Seropositiviteit als maat voor bescherming bij varicella

Beoordeeld: 25-06-2020

Uitgangsvraag

Is seropositiviteit zoals gemeten met een immunoassay een goede maat voor bescherming?

Aanbeveling

Beschouw een persoon met aantoonbaar IgG tegen VZV in een immunoassay als seropositief en beschermd tegen waterpokken.

Beschouw een persoon met niet-aantoonbaar IgG tegen VZV in een immunoassay als seronegatief en niet beschermd tegen waterpokken.

Overwegingen

In de bestudeerde literatuur is bij 14 patiënten waterpokken beschreven, ondanks vooraf positieve VZV IgG, zoals gemeten door een immunoassay. Het ging hierbij om minstens 1000 blootgestelde personen. De extrapoleerbaarheid van deze data is gering vanwege publicatiebias. Dit zou omzeild worden door vergelijkende studies waarbij een groep seropositieven en een groep seronegatieven na expositie worden vergeleken. Dergelijke literatuur is zeer schaars, alleen Enders, Longfield en Boxall beschrijven deze data. De beperkte beschikbare data over de mate van bescherming die seropositiviteit biedt, suggereren dat er een zeer gering risico op waterpokken bestaat bij een positieve IgG (Enders, 1985; Longfield,1990; Boxall, 2011; Arvin, 1983). Limitaties van deze data zijn de geringe aantallen, publicatiebias, de onduidelijkheid over gelijkheid in mate van expositie en cellulaire immuniteit van de subjecten en de vergelijkbaarheid tussen studies (verschillende testen en afkapwaarde IgG seropositiviteit).

Het aantonen van VZV-specifieke antistoffen wordt in het algemeen beschouwd als een indicatie van immuniteit tegen VZV en bescherming tegen waterpokken, hoewel zowel antistoffen als cellulaire immuniteit een rol spelen bij de bescherming tegen waterpokken. De Fluorescent-antibody-to-membrane-antigen assay (FAMA) wordt, naast de virus-neutralisatie test, beschouwd als de gouden standaard voor het bepalen van immuniteit. Beide testen zijn tijdrovend en arbeidsintensief. Een VZV-IgG time-resolved fluorescence immunoassay (VZV-TRFIA) is ontwikkeld door de Health Protection Agency Centre for Infections van het VK als alternatieve standaard. Er zijn inmiddels zeer veel verschillende (geautomatiseerde) immunoassays op de markt, waarvan een deel is vergeleken met de VZV-TRFIA (Maple, 2006; Maple, 2009). De in Nederland veel gebruikte immunoassays DiaSorin LIAISON en Biomerieux VIDAS hebben in vergelijking met de VZV-TRFIA een relatief lage sensitiviteit (rond de 60%) in een studie, waarin 127 serum monsters werden getest met een relatief hoog percentage sero-negatieven (38%) in de VZV-TRFIA. De gevonden specificiteit van beide immunoassays was hoog (>98%). Uitgaand van een sensitiviteit van 60%, een specificiteit van 98% en een seroprevalentie van 95% komen we op een zeer hoog positief voorspellende waarde van 99,8% en een zeer lage negatief voorspellende waarde van 11,4%. Hieruit kan men concluderen dat een positieve VZV IgG gemeten in een immunoassay een goede voorspelling is voor bescherming. Bij een negatieve IgG in een immunoassay is er een gerede kans dat er wel degelijk beschermende antistoffen aanwezig zijn, zeker bij waarden net onder de cut-off van de test. Er dient ook vermeld te worden dat de huidige testen eenvoudig, snel en relatief goedkoop zijn.

Professioneel en patiëntperspectief

Afgaand op bovenstaande technische uiteenzetting, zal beleid op basis van een VZV IgG-resultaat in een immunoassay altijd aan de veilige kant zijn. Men zal vrijwel nooit een persoon met een positieve VZV IgG ten onrechte als beschermd beschouwen en dus ten onrechte geen profylaxe geven of isolatiemaatregelen stoppen. Men zal soms ten onrechte, aan een seronegatief persoon, profylaxe geven. Gezien de hoge seroprevalentie zal dit niet frequent optreden.

Onderbouwing

Achtergrond

Na een doorgemaakte waterpokkeninfectie wordt men als immuun beschouwd. Uit de vorige module blijkt dat (met name in een gebied met hoge prevalentie voor varicella) een positieve anamnese voor het doorgemaakt hebben van waterpokken een hoge positief voorspellende waarde voor seropositiviteit heeft. Bij een positieve anamnese zijn dan geen maatregelen noodzakelijk, bijvoorbeeld als een gezondheidsmedewerker wordt blootgesteld aan een gordelroos patiënt of een zwangere vrouw aan een kind met waterpokken. Bij onduidelijke anamnese kan de immuunstatus worden vastgesteld door middel van serologie. Voor het bepalen van VZV-specifieke antistoffen wordt de “fluorescent antibody to membrane antigen”(FAMA)-test als gouden standaard beschouwd (Landry, 1987; Williams, 1974). De aanwezigheid van virus-neutraliserende (=beschermende) antistoffen is geassocieerd met een FAMA-titer > 4 (Grose, 1979). Deze test is echter bewerkelijk, en daarom gebruiken de meeste laboratoria een geautomatiseerde immunoassay.

Er zijn incidentele rapportages van het optreden van waterpokken ondanks seropositiviteit. Hiertoe tracht de richtlijn te inventariseren wat de omvang van dit eventuele risico is bij gebruik van een immunoassay.

Conclusies

Zeer laag

GRADE

Het risico op waterpokken bij een positieve IgG gemeten door een immuno-assay, lijkt zeer gering.

Bronnen: (Arvin, 1983; Enders, 1985; Longfield 1990, Boxall 2011)

Samenvatting literatuur

De literatuurzoekactie leverde 6 artikelen op waarin de klinische uitkomst van seropositieve personen na expositie aan waterpokken werd beschreven, in enkele gevallen in vergelijking met een seronegatieve controlegroep.

Arvin (1983) vervolgde 25 VZV-seropositieve vrouwen na re-expositie aan waterpokken in hun huishouden. Serum werd binnen 4 dagen na expositie afgenomen. Humorale (IgG,-A, en M middels solid-phase radioimmunoassay) en cellulaire responsen werden gemeten. In een eveneens seropositieve controlegroep van 23 gezonde personen zonder expositie werden dezelfde bepalingen verricht. Na re-expositie met waterpokken kreeg geen van de 25 gezonde seropositieve vrouwen waterpokken. 64% had een viervoudige IgG-titerverandering na re-expositie en 12% werd IgM-positief ten opzichte van 0% in de controlegroep. 70% van de seropositieve vrouwen was IgA-positief na expositie, vergeleken met 13% in de controlegroep (Tabel 1).

In een andere prospectieve studie werden 778 zwangere vrouwen serologisch en klinisch vervolgd na expositie in het huishouden aan waterpokken (Enders, 1985). Van de 778 door Enders vervolgde zwangeren waren er 724 seropositief (93,1%), geen van hen ontwikkelde waterpokken. In vervolgsera van 214 seropositieve vrouwen werden geen aanwijzingen voor boostering van de antistofrespons gevonden.

Gurevich beschreef in een brief hun ervaringen met nosocomiale waterpokken in een ziekenhuis met 530 bedden en 3000 werknemers waar serologie naast anamnese werd geïntroduceerd ter beoordeling van de immuunstatus voor varicella. Deze specifieke serologische test is heden niet meer beschikbaar, de monsters van de beschreven patiënten zijn niet getest met FAMA en de immuunstatus van de subjecten wordt niet beschreven. Wel zijn ter controle 32 eerder geteste monsters hertest met een ELISA van een andere fabrikant (SmithKline Bioscience, Lake Success, NY), wat geen aanleiding gaf tot twijfel aan specificiteit. In de 6 maanden sinds de invoering van de serologie ontwikkelden 3 van de 939 seropositieve gezondheidsmedewerkers waterpokken. Zij schatten de blootstelling aan VZV in hun ziekenhuis op 10 tot 13 gevallen per jaar.

In een andere studie werd serologie verricht bij 203 Puerto Ricaans-Amerikaanse rekruten na een grote uitbraak, waarna zich opnieuw een uitbraak voordeed (Longfield, 1990). Ook hier werd een ELISA gebruikt die heden niet meer beschikbaar is. Bij een tweede uitbraak werden 5/109 (4,6%) seropositieven ziek ten opzichte van 28/94 (30%) van de seronegatieven. Bij aangenomen gelijke blootstelling komt dit neer op een relatief risico van 0,15 voor de seropositieven.

Martin beschreef hun bevindingen onder zwangeren die werden doorverwezen vanwege waterpokken tijdens de zwangerschap. Van 10 zwangeren was pre-serum beschikbaar. Naast ELISA werd ook FAMA, IgG-subklasse-onderzoek en aviditeit verricht. Van deze zwangeren met waterpokken waren er 4 seropositief in het serum voor infectie (Martin, 1994). Twee van deze vier vrouwen hadden een zwakpositieve titer met lage aviditeit en lieten een primaire humorale respons zien met positieve IgM, een IgG titer-stijging en IgG3- naar IgG1-switch. De andere twee vrouwen hadden hoge titers met hoge aviditeit. De pre-sera dateerden van 4 tot 72 weken voor de eerste ziektedag.

In Boxall (2011) werd middels vragenlijsten bij 132 zwangeren met exposure aan waterpokken de klinische uitkomst gerelateerd aan VZIG-toediening en serologie. Expositie was gedefinieerd als langer dan 15 minuten “face-to-face” contact, een cut-off van 150 mIU/ml (LIAISON) werd gehanteerd en in geselecteerde gevallen werd tevens aviditeit getest. Drie zwangeren ontwikkelden waterpokken ondanks een IgG van >100mIU/ml (125 mIU/ml, 540 mIU/ml en >4000 mIU/ml) met hoge aviditeit, welke de auteurs beschouwen als re-infecties. De overige 5 zwangeren zonder VZIG en met waterpokken, hadden een gemiddelde IgG-titer van 34,5 mIU/ml. De 99/107 zwangeren zonder waterpokken hadden een gemiddelde IgG titer van 885mIU/ml (range 10 tot 4000). Wanneer een cut-off van 150 mIU/ml gehanteerd werd, ontwikkelden 2/84 (2,4%) seropositieven zonder VZIG waterpokken, ten opzichte van 6/23 (26%) seronegatieven, wat neerkomt op een relatief risico van 0,09 voor de seropositieven (Boxall, 2011).

Naast deze 6 studies zijn er rapportages van patiënten die anamnestisch herhaalde waterpokken doormaken (Hall, 2002; Dyer, 2016; Junker, 1991; Junker, 1994). Deze worden buiten beschouwing gelaten, aangezien bekend is dat de anamnese niet 100% specifiek is.

Tabel 1 Samenvatting literatuur VZV-seropositiviteit als maat voor bescherming tegen waterpokken

Studie, jaar	Expositie (n)	Patiënten	Test	Uitkomst
Arvin, 1983	25	Gezonde seropositieve vrouwen	Solid phase RIA	Geen waterpokkengevallen na re-expositie
Enders, 1985	778	Zwangere vrouwen, 724/778 (93,1%) seropositief	ELISA (Enzygnost en in-house)	Geen waterpokken, t.o.v. seronegatieven 16/18 (89%) zonder VZIG en 14/34 (41,2%) met VZIG
Gurevich, 1990	±10-13 per jaar	Gezondheids-zorgmedewerkers	ELISA (Whittaker MA Bioproducts)	3 seropositieven met waterpokken
Longfield, 1990	203	Militairen	ELISA (Whittaker MA Bioproducts)	Uitbraak; 5/109 (4,6%) seropositieven met waterpokken ten opzichte van 28/94 (30%) van de seronegatieven, RR 0,15
Martin, 1994	Onbekend	Zwangere vrouwen met waterpokken	ELISA (Behring)	4/10 van de zwangere vrouwen met waterpokken en bekende serologie, bleken vooraf seropositief
Boxall, 2011	132	Zwangere vrouwen	CLIA (DiaSorin)	Bij cut-off 150 mIU/ml: 2/84 (2,4%) seropositieve vrouwen met waterpokken ten opzichte van 6/23 (26%), RR 0,09

Afkortingen: CLIA: chemiluminescent immunoassay, ELISA: enzyme linked immunosorbent assay, RIA: radio-immunoassay, ZIG: zoster hyperimmunoglobulin

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat start op laag vanwege de observationele studies, en is met 1 niveau extra verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); tegenstrijdige resultaten (inconsistentie); extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Is een positieve IgG bij een ongevaccineerde patiënt, gemeten door een immunoassay, indicatief voor bescherming tegen ziekte?

P: ongevaccineerde patiënten met expositie aan waterpokken;

I: positieve IgG op immunoassay (bijvoorbeeld ELISA, EIA, CLIA of ELFA);

C: negatieve IgG op immunoassay (indien controle-groep beschikbaar was);

O: bescherming varicella, immuniteit, (doorbraak)infecties.

Zoeken & Selecteren (Methode)

In de database PubMed via MEDLINE is op 30 december 2018 met relevante zoektermen gezocht naar alle relevante en beschikbare literatuur over de uitgangsvraag. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde in totaal 384 treffers op. Daarnaast werd door middel van snowballing naar aanvullende artikelen gezocht. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: studies tussen 1980 en 2019, studiepopulatie en interventie komen overeen met PICO, primair vergelijkingsonderzoek, observationele studies of systematische reviews, geschreven in de Engelse of Nederlandse taal. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 41 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 35 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 6 studies definitief geselecteerd.

Referenties

Arvin, A. M., Koropchak, C. M., & Wittek, A. E. (1983). Immunologic evidence of reinfection with varicella-zoster virus. Journal of Infectious Diseases, 148(2), 200-205.
Boxall E.H., Maple P.A., Rathod P. & Smit E. (2011). Follow-up of pregnant women exposed to chicken pox: an audit of relationship between level of antibody and development of chicken pox. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 30(10):1193-200.
Dyer J. & Greenfield M. (2016). Recurrent varicella in an immunocompetent woman Cutis. 97(1):65-9.
Enders G. (1985) Management of varicella-zoster contact and infection in pregnancy using a standardized varicella-zoster ELISA test. Postgrad Med J.;61 Suppl 4:23-30.
Grose, C., Edmond, B. J., & Brunell, P. A. (1979). Complement-enhanced neutralizing antibody response to varicella-zoster virus. J.Infect.Dis., 139, 432-437.
Gurevich I., Jensen L., Kalter R. & Cunha B.A. (1990). Chickenpox in apparently 'immune' hospital workers. Infect Control Hosp Epidemiol. 11(10):510, 512.
Hall S., Maupin T., Seward J., Jumaan A.O., Peterson C., Goldman G., Mascola L. & Wharton M. (2002). Second varicella infections: are they more common than previously thought? Pediatrics 109(6):1068-73.
Junker A.K., Angus E. & Thomas E.E. (1991). Recurrent varicella-zoster virus infections in apparently immunocompetent children. Pediatr Infect Dis J. 10(8):569-75.
Junker A.K. & Tilley P. (1994). Varicella-zoster virus antibody avidity and IgG-subclass patterns in children with recurrent chickenpox. J Med Virol. 43(2):119-24.
Landry, M. L., Cohen, S. D., Mayo, D. R., Fong, C. K., & Andiman, W. A. (1987). Comparison of fluorescent-antibody-to-membrane-antigen test, indirect immunofluorescence assay, and a commercial enzyme-linked immunosorbent assay for determination of antibody to varicella-zoster virus. J.Clin.Microbiol., 25, 832-835.
Longfield J.N., Winn R.E., Gibson R.L, Juchau S.V. & Hoffman P.V. (1990). Varicella outbreaks in Army recruits from Puerto Rico. Varicella susceptibility in a population from the tropics. Arch Intern Med. 150(5):970-3.
Maple, P. A. C., Gray, J., Breuer, J., Kafatos, G., Parker, S., & Brown, D. (2006). Performance of a time-resolved fluorescence immunoassay for measuring varicella-zoster virus immunoglobulin G levels in adults and comparison with commercial enzyme immunoassays and Merck glycoprotein enzyme immunoassay. Clin. Vaccine Immunol., 13(2), 214-218.
Maple, P. A. C., Rathod, P., Smit, E., Gray, J., Brown, D., & Boxall, E. H. (2009). Comparison of the performance of the LIAISON VZV-IgG and VIDAS automated enzyme linked fluorescent immunoassays with reference to a VZV-IgG time-resolved fluorescence immunoassay and implications of choice of cut-off for LIAISON assay. Journal of Clinical Virology, 44(1), 9-14.
Martin K.A., Junker A.K., Thomas E.E., Van Allen M.I. & Friedman J.M. (1994). Occurrence of chickenpox during pregnancy in women seropositive for varicella-zoster virus. J Infect Dis. 170(4):991-5.
Williams, V., Gershon, A., & Brunell, P. A. (1974). Serologic response to varicella-zoster membrane antigens measured by direct immunofluorescence. J.Infect.Dis., 130, 669-672.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Sayre 1987	Sterk verouderd, testen niet meer representatief.
Breuer 2008	Review, gaat niet specifiek in op PICO.
Vaidya 2018	Beschrijft outbreak en bij ziektegevallen serologie getest, niet vooraf.
Maple 2009	Geen exposure studie, alleen samples getest.
Fard 2007	Geen beschrijving kliniek of exposure, alleen vergelijking nieuwe ELISA en aviditeit op sample panel.
Zimmerman 2003	Uitbraak ongevaccineerde militairen, IgG negatief voor exposure. Niet bescheven dat igG positieven ziek werden.
Koehring 2001	P: ongevaccineerde, IgG positieve moeders, zelf niet ziek echter wel ziek kind --> echter preterm, dus geen onverwacht bewijs tegen beschermende titer eerder aanwijzing dat preterme nog onvoldoende beschermende IgG kreeg.
Wallace 1997	P: ongevaccineerd, ziek na exposure, echter IgG negatief gebleken bij positieve anamnese. I: ELISA.
Junker 1994	P: ongevaccineerde, IgG positieve kinderen met opnieuw varicella; I: IgG gemeten met ELISA. Twijfels over immuuncompetentie, gezien resultaten.
Junker 1991	P: ongevaccineerde, IgG positieve kinderen met opnieuw varicella; I: IgG gemeten met ELISA. Twijfels over immuuncompetentie.
Enders 1985	700+ zwangeren klinisch en serologisch vervolgd na exposure.
Saidel-Odes 2010	HCW anamnese negatief en geen pre-serologie beschikbaar.
Aly 2007	P: uitbraak, HCW IgG negatief.
Apisarnthanarak	P: uitbraak, HCW IgG onbekend.
Ku 2005	P: HCW met '2e varicella ondanks anamnese pos', IgG onbekend.
Barak 2004	P: zwangeren exposed, IgG en IgM bepaald en follow up, in abstract geen zieken beschreven. I: onbekende methode.
Ng 1996	P: ongevaccineerde HCW met exposure, anamnese onzeker/negatief getest, 21/22 IgG positief, niemand werd ziek.
Enders 1994	beschrijft enkel zieke zwangeren prospectief gevolgd, niet exposed zwangeren of die ziek worden.
Hitomi 2011	P: HCW varicella ondanks positieve IgG I: IAHA, niet EIA of ELISA.
Johnson 2011	exclusie: case report, geen vergelijkend onderzoek. P: 'immuuncompetente' (geen onderzoek beschreven) arts met reinfectie (anamnese en IgG +), I: EIA (geen specificatie).
Talbot 1984	P: case HCW anamnese neg, IgG pos, toch ziek geworden. I: FAMA. O: ziekte, pre-en post serologie toename.
Schirm 1990	beschrijft een volwassen casus waarbij IgG positief was, en toch waterpokken (echter anamnese negatief).
Dyer 2016	P: immuuncompetente vrouw met 3e keer varicella. I: pre-serum niet beschreven O: diagnose varicella door 'dermatopatholoog' en onbekende IgM/IgG test.
Kumagai 1999	P: exposure anamnese negatieve kinderen, opbouw celgemedieerde en humorale immuniteit werd geobserveerd na exposure en postexpositieprofylaxe. Geen ziekte bij immune kinderen.
Shehab 1983	P: 1 kind FAMA pos, toch varicella I: FAMA O: varicella.
Jenke 2012	P: doorgemaakten en gevaccineerden, vergelijken IgG's tussen 2 assays om onderscheid te maken tussen gevaccineerden IgG en doorgemaakte IgG. Geen exposure studie.
Behrman 2003	P: HCW met varicella ondanks (fout)positieve IgG's door LA I: geen ELISA maar LA. O: varicella.
Gershon 1984	P: exposed niet-gevaccineerden, 4/62 IgG+ kreeg klinische varicella, 58/62 beschermd I: FAMA, O: klinische varicella en titerstijging + CMI.
Marin 2008	surveillance data; van totale aantal varicella's meldt 21% volw eerder varicella. Onduidelijk aandeel immuuncompetenten en gevaccineerden in deze groep, en geen serologie beschikbaar.
Krasinski 1986	Van de exposed niet iedereen serologisch getest en van de gevallen serologie niet duidelijk beschreven. Beschrijft nosocomiale varicella infecties in NY ziekenhuis, door chart onderzoek 6 gevallen varicella exposure aan 150 pt en 350 staff, waarbij alleen negatieve anamnese serologisch getest werden. Dus we weten niet hoeveel van de positieve anamneses ook seropositief waren (noemer exposure seropositieven onbekend). Dan beschrijven ze 3 staff gevallen, waarbij ze niet specificeren wat hun serologie was (maar scharen ze wel in attack rate 3/16 true susceptibles, ook al had 1 van hen een positieve anamnese).
Sulkes 1988	P: expositie door HCW in disabled faciliteit, 18/21 residents waren beschermd I: IFA, niet ELISA O: niet opgezocht ivm andere test. In abstract niet beschreven dat er toch infecties ondanks IgG pos waren.
Takayama 1992	Japans artikel. P: ouderen met varicella na exposure kleinkinderen I onbekend.
Terada 1996	P: 3 immuuncompetente kinderen met 2e varicella anamnestisch (en gedocumenteerd, en littekens en epidemiologische link) echter na 1e keer IgG negatief. I: geen O: varicella (klinische diagnose).
Hall 2002	P: vanuit surveillance interviews met 2e varicella melders. I: anamnese, geen serologie. O: 2e varicella, interview.
Shirm 2012	niet relevant, geen bronnen genoemd voor beleid.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 25-06-2020

Laatst geautoriseerd : 25-06-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarbij herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
Stichting Kind en Ziekenhuis
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Centrum Infectieziektebestrijding

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel was algemene herziening van de richtlijn Varicella met name de adviezen over toediening van PEP en het opnemen van een nieuwe module over behandeling van VZV-infecties.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met waterpokken, zoals, maar niet beperkt tot: alle medisch specialisten, huisartsen, verpleegkundigen, verloskundigen, verpleegkundig specialisten, physician assistant of andere zorgverleners en patiënten die te maken hebben met patiënten die een VZV-infectie hebben of blootgesteld zijn aan waterpokken.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met waterpokken.

Werkgroep

Dr. J.J.A. (Jeroen) van Kampen, arts-microbioloog, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVMM (voorzitter)
Dr. A.C.T.M. (Ann) Vossen, arts-microbioloog, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVMM
Dr. E. (Esther) Heikens, arts-microbioloog, werkzaam in het Haaglanden MC te Den Haag, NVMM
D.J.C. (Daniëlle) Komen, dermatoloog, werkzaam in het Westfriesgasthuis te Hoorn, NVDV
Dr. W. (Wim) Opstelten, huisarts, werkzaam te Amersfoort, NHG
Dr. C.L (Clementien) Vermont, kinderarts-infectioloog/immunoloog, werkzaam in het Erasmus MC – Sophia te Rotterdam, NVK
F. (Freke) van Voorthuijsen, Stichting Kind & Ziekenhuis
Dr. A.H.W. (Anke) Bruns, internist-infectioloog/hematoloog, werkzaam in het UMCU te Utrecht, NIV
Dr. E. (Liesbeth) van Leeuwen, gynaecoloog, werkzaam in het Amsterdam UMC locatie AMC te Amsterdam, NVOG
Dr. J.M. (Joke) Koelewijn, docent en onderzoeker, werkzaam bij Verloskunde Academie Amsterdam en Sanquin Research/Diagnostiek Amsterdam, KNOV
Ir. E.A. (Alies) van Lier, epidemioloog, werkzaam bij het RIVM-EPI
Dr. W.L.M. (Helma) Ruijs, arts maatschappij en gezondheid, werkzaam bij het RIVM-LCI
Drs. P.K. (Kiki) Chung, AIOS medische microbiologie, werkzaam in het LUMC te Leiden

Met ondersteuning van

Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
*Bruns*	Internist-infectieoloog/hematoloog UMC Utrecht	-	Geen	Geen actie
*Chung*	Arts-assistent in opleiding tot arts-microbioloog, Afdeling Medische Microbiologie, Leids Universitair Medisch Centrum	Geen	Geen	Geen actie
*Heikens*	Arts-microbioloog, Haaglanden Medisch Centrum	Vakdeskundige RVA (betaald) Hoofdredactie NTMM (niet betaald)	Geen	Geen actie
*Koelewijn*	Docent Verloskunde Academie Amsterdam, 44% fte Onderzoeker Sanquin Research/Diagnostiek Amsterdam, 22% fte	Medewerker Tijdschrift voor Verloskundigen (schrijven referaten);betaald - Beoordelaar DES-fonds; betaald - Lid Werkgroep Deskundigheidsbevordering Prenatale Screening Infectieziekten en Erytrocytenantistoffen (PSIE), Centrum voor Bevolkingsonderzoek, RIVM; onbetaald.	Geen	Geen actie
*Komen*	Dermatoloog, Westfriesgasthuis	Lid domeingroep Huidinfecties NVDV, onbetaald Lid redactie NTvDV NVDV, onbetaald adviesraad (emza/biologic) UCB, betaald	Geen	Geen actie
*Opstelten*	Huisarts te Amersfoort eigen praktijk, 0,5 dag per week	Adjunct-hoofdredacteur, NTVG Amsterdam 0,5 dag per week	Geen	Geen actie
*Ruijs*	Arts voor Maatschappij en Gezondheid / Infectieziektebestrijding RIVM Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding, Bilthoven 0,8 FTE Arts voor Maatschappij en Gezondheid / Infectieziektebestrijding GGD Gelderland Zuid, Nijmegen 0,2 FTE	geen	Geen	Geen actie
*Van Kampen (voorzitter)*	Arts-microbioloog, afdeling Viroscience, Erasmus MC	Geen	Geen	Geen actie.
*van Leeuwen*	Gynaecoloog, perinatoloog, Academisch Medisch Centrum Amsterdam	Bestuurder stichting prenatale screening Amsterdam en omstreken (1 dag per week)	Partner is gynaecoloog, ook geen financiële belangen	Geen actie
*van Lier*	Functie: epidemioloog Rijksvaccinatieprogramma Werkgever: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM)	Geen nevenwerkzaamheden	Geen	Geen actie
*Vermont*	Kinderarts-infectioloog/immunoloog Erasmus MC	Geen	Geen	Geen actie
*Voorthuijsen*	Kwaliteitsmedewerker Kind en ziekenhuis	-	Geen	Geen actie
*Vossen*	Arts-microbioloog, afd. Medische Microbiologie, LUMC	Voorzitter NVMM bestuur, portefeuille kwaliteit, onbetaald Stichting CMV, secretaris, Stichting ter ondersteuning van ouders met kinderen met congenitale CMV infectie, onbetaald	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een werkgroeplid af te vaardigen namens Stichting Kind en Ziekenhuis in de werkgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. In het licht van de bevindingen van de Kwaliteits- & Doelmatigheidsagenda over aantallen beschikbare indicatoren en de moeilijkheid van het ontwikkelen van toepasselijke indicatoren, is er besloten (vooralsnog) geen indicatoren te ontwikkelen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVMM, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NVK, KNOV, ZiNL, RIVM, NIV, NVMDL, NVDV, NVR, Kind en Ziekenhuis en Lareb via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming omtrent aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk-of-Bias(RoB)- tabellen. De gebruikte RoB-instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa – voor observationeel onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en ook deze worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat de werkgroep toekent aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënten) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Referenties

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.