Interventies bij VUR
Uitgangsvraag
Wat is de meest effectieve interventie bij VUR en andere structurele afwijkingen voor het voorkomen van recidiverende infecties en lange termijn nierschade?
Aanbeveling
Adviseer antibiotica profylaxe als conservatieve behandeling van VUR graad III-V en niet bij VUR graad I-II.
Bespreek circumcisie bij een jongen met VUR en meerdere doorbraakinfecties onder antibiotica profylaxe.
Bespreek chirurgische interventie in geval van VUR met meerdere doorbraakinfecties onder antibiotica profylaxe.
Wees ervan bewust dat geen enkele interventie (antibiotica profylaxe, probiotica en operatieve interventie) waarschijnlijk effect heeft op het ontstaan van schade aan het nierparenchym.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Antibiotische profylaxe
Hoewel de getallen van Nagler groot zijn is er veel heterogeniteit tussen de studies, er is veel laaggradige reflux geïncludeerd, intention-to-treat analyse is niet altijd gevolgd. In de RIVUR-studie zijn de aantallen kleiner maar de kinderen hebben in ongeveer 50% van de gevallen VUR graad III-V en bilaterale reflux. Hoewel de relatieve risicoreductie in kinderen met laaggradige VUR groter is, is de absolute risicoreductie waarschijnlijk gelijk in de groepen VUR graad I-II en VUR graad III-V gezien de hogere kans op recidiverende UWI in het geval van VUR graad III-V.
Endoscopische injectie en ureterreïmplantatie
Endoscopische injectie geeft slechtere resultaten als wordt gekeken naar resolutie van reflux en optreden van febriele UWIs. Het is mogelijk dat een subgroep van kinderen met VUR graad III-V en recidiverende febriele UWIs onder profylaxe baat zou kunnen hebben bij endoscopische injectie. Ureterreïmplantatie geeft betere en consistentere resultaten. Endoscopische injectie vergt korte narcose en kan in dagbehandeling worden gedaan. De behandeling kan worden herhaald. De kosten zijn lager dan die van ureterreïmplantatie; de laatste vergt langere narcose en opname van enkele dagen tot een week.
Probiotica
Gezien de zeer matige kwaliteit van de probiotica studies en de inclusie van veel laaggradige reflux (waarvan inmiddels is aangetoond dat antibiotische profylaxe óok geen verschil maakt) kan de commissie niet de conclusie trekken dat probiotica een gelijkwaardig alternatief zijn voor antibiotica
Circumcisie
Gücük (2013) is de enige als RCT gepubliceerde studie die circumcisie + antibiotische profylaxe versus alleen antibiotische profylaxe vergelijkt. De powerberekenig is gedaan op op basis van de kans op verandering van periureterale flora bij gecircumcideerde en niet gecircumcideerde jongens en niet op basis van een aanname dat circumcisie de kans op een UWI zou verlagen. Alleen jongens met laaggradige reflux (I en II) zijn geïncludeerd terwijl op theoretische basis verwacht zou kunnen worden dat jongens met VUR graad III-V méer baat zouden kunnen hebben van circumcisie. Er wordt niet vermeld welke graad reflux de jongens met febriele UWI hadden. Er is geen arm met circumcisie alleen. Jongens tot 3 jaar zijn geïncludeerd. De follow-up is met 1 jaar kort en daarnaast zal na een jaar zal een aantal jongens in de studie zindelijk zijn en daarmee een lager risico op UWI hebben, zelfs als reflux nog aanwezig is. Waarschijnlijk kunnen sommige jongens met VUR graad III-V en recidiverende doorbraakinfecties onder antibiotica profylaxe baat hebben bij circumcisie vóor de leeftijd van zindelijkheid maar ook deze enige RCT geeft geen antwoord over de waarde van circumcisie in deze patiëntengroep.
Onderbouwing
Achtergrond
Doel van de behandeling van vesico-ureterale reflux (VUR) is het voorkomen van febriele urineweginfecties (UWI) en dientengevolge (progressieve) schade van het nierparenchym. Er zijn diverse conservatieve behandelingen variërend van kritisch volgen tot antibiotische of probiotische behandeling. Operatieve behandelopties zijn: circumcisie bij jongens ter verlaging van de infectiekans, cystoscopische subureterale injectie (STING) met een bulkvormer (dextranomeren in hyaluronzuur) of een formele ureterreïmplantatie, die “open”, laparoscopisch, vesicoscopisch of robot-geassisteerd kan worden uitgevoerd. In de praktijk wordt formele ureterreïmplantatie gereserveerd voor ernstige vormen van reflux of bij onvoldoende effect na STING. De vraag is wat de waarde is van de verschillende behandelingen op het optreden van UWIs en het ontstaan van nierschade in de toekomst in relatie met de ernst van de reflux.
Conclusies / Summary of Findings
|
Redelijk GRADE |
Antibiotische profylaxe ter behandeling van VUR verlaagt waarschijnlijk het risico op febriele UWI vergeleken met surveillance.
Antibiotische profylaxe ter behandeling van VUR heeft waarschijnlijk geen effect op parenchymafwijkingen in de nieren vergeleken met surveillance.
Bronnen: (De Bessa, 2015; Nagler, 2011; Hoberman, 2014) |
|
Redelijk GRADE |
Endoscopische injectie ter behandeling van ernstige VUR (graad III-V) heeft waarschijnlijk geen effect op het voorkomen van febriele UWI vergeleken met antibiotische profylaxe.
Endoscopische injectie ter behandeling van ernstige VUR (graad III-V) heeft waarschijnlijk geen effect op parenchymafwijkingen in de nieren vergeleken met antibiotische profylaxe.
Bronnen: (Nagler, 2011; Nordenström, 2017) |
|
Redelijk GRADE |
Ureterreïmplantatie ter behandeling van VUR (graad III-V) verlaagt waarschijnlijk het risico op febriele UWI vergeleken met antibiotische profylaxe.
Ureterreïmplantatie ter behandeling van VUR (graad III-V) heeft waarschijnlijk geen effect op parenchymafwijkingen in de nieren vergeleken met antibiotische profylaxe.
Bronnen: (Nagler, 2011) |
|
Laag GRADE |
Probiotica ter behandeling van VUR lijkt geen verschil in effect te hebben op het voorkomen van febriele UWI vergeleken met antibiotische profylaxe.
Bronnen: (Nagler, 2011; Lee, 2015; Mohseni, 2013) |
|
Laag GRADE |
Er zijn beperkte aanwijzingen dat circumcisie en antibiotica profylaxe het risico op febriele UWI bij jongens met VUR graad I-III verlaagt vergeleken met enkel profylaxe.
Bronnen: (Gücük, 2013) |
|
- GRADE |
Er is onvoldoende bewijs om een uitspraak te doen over het effect van probiotica voor het effect van circumcisie met antibiotica profylaxe op parenchymafwijkingen in de nieren.
Er is onvoldoende bewijs om een uitspraak te doen over het effect van interventie in kinderen met andere structurele afwijkingen. |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
De literatuurzoekactie leverde in totaal 1 systematisch review op en 6 RCT’s. Er werden alleen studies geïncludeerd naar interventies bij VUR en geen studies gevonden naar interventies bij andere structurele afwijkingen.
Antibiotische profylaxe
Een Cochrane systematisch review (Nagler, 2011) includeerde 20 RCT’s, die verschillende interventies (chirurgisch en non-chirurgisch) voor primaire VUR bij kinderen <18 jaar beschreven. Uitkomstmaten waren het voorkomen van (febriele) UWI of afwijkingen van het nierparenchym op DMSA oftewel parenchymafwijkingen in de nieren. Er werd onderscheid gemaakt tussen symptomatische UWI (symptomen passend bij UWI met en zonder koorts) en febriele UWI (UWI met koorts). VUR door bekende onderliggende urologische afwijkingen werd uitgesloten. Zes studies vergeleken antibiotische profylaxe met placebo/surveillance, waarbij voornamelijk trimethoprim, cotrimoxazol of nitrofurantoine in onderhoudsdosering gebruikt werd. Vier van deze studies excludeerden VUR graad III-V. Een incidentie voor symptomatische UWI van 12 tot 35% werd beschreven in de profylaxe-groep en 2 tot 41% in de placebo-groep.
Tevens verrichtte de Bessa (2015) subgroepanalyses op dezelfde 6 RCT’s in de review van Nagler (2011) voor het effect van antibiotische profylaxe op voorkomen van febriele UWI in kinderen met gedilateerde VUR (graad III-IV, N=471) en niet-gedilateerde VUR (graad I-II, N=515). Van de 986 kinderen was 33% man. Voor zowel gedilateerde als non-gedilateerde VUR werd een niet-significant verschil in aantal febriele UWIs gezien. Een tweede subgroepanalyse werd gedaan met inclusie van de RIVUR-trial (2014) waarbij een significant verschil in het voorkomen van febriele UWI werd gezien ten voordele van profylaxe, ongeacht VUR-graad (RR 0,72 (0,56 tot 0,92) voor gedilateerde VUR en 0,51 (0,32 tot 0,79) voor ongedilateerde VUR).
De Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux (RIVUR) trial (2014) is een dubbelblinde multicenter RCT naar het effect van cotrimoxazol profylaxe bij kinderen van 2 tot 71 maanden met VUR-graad I-IV gediagnosticeerd na een eerste of tweede UWI (Hoberman, 2014). Kinderen met urologische anomalieën werden uitgesloten. Er werden 302 kinderen gerandomiseerd naar 3/15 mg/kg/dag cotrimoxazol of placebo met een 2-jaar follow-up. Parenchymafwijkingen werden vastgesteld middels DMSA onderzoek na 1 en 2 jaar. In beide groepen was de mediane leeftijd 12 maanden en slechts 8% man. Laaggradige VUR (I-II) kwam bij 52 tot 54% voor en dysfunctioneel plassen bij 56% van de populatie. Parenchymafwijkingen in de nieren kwamen voor bij 12% in de interventiegroep en 10% in de placebogroep. De hazard ratio voor recidieven voor kinderen met dysfunctioneel plassen was 0,21 (95% BI 0,08 tot 0,58) ten voordele van cotrimoxazol terwijl de hazard ratio 1,40 (95% BI 0,43 tot 4,58) was ten voordele van placebo voor kinderen zonder dysfunctioneel plassen.
Hari (2014) verrichte een dubbelblinde RCT naar antibiotische profylaxe met cotrimoxazol 2 mg/kg vergeleken met placebo onder kinderen van 1 tot 12 jaar met VUR-graad I-IV na een febriele UWI. Kinderen met een urologische obstructie (urethrale kleppen, neurogene blaas, primaire megaureter), dysfunctioneel plassen en verminderde nierfunctie werden uitgesloten. Er werden 47 kinderen gerandomiseerd naar de interventiegroep en 46 naar de controlegroep met een gemiddelde leeftijd van 4,6 jaar. Bij inclusie waren de groepen vergelijkbaar wat betreft geslacht (66% versus 67% man) en VUR graad (79% versus 67% graad III-IV). Patiënten waarbij 2 of meer UWIs optraden binnen 6 maanden werden beschouwd als therapie falen en uit de studie verwijderd volgens intention-to-treat principe. Er werd een hoger maar niet-significant risico op resistentie gezien in de interventiegroep.
Endoscopische/chirurgische interventie
In de systematische review van Nagler (2011, 4 studies) werd effectiviteit van open chirurgische reïmplantatie óf endoscopische injectie met dextranomeren in hyaluronzuur (STING) vergeleken met antibiotische profylaxe gedurende 1 tot 10 jaar. Verschillende technieken voor chirurgische ureterreïmplantatie werden beschreven. Allen die chirurgische of endoscopische interventie ondergingen, kregen tevens 1 tot 24 maanden antibiotische profylaxe. Doorgaans werden vooral kinderen met hooggradige (dilaterende) VUR meegenomen. Er waren geen RCT’s naar de vergelijking van endoscopische met open chirurgische correctie.
Nordenström (2017) beschreef de effectiviteit van endoscopische injectie en antibiotische profylaxe met enkel profylaxe als controle in een multicenter RCT bij kinderen <8 maanden met VUR-graad IV en V. Verminderde nierfunctie en onderliggende urologische malformaties (duplicatiesystemen uitgezonderd) werden uitgesloten. Er werden 38 kinderen gerandomiseerd naar de interventiegroep en 39 naar de controlegroep op een gemiddelde leeftijd tussen de 6 en 7 maanden. Op moment van diagnose werd in beide groepen gestart met antibiotische profylaxe naar keuze van de behandelaar. In de interventiegroep werd een endoscopische subureteraleinjectie (STING) verricht waarna profylaxe werd gegeven tot VUR-graad 0-II bereikt was. Mictiecystogram en DMSA werden verricht 1 jaar na inclusie. Bij inclusie waren de groepen vergelijkbaar wat betreft geslacht en VUR-graad. Echter was de verwekker van de eerste UWI significant verschillend tussen de groepen: 69% in de interventie- versus 20% in de controlegroep werd veroorzaakt door E. coli. In de interventiegroep zijn 3 kinderen geruild naar controle wegens stenose, spontane resolutie van VUR of verzoek van ouders. In de controlegroep is 1 kind geruild naar interventie op verzoek van ouders.
Probiotica
In de systematische review van Nagler werd een ongeblindeerde RCT (Lee, 2007) beschreven naar effectiviteit van probiotica bij 120 kinderen met persisterende VUR (graad I-IV) na 1 jaar co-trimoxazol profylaxe. Kinderen van 13 tot 36 maanden oud (mediane leeftijd 19 tot 21 maanden en 74% man) werden gerandomiseerd naar 1 jaar Lactobacillus acidophilus 1.0 x 108 CFU/g ATCC 4356 tweemaal daags of continuatie van cotrimoxazol 2/10 mg/kg/dag. Het risico op selectie en performance bias werd hoog beoordeeld. Enkel bij kinderen met schade op de acute DMSA werd een DMSA na 6 maanden verricht en alleen nieuwe schade werd genoemd. Wegens de hierdoor ontstane selectiebias is de uitkomstmaat parenchymafwijkingen in de nieren niet meegenomen in de analyse.
In een prospectieve ongecontroleerde ongeblindeerde studie (Lee, 2015) werd probiotica vergeleken met antibiotische profylaxe bij 128 kinderen met primaire VUR na een eerste UWI. Kinderen tot 1 jaar oud werden gerandomiseerd naar tweemaal daags Lactobacillus acidophilus, 1.0×108 CFU/g of cotrimoxazol 2/10 mg/kg/dag voor 1 jaar. Het aantal recidiverende symptomatische UWI binnen een jaar werd gemeten. Enkel bij kinderen met schade op de acute DMSA werd een DMSA na 6 maanden verricht. Wegens de hierdoor ontstane selectiebias is de uitkomstmaat parenchymafwijkingen in de nieren niet meegenomen in de analyse.
Mohseni (2013) beschreef een RCT naar effectiviteit van probiotica en antibiotica vergeleken met alleen antibiotica gedurende 3 jaar bij 85 kinderen met recidiverende UWI bij unilaterale VUR en slechte respons op antibiotische profylaxe. Slechte respons werd gedefinieerd als 4 of meer symptomatische UWIs tijdens 1 jaar profylaxe. Kinderen met secundaire VUR, urogenitale anomalieën of dysfunctioneel plassen werden geëxcludeerd. Er werd gerandomiseerd naar een 3-jarig schema van Lactobacillus acidophilus en bifidobacterium lactis 107/ml en nitrofurantoine met wisselend probioticavrije perioden of alleen nitrofurantoine 1mg/kg. Urine werd maandelijks gekweekt en geanalyseerd. Gemiddelde waren kinderen 8 jaar, 32-37% was man en 58-65% had VUR-graad I-II.
Circumcisie
Gücük (2013) beschrijft een prospectieve studie naar effectiviteit van circumcisie voor VUR. Jongens <3 jaar met VUR graad I-III geconstateerd na een febriele UWI werden gerandomiseerd naar circumcisie en cotrimoxazol of alleen cotrimoxazol 2/10 mg/kg/dag gedurende een jaar. Jongens met VUR-graad IV-V of urologische afwijkingen (neurogene blaas, blaasdivertikels, ureterocele) werden uitgesloten. In de controlegroep kregen 6 jongens 9 episodes van febriele UWI gedurende de studie versus geen in de interventiegroep. Als primaire uitkomst werd de uropathogene kolonisatie gemeten waarbij circumcisie en antibiotica effectiever de periurethrale flora veranderde. Enkel nieuwe parenchymafwijkingen op DMSA na 1 jaar werd vermeld.
Resultaten
Antibiotische profylaxe
1. Febriele UWI
Voor febriele UWI beschreven 6 studies (Nagler, 2011) na een tijdsbestek van 2 jaar een niet-significant voordeel voor antibiotica met een grote mate van onverklaarbare heterogeniteit (N=946 kinderen, RR 0,77; 95% BI 0,47 tot 1,24). De enige studie hiervan met adequate blindering liet een significant voordeel voor antibiotica zien (n576, hazard ratio 0,49; 95% CI 0,28 tot 0,86). De RIVUR trial (Hoberman 2014; N=607 kinderen) beschreef een hazard ratio van 0,50 (95% BI 0,34 tot 0,74) ten voordele van antibiotica voor febriele en symptomatische UWI.
2. Parenchymafwijkingen
De systematische review (Nagler, 2011) beschreef een significante reductie van parenchymafwijkingen in de nieren door profylaxe (N=446, RR 0,35; 95% BI 0,15 tot 0,80) waarbij sprake was van weinig heterogeniteit. De RIVUR-trial (2014, N=607 kinderen) toonde een niet-significant voordeel voor placebo aan met een absoluut risicoverschil van −1,7 (95% BI −7,4 tot 4,0) voor parenchymafwijkingen na 2 jaar.
Endoscopische injectie
1. Febriele UWI
In de systematische review (Nagler, 2011) werd na 2 jaar geen verschil in febriele UWI gezien tussen endoscopische injectie en alleen profylaxe (2 studies, N=179, RR 0,73; 95% BI 0,15 tot 3,60). In een RCT (Nordenström, 2017, N=77) werd een niet-significant voordeel voor endoscopische injectie beschreven met een OR van 1.84 (95% CI 0,59 tot 5,69) onder kinderen met VUR-graad IV-V.
2. Parenchymafwijkingen
Nagler (2011) beschreef geen significant verschil in parenchymafwijkingen op DMSA na endoscopische injectie (1 studie, N=133, RR 2,09; 95% BI 0,66 tot 6,61). Een RCT (Nordenström, 2017, N=77) beschreef tevens een niet-significant verschil in kinderen met VUR IV-V (OR 1,72 (95% BI 0,38 tot 7,79).
Chirurgische reïmplantatie
1. Febriele UWI
In de systematische review (Nagler, 2011) werd in 2 studies (N=429) een verschil in risico op een febriele UWI na 5 jaar gezien versus profylaxe ten voordele van reïmplantatie (RR 0,43; 95% BI 0,27 tot 0,70) voor kinderen met VUR-graad III-V. In een tijdsbestek van 10 jaar bleef dit verschil significant (N=252, RR 0,54; 95% BI 0,32 tot 0,92). Er was geen significant verschil in symptomatische UWI vergeleken met profylaxe.
2. Parenchymafwijkingen
Er werd geen significant verschil gezien in parenchymafwijkingen op DMSA na chirurgische reïmplantatie (1 studie, N=287, RR 0,97; 95% BI 0,58 tot 1,62).
Probiotica
1. Febriele UWI
Voor febriele UWI beschreef Nagler (2011, 1 studie, N=24) geen verschil tussen probiotica en antibiotische profylaxe met een risk ratio van 0,82 (95% BI 0,37 tot 1,83) bij kinderen met persisterende VUR na een jaar antibiotica. Lee (2015) beschreef een niet-significant verschil (P=0.348) in symptomatische UWI na 1 jaar bij kinderen met primaire VUR. Mohseni (2013) toonde een niet-significant verschil aan gedurende het 1e en 2e jaar follow-up, over het 3e jaar werd een significant verschil in febriele UWIs gezien tussen probiotica en antibiotica versus alleen antibiotica (incidentie per persoon per jaar: 0 versus 0,13 (SD 0,40; P 0,03).
2. Parenchymafwijkingen
Er is onvoldoende bewijs voor het effect van probiotica op de uitkomstmaat parenchymafwijkingen in de nieren.
Circumcisie
1. Febriele UWI
In de enige RCT (Gücük, 2013) naar het effect van circumcisie en cotrimoxazol vergeleken met alleen cotrimoxazol bij 99 jongens < 3 jaar met VUR I-III beschreef een voordeel voor circumcisie met 0% febriele UWI gedurende 1 jaar follow-up vergeleken met 12% in de cotrimoxazolgroep (6/49 patiënten, waarbij 9 episodes).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat febriele UWI voor antibiotische profylaxe is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de tegenstrijdige resultaten (inconsistentie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat parenchymafwijkingen in de nieren voor antibiotische profylaxe is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat febriele UWI voor endoscopische injectie is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in het geringe aantal patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat parenchymafwijkingen in de nieren voor endoscopische injectie is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in het geringe aantal patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat febriele UWI voor chirurgische reïmplantatie is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat parenchymafwijkingen in de nieren voor chirurgische reïmplantatie is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in het geringe aantal patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat febriele UWI voor probiotica is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat febriele UWI voor circumcisie is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Wat is de meest effectieve interventie bij VUR en andere structurele afwijkingen voor het voorkomen van recidiverende infecties en lange termijn nierschade?
P: kinderen met VUR/andere structurele afwijkingen;
I: chirurgische interventie, endoscopische interventie, (antibiotica) profylaxe;
C: surveillance;
O: recidiverende UWIs, parenchymafwijkingen nieren.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte het voorkomen van febriele UWI en parenchymafwijkingen in de nieren voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt: febriele UWI gedefinieerd als een UWI met koorts > 38°C en een positieve urinekweek. Parenchymafwijkingen in de nieren gedefinieerd als nieuwe parenchymafwijkingen op dimercaptosuccinicacid scintigrafie (DMSA) bij follow-up na acute fase (>6 maanden).
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
De werkgroep definieerde 10% als een klinisch (patiënt) relevant verschil voor voorkomen van febriele UWI en parenchymafwijkingen in de nieren.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 26 april 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en RCT’s. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 144 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkende studies naar het effect van verschillende interventies op recidiverende UWIs en parenchymafwijkingen in de nieren bij kinderen met VUR of andere structurele afwijkingen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 53 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 46 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 7 studies definitief geselecteerd.
Zeven onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.
Referenties
- de Bessa, J., de Carvalho Mrad, F. C., Mendes, E. F., Bessa, M. C., Paschoalin, V. P., Tiraboschi, R. B., ... & Bastos Netto, J. M. (2015). Antibiotic prophylaxis for prevention of febrile urinary tract infections in children with vesicoureteral reflux: a meta-analysis of randomized, controlled trials comparing dilated to nondilated vesicoureteral reflux. The Journal of urology, 193(5S), 1772-1777.
- Gücük, A., Burgu, B., Gökçe, İ., Mermerkaya, M., & Soygür, T. (2013). Do antibiotic prophylaxis and/or circumcision change periurethral uropathogen colonization and urinary tract infection rates in boys with VUR?. Journal of pediatric urology, 9(6), 1131-1136.
- Lee, S. J., & Lee, J. W. (2015). Probiotics prophylaxis in infants with primary vesicoureteral reflux. Pediatric Nephrology, 30(4), 609-613.
- Mohseni, M. J., Aryan, Z., Emamzadeh-Fard, S., Paydary, K., Mofid, V., Joudaki, H., & Kajbafzadeh, A. M. (2013). Combination of probiotics and antibiotics in the prevention of recurrent urinary tract infection in children. Iranian journal of pediatrics, 23(4), 430.
- Nagler, E. V., Williams, G., Hodson, E. M., & Craig, J. C. (2011). Interventions for primary vesicoureteric reflux. Cochrane Database of Systematic Reviews, (6).
- Nordenström, J., Sjöström, S., Sillén, U., Sixt, R., & Brandström, P. (2017). The Swedish infant high-grade reflux trial: UTI and renal damage. Journal of pediatric urology, 13(2), 146-154.
- RIVUR Trial Investigators. (2014). Antimicrobial prophylaxis for children with vesicoureteral reflux. New England Journal of Medicine, 370(25), 2367-2376.
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCT’s and observational studies (intervention studies)
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Nagler, 2011
|
SR and meta-analysis of RCT’s
Literature search up to August 2010
AB versus placebo/no treatment A: Garin, 2006 B: Montini, 2008 C: Pennesi, 2006 D: Reddy, 1997 E: Roussey-Kessler, 2008 F: Swedish Reflux Trial, 2010 G: Craig, 2002 H: PRIVENT Study, 2009
Surgery vs AB I: IRS EUR, 1981-2003 J: IRS USA, 1992
Endoscopic injection vs AB
Probiotics vs AB M: Lee, 2007
Study design: RCT’s
Setting and Country: The USA, Europe, Australasia and South Korea.
Source of funding: the Australian Kidney Foundation. |
Inclusion criteria SR: Children <18 yr, primary VUR diagnosed by VCUG, treatment
Exclusion criteria SR: VUR associated with posterior urethral valves, spina bifida, other urological abnormalities or kidney transplants
Important patient characteristics at baseline:
N, mean age A: n218, <12yrs B: n132, 2-72 mo C: n100. <30 mo VUR II-IV D: n43 E: n225, <3 yrs F: n203, 1-2 yrs G: n46, < 3 mo H: n243, <18 yrs I: n321, >11 yrs J: n142, <10 yrs K: n44, 1-32 mo L: n203, 1-2 yrs M: n120, 13-36mo, persisting VUR I-IV after 1 yr TMP-SMX prophylaxis
|
Describe intervention:
A: TMP-SMX 1-2 or nitro 1.5 mg/kg/d B: TMP-SMX or amox/clav C: TMP-SMX 1-2/5-12 mg/kg/d, 1 yr D: Intermittent AB 3 d/wk E: TMP-SMX 2/10 mg/kg/d 18 mo F: Nitro 1mg/kg, TMP 0.5-1mg/kg or cefadroxil 5mg/kg G: TMP-SMX 2/10 mg/kg/d H: TMP-SMX 2/10 mg/kg/d I: Surgery PL, Cohen, LG + AB 6 mo J: Surgery PL, Cohen, or other + AB 6 mo K: endoscopic injection of Deflux + 1 mo AB L: endoscopic injection of Deflux + AB M: Lactobacillus acidophilus 1.0 x 108 CFU/g
Amox/clav: amoxicillin clavulanic acid Nitro: nitrofurantoin TMP: Trimethoprim TMP-SMX: Trimethoprim-sulfamethoxazol |
Describe control:
A: none B: none C: none D: AB continuous E: none F: none G: matched placebo H: matched placebo mg/kg, mean 17 mo I: TMP or nitro 1-2 mg/kg, 6 mo J: TMP or nitro 1-2 mg/kg, till resolution, max 5 yrs K: AB L: Nitro 1mg/kg, TMP 0.5-1mg/kg, cefadroxil 5mg/kg M: TMP-SMX 2/10 mg/kg/d |
End-point of follow-up:
A: 1 yr B: 1 yr C: 2 yrs D: 1 yr E: 1.5 yr F: 2 yrs G: 3 yrs H: 1 yr I: 5 yrs J: 5 yrs K: 3 yrs? L: 2 yr M: 1 yr
1. Symptomatic UTI AB vs placebo/no treatment 10 yrs follow-up (with AB during 24 mo)
For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A: 21, 9% B: 26, 8% C: 0 D: 0 E: 13, 6% F: 0 G: 5, 11% H: 3, 1% I: 0 J: 10, 7% K: 0 L: 0 M: 4%
|
1. Symptomatic UTI Defined as symptoms consistent with a UTI with a positive urine culture (febrile and non-febrile)
Pooled effect (random effects model / fixed effects model):
AB vs placebo/none - Symptomatic UTI 5 studies, n846 RR 0.68, 95% CI 0.39-1.17 - Febrile UTI 6 studies, n946 RR 0.77, 95% CI 0.47-1.24 both favoring AB but NS I2 large
Surgery/endoscopic, AB vs AB - Symptomatic UTI - Febrile UTI 10 yrs: 1 study, n252 favoring surgery endoscopic injection vs AB 2 yrs: 2 studies, n179 RR 0.73, 95% CI 0.15-3.60
Probiotics - Febrile UTI
2. Renal scarring Defined as new, progression from pre-existing damage, resolution, end-stage kidney disease (ESKD), diagnosed by ultrasound or DMSA
AB vs placebo/no treatment - new and progressed damage RR 0.35, 95% CI 0.15-0.80
Surgery/endoscopic, AB vs AB - new and progressed damage - new and progressed damage
Probiotics Only new scars reported |
Author’s conclusion: AB vs placebo/none 1. Non-significant, only 1 study adequately blinded Prophylactic drug resistance 3x increase in subsequent UTIs (however heterogeneity and imprecision)
Surgery, AB vs AB 1. Significant benefit surgery only for febrile UTI Adverse events: (1 study)
Endoscopic, AB vs AB 2 small studies, contradicting point estimates Significantly reduced the number of children with persistent VUR at 2 yr follow-up (1 study, 117 children): RR 2.50, 95% CI 1.28-4.86.
Bias risk A: high risk B: high risk C: low risk D: unclear risk E: high risk F: high risk G: low risk H: low risk I: low risk J: unclear risk K: unclear L: high risk M: high risk
For the primary outcome of symptomatic UTI and febrile UTI, study participants had mostly lower grades of VUR.
The studies that compared surgery and antibiotics with antibiotics alone only included participants with higher degrees of VUR.
AB adherence, 4 studies Adverse events, 3 studies ‘Nothing reported‘, ‘2 patients with thrush versus 5 with rash‘ and ‘total 12% minor events‘. |
DMSA scan - 99m-techetium dimercaptosuccinic acid scan; Deflux, Dextranomer/hyaluronic acid copolymer;
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Nordenström, 2017 |
Type of study: Prospective, randomized, controlled, multicenter trial.
Setting: Secondary care
Country: Sweden
Source of funding: Sahlgrenska University Hospital and The Freemasons’ Orphanage Foundation. |
Inclusion criteria: Infants <8 mo, Exclusion criteria: renal function of <40%, a split function of <15% in refluxing kidney, vesicoureteral obstruction, other urological malformations except duplication, neurogenic bladder dysfunction
N total at baseline: Intervention: 38 Control:39
Important prognostic factors2: Age: I: 6.8 mo C: 6.7 mo Sex: I: 68% M C: 74% M VUR grade I: 40% IV, 60% V C: 39% IV, 62% V VUR diagnosis: 55 after febrile UTI 21 antenatal hydronephrosis 1 family history
Groups not comparable at baseline. |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Endoscopic treatment with AB until resolution
At diagnosis both groups received AB prophylaxis, choice of agent left to the treating paediatrician. -Mostly trimethoprim (TMP) 0.5-1 mg/kg/d daily or with sulfamethoxazole (TMP-SMX) |
Describe control (treatment/procedure/test):
Continuous antibiotics (AB)
|
Length of follow-up: 1 yr
Loss-to-follow-up: Intervention: N 4 (10%) Reasons (describe) 1 stenosis detected 1 spontaneous resolution 1 parental decline à 3 switched to control 1 reimplantation
Control: N 2 (5%) Reasons (describe) Parental request to switch to intervention
Incomplete outcome data: 1 excluded from analysis in both arms, reimplantation before start and VCUG not assessable |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
1. Recurrent febrile UTI I 6 (16%) C 10 (26%) OR 1.84 (95% CI 0.59-5.69)
2. Renal scarring I 3 (8%) C 5 (14%) OR 1.72 (95% CI 0.38-7.79)
|
Bacterial agent at first UTI was the only variable that differed significantly between the treatment groups (p 0.00). E. coli I 69% vs C 20%
Recurrent UTIs were more likely to occur in girls than in boys (8/22; 36%, versus 8/55; 15%, p 0.04) independent of treatment group.
6/8 children with renal scarring had ≥1 febrile UTI, confirming that UTI increases the probability of renal deterioration (p 0.00).
Five infants changed treatment arm. No adverse event during or after anesthesia was reported. In three patients, the prophylaxis was changed from nitrofurantoin to another agent because of nausea and/or vomiting. No other side-effects were reported in the CAP group. |
|
Lee, 2015 |
Type of study: Prospective randomized uncontrolled trial
Setting: Secondary care hospital
Country: South Korea
Source of funding: |
Inclusion criteria: Children 1wk-12mo primary VUR after first UTI
Exclusion criteria: congenital renal hypodysplasia and secondary VUR
N total at baseline: Intervention: 64 Control: 64
Important prognostic factors: age ± SD: I: 4.7±3.6 mo C: 5.9±5.5 mo Sex: I: 59% M C: 69%% M VUR Grade I-II 11-12% Grade III 24-29% Grade IV 19-23%
Groups comparable at baseline. |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Probiotic Lactobacillus acidophilus, 1.0×108 CFU/g ATCC4356 twice daily
Recurrent UTI was diagnosed by significant bacteriuria in symptomatic children, such as fever, dysuria, and pus in a diaper.
|
Describe control (treatment/procedure/test):
Antibiotic TMP-SMX 2/10 mg/kg |
Length of follow-up: 1 yr
Loss-to-follow-up: None
Incomplete outcome data: None
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
1. Recurrent UTI Intervention 21/64 (33%) P=0.348
|
Probiotics could be considered a natural alternative regimen for prophylaxis in infants with primary VUR.
Causative organisms of recurrent UTI, resolution rate of VUR, and development of renal scarring were not different between the probiotic and antibiotic prophylaxis groups.
The incidences of antibiotic resistance of causative organisms in recurrent UTI were significantly lower in the probiotic group than in the antibiotic group. |
|
RIVUR, 2014 |
Type of study: Multisite, randomized, placebo-controlled trial
Setting: 19 clinical sites
Country: the United States
Source of funding: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases and the National Institutes of Health |
Inclusion criteria: Children 2-71 mo, VUR I-IV diagnosed after 1st or 2nd UTI
Exclusion criteria: Coexisting urologic anomalies, antibiotic contraindications
N total at baseline: Intervention: 302 Control: 305
Important prognostic factors: Median age: 12 mo Sex: C: 8% M, 6% uncircumcised VUR: Grade I-II 52-54% Grade III 37-39% Grade IV 8% Dysfunctional voiding 56% Hydronephrosis 5% Ureter duplication 5%
Groups comparable at baseline (race,VUR, educational level) |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
TMP-SMX 3/15 mg/kg
Treatment failure was defined as: 2 febrile recurrences, 1 febrile and 3 symptomatic recurrences, or 4 symptomatic recurrences over the course of the study or as new or worsening scarring at 1 year.
|
Describe control (treatment/procedure/test):
Matched placebo |
Length of follow-up: 2 yrs
Loss-to-follow-up: -
Incomplete outcome data: Intervention: n24 (8%) Control: n25 (8%) Intention-to-treat-analysis
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
1. Recurrent UTI Absolute risk difference (95% CI) in percentage points 11.9 (4.6-19.2)
classified as non-event 12.6 (6.1-19.0) relative risk, 0.55 (0.38-0.78)
Treatment failure
hazard ratio favouring AB
2. Renal scarring Intervention 27/227 (11.9) Placebo 24/235 (10.2) favouring placebo |
Adherence: 77% administered study drug at least 75% of time.
Intention-to-treat
The study-group effect remained unchanged after we controlled for age, whether the index UTI was the first or second episode, degree of reflux, and baseline renal scarring.
Among 87 children with a first febrile or symptomatic recurrence with E. coli, the proportion of isolates that were resistant to TMP-SMX was 63% with prophylaxis and 19% with placebo (P<0.001). Hazard ratios for recurrent UTI for children with and without bladder/bowel dysfunction at baseline were 0.21 (95% CI, 0.08-0.58) and 1.40 (95% CI, 0.43-4.58). |
|
Hari, 2014 |
Type of study: randomized double-blind placebo-controlled trial
Setting: Tertiary care
Country: India
Source of funding: Indian Council of Medical Research. |
Inclusion criteria: Children 1-12 yrs, VUR I-IV after febrile UTI
Exclusion criteria: VUR secondary to urinary tract obstruction (posterior urethral valves, neurogenic bladder, primary megaureter), voiding dysfunction , drug sensitivity, eGFR <30
N total at baseline: Intervention: 47 Control: 46
Important prognostic factors: age ± SD: I: 5.7±3.2 yr C: 4.8±3.1 yr Sex: I: 66% M C: 67% M VUR III-IV I: 79% C: 67%
Groups comparable at baseline? Yes |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
AB prophylaxis TMP-SMX 2 mg/kg
|
Describe control (treatment/procedure/test):
Matched placebo |
Length of follow-up: 1 yr
Loss-to-follow-up: Intervention: N 10 (21%) Reasons (describe) 7 loss to follow-up 2 recurrent UTI 1 adverse drug reaction
Control: N 3 (7%) Reasons (describe) 1 lost to follow-up 1 recurrent UTI 1 UT obstruction detected
Incomplete outcome data: Intention to treat analysis
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
1. Recurrent febrile UTI - Symptomatic UTI I: 10 (21%) C: 3 (7%) HR in antibiotic group Risk difference favoring control - Febrile UTI −10.5, 95% CI −22.3 to 1.2 favoring control
Difference in the risk of UTI persisted after adjustment for age, gender and grade of VUR.
2. Renal scarring DMSA >12 wks after UTI I: 4 (11%) C: 3 (7%) Risk difference −3.8, 95% CI −16.4 to 8.7 favoring control |
Patients in either group who developed ≥2 UTI within 6 mo during follow-up period were considered to be treatment failures and withdrawn from the study.
Compliance to the study medication was not different.
UTI isolates resistant to TMP-SMX 58% versus 20% but Risk difference −38.3 (95% CI −83 to 6.4).
In conclusion, our study showed a higher risk of symptomatic UTI in children with VUR treated with TMP-SMX as compared to those receiving placebo. This is likely due to increased bacterial resistance in those treated with antibiotic prophylaxis. |
|
Mohseni, 2013 |
Type of study: Preliminary randomized clinical trial
Setting: Secondary care hospital
Country: Iran
Source of funding: |
Inclusion criteria: Children 3-5 yrs, history of recurrent UTI, unilateral VUR, poor response to antibiotic prophylaxis
Exclusion criteria: secondary VUR, urogenital anomalies (e.g. urethral anomalies, ano-rectal malformations, neuropathic bladder,ureterocele, upper tract anomalies, UPJO, megaureter etc.), voiding dysfunction
N total at baseline: Intervention: 41 Control: 44
Important prognostic factors: age ± SD: I: 8.3±3.1 yr C: 8.0±3.0 yr Sex: I: 37% M C: 32% M VUR Grade I-II 58-64% Grade III 23-27%
Groups comparable at baseline. |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Regimen of probiotics and probiotic-free intervals Lactobacillus acidophilus and bifidobacterium lactis, 107/ml, as 0.25 ml/kg three times a day in addition to Nitrofurantoin 1mg/kg daily
Probiotic regimen 3 yrs - First 2,5 mo - Pause 15 days - Second 2,5 mo Repeat 0.25 ml/kg 3x daily - alternating periods of probiotics and probiotic-free intervals
|
Describe control (treatment/procedure/test):
Nitrofurantoin, 1 mg/kg daily |
Length of follow-up: 3 yr
Loss-to-follow-up: Intervention: N 12 (23%) Reasons Meeting exclusion criteria or quit follow-up
Control: N 9 (17%) Reasons Meeting exclusion criteria or quit follow-up
Incomplete outcome data: Intention to treat
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
1. Recurrent febrile UTI incidences of febrile UTIs per person per year (SD) - 1 yr Intervention 0.07 (0.26) Control 0.25 (0.65) P 0.1 - 2 yr Intervention 0.04 (0.21) Control 0.15 (0.42) P 0.1 - 3 yr Intervention 0 Control 0.13 (0.40) P 0.03
Total incidence and afebrile UTI incidence: not significant |
Poor response to antibiotic prophylaxis defined as ≥4 symptomatic UTIs 1 year prior to enrolment
Urinalysis and culture examinations were done monthly.
Incidence of UTI was assessed annually and decreased in both groups throughout three years of receiving prophylaxis.
All the patients in both arms underwent a run in period of receiving plain yogurt 100 ml daily which was produced by the same company. |
|
Gücük, 2013 |
Type of study: Randomized trial
Setting: Secondary care
Country: Turkey
Source of funding: |
Inclusion criteria: Uncircumcised boys <3 yrs, VUR I-III after febrile UTI
Exclusion criteria: recently received antibiotics, phimosis, balanitis,concomitant urinary tract pathology(neurogenic bladder, bladder diverticula,ureterocele), allergy to sulphonamide
N total at baseline: Intervention: 50 Control: 49
Important prognostic factors: age ± SD: 19.4 ± 8.72mo
Groups comparable at baseline.
|
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Circumcision and TMP-SMX 2/10 mg/kg
Circumcision was performed using the dorsal-ventral slittechnique in the operating room with adequate analgesia and/or sedation.
|
Describe control (treatment/procedure/test):
TMP-SMX 2/10 mg/kg |
Length of follow-up: 1 yr
Loss-to-follow-up: Intervention: N 3 (6%)
Control: N 2 (4%)
Incomplete outcome data: Intervention: N 5 (%) Reasons (describe) 3 lost to follow-up 2 discontinued
Control: N 3 (6%) Reasons (describe) 2 lost to follow-up 1 discontinued |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
1. Recurrent febrile UTI Intervention 0 (0%) 6 patients had 9 episodes of febrile UTI
|
No child with VUR was randomized to observation alone (due to the lack of recommendations from guidelines in 2006).
Primary outcome: circumcision plus antibiotic prophylaxis more effectively changes the periurethral flora when compared to prophylaxis alone. |
AB, antibiotic treatment; eGFR, estimated glomerular filtration rate; TMP, trimethoprim; TMP-SMX, trimethoprim-sulfamethoxazole; UPJO, urethra-pelvic junction obstruction
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.
Table of quality assessment for systematic reviews of RCT’s and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
Nagler, 2011 |
Yes, clearly defined |
Yes, comprehensive search |
Yes, excluded studies described |
Yes, included studies described |
No |
Yes, bias risk assessment included |
Yes, however variation in used techniques and antibiotics |
Unclear, insufficient studies to create a funnel plot, however >10 studies. |
Yes, conflicts per study reported |
-
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCT’s).
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (for example Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (for example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (for example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
|
Study reference
|
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Nordenström, 2017 |
Matched and randomized by a computerized minimization procedure |
Unclear |
Not possible |
Not possible |
Unclear |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely, intention-to-treat analysis |
|
Lee, 2015 |
Stratified randomization |
Unclear |
Likely, no blinding |
Likely, no blinding |
Likely, no blinding |
Unlikely |
Unlikely, no loss to follow-up |
Unlikely, intention-to-treat analysis |
|
RIVUR, 2014 |
Permuted-blocked randomization |
Unlikely |
Unlikely, blinded, identical placebo |
Unlikely, blinded, identical placebo |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
|
Hari, 2014 |
Permuted-blocked randomization |
Unlikely, opaque sealed envelopes |
Unlikely, blinded patients |
Unlikely, blinded investigators |
Unlikely, blinded investigators |
Unlikely |
Likely, loss to follow-up 21% in intervention |
Unlikely, intention-to-treat analysis |
|
Mohseni, 2013 |
Random numerals table in a 1:1 manner with stratification |
Unclear |
Likely, no blinding |
Likely, no blinding |
Likely, no blinding |
Unlikely |
Likely, loss to follow-up 23% versus 17% |
Unlikely, intention-to-treat analysis |
|
Gücük, 2013 |
Unclear |
Unclear |
Not possible |
Not possible |
Unclear |
Unlikely |
Unlikely, low loss to follow-up |
Unlikely, no intention-to-treat however low loss to follow-up |
-
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Wong 2017 |
narrative review |
|
Hewitt 2017 |
overlap studies SR Nagler |
|
Hajiyev 2017 |
narrative review |
|
Tewary 2015 |
narrative review |
|
Stein 2015 |
richtlijn ESPU |
|
Durrham 2015 |
effect subgroep VUR niet beschreven |
|
de Bessa 2015 |
overlap studies SR Nagler, enkel subanalyses Vur graad noemen |
|
Routh 2012 |
overview guidelines |
|
Williams 2011 |
enkele studies voor VUR groep overlappend met Nagler 2011 |
|
Nasir 2011 |
narrative review |
|
Peters 2010 |
overview guidelines |
|
Larcombe 2010 |
overlap studies SR Nagler |
|
Dai 2010 |
overlap studies SR Nagler |
|
Weng 2017 |
comment op de Bessa 2015 |
|
Nordenström 2017 |
overlap 9 Nordenstrom, geen additionele relevante evidence |
|
Nordenström 2017 |
overlap 9 Nordenstrom, geen additionele relevante evidence |
|
Jude 2017 |
reimlantatie <1 jaar of >1 jaar, geen relevante vergelijking |
|
Braga 2017 |
geen outcomes per interventie, outcomes per graderingssysteem |
|
Babu 2017 |
narrative review |
|
Supavekin 2016 |
geen interventie |
|
Menon 2016 |
geen relevante populatie |
|
Mattoo 2016 |
overlap RIVUR trial |
|
Arlen 2016 |
geen relevante vergelijking |
|
Teoh 2015 |
comment op RIVUR trial |
|
Mattoo 2015 |
interpretatie data RIVUR trial |
|
Matthews 2015 |
narrative review |
|
Keren 2015 |
alleen placebo arm van RIVUR trial |
|
Awais 2015 |
narrative review |
|
Arlen 2015 |
narrative review |
|
Hoberman 2014 |
identiek aan 54 |
|
Hari 2014 |
RIVUR trial letters to editor |
|
Celik 2014 |
narrative review |
|
Brandstrom 2014 |
narrative review |
|
Kose 2013 |
enkel beschrijvend niet-vergelijkend cohort |
|
Park 2012 |
narrative review |
|
Afshar 2012 |
andere behandeling VUR ook toegestaan |
|
Szymanski 2011 |
predictors of VUR-surgery |
|
Giordano Pérez-Gaxiola 2011 |
comment SR Dai 2010 |
|
Coleman 2011 |
narrative review |
|
Wald 2010 |
commentaar PRIVENT studie in SR Nagler |
|
Sillen 2010 |
overlap 9 Nordenstrom, geen resultaten per interventie |
|
Merguerian 2010 |
narrative review |
|
Kitchens 2010 |
geen vergelijking tussen groepen |
|
Hayashi 2010 |
narrative review |
|
Brandstrom 2010 |
geincludeerd in SR Nagler, 2011 |
|
Alsaywid 2010 |
geen randomisatie op interventie, beschrijft outcome per interventie minimaal |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 11-12-2019
Laatst geautoriseerd : 11-12-2019
Geplande herbeoordeling : 01-01-2025
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Deze evidence-based richtlijn geeft richting aan risico’s op UWIs bij kinderen en eventuele late gevolgen, diagnostiek, methodes voor het afnemen van een kweek bij UWI en de behandeling ervan specifiek bij kinderen.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met UWIs, zoals.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met UWIs te maken hebben.
- Dr. D. (Dasja) Pajkrt, kinderarts-infectioloog/immunoloog, werkzaam in het AMC te Amsterdam, NVK (voorzitter)
- Dr. Med. F.G. (Fabienne) Ropers, kinderarts, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVK
- Dr. A.T. (Sandra) Bernards, arts-microbioloog, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVMM
- Dr. A (Anne) Brandts, kinderradiologie fellow, werkzaam in het in het Erasmus MC te Rotterdam, NVvR
- Drs. H.J.R. (Eric) van der Horst, kinderuroloog, werkzaam in het VUmc te Amsterdam, NVU
- Drs. J. (Joop) van den Hoek, kinderuroloog, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVU
- Dr. Ir. M.A.C. (Maarten) Broeren, laboratoriumspecialist klinische chemie, werkzaam in het Máxima Medisch Centrum te Eindhoven, NVKC
- Drs. S. (Sanne) Klinkhamer, huisarts, NHG
- Dr. V. (Vivian) Bongers, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Diakonessenhuis te Utrecht, NVNG
Meelezer
- E. (Eva) Schmidt-Cnossen MSc, projectmanager & Relatiemanager Smiley, Stichting Kind en Ziekenhuis
Met ondersteuning van
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- M.W. (Maya) Keuning, arts-onderzoeker, werkzaam in het AMC te Amsterdam
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Bernards |
Arts-microbioloog bij het Leids Universitair Medisch Centrum |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Bongers |
Nucleair geneeskundig Diakonessenhuis Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Brandts |
Fellow Kinderradiologie, Erasmus Medisch Centrum, |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Broeren |
Laboratoriumspecialist klinische chemie (klinisch chemicus) |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Hoek |
Uroloog Erasmus MS - Sophia Rotterdam |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Keuning |
Projectondersteuning revisie Richtlijn Urineweginfecties bij kinderen - selectie en analyse |
Arts-onderzoeker Pediatrische infectieziekten AMC - dataverzameling en schrijven |
Deelname ter ontwikkeling eigen competenties en netwerk in het kader van medische |
Geen actie |
|
Klinkhamer |
Deelnemend huisarts (juliusgezondheidscentrum Vleuterweide Utrecht) |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Pajkrt |
Kinderarts-infectioloog-immunoloog Emma Kinderziekenhuis AMC |
Geen |
Geen |
Geen actie. |
|
Ropers |
Algemeen kinderarts Leids universitair medisch centrum |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Van der Horst |
Kinderuroloog Vu medisch centrum Amsterdam |
Lid cie. ontwikkeling skillslab Vumc (onbetaald, tot dec 2018) |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door Stichting Kind en Ziekenhuis af te vaardigen in de klankbordgroep.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. In het licht van de bevindingen van de Kwaliteits & Doelmatigheidsagenda over aantallen beschikbare indicatoren en de moeilijkheid van het ontwikkelen van toepasselijke indicatoren, is er besloten (vooralsnog) geen indicatoren te ontwikkelen.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVK, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NVK, NVNG, NVU, V&VN, NHG, en Stichting Kind en Ziekenhuis via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Gedurende het ontwikkeltraject is afstemming met de NHG gezocht, omdat de herziening van de NHG standaard nagenoeg gelijk liep met deze richtlijn. Van belang was dat er geen discrepanties waren tussen de richtlijnen.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Vanwege een beperkt aantal searches dat kon worden ingezet, is voor een aantal uitgangsvragen besloten geen (nieuwe) search uit te voeren, maar de tekst van de oude richtlijn te behouden. Bij deze uitgangsvragen werd geen nieuwe literatuur verwacht. Er kon voor deze uitgangsvragen geen GRADE beoordeling plaatsvinden, omdat de literatuur niet (her)beoordeeld is.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.