Voorwaarden voor validatie
Uitgangsvraag
In welke gevallen dient een validatie te worden uitgevoerd?
Aanbeveling
Het laboratorium moet de volgende onderzoeksprocedures valideren:
a) niet-standaard onderzoeksprocedures
b) door het laboratorium zelf ontwikkelde onderzoeksprocedures
c) standaard onderzoeksprocedures die buiten hun beoogde toepassingsgebied worden toegepast
d) gevalideerde onderzoeksprocedures die vervolgens zijn aangepast
Indien een onderzoeksprocedure wordt gewijzigd, moet aantoonbaar worden overwogen of en welke potentiële/relevante gevolgen dit heeft voor de prestatiekarakteristieken.
Bij wijziging van een onderzoeksprocedure wordt naar aanleiding van gedocumenteerde afwegingen zo nodig een (aanvullende) validatie of een verificatie uitgevoerd.
Overwegingen
In een aantal gevallen zal validatie nodig blijven. In de praktijk zal dit voornamelijk de b) door het laboratorium zelf ontworpen of ontwikkelde onderzoeksprocedures en c) standaard onderzoeksprocedures die buiten hun beoogde toepassingsgebied worden toegepast betreffen. Volgens RVA T001-NL zijn standaard onderzoeksprocedures alle openbaar beschikbare methoden die gepubliceerd zijn door een internationaal, regionaal of nationaal normalisatie-instituut of door gerenommeerde technische organisaties, of in relevante wetenschappelijke teksten of tijdschriften, of gespecificeerd zijn door de fabrikant van de uitrusting (zie ook EN ISO/IEC 17025 criterium 7.2.1.4). Echter, het kan ook een onderzoeksprocedure zijn die in een branche algemeen geaccepteerd is.
Als een onderzoeksprocedure na validatie of verificatie wordt aangepast, moet de invloed van een dergelijke wijziging worden beschouwd en geëvalueerd (gedocumenteerde afweging). Hierbij kan gebruik worden gemaakt van een risicoanalyse. Indien van toepassing, moet een nieuwe validatie of verificatie (zoals beschreven in 2.2) worden uitgevoerd.
Onderbouwing
Achtergrond
Onderdeel van het validatieproces is het objectief (door het verrichten van metingen) vaststellen van de relevante prestatiekarakteristieken. Met de toekomstige IVDR zal de noodzaak tot validatie van CE-gemarkeerde, op de markt verkrijgbare testen afnemen. In een aantal gevallen zal validatie nodig blijven.
Samenvatting literatuur
ISO15189 noemt nadrukkelijk een aantal categorieën van onderzoeksprocedures die gevalideerd moeten worden (zie aanbevelingen). Waar ISO15189 ‘methode’ noemt, is dat conform nieuwe benaming omgezet in ‘onderzoeksprocedure’.
Zelf ontwikkelde testen volgens IVDR (IVDR art 29):
Laboratoria houden binnen de IVDR de mogelijkheid om bepalingsmethoden te ontwikkelen en toe te passen om tegemoet te komen aan de specifieke behoeften van bepaalde patiëntengroepen. Dit geldt alleen voor bepalingen waaraan niet “op een passend prestatieniveau kan worden voldaan door een gelijkwaardig hulpmiddel dat op de markt beschikbaar is”. Sommige voorschriften in de IVDR gelden niet voor deze zg. lab developed tests (LDT’s). Voor deze bepalingen zijn alleen de algemene veiligheids- en prestatie-eisen uit bijlage I van de IVDR van toepassing2. Hierbij gelden wel enkele voorwaarden, waaronder: de hulpmiddelen kunnen niet worden overgedragen aan een andere rechtspersoon; het laboratorium voldoet aan norm EN ISO 15189; de zorginstelling rechtvaardigt in haar documentatie dat aan de specifieke behoeften van de patiënten doelgroep niet kan worden voldaan, of daaraan niet op een passend prestatieniveau kan worden voldaan, door een op de markt beschikbaar gelijkwaardig hulpmiddel. Deze methoden of LTD’s moeten op dezelfde wijze gevalideerd worden als de testen die op de markt worden gebracht (conform IVDR Bijlage I). Onder een LTD wordt ook verstaan de CE-gemarkeerde, commercieel verkrijgbare testen die worden gemodificeerd, of die worden toegepast buiten de door de leveranciers aangegeven (en gevalideerde) toepassingsgebied. Voorbeelden zijn: aanpassing van toegepaste oplossingen; het in combinatie gebruiken van (evt. CE gemarkeerde) componenten; gebruik van afwijkend materiaal (bijv. plasma i.p.v. serum); toepassing van afwijkende verdunningen. Deze aanpassingen van LDT’s moeten dus gevalideerd worden.
2 In de IVDR wordt in bijlage I o.a. vermeld (Art 9.1):
Prestatiekenmerken. Hulpmiddelen worden ontworpen en vervaardigd op een manier die hen geschikt maakt voor de [..] vermelde doeleinden, zoals gespecificeerd door de fabrikant, en geschikt wat betreft hun prestaties, in het licht van de algemeen erkende state-of-the-art. Zij moeten de door de fabrikant aangegeven prestaties leveren, met name, in voorkomend geval:
a) de analytische prestaties, zoals analytische sensitiviteit, analytische specificiteit, juistheid (vertekening/bias), precisie (herhaalbaarheid en reproduceerbaarheid), accuraatheid (voortvloeiend uit juistheid en precisie), detectielimiet en kwantificatielimiet, meetgebied, lineariteit, cut-off, inclusief de vaststelling van adequate criteria voor het nemen en behandelen van specimens en de controle van bekende relevante endogene en exogene interferenties, kruisreacties, en
b) de klinische prestaties, zoals diagnostische sensitiviteit, diagnostische specificiteit, positieve voorspellende waarde, negatieve voorspellende waarde, likelihood ratio, verwachte waarden bij normale en getroffen populaties.
Referenties
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 28-12-2022
Laatst geautoriseerd : 28-12-2022
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Validatie en verificatie van onderzoeksprocedures in medische laboratoria betekent het toetsen of de beoogde onderzoeksprocedures geschikt zijn voor het beoogde doel, namelijk het leveren van betrouwbare informatie voor de aanvrager ten behoeve van diagnose, prognose, behandeling of vervolgen van therapie.
De voorliggende richtlijn beschrijft de vereiste analytische en toetsingsprocedures bij validatie of verificatie – conform ISO 15189 – met inachtneming van de daarbij benodigde prestatiekarakteristieken en acceptatiecriteria. Na beschouwing van additionele wetenschappelijke literatuur (indien beschikbaar) en op basis van consensus zijn de aanbevelingen opgesteld.
Doelgroep
Hoewel deze richtlijn met name bedoeld is voor toepassing in de klinische chemie, kan zij ook nuttig zijn voor andere disciplines binnen de medische laboratoria, zoals klinische farmacie, medische microbiologie en medische immunologie.
Samenstelling werkgroep
Voor het (door)ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een werkgroep ingesteld. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
- Dr. drs. W.P. (Wytze) Oosterhuis, arts klinische chemie, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen/Sittard-Geleen (voorzitter)
- Dr. W.P.H.G. (Wilhelmine) Verboeket-van de Venne, wetenschappelijk onderzoeker klinische chemie, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen (secretaris)
- Dr. ir. A.J. (Arjan) van Adrichem, AIOS klinische chemie, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen/Sittard-Geleen
- Dr. ir. R.J.A.C. (Roseri) Roelofsen-de Beer, laboratoriumspecialist klinische chemie, Ziekenhuis Rivierenland Tiel, Tiel
- Dr. ir. J.P.M. (Jos) Wielders, gepensioneerd laboratoriumspecialist klinische chemie, Amersfoort
Met ondersteuning van:
- Drs. E.E. (Eva) Volmeijer, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot juli 2018)
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf juli 2018)
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden is op verzoek beschikbaar; er zijn geen restricties geconstateerd m.b.t. deelname aan de werkgroep.
Inbreng patiëntenperspectief
Gezien de technische aard van de richtlijn is – in afstemming met Patiëntenfederatie Nederland – het patiëntenperspectief niet meegenomen. De Patiëntenfederatie is wel uitgenodigd voor de commentaar- en autorisatiefase.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Tijdens de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is opgenomen bij de aanverwante producten.
Werkwijze
ISO 15189
De richtlijn is gebaseerd op de officiële Nederlandse vertaling van de Europese norm EN ISO 15189:2012 (formeel aangeduid als NEN-EN-ISO 15189+C11:2015nl); afgekort aangeduid als ISO 15189. De vereiste analytische en toetsingsprocedures bij validatie of verificatie, met inachtneming van de daarbij benodigde prestatiekarakteristieken en acceptatiecriteria, worden beschreven en – indien van toepassing – nader toegelicht.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase werden de knelpunten geïnventariseerd. De richtlijn uit 2016 was niet modulair opgebouwd en niet opgenomen in de Richtlijnendatabase. Een modulair opgebouwde richtlijn vergemakkelijkt de integratie tussen (onderdelen van) richtlijnen en maakt onderlinge verwijzing mogelijk. Een ander voordeel is dat verouderde onderdelen van een richtlijn efficiënter herzien kunnen worden, met als gevolg dat richtlijnaanbevelingen sneller (en beter) aansluiten bij de dagelijkse praktijk.
Daarnaast is bij de richtlijn uit 2016 uitsluitend gebruik gemaakt van normatieve verwijzingen (zoals NEN-EN-ISO 15189, ISO 22870 en European Commission Directive 98/79/EC) en Europese/internationale standaarden. In de doorontwikkeling is gestreefd om zoveel mogelijk (aanvullende) wetenschappelijke c.q. consensus-based onderbouwing te geven voor de aanbevelingen in de richtlijn.
Uitgangsvragen
Het uitgangspunt was de in 2016 geautoriseerde Richtlijn Validatie en verificatie van onderzoeksprocedures in medische laboratoria. De werkgroep heeft vervolgens een aantal uitgangsvragen opgesteld. Tevens werd een additionele uitgangsvraag geformuleerd, gezien de overgang van het huidige besluit voor In Vitro Medical Devices (Directive 98/79/EC ofwel IVDD) naar de toekomstige verordening, Regulation (EU) 2017/745 (IVDR) die in mei 2022 in de gehele EU van kracht is.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er is oriënterend gezocht naar bestaande (inter)nationale richtlijnen en wetenschappelijke publicaties over validatie en verificatie van onderzoeksprocedures. Tevens is aanvullend gezocht naar publicaties aan de hand van de literatuurlijsten van de eerder gevonden documentatie.
Samenvatten van de literatuur
De belangrijkste bevindingen uit de normatieve en wetenschappelijke literatuur zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Gezien de aard en (beperkte) beschikbaarheid van de literatuur kon geen gebruik gemaakt worden van de GRADE- of vergelijkbare methodologie.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast normatieve en wetenschappelijke publicaties ook andere aspecten belangrijk om te worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op (de invulling c.q. toepassing van normelementen uit) ISO 15189, het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. Normaliter is aan elke aanbeveling een implementatietermijn gekoppeld. Gezien er geen inhoudelijke veranderingen zijn t.o.v. de vigerende richtlijn zijn deze implementatietermijnen nog steeds geldig.
Randvoorwaarden (organisatie van zorg)
Bij de (door)ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie rondom validatie en verificatie van onderzoeksprocedures: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het inrichten van het proces (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van de aanbevelingen voor nader/vervolgonderzoek is opgenomen in de bijlage Kennislacunes (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptversie van de richtlijn is aan de leden van de NVKC en aan Patiëntenfederatie Nederland voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de richtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De autorisatieversie van de richtlijn is ter stemming gebracht tijdens de algemene ledenvergadering van de NVKC, en voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland ter autorisatie c.q. instemming.