MD -0.8, 95% CI -1.5 / -0.1, maximale pijn MD -1.2, 95% CI -1.6 / -0.9). Andere uitkomstmaten zoals klinische recidieven, complicaties en kwaliteit van leven worden in deze review bij de directe vergelijking niet beschreven. In de RCT van Nordon werd geen verschil gevonden in verbetering van QOL (AVVSS, EQ-5D). Wel was er in de RFA-groep significant minder postoperatieve pijn en significant minder hematoomvorming dan in de EVLA-groep. Twee studies rapporteerden dat de tijd om weer aan het werk te gaan significant korter was in de RFA-groep en vergelijking met EVLA [6,8].

Bij separaat nakijken van de studies op veneuze trombo-embolie als complicatie werd na beide technieken één event gemeld: 1 longembolie na RFA (op 262 benen), en 1 trombosebeen of longembolie na EVLA (op 257 benen). Over het algemeen zijn complicaties na beide ingrepen verder gering. Almeida [29] meldt iets meer bijwerkingen in de EVLA-groep, met meer postoperatieve ecchymose, hyperpigmentatie, erytheem, gevoeligheid van de benen, paresthesieën en infectie na 1 week. Twee studies laten verder een iets verhoogde kans op flebitis na RFA zien en vergelijking met EVLA [18,29].

Foamsclerose vs chirurgie of EVLA

In de review van Siribumrungwong worden 5 studies beschreven die foamsclerose met chirurgie vergeleken [18,31-34], in respectievelijk 406 vs 350 benen, met een follow-up duur van 2 weken tot maximaal 1 jaar.

Primair falen werd in alle 5 studies onderzocht, waarbij er een twee keer zo hoog risico op primair falen werd gevonden in de foamsclerose-groep (gepoolde RR 2.4 (95% CI 1.6-3.6)). Bij subgroepanalyse van follow-up duur bleef het RR bij 1 jaar significant, onder de 1 jaar niet. Dit is echter gedaan voor respectievelijk 3 en 2 studies dus mogelijk een te klein aantal studies. Andere uitkomstmaten dan primair falen worden in de review niet beschreven.

Na de review van Siribumrungwong verschenen nog 3 RCTs waarin foamsclerose met conventionele chirurgie wordt vergeleken [Shadid 5, Kalodiki 2] of met conventionele chirurgie en EVLA [Biemans 6]. Shadid randomiseerde 430 benen voor foamsclerose of crossectomie met strip, met een follow-up duur van 2 jaar. Het risico op recidief bleek hoger in de foamsclerose groep (35% vs 21 %, p=0.003). Er was geen verschil tussen de groepen in verbetering van kwaliteit van leven of VCSS- score, maar de kosten van chirurgie waren significant hoger.

Kalodiki randomiseerde 82 benen, 39 benen werden behandeld met crossectomie en foamsclerose (multipele sessies), 43 benen met crossectomie en strip. Voor 59 benen was de follow-up duur maar liefst 5 jaar. Er werd geen verschil gevonden in effectiviteit tussen beide groepen, evenals in VCSS en VSDS-score. De foamsclerose-groep scoorde beter op de AVVSS score voor kwaliteit van leven (p=0.015), de SF-36 questionnaire gaf geen verschil. Deze studie zegt niet zuiver iets over de effectiviteit van behandeling van de VSM met foamsclerose, omdat in de foamgroep tevens een crossectomie werd verricht.

In de 3-armige RCT van Biemans werden 80 benen behandeld met foamsclerose, 80 benen met conventionele chirurgie en 80 benen met EVLA. Na 1 jaar was het occlusiepercentage significant beter in de EVLA- en chirurgie-groep (resp. 88.5% en 88.2%) vergeleken met de foamsclerose-groep (72.2%, p<0.05). In alle groepen werden weinig complicaties gevonden, er waren significant meer wondinfecties in de chirurgiegroep, er traden geen ernstige complicaties op. In alle groepen was er sprake van een significante verbetering van de kwaliteit van leven en C-klasse, zonder onderling verschil. Er moet worden opgemerkt dat ondanks persisterende / recidiverende reflux bij 11 patiënten in de foamsclerose-groep er geen aanvullende behandeling bij deze patiënten nodig was wegens het ontbreken van klachten. Verder weigerden een aantal patiënten een chirurgische behandeling.

In totaal werd in 6 studies het risico op veneuze trombo-embolie bekeken [2,5,6,18,33,34] waarbij iets meer events werden gevonden in de foamsclerose-groep. In drie studies traden in beide groepen (149 vs 153 patiënten) geen events op, in de andere drie in totaal 4 events in de foamsclerose-groep (2x DVT, 2x longembolie; op 455 patiënten) versus 1 DVT in de chirurgiegroep (op 449 patiënten).

Shadid [5] en Rasmussen [18] tonen in hun studies meer kans op de bijwerkingen flebitis en hyperpigmentatie na foamsclerose in vergelijking met strippen. Rasmussen rapporteert verder dat patiënten in de sclerotherapie groep significant minder postoperatieve pijn hadden dan in de strippen groep en dat de tijd voor terugkeer naar werk significant korter was in de foamgroep.

Alle technieken

Type anesthesie

De resultaten zijn veelal gebaseerd op studies die de strip onder algehele anesthesie hebben uitgevoerd, terwijl de endoveneuze technieken vrijwel altijd onder lokale anesthesie worden toegepast. Het verschil in morbiditeit en herstel kan gelegen zijn in het verschil in type anesthesie.

Van de genoemde studies is in drie studies [8,16,18] ook de chirurgie onder lokale tumescent anesthesie verricht. In twee van deze studies wordt chirurgie met alleen EVLA vergeleken [8,16], de laatste studie van Rasmussen [18] vergelijkt alle technieken (chirurgie, EVLA, RFA, foamsclerose).

Ten aanzien van de eerder gevonden verschillen in morbiditeit en herstel tussen chirurgie en EVLA verdwijnen deze verschillen als chirurgie onder l tumescent anesthesie wordt verricht, met weinig complicaties in beide groepen, pijn vergelijkbaar in beide groepen (gemiddeld genomen over de 3 studies) en even snelle terugkeer naar dagelijkse activiteiten. Het aantal wondinfecties is bij een strip onder tumescent anesthesie ook beduidend lager dan in de studies met chirurgie onder algehele anesthesie en niet meer verschillend van EVLA. Alleen in de laatste studie van Rasmussen [18] wordt deze moderne toepassing van chirurgie ook vergeleken met RFA en foamsclerose. In vergelijking met deze technieken blijken de verschillen in postoperatieve pijn en herstel niet te verdwijnen.

Er zijn dus aanwijzingen dat de postoperatieve nadelen van conventionele chirurgie in vergelijking met de endoveneuze technieken verdwijnen bij toepassing onder lokale anesthesie. Er zijn echter nog geen RCTs verschenen die een directe vergelijking hebben gemaakt tussen chirurgie uitgevoerd onder algehele anesthesie versus onder tumescent anesthesie.

Type katheters

De genoemde studies dateren van 2002 tot 2013, en in de loop der jaren zijn de katheters voor EVLA en RFA steeds verder verbeterd. De toepassing van een ‘oud’ type katheter zou andere resultaten na endoveneuze thermische ablatie geven.

Zo is het bijvoorbeeld opvallend dat het verschil in herstel tussen EVLA en chirurgie in de directe vergelijking klein is. Dit heeft mogelijk te maken met napijn en ecchymosen door vaatwandperforaties bij EVLA. Het zou kunnen dat met het optimaliseren van lasertips het herstel na EVLA nog beter wordt. Ditzelfde geldt in feite voor de katheters bij RFA. Het hogere risico op tromboflebitis is gevonden in een studie die een oud type katheter (VNUS) heeft gebruikt, deze katheters zijn echter niet meer op de markt en van de nieuwere katheters is deze complicatie nog niet als zodanig bekend.

Kwaliteitsbeoordeling evidence

Siribumrungwong schreef een kwalitatief goede review. Bij pooling bleek er ten hoogste sprake van milde tot matige heterogeniteit, waarvan de oorzaak werd opgespoord en zo nodig werden subgroepanalyses gedaan. Er werden geen aanwijzingen gevonden voor publicatie bias. De overall kwaliteit van de geïncludeerde studies in de review is gemiddeld. De geïncludeerde trials in de review van Siribumrungwong hadden allemaal een mogelijk risico op bias. In 17% van de 28 trials werd geen intention-to-treat analyse verricht, en slechts 43% van de studies was geblindeerd. Tevens is in sommige studies gebruik gemaakt van gecorreleerde data (meerdere interventies in één patiënt). Ook de aanvullende studies zijn van gemiddelde kwaliteit, met name vanwege het ontbreken van blindering. Het ontbreken van blindering in een groot deel van de studies maakt de subjectieve uitkomstmaten (zoals VAS-score, kwaliteit van leven, terugkeer naar dagelijkse activiteiten) gevoelig voor bias.

In bijna alle studies werden eventuele insufficiëntie van andere venen meebehandeld door bijvoorbeeld ambulante flebectomie. Dit komt overeen met de dagelijkse praktijk, waarin bij varices in principe alle aangetaste en aangesloten worden behandeld. Omdat dit bij alle technieken is gedaan, zal dit geen confounder zijn bij de vergelijking van de technieken.