UWI bij kinderen

Initiatief: NVK Aantal modules: 21

Parenchymafwijkingen nieren na UWI

Uitgangsvraag

Welke kinderen met UWI zijn at risk voor parenchymafwijkingen van de nieren en hoe groot is de kans hierop?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Hoe groot is de kans op parenchymafwijkingen in de nieren?
  2. Welke prognostische factoren zijn geassocieerd met het voorkomen van parenchymafwijkingen in de nieren?

Aanbeveling

Bij deze uitgangsvraag zijn geen aanbevelingen geformuleerd.

Overwegingen

De huidige vraag dient als informerende literatuur voor de uitgangsvragen met betrekking tot de follow-up van UWI. Voor deze uitgangsvraag volgen geen overwegingen of aanbevelingen.

De werkgroep doet een aanbeveling voor het onderzoeken van optreden van parenchymafwijkingen bij de groep patienten zonder VUR en bij patienten met recidiverende UWIs.

Onderbouwing

Pyelonefritis, met name indien laat (of on-) behandeld, kan leiden tot blijvende beschadiging van het nierparenchym met eventuele lange termijn gevolgen. Ook vesico-ureterale reflux (VUR) kan leiden tot nierparenchymschade, onafhankelijk van een pyelonefritis. In Nederland wordt bij bepaalde patiëntencategorieën aangeraden beeldvorming te doen om parenchymdefecten op te sporen, voor eventuele periodieke follow up om deze potentiele gevolgen in een asymptomatisch stadium op te sporen. De vraag is welke kinderen at risk zijn voor parenchymafwijkingen in de nieren en hoe groot het risico erop is, afhankelijk van wel/geen onderliggende afwijkingen, soort verwekker en leeftijd.

-

GRADE

De prevalentie van parenchymafwijkingen in de nieren na een acute pyelonefritis bij kinderen ligt tussen de 10 tot 44% (mediaan 18,8; IQR 13,5 tot 26,5).

 

De prevalentie van parenchymafwijkingen na een acute pyelonefritis bij kinderen zonder VUR of met laaggradige VUR ligt tussen de 6 tot 18%. De prevalentie van parenchymafwijkingen bij VUR graad III-V ligt tussen de 14 tot 68%.

 

Bij kinderen zonder VUR of CAKUT komen na een eerste UWI met koorts geen ernstige parenchymafwijkingen voor (DMSA na 2 jaar).

 

De gevonden percentages zijn waarschijnlijk een overschatting in verband met waarschijnlijke selectiebias; de meeste studies bevatten hoge percentage kinderen met VUR graad III-V en kinderen die in het ziekenhuis zijn opgenomen (selectie van kinderen die ernstiger ziek zijn die ook een hogere kans op parenchymafwijkingen hebben) en waarbij DMSA vaker wordt gedaan (exclusie van minder zieke kinderen zonder DMSA).

 

Bronnen: (Shaikh, 2014; Leroy, 2013; Shaikh, 2010; Hsu, 2016; Lucas-Sáez, 2014; Sheu, 2011; Bush, 2015; Sheu, 2013; Hussein, 2010; Keren 2015)

 

Redelijk

GRADE

Laaggradige VUR (graad 1 tot 2) heeft waarschijnlijk geen hoger risico op parenchymafwijkingen na een acute pyelonefritis.

 

Bronnen: (Shaikh, 2014; Hsu, 2016; Sheu, 2011; Bush, 2015; Sheu, 2013)

 

Redelijk

GRADE

VUR graad III-V (graad 3 tot 5) heeft waarschijnlijk een hoger risico op parenchymafwijkingen na een acute pyelonefritis, waarbij het risico toeneemt per VUR-graad.

 

Bronnen: (Shaikh, 2014; Hsu, 2016; Sheu, 2011; Swerkersson, 2017; Bush, 2015; Sheu, 2013)

 

Redelijk

GRADE

Een verwekker anders dan E. coli geeft, onafhankelijk van VUR, waarschijnlijk geen verhoogd risico op parenchymafwijkingen na een acute pyelonefritis.

 

Bronnen: (Shaikh, 2014; Hussein, 2010)

 

Zeer laag

GRADE

We zijn onzeker over de associatie tussen recidiverende UWIs en parenchymafwijkingen.

 

Bronnen: (Swerkersson, 2017; Bush, 2015; Sheu, 2013)

 

Laag

GRADE

Leeftijd waarop een UWI opgelopen wordt lijkt niet voorspellend te zijn voor parenchymafwijkingen.

 

Bronnen: (Shaikh, 2014; Sheu, 2011; Karavanaki, 2017; Bush, 2015; Sheu, 2013; Hussein, 2010)

 

Hoog

GRADE

Geslacht is geen onafhankelijke voorspeller voor parenchymafwijkingen na een acute pyelonefritis.

 

Bronnen: (Shaikh, 2014; Sheu, 2011; Karavanaki, 2017; Bush, 2015; Sheu, 2013; Hussein, 2010)

 

Laag

GRADE

Er zijn beperkte aanwijzingen dat een verhoogd procalcitonine voorspellend is voor parenchymafwijkingen na een acute pyelonefritis.

 

Bronnen: (Leroy, 2013; Hsu, 2016; Lucas-Sáez, 2014; Sheu, 2011; Karavanaki, 2017)

 

Redelijk

GRADE

Een verhoogd CRP resulteert waarschijnlijk in een hoger risico op parenchymafwijkingen na een acute pyelonefritis, waarbij het risico toeneemt bij een hoger CRP.

 

Bronnen: (Shaikh, 2014; Leroy, 2013; Hsu, 2016; Sheu, 2011; Karavanaki, 2017)

Beschrijving studies

Deelvraag 1: Prevalentie parenchymafwijkingen

In 11 studies (2 systematische reviews en 9 studies) wordt een range beschreven van 10 tot 44% parenchymafwijkingen op late DMSA bij kinderen met een UWI met koorts oftewel een acute pyelonefritis. In de meerderheid van de studies werden kinderen met een normale acute DMSA verondersteld geen parenchymafwijkingen op late DMSA te hebben. Deze 11 studies zijn onder deelvraag 2 verder beschreven. De prevalentie van parenchymafwijkingen bij kinderen zonder VUR of met laaggradige VUR ligt tussen de 6-18%. De prevalentie van parenchymafwijkingen bij VUR graad III-V ligt tussen de 14-68%.

 

Drie aanvullende studies beschreven enkel een prevalentie van parenchymafwijkingen.

  • Keren (2015) beschrijft een studie waarbij data van 2 prospectieve cohorten werden samengevoegd. Het VUR-cohort bevat de placeboarm van de multicenter RIVUR-trial, waarbij 259 (15% lost to follow-up) kinderen van 2 tot 71 maanden met VUR na een eerste/tweede UWI de antibiotische profylaxeplacebo kregen. Het non-VUR cohort (CUTIE-trial) includeerde 176 kinderen (10% lost to follow-up) zonder VUR na een eerste/tweede UWI. Van de kinderen zonder VUR (88% meisjes) had 6% parenchymafwijkingen op de DMSA na 2 jaar, in de VUR-groep 10%, in VUR graad III-V 14%. De vergelijking van parenchymafwijkingen in kinderen met VUR versus geen VUR was niet significant (gecorrigeerde OR 2,05; 95% BI 0,77 tot 5,48). Er was een hoog percentage dysfunctioneel plassen bij inclusie (46 tot 59%).
  • Hari (2014) randomiseerde in een dubbelblinde RCT kinderen tussen 1 tot 12 jaar (mediaan 4,6 jaar) met VUR na een acute pyelonefritis naar de placeboarm van antibiotische profylaxe. In de placeboarm (n= 43, 67% VUR graad III-V) werd in 16% nieuwe of verergering van bestaande parenchymafwijkingen gezien.
  • Renata (2013) beschreef parenchymafwijkingen onder 31 kinderen (0 tot 8 jaar) met acute pyelonefritis in een prospectieve observationele studie. Op de DMSA na 6 maanden werden parenchymafwijkingen gezien in 16%.

 

Samenvattend laten de studies een prevalentie van parenchymafwijkingen na acute pyelonefritis bij kinderen zien variërend tussen de 10 tot 44% (mediaan 18,8; IQR 13,5 tot 26,5). De prevalentie van parenchymafwijkingen bij kinderen zonder VUR of met laaggradige VUR ligt tussen de 6 tot 18%. De prevalentie van VUR graad III-V ligt tussen de 14 tot 68%. Keren (2015) liet zien dat kinderen zonder VUR 2 jaar na de UWI met koorts geen ernstige parenchymschade hadden, en maar 1 patiënt matige schade had.

 

Deze prevalenties zijn berekend als het percentage parenchymafwijkingen op late DMSA van de totale populatie. Hierbij worden kinderen met een normale acute DMSA verondersteld geen parenchymafwijkingen te hebben op late DMSA. Aangezien de meerderheid van de studies alleen een late DMSA verrichtte indien er afwijkingen op acute DMSA gezien werden en gezien de heterogene populatie, dienen de resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.

 

Deelvraag 2: Risicofactoren parenchymafwijkingen

Drie systematische reviews onderzochten risicofactoren voor parenchymafwijkingen.

  • Een systematische review (Shaikh, 2014) includeerde studies waarbij parenchymafwijkingen op late DMSA beschreven werden bij kinderen na een 1e UWI zonder VUR. Negen studies werden meegenomen (totale populatie n=1280). Koorts werd gezien in 48% en afwijkende echobevindingen in 20%. Kinderen met een normale acute DMSA werden verondersteld geen parenchymafwijkingen op late DMSA te hebben. Er werd een multivariabele regressie verricht met 3 modellen voor het voorspellen van parenchymafwijkingen: model A bevatte klinische variabelen (koorts, pathogeen anders dan E. coli, abnormale echo). Model B bevatte additionele biomarkers (polymorfonucleaire cellen (PMN) en CRP). In model C werd VUR toegevoegd. Per model werd de accuratesse als voorspeller voor parenchymafwijkingen gegeven als Area Under the Curve (AUC).
  • Leroy (2013) includeerde 13 studies (totale populatie n=1011) naar kinderen met acute pyelonefritis waarbij PCT gemeten werd. Er zijn 3 studies meegenomen die ook door Shaikh (2014) geïncludeerd zijn. In een multivariabele regressie werd de associatie van parenchymafwijkingen met PCT, CRP en WBC berekend. De gemiddelde leeftijd was 27 maanden, de prevalentie van parenchymafwijkingen op late DMSA was 13,4%.
  • Shaikh (2010) includeerde 9 studies naar acute pyelonefritis. Kinderen met een normale acute DMSA werden verondersteld geen parenchymafwijkingen op late DMSA te hebben. Er werden geen absolute getallen voor de prevalentie van parenchymafwijkingen gegeven. De associatie van parenchymafwijkingen en de aanwezigheid en graad van VUR werd berekend in een random effects model.

 

Er zijn 10 retro en prospectieve cohortstudies meegenomen.

  • In een prospectieve cohortstudie (Hsu, 2016) werd onder 388 kinderen met acute pyelonefritis parenchymafwijkingen op DMSA gezien in 28,6%. DMSA werd alleen herhaald na 6 maanden indien schade op acute DMSA zichtbaar was. Echoafwijkingen werden gezien in 34%. Multivariabele regressie werd gedaan met de volgende variabelen: procalcitonine, CRP, WBC, VUR, echoafwijkingen, leeftijd en geslacht.
  • In een retrospectieve multicenter studie (Lucas-Sáez, 2014) werden parenchymafwijkingen beschreven in 219 kinderen tussen 1 tot 14 weken oud met acute pyelonefritis zonder urologische afwijkingen. Parenchymafwijkingen werden gezien in 10,1%. Echoafwijkingen werden gezien in 27%. Logistische regressieanalyse en diagnostische accuratesse voor PCT als voorspeller van parenchymafwijkingen werd gedaan.
  • Sheu (2011) includeerde prospectief 112 kinderen <2 jaar met acute pyelonefritis zonder andere urinewegaandoeningen. Kinderen met intermitterende UWI voor herhaalde DMSA werden uitgesloten. Parenchymafwijkingen werden gezien in 30.4%. In 21% werden afwijkende echobevindingen gezien (hydronefrose, dubbelnier, agenesie). Multivariabele regressie met: leeftijd, geslacht, procalcitonine, CRP, WBC, VUR, acute DMSA.
  • In een retrospectieve cohortstudie (Swerkersson, 2017) werden parenchymafwijkingen beschreven in 1003 kinderen met een eerste symptomatische UWI (mediane leeftijd 3 maanden). Kinderen met urinewegobstructie, urogenitale malformatie en asymptomatische bacteriurie werden uitgesloten. Parenchymafwijkingen werden gezien in 20.2%. Multivariabele regressie voor kinderen <2 jaar met acute pyelonefritis en abnormale acute DMSA: VUR, recidiverende UWI, pathogeen, acute schade. Bij analyses werden kinderen zonder acute schade meegenomen in de groep zonder parenchymafwijkingen bij DMSA na 90 dagen.
  • Karavanaki (2017) includeerde retrospectief 244 kinderen <24 maanden oud met acute pyelonefritis zonder ernstige urinewegafwijkingen, eerdere UWI of antibioticagebruik. DMSA werd herhaald na 6 maanden tot 1 jaar indien acute schade op DMSA. Parenchymafwijkingen op late DMSA werden beschreven in 13,9%. Afwijkende echobevindingen werden gezien in 30%. Multivariabele regressie: leeftijd, geslacht, WBC, ANC, CRP, PCT, echoafwijkingen, VUR en therapie delay.
  • Hussein (2015) beschreef prospectief parenchymafwijkingen in 414 kinderen met acute pyelonefritis waarbij urogenitale operatie of anomalieën behalve VUR uitgesloten werden. Parenchymafwijkingen werden beschreven in 11,1%. Multivariabele regressie voor parenchymafwijkingen op DMSA na 4 tot 6 maanden: VUR, polymorfisme ACE gen en DD genotypes.
  • In een cross-sectionele studie (Bush, 2015) werden parenchymafwijkingen in 618 kinderen beschreven van 0-18 jaar (mediaan 3,4 jaar) met acute pyelonefritis. Kinderen met een solitaire nier, ectopische ureter, ureterocele of urethrakleppen werden uitgesloten. Er werden parenchymafwijkingen op late DMSA (gemiddeld na 3,5 maand verricht) beschreven in 18,5% van kinderen na een eerste UWI. In 45% waren meer dan 1 UWI opgetreden voor inclusie. Afwijkende echobevindingen werden gezien bij 17%. Multivariabele regressie: leeftijd geslacht, VUR, echoafwijkingen, eerdere UWIs.
  • Sheu (2013) includeerde prospectief 518 kinderen <2 jaar met acute pyelonefritis waarbij kinderen met urogenitale aandoeningen uitgesloten werden. Parenchymafwijkingen na 6 maanden werden gevonden in 20,7%. In 54% werden afwijkende echobevindingen gezien (VUR-geassocieerd, dilatatie, dubbelnier, agenesie). Multivariabele regressie met: leeftijd, geslacht, VUR, recidiverende UWI.
  • Hussein (2010) includeerde prospectief 104 kinderen met acute pyelonefritis waarvan in 44% parenchymafwijkingen beschreven werden 6 maanden na acute DMSA. Multivariabele regressie met: leeftijd, geslacht, VUR, pathogeen, polymorfisme TGF en VEGF gen. Voor polymorfisme werd vergeleken met een gezonde controlecohort.

 

Resultaten Prognostische factoren

Laaggradige VUR

Een systematische review en vier cohortstudies beschrijven laaggradige VUR (graad 1 tot 2) als prognostische factor voor parenchymafwijkingen na een UWI. In de systematische review (Shaikh, 2014) gaf een gepoolde analyse van 9 studies een niet-significant verschil in risico op parenchymafwijkingen voor laaggradige VUR vergeleken met geen VUR. Tevens beschreven 3 cohortstudies (Sheu, 2011; Bush, 2015; Sheu, 2013) geen associatie. Echter beschreef een enkele studie (Hsu, 2016) een significante OR van 6,43 (95% BI 1,69 tot 24,53) VUR I-II versus geen VUR, met zeer grote spreiding in betrouwbaarheidsinterval.

 

VUR graad III-V

Een systematische review en vijf cohortstudies beschrijven VUR graad III-V als prognostische factor voor parenchymafwijkingen na een UWI. In de systematische review (Shaikh, 2014) gaf een gepoolde analyse van 9 studies een verhoogd risico op parenchymafwijkingen bij een hogere VUR-graad: graad 3 een OR van 2,90 (95% BI 1,48 tot 5,71) en graad 4 tot 5 een OR van 23,70 (95% BI 6,56 tot 85,63). Eveneens beschreef Bush (2016) een hoger risico per toename in graad: graad 3 met OR 2,93 (95% BI 1,64 tot 5,24), graad 4 een OR van 7,85 (95% BI 3,76 tot 16,38) en graad 5 een OR van 103,1 (95% BI 12,53 tot 848,99). Hsu (2016) beschreef een OR van 9,52 (95% BI 3,68 tot 24,64). Swerkersson (2017) beschreef een OR van 4,5 (95% BI 1,3 tot 5,3) bij graad 3-5 voor progressie van parenchymschade. Echter beschreef een enkele studie (Sheu, 2011) geen associatie met parenchymafwijkingen bij VUR graad III-V.

 

Verwekker anders dan E. coli

Een systematische review en een cohortstudie met lage bias risico beschrijven een verwekker anders dan E. coli als prognostische factor voor parenchymafwijkingen na een UWI. In de systematische review (Shaikh, 2014) werd deze factor in 3 multivariabele modellen berekend, waarbij een significante OR van 2,31 (95% BI 1,36 tot 3,94) en 2,33 (95% BI 1,14 tot 4,76) werd gevonden in de modellen zonder VUR. Echter in het model met VUR (hoogste AUC) gaf een verwekker anders dan E. coli geen significante OR voor parenchymafwijkingen. Eveneens beschreef Hussein (2010) dat een verwekker anders dan E. coli geen onafhankelijke prognostische factor was in een regressie model welke VUR bevatte.

 

Recidiverende UWI

Drie cohortstudies beschrijven recidiverende UWI als prognostische factor voor parenchymafwijkingen na acute pyelonefritis. Een retrospectieve studie (Swerkersson, 2017) beschreef een OR van 3,8 (95% BI 1,3 tot 11,5) voor progressie van parenchymschade. Een prospectieve studie (Sheu, 2013) een OR 4,35 (95% CBI 2,33 tot 8,09) met een hoger risico voor kinderen met recidiverende UWI. Bush (2015) beschreef een hoger risico op parenchymafwijkingen bij kinderen met 2 pyelonefritis episodes voor inclusie (OR 1,92; 95% BI 1,08 tot 3,42) en bij ≥3 episodes (OR 2,35; 95% BI 1,40 tot 3,93).

 

Leeftijd

Een systematische review en vijf cohortstudies beschrijven leeftijd als onafhankelijke prognostische factor voor parenchymafwijkingen na een UWI. Volgens de systematische review (Shaikh, 2014) en 4 cohortstudies (Sheu, 2011; Karavanaki, 2017; Sheu, 2013; Hussein, 2010) is leeftijd geen onafhankelijke prognostische factor van parenchymafwijkingen na UWI. Bush (2015) noemt een minimaal verhoogd risico voor oudere leeftijd (per jaar OR 1,14; 95% BI 1,07 tot 1,21) in een model met VUR. In deze studie werden ook kinderen geïncludeerd met meerdere UWIs bij inclusie, waarvoor werd gecorrigeerd in de analyse.

 

Geslacht

Een systematische review en vijf cohortstudies beschrijven geslacht als onafhankelijke prognostische factor voor parenchymafwijkingen na een UWI. Alle studies beschrijven geen significant verschil in risico op parenchymafwijkingen tussen mannelijk en vrouwelijk geslacht.

 

Procalcitonine

Een systematische review en vier cohortstudies beschrijven een verhoogd PCT als prognostische factor voor parenchymafwijkingen na een acute pyelonefritis. De systematische review (Leroy, 2013) beschrijft op basis van 1011 patiënten waarbij PCT gemeten (n135 met parenchymafwijkingen) een adjusted OR (aOR) van 1,7 (95% BI 1,5 tot 2,0) voor PCT als continue variabele, en bij een afkapwaarde van PCT ≥0.5 een aOR van 3,4 (95% BI 2,1 tot 5,7) met een AUC van 0,75. Er is gecorrigeerd voor VUR. Sheu (2011) beschrijft tevens een hoger risico op parenchymafwijkingen bij verhoogd PCT (OR 3,13; 95% BI 1,55 tot 6,34) met een AUC van 0,94 indien PCT ≥3,5 bij opname en een AUC van 0,96 bij PCT≥1,0 na behandeling. Hierbij is gecorrigeerd voor andere variabelen zoals VUR en leeftijd. Hsu (2016) noemt PCT als prognostische factor voor parenchymafwijkingen (OR 2,11; 95% BI 1,74 tot 2,57). Twee retrospectieve studies (Lucas-Sáez, 2014, kleine sample size; Karavanaki, 2017, hoog risico op bias) beschrijven een niet-significant verschil in risico op parenchymafwijkingen (OR 1,0; 95% BI 0,9 tot -1,1, en coefficient 0,06; SE 0,03).

 

C-reactief proteïne

Twee systematische reviews (Shaikh, 2014; Leroy, 2013) en drie cohortstudies beschrijven een verhoogd CRP als prognostische factor voor parenchymafwijkingen na een UWI. Er zijn drie studies die door beide systematische reviews geïncludeerd zijn. Shaikh (2014) beschrijft een OR van 2,66 (95% BI 1,57 tot 4,52) voor CRP >40 mg/L (n963 kinderen met een UWI waarbij CRP gemeten, n163 met scarring). Leroy (2013) beschrijft een OR van 2,2 (95% BI 1,7 tot 2,9; met een AUC van 0,70) voor CRP als continue variabele (n479 kinderen waarbij CRP gemeten in analyse) die hoger wordt bij CRP als dichotome uitkomstmaat (CRP≥20 geeft een OR van 4,6; 95% BI 2,3 tot 9,4; CRP≥30 van 4,2; 95% BI 2,3 tot 7,9). Echter, drie cohortstudies (Hsu, 2016; Sheu, 2011; Karavanaki, 2017) beschrijven een niet-significant verschil in risico op parenchymafwijkingen (OR 0,90; 95% BI 0,77 tot 1,06 en coefficient 0,00; SE 0,00).

 

Overige factoren

  • In een systematische review (Shaikh, 2014) werd een significant hoger risico op parenchymafwijkingen beschreven bij kinderen met koorts: OR 1,78 (1,05 tot 3,03) met VUR en OR 2,30 (1,56 tot 3,40) zonder VUR.
  • In twee cohortstudies werd geen verschil in risico voor parenchymafwijkingen beschreven voor polymorfisme in het ACE gen en het VEGF gen. Het TGFβ-1 509T allel zou mogelijk een voorspeller van parenchymafwijkingen kunnen zijn, onafhankelijk van VUR. (OR 6,1; 95%BI 2,4 tot 15,5).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat laaggradige VUR is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat VUR graad III-V is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat atypische verwekker anders dan E. coli is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat recidiverende UWI is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat leeftijd is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat geslacht is met 0 niveaus verlaagd.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat procalcitonine is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de tegenstrijdige resultaten (inconsistentie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat CRP is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de tegenstrijdige resultaten (inconsistentie).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

 

P: kinderen met UWIs;

I: prognostische factoren;

C: afwezigheid prognostische factoren;

O: parenchymafwijkingen nieren.

 

Relevante prognostische factoren

De werkgroep achtte de aanwezigheid van VUR, atypische verwekker, recidiverende UWI, leeftijd, procalcitonine (PCT) en c-reactief proteïne (CRP) voor de besluitvorming kritieke prognostische factoren.

 

De werkgroep definieerde de uitkomstmaat parenchymafwijkingen in de nieren als volgt: focale of diffuse verminderde uptake op Tc-99m dimercaptosuccinic acid (DMSA) 6 maanden na initiële UWI.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) is op 24 april 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 290 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: betreffende kinderen met een UWI waarbij een DMSA is verricht na de acute fase ter opsporing van parenchymafwijkingen in de nieren. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 87 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens x studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 12 (+1 geen full tekst, volgen mogelijk) studies definitief geselecteerd.

 

Elf onderzoeken zijn beschreven zonder literatuuranalyse voor deelvraag 1. Er zijn 12 onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse voor deelvraag 2. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

  1. Bush, N. C., Keays, M., Adams, C., Mizener, K., Pritzker, K., Smith, W., ... & Snodgrass, W. T. (2015). Renal damage detected by DMSA, despite normal renal ultrasound, in children with febrile UTI. Journal of pediatric urology, 11(3), 126-e1.
  2. Hari, P., Hari, S., Sinha, A., Kumar, R., Kapil, A., Pandey, R. M., & Bagga, A. (2015). Antibiotic prophylaxis in the management of vesicoureteric reflux: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Pediatric Nephrology, 30(3), 479-486.
  3. Hsu, C. C., Tsai, J. D., Ku, M. S., Chen, S. M., Liao, P. F., Hung, T. W., ... & Sheu, J. N. (2016). Antimicrobial Resistance and Diagnostic Imaging in Infants Younger Than 2 Months Old Hospitalized With a First Febrile Urinary Tract Infection. The Pediatric infectious disease journal, 35(8), 840-845.
  4. Hussein, A., Askar, E., Elsaeid, M., & Schaefer, F. (2009). Functional polymorphisms in transforming growth factor-beta-1 (TGFβ-1) and vascular endothelial growth factor (VEGF) genes modify risk of renal parenchymal scarring following childhood urinary tract infection. Nephrology Dialysis Transplantation, 25(3), 779-785.
  5. Hussein, A., Elderwy, A. A., Askar, E., Afifi, N., Askar, G., Metwalley, K. A., & Alsaeid, M. (2015). Impact of common functional polymorphisms in renin angiotensin system genes on the risk of renal parenchymal scarring following childhood urinary tract infection. Journal of pediatric urology, 11(3), 152-e1.
  6. Karavanaki, K. A., Soldatou, A., Koufadaki, A. M., Tsentidis, C., Haliotis, F. A., & Stefanidis, C. J. (2017). Delayed treatment of the first febrile urinary tract infection in early childhood increased the risk of renal scarring. Acta Paediatrica, 106(1), 149-154.
  7. Keren, R., Shaikh, N., Pohl, H., Gravens-Mueller, L., Ivanova, A., Zaoutis, L., ... & Pope, M. (2015). Risk factors for recurrent urinary tract infection and renal scarring. Pediatrics, 136(1), e13-e21.
  8. Leroy, S., Fernandez-Lopez, A., Nikfar, R., Romanello, C., Bouissou, F., Gervaix, A., ... & Stefanidis, C. J. (2013). Association of procalcitonin with acute pyelonephritis and renal scars in pediatric UTI. Pediatrics, 131(5), 870-879.
  9. Lucas Sáez, E., Lucas-Sáez, E., Ferrando Monleón, S., Ferrando-Monleón, S., Marin Serra, J., Marín-Serra, J., ... & Peris Vidal, A. (2014). Predictive factors for kidney damage in febrile urinary tract infection. Usefulness of procalcitonin. Nefrología (English Edition), 34(4), 451-457.
  10. Renata, Y., Jassar, H., Katz, R., Hochberg, A., Nir, R. R., & Klein-Kremer, A. (2013). Urinary concentration of cytokines in children with acute pyelonephritis. European journal of pediatrics, 172(6), 769-774.
  11. Shaikh, N., Craig, J. C., Rovers, M. M., Da Dalt, L., Gardikis, S., Hoberman, A., ... & Shope, T. (2014). Identification of children and adolescents at risk for renal scarring after a first urinary tract infection: a meta-analysis with individual patient data. JAMA pediatrics, 168(10), 893-900.
  12. Shaikh, N., Ewing, A. L., Bhatnagar, S., & Hoberman, A. (2010). Risk of renal scarring in children with a first urinary tract infection: a systematic review. Pediatrics, 126(6), 1084-1091.
  13. Sheu, J. N., Chang, H. M., Chen, S. M., Hung, T. W., & Lue, K. H. (2011). The role of procalcitonin for acute pyelonephritis and subsequent renal scarring in infants and young children. The Journal of urology, 186(5), 2002-2008.
  14. Sheu, J. N., Wu, K. H., Chen, S. M., Tsai, J. D., Chao, Y. H., & Lue, K. H. (2013). Acute 99mTc DMSA scan predicts dilating vesicoureteral reflux in young children with a first febrile urinary tract infection: a population-based cohort study. Clinical nuclear medicine, 38(3), 163-168.
  15. Swerkersson, S., Jodal, U., Sixt, R., Stokland, E., & Hansson, S. (2017). Urinary tract infection in small children: the evolution of renal damage over time. Pediatric Nephrology, 32(10), 1907-1913.

Evidence table for prognostic studies

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

 

Outcome measures and effect size

Comments

Shaikh, 2014

Type of study:

Meta-analysis

 

Literature search MEDLINE, EMBASE.

1950 to 2011

 

A: Bressan, 2009

B: Craig, 1998

C: Hoberman, 1999

D: Kotoula, 2009

E: Levtchenko, 2001

F: Montini, 2007

G: Prat, 2003

H: Taskinen, 2005

I: Tuerlinckx, 2005

 

Study design

Six observational and 3 RCT’s.

 

Setting and Country: in- and outpatient setting in Europe, Australia and United States

Inclusion criteria:

children aged 0-18 yr;

first UTI; DMSA >5 mo

 

509/1054 (48%) temp>39

163/1247 (13%) VUR III-V

8,4 % non E Coli pathogen

Abnormal US 224/1126 (20%)

 

Exclusion criteria:

If UTI was not the main

inclusion criterium, only neonates included, VUR, n < 25, >30% loss to follow-up.

 

N, age range (mo)

A: 72, 0.2-36

B: 304, 0-60

C: 309, 1-24

D: 57, 2-108

E: 80, 1.5- 180

F: 450, 1-84

G: 77, 1-144

H: 62, 0.2-186

I: 68, 1-168

 

Total patient group

N= 1280
64.6% Female

48.1% fever

Abnormal US 19.9%

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Scarring on DMSA: any photopenia with or without a change in the renal contour

 

PMN = polymorphonuclear cell count %
CRP = C-reactive protein mg/L

 

US no clear definition

 

 

Endpoint of follow-up:

DMSA >5mo

 

For how many studies were no complete outcome data available?

N (%): 14/23 (61%)

 

The authors of the other 14 articles did not respond to requests for data or could not provide data.

Studies with >30% loss to follow-up were excluded.

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Renal scarring (n 1280)

199 (15.5%) of first UTI

97 (19.1%) of febrile UTI

59 (10.7%) of non-febrile UTI

VUR none 98 (11.1%)

VUR I+II 35 (17.5%)

VUR III 30 (26.8%)

VUR IV+V 35 (68.6%)

 

2. Associated factors

Multivariate model OR (95% CI)

Model A:

Temperature ≥39°C
2.30 (1.56-3.40), P<.001
Organism other than E.coli
2.31 (1.36-3.94), P .002
Abnormal ultrasound
3.61 (2.42-5.37), P<.001
Accuracy sens/spec

Score ≥1 84.6 / 40.8
Score ≥2 44.9 / 82.4

Model B:
Temperature ≥39°C
 1.81 (1.08-3.03), P .03
Organism other than E.coli
2.33 (1.14-4.76), P .02
Abnormal ultrasound
2.13 (1.22-3.72), P .01
PMN count >60%
2.17 (1.33-3.56), P <.01
CRP level >40
2.66 (1.57-4.52), P <.01
Accuracy sens/spec

Score ≥2 87.0 / 42.5
Score ≥4 43.0 / 84.4

Model C:
Temperature ≥39°C

1.78 (1.05-3.03) P .03

Female sex

1.89 (1.03-3.48) P .04

PMN count >60%

2.34 (1.40-3.93) P <.01

VUR III
2.90 (1.48-5.71) P <.01
VUR IV-V
23.70 (6.56-85.63) P <.01
Accuracy sens/spec

Score ≥3 82.0 / 49.2
Score ≥5 49.0 / 87.8

Not independently associated factors
Age, sex, VUR I-II, duration of fever before presentation

In some of the included studies, a late renal scan was not performed if results of an early scan were shown to be normal. These children were presumed to have a normal outcome on the renal scan.

Multivariate regression models
A: routine clinical practice variables
The Hosmer-Lemeshow goodness of fit χ2 is 0.83; the area under the receiver operating characteristic (ROC) curve is 0.69 (95%CI, 0.65-0.73).
B: addition of serum inflammatory markers.
χ2 is 0.46; AUC ROC 0.72 (95%CI, 0.67-0.77).
C: addition of VUR
χ2 is 0.17; the area under the ROC curve is 0.74 (95%CI, 0.69-0.79).

Variable CRP overlapping analysis with Leroy, 2013

Predictors included: age, sex, temperature at diagnosis, duration of fever before presentation, grade of VUR, the organism (Escherichia coli vs other), results of renal ultrasonography (normal vs

any abnormality), and levels of inflammatory markers.

Leroy, 2013

Type of study:

Meta-analysis

Objective: individual patient data to investigate

PCT as a predictor for both APN and

renal scarring in children with a febrile

UTI

 

Literature search MEDLINE

January 1993 to September 2011.

 

A: Belhadj-Tahar, 2008

B: Benador, 1998

C: Bressan, 2009

F: Gervaix, 2001

G: Güven, 2006

H: Pecile, 2004

I: Tuerlinckx, 2005

K: Gürgöze, 2005

L: Karavanaki, 2007

N: Kotoula, 2009

O: Kotoula, 2009

P: Galetto-Lacour, 2003

Q: Andreola, 2007

 

Funding
postdoctoral fellowship grant from the French Society of Nephrology and from the Fondation Bettencourt.

Inclusion criteria:

children aged 0-18 yr;

febrile UTI; PCT measured; DMSA >3 mo

 

Exclusion criteria:

-

 

N= 1011
mean age (SD) 26.66 mo (33.8)

VUR ≥3 10.4%

 

N, median age (IQR)

A: 59, 20.0 (8.8–64.9)

B/F/P: 59, 8.9 (2.4–21.5)

C/Q: 61, 4.5 (1.1–9.8)
G: 23, 48.0 (24.0–72.0)

H: 79, 8.0 (4.0–17.5)

I: 52, 37.2 (12.5–78.4)
K: 76, 30.0 (10.5–72)
L: 59, 0.6 (0.2–2.0)

N/O: 57, 16.0 (7.0–40.0)



 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Renal scarring late DMSA

No clear definition of APN

 

PCT = procalcitonin (ng/mL)
CRP = c-reactive protein (mg/L)
WBC = white blood cell count
(cell/mm3)

Endpoint of follow-up:

DMSA >3 mo later

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 9 (69.2%) centers performed both early and late DMSA scans.

 

 

 

 

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Renal scarring (n 1011)

135/1011 (13.4%) of febrile (>38graden) UTI

135/525 (25.7%) of APN with abnormal acute DMSA

 

2. Associated factors

Multilevel regression model

Adjusted OR (95% CI)
PCT as a continuous variable
1.7 (1.5–2.0), P < .0001
PCT as a binary variable (≥0.5)
3.4 (2.1–5.7), P < .0001
CRP as a continuous variable
2.2 (1.7–2.9), P < .0001
CRP as a binary variable (≥20)
4.6 (2.3–9.4), P < .0001
CRP as a binary variable (≥30)
4.2 (2.3–7.9), P < .0001
WBC count as a continuous variable

1.0 (1.0–1.0), P < .0001
WBC count, binary variable (≥15 000)
2.1 (1.3–3.3), P < .0001

Diagnostic accuracy

AUC ROC
PCT as continuous variable
0.75 (95% CI: 0.70–0.80)
CRP
0.70 (95% CI: 0.65–0.76)
WBC
0.66 (95% CI: 0.60–0.72)

 

Multilevel logistic regression model

PCT: N= 479 patients. The final multivariate model was based on PCT and high-grade VUR; PCT was transformed as follows to assess the model linearity assumption: ln (PCT/100) + 3.293186643.
CRP: N= 478 patients. The final multivariate model was based on CRP and high-grade VUR; CRP was transformed in the same purpose as above into: ln (CRP/100) + 0.439036841.

WBC: 478 patients. The final multivariate model was based on WBC count and high-grade VUR.

 

Significant heterogeneity

Hsu, 2016

Type of study:

Prospective cohort study

Objective: to study clinical characteristics of children <2 mo and > 2 mo with first febrile UTI

 

Setting:

Urban tertiary referral center and academic teaching hospital, hospitalized

 

Country:

Taiwan

 

Source of funding: Chung Shan Medical University Hospital, Taichung, Taiwan and National Science Council

Inclusion criteria:

Children ≤24 mo; first febrile UTI (Temp > 38)

 

Exclusion criteria:

Previous UTI, urinary tract or neurologic abnormalities known to be associated with recurrent UTIs or renal damage.

 

N= 388
Group A 61
Group B 327

Abnormal US: 33.5%

VUR 33.5%

VUR III-V 24%

14% non E coli

Mean age ± SD:

Group A aged ≤2 mo
34.9 ± 14.1 d
Group B aged 2–24 mo

7.0 ± 5.0 mo

Sex: % M / % F

Group A 77/23
Group B 63/37

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Presence of focal or generalized areas of persistent uptake

 

If there was an abnormal acute DMSA scan, a late DMSA scan was obtained at least 6 mo after the acute infection

Endpoint of follow-up:

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 0

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Renal scarring

111/388 (28.6%) of febrile UTI

No VUR, febrile UTI: 16,7%
26% of Group A
29% of Group B

VUR 68 (52.3%)

VUR 0-II 51 (17.3%)

VUR III-V 60 (64.5%)

 

2. Associated factors

Multivariate logistic analysis
OR (95% CI)
Procalcitonin

2.114 (1.740–2.568) P <0.001

VUR I-II

6.433 (1.688–24.525), P 0.006
VUR III-V
9.522 (3.679–24.641), P <0.001

Abnormal ultrasound OR (95 CI)

6.680 (2.860–15.605) P <0.001

 

Not associated factors
age, sex, CRP, WBC

 

Lucas-Sáez, 2014

Type of study:

Retrospective multicenter study

 

Setting:

In-patient setting

 

Country:

Spain

 

Source of funding:

Inclusion criteria:

Children, febrile UTI, PCT measurement, early or late DMSA.

 

Exclusion criteria:

Uropathy, previous UTI

 

N= 219
N= 99 abnormal acute DMSA

 

Age range 1-14 wks

Sex: 40% M / 60% F

US disorders 27%

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):
only late DMSA if pathological early DMSA

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Pathological DMSA defined as focal or diffuse areas of uptake defects, without evidence of cortical loss.

 

 

PCT = procalcitonin (ng/mL)

 

Endpoint of follow-up:

Late DMSA 9 mo after early DMSA

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 22 (10%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Renal scarring

22/219 (10.1%) of febrile UTI

 

2. Associated factors

Non-conditional logistic regression

PCT non-significant
OR 1.0 (95% CI 0.9-1.1, P=.6),

 

PCT

AUC ROC

OR 0.62 (95% CI 0.44-0.80)

 

Accuracy PCT

Cutoff ≥0.85

Sens 80% Spec 30

 

Cutoff ≥1.17

Sens 80% Spec 37%

No statistically significant association was observed between PCT and renal scarring.

Sheu, 2011

Type of study:

Prospective cohort study

 

Setting:

In-patient

 

Country:

Taiwan

 

Source of funding:

National Science

Council, Taiwan,

and Chung Shan Medical University Hospital

Inclusion criteria:

Children <2 yrs; febrile UTI: APN and lower UTI

 

Exclusion criteria:

history of UTI, kidney or bladder disease or other coincidental infections

 

N= 112

 

Median age: 5.0 mo

Sex: 59% M / 41% F

US abnormal 21%

VUR 32%

VUR III-V 21%

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):

Only late DMSA >6 mo in APN cases

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

APN: DMSA focal or diffuse areas of decreased uptake without

evidence of cortical loss

 

mild lesions = <10% surface area
moderate lesions = 10-30%

severe lesions = >30%

 

PCT = procalcitonin (ng/mL)

≥0.5 ng/ml was considered abnormal

 

 

Endpoint of follow-up:

3 yrs

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 4 (5%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Late DMSA not performed in 36 lower UTI patients. 4 APN patients excluded due to interim UTI

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Renal scarring

34/112 (30.4%) of febrile UTI

 

2. Associated factors

Multivariate logistic regression
OR (95% CI)

Age 1.085 (0.851–1.583), P .510

Gender 0.261 (0.024–2.790), P .267

PCT 3.133 (1.549–6.336), P .001

CRP 0.903 (0.769–1.060), P .211
WBC1.000 (1.000–1.000), P .230

Post treatment PCT 2.451 (1.368–4.389), P 0.003

VUR I-II 0.051 (0.000–27.294), P .353

VUR III-V 0.354 (0.045–2.780), P .324

Early DMSA moderate lesions
0.568 (0.050–6.445), P .648

Early DMSA severe lesions

0.897 (0.067–11.99), P.935

 

Accuracy PCT

Cutoff 3.5 at hospitalization

Sens 94.1 / Spec 94.7 /pos LR 17.8
AUC 0.942, p <.001

Cutoff 1.0 post treatment

Sens 67.6 / Spec 94.7 / pos LR 12.8

AUC 0.963, P <.001

21% abnormal US:
n= 89 normal

n= 20 hydronephrosis

n= 2 duplex kidney

n= 1 unilateral renal agenesis

not included in regression analyses

Swerkersson, 2017

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Setting:

Emergency room

 

Country:

Sweden

 

Source of funding:

Non reported

Inclusion criteria:

Children <2 yr; first symptomatic UTI; damage on early DMSA

 

Exclusion criteria:

asymptomatic

bacteriuria, urinary tract obstruction, urogenital malformation,neurogenic bladder, and severe neurological or systemic disease

 

N= 1003

DMSA performed in 869 patients (selection and further 91 excluded because scan< 3 months. 3/91 moderate/pronounced damage). 575/778 scans were normal

 

Median age: 3 / 8 mo

Sex: 45% M / 55% F

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):
Acute normal DMSA included in no scarring group.

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

 

Kidneys were classified as normal if differential renal function (DRF) was ≥45% and no up-take defect, as a minor defect if DRF was ≥45% with one or more up-take defects, as a moderate defect if DRF was 40-45%, and as a pronounced defect if DRF <40%.

Endpoint of follow-up:

>2 yrs

DMSA >90 days after acute DMSA

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 100 (49%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

No follow-up DMSA (77% minor early damage), kidney anomalies

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Renal scarring

203 /778 (selected patien

ts)(26%) of sympt UTI

 

DMSA > 2 yrs after index UTI

Regression 20/103 (20%) and progression 20.103. Unchange 63/103.

2. Factors associated with progression

Multivariable logistic analysis
OR (95% CI)

VUR grade III-V 4.5 (1.3–15.3), P .011

Recurrent UTI 3.8 (1.3–11.5), P.001

 

Not associated

Organism other than E.coli, early renal damage

Area under the ROC curve was 0.77 with the variables in the multivariable model.

 

In the analyses, the progression group is compared with the combined groups of regression and unchanged damage compared to early DMSA.

Karavanaki, 2017

Type of study:

Retrospective observational study

 

Setting:

In-patient

 

Country:

Greece

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

Children <24 mo; first febrile UTI; DMSA

 

Exclusion criteria:

previous UTI, relevant severe urinary tract abnormality, received any antibiotics prior to admission

 

N= 148

 

Median age: 2.4 mo

US abnormal: 30%

VUR I-II 6.1%

VUR III-IV 14.2%

Sex: 48-68% M

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):

only late DMSA if pathological early DMSA

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

DMSA 6mo-1yr

grade 1: parenchymal lesions, grade 2: mild photopenia <25% of one kidney

grade 3: moderate or severe photopenia, 25–50% of one

kidney or mild involvement in both kidneys

grade 4: for moderate or severe photopenia > 50% of both

 

Permanent scars on the follow-up scan: volume loss in conjunction with wedge-shaped defects or thinning and flattening of the cortex

 

FBT= duration of fever before treatment

Endpoint of follow-up:

1 yr

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 26 (34%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

N 9 parental refusal late DMSA

N 17 loss to follow-up

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Renal scarring

34/244 (13.9%) of febrile UTI

 

2. Associated factors

Multiple regression analysis

Coefficient (SE coef) P

Non-significant:

Age 0.011 (.033), P .75

Gender 0.032 (.173), P .85

WBC -0.000 (.000), P .28

ANC 0.000 (.000), P .55

CRP 0.002 (.0018), P .35

PCT 0.056 (.034), P .12

US 0.077 (.191), P .69

VUR 0.040 (.199), P .84

Significant:

FBT ≥72 hours 0.629 (.192), P .005

Model characteristics R2 = 0.678, F(9,16) = 3.75, p = 0.0104.

 

 

Hussein, 2015

Type of study:

Prospective

 

Setting:

In-patient

 

Country:

Egypt

 

Source of funding:

scholarship grant

from the Culture Affairs and Missions Sector, Assiut University,

and by a grant from the Dietmar Hopp Foundation to Center for Child and

Adolescent Medicine, Heidelberg, Germany

 

Inclusion criteria:

Children; acute pyelonephritis APN

 

Exclusion criteria:

previous UTI, urinary tract operation or indwelling catheter; chronic infections

or diabetes; and urinary anomalies other than VUR.

 

N= 414 UTI

N= 112 abnormal acute DMSA

 

Mean age ± SD:

Scarring 62.4 ± 45.6 mo

VUR 35.6%

VUR IV-V 17.3%

 

 

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

APN: urinary symptoms and/or fever, pyuria and/or bacteruria on urine analysis, cultureproven

infection, and DMSA-confirmed

APN

 

Renal scars: loss of the contour or cortical thinning on DMSA

 

US abnormal: parenchymal echogenicity or dilatation of renal pelvis/ureter

Endpoint of follow-up:

4-6 mo

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 8/112 (7%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Incomplete data, refusal to participate, or dropping the follow-up.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Renal scarring

46/414 (11.1%) of febrile UTI

 

2. Associated factors N 104

Multivariate logistic regression

VUR
OR 6.82, (95% CI 2.78-16.76) P .001

 

No independent risk factor

ACE gene D allele

OR 6.1 (95% CI 0.878-19.7) P .05

DD genotypes

OR 2.4, (95% CI 0.81-7.25) P .10

Logistic regression (interaction model):

On comparing the crude VUR

risk (OR 6.82) with its risk adjusted to DD allele (OR 6.72, 95% CI 2.723-16.56), we found minimal confounding effect. Moreover, despite being significant (P .029), the interaction of DD genotype with VUR is less likely to occur (OR 0.12, 95% CI 0.018-0.81).

 

Abnormal US

14% parenchymal echogenicity

22% dilatation renal pelvis + ureter

Bush, 2015

Type of study:

Cross-sectional study

 

Objective: determine test characteristics US for detecting renal damage using DMSA as gold standard.

 

Setting:

In-patient

 

Country:

United States

 

Source of funding:

None

Inclusion criteria:

children 0-18 yr, at least one febrile UTI, US and DMSA

 

46% >1 febrile UTI

34% VUR III-V, no VuR 22%

 

Exclusion criteria:

solitary kidney, ectopic ureter, ureterocele, PUV, prune belly syndrome, neurogenic bladder

 

N= 618

 

Median age: 3.4 yr

US abnormal 17%

Sex: 21% M / 79% F

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

abnormal DMSA: any

focal uptake defects and/or ipsilateral renal function <44%

US = ultrasound
US abnormal: hydronephrosis; hydroureter ≥7 mm in transverse diameter; renal scar defined by abnormal focal renal contour with

parenchymal thinning; and/or size discrepancy ≥1 cm between

kidneys

 

Endpoint of follow-up:

>3 mo

On average, DMSA 3.5 mo after baseline US.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 0

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

 

2. Associated factors

Multiple logistic regression

Model A OR (95% CI)
Abnormality on US 3.1 (1.8-5.2)

VUR Grade III 2.93 (1.64-5.24)

VUR Grade IV 7.85 (3.76-16.38)

VUR Grade V 103.1 (12.53-848.99)

2 Baseline FUTIs 1.92 (1.08-3.42)

≥3 Baseline FUTIs 2.35 (1.40-3.93)

Age (per year) 1.14 (1.07-1.21)
VUR I-II and gender not associated

 

Univariate analysis

US prediction for scarring

Sens 34% Spec 88%
PPV 47% NPV 81%

FN 19%

Selected cohort. Not suitable to estimate percentage parenchymal damage.

 

Model A with VUR status included
model AUC = 0.762

 

Model B without VUR status

model AUC = 0.685 (not shown)

Sheu, 2013

Type of study:

Prospective cohort study

 

Setting:

Tertiary center

 

Country:

Taiwan

 

Source of funding:

National Science Council of Taiwan

and Chung Shan Medical University Hospital

Inclusion criteria:

Children <2yr, first febrile UT

 

Exclusion criteria:

history of UTI, kidney, bladder, or urogenital disease; any other coincidental infections

 

N= 518

N= 282 abnormal acute DMSA

 

Median age: 5 mo

Sex: 61% M / 39% F

Abnormal US: 54%

VUR 32.3%

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):

Only DMSA >6mo if abnormal acute DMSA

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Renal scarring: focal or generalized areas of persistent

diminished uptake at the same locations as in the acute DMSA and/or loss of the contour of the kidney or cortical thinning with reduced volume

 

 

Endpoint of follow-up:

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 45 (7%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

VCUG not performed (n24)

DMSA not performed (n10)

lost to follow-up (n11)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Renal scarring

107/518 (20.7%) of febrile UTI

 

2. Associated factors

Multivariate logistic regression

Predictors new renal scars OR (95 CI)

VUR Grade III-V

2.49 (1.42-4.37), P .001

UTI recurrence

4.35 (2.33-8.09), P<.001

 

Not associated:

Age

1.34 (0.64-2.78), P .442

Sex

0.83 (0.47-1.38), P .433

VUR I-II

0.62 (90.27-1.44), P .266

Abnormal US

n= 130 VUR associated abnormality

n= 109 dilatation

n= 4 duplex kidney

n= 2 unilateral agenesie

n= 15 dysplastic kidney

 

Hussein, 2010

Type of study:

Prospective observational study

 

Setting:

In-patient children’s hospital

 

Country:

Egypt

 

Source of funding:

scholarship grant

from the Culture Affairs and Missions Sector, Assiut University and from the Dietmar Hopp Foundation

Inclusion criteria:

Children; APN DMSA confirmed

 

Exclusion criteria:

 

N= 104

 

Mean age ± SD:
4.7yr ± 3.4

VUR 35.6%

Sex: 61% M / 39% F

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers): all received follow-up DMSA

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

 

 

 

Endpoint of follow-up:

6 mo after initial scans

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): -

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Renal scarring

46/104 (44%)

 

2. Associated factors

Multivariate logistic regression

VUR
OR 12.4, CI 3.8–40, P < .001

TGFβ-1 −509T allele
OR 6.1, CI 2.4–15.5, P < .001

 

Age, gender, the type of causative organism and the other tested SNPs were not independently predictive of

renal scarring

Initial DMSA found 19 patients with renal scarring, late DMSA found 46.

 

Three single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the TGFβ-1 (−800 A/G, −509 C/T and 869 C/T) and four SNPs in the VEGF gene (−2578 C/A, −1154 G/A, −460 T/C and +405 G/C) were genotyped in all subjects.

Abbreviations: PMN, polymorphonuclear cell count; VUR, vesicoureteral reflux; APN, Acute pyelonephritis; DMSA, dimercaptosuccinic acid; MPV mean platelet volume, CRP C-reactive protein, WBC white blood cell, ESR erythrocyte sedimentation rate.

 

Table of quality assessment – prognostic studies

(The criteria used in this checklist are adapted from: Altman DG (2001). Systematic reviews of evaluations of prognostic variables. In: Egger M, Smith GD, Altman DG (eds.). Systematic reviews in health care. London: BMJ Books; Laupacis A, Wells G, Richardson WS, Tugwell P (1994). Users' guides to the medical literature. How to use an article about prognosis. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA,272:234-7)

Study reference

 

(first author, year of publication)

Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?

 

(yes/no/unclear)

Was follow-up sufficiently long and complete?

 

 

(yes/no/unclear)

Was the outcome of interest defined and adequately measured?

 

(yes/no/unclear)

Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?

 

(yes/no/unclear)

Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable?

 

 

(yes/no/unclear)

Was there statistical adjustment for all important prognostic factors?

 

 (yes/no/unclear)

Shaikh, 2014

Yes, clearly defined selection criteria: only first UTI without VUR, studies excluded if UTI was not the main inclusion criterium

Yes, DMSA > 5 months

Yes, scarring on DMSA clearly defined

Yes, clearly defined

Yes, several attempts for data request described. Number of scarring in excluded studies not significantly different.

Yes, multivariate model

Leroy, 2013

Yes, clearly defined selection criteria: only febrile UTI

Yes, DMSA > 3 months

Unclear, scarring on DMSA not clearly defined

Yes, clearly defined

Yes, low loss to follow-up

Yes, multivariate model

Shaikh, 2010

Yes, clearly defined selection criteria: only febrile UTI

Yes, DMSA > 5 months

Yes, scarring on DMSA clearly defined

Yes, clearly defined

Yes, only low loss to follow-up studies included

Yes, random effects model

Hsu, 2016

Yes, clearly defined selection criteria: only first UTI.

Yes, DMSA > 6 months

Yes, scarring on DMSA clearly defined. Blinded observers.

Yes, clearly defined

Yes, only late DMSA if acute damage: ‘unnecessary and unethical to perform a

late DMSA study on patients with previously normal scans’

Yes, multivariate model

Kitao, 2015

No, Selective selection, only patients with high risk for scarring

Yes, DMSA > 4 months

Yes, scarring on DMSA clearly defined. Blinded observers.

Yes, clearly defined

Yes, low loss to follow-up

Yes, multivariate model

Lucas-Sáez, 2014

Yes, clearly defined selection criteria: only febrile UTI. Retrospective study.

Yes, DMSA > 9 months

Yes, scarring on DMSA clearly defined

Yes, clearly defined

Yes, low loss to follow-up

Yes, multivariate model

Sheu, 2011

Yes, clearly defined selection criteria: only febrile UTI

Yes, DMSA > 6 months

Yes, scarring on DMSA clearly defined

Yes, clearly defined

Yes, low loss to follow-up

Yes, multivariate model

Swerkersson, 2017

Yes, only first-time symptomatic UTI

Yes, DMSA > 3 months

Yes, scarring on DMSA clearly defined

Yes, clearly defined

No, 46% no late DMSA despite acute damage (77% minor damage)

Yes, multivariate model

Karavanaki, 2017

Yes, clearly defined selection criteria: only febrile UTI however retrospective study

Yes, DMSA > 6 months

Yes, scarring on DMSA clearly defined

Yes, clearly defined

No, 34% loss to follow-uplage

Yes, multivariate model

Hussein, 2015

Yes, clearly defined criteria: only DMSA confirmed APN

Yes, DMSA > 4 months

Yes, scarring on DMSA clearly defined

Yes, clearly defined

Yes, low loss to follow-up

Yes, multivariate model

Bush, 2015

No, only 54% first UTI, 46% several baseline UTI. However included as variable in regression model.

Yes, DMSA > 3 months (average 3.5)

Yes, scarring on DMSA clearly defined

Yes, clearly defined

Yes, low loss to follow-up

Yes, multivariate model

Sheu, 2013

Yes, clearly defined selection criteria: only febrile UTI

Yes, DMSA > 6 months

Yes, scarring on DMSA clearly defined

Yes, clearly defined

Yes, low loss to follow-up

Yes, multivariate model

Hussein, 2010

Yes, clearly defined criteria: only DMSA confirmed APN

Yes, DMSA > 6 months

Unclear definition, however blinded observers.

Yes, clearly defined

Yes, no loss to follow-up

Yes, multivariate model

A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2

A2: Prospective inception cohort* (patients enrolled at same point in disease course), adequate study size and follow-up (≥80%), adequate control for confounding and no selective loss to follow-up

B: Prospective cohort* but not fulfilling all criteria for category-A2, retrospective cohort study or, case-control study, or cross-sectional study

C: non-comparative study

* untreated controls from a RCT can also be considered as a cohort.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Mogelijke systematische reviews

Weitz 2017

geen UWI populatie

Schlager 2016

narrative review

Greenfield 2016

populatie is VUR op profylaxe

Wang, 2015

niet uitsluitend VUR na UWI

Strohmeier, 2014

interventie studie, geen apparte resultaten voor placebo groep

Paintsel

narrative review

Toffolo, 2012

geen scarring outcome, past beter bij 4.15

Fitzgerald, 2012

interventie studie, geen apparte resultaten voor placebo groep

Canning, 2012

reactie op studie

Zaffanello 2013

niet uitsluitend VUR na UWI

nasir, 2011

management narrative review

Nagler, 2011

interventie studie, geen apparte resultaten voor placebo groep

Dai, 2010

interventie studie, geen apparte resultaten voor placebo groep

Mogelijke RCT’s

Pietrzak-Stelasiak 2017

focus op imaging methode scarring

Nordenstrom 2017

vergelijking 2 interventies (endoscopic vs profylaxis)

Lee 2017

narrative review

Kawai 2017

profylaxe arm

Supavekin 2016

prognostische factoren scarrin alleen in n17

Shaikh 2016

interventiearm meegenomen

Shaikh 2016

overlap 15. Shaikh, geen toevoegende outcome

Schwaderer 2016

ook profylaxe arm

Mattoo 2016

interventie arm meegenomen in analyses

Hung 2016

focus op imaging methode scarring

Tekin 2015

regressie op n=17

Mattoo 2015

not designed to address renal scarring as a primary study endpoint

Mathews 2015

narrative review

Kitao 2015

geen relevante outcomes

Jackson 2015

narrative review

Seo, 2014

gaat niet over lange termijn scarring, DMSA binnen 5 dagen

Sammour 2014

niet over kinderen met `gewone` UWI

Investigators, 2014

dezelfde studie als 43. Hoberman

Hoberman, 2014

dezelfde studie als Shaikh en Keren

Hari, 2014

 zelfde studie als 43

Brandström, 2014

narrative review

Akhtar, 2014

niet over kinderen met UWI

Supavekin, 2013

gaat niet over lange termijns scarring

Drnasin, 2013

gezonde kinderen zonder UWI

Yilmaz, 2012

niet uitsluitend scarring na UWI

Tramma, 2012

deel populatie ontving profylaxe

Park, 2012

narrative review, mogelijk wel interessant voor overwegingen?

Beiraghdar, 2012

lange termijn scarring niet duidelijk beschreven per leeftijdsgroep

Beetz, 2012

narrative review

Wittenhagen, 2011

gaat niet over lange termijn scarring, DMSA binnen 5 dagen

Preda, 2011

vergelijkt methoden

Jaksic, 2011

gaat niet over lange termijn scarring

Boubnova, 2011

chirurgische interventie + profylaxe, geen regressie analyse

Ayazi 2011

interventie studie

Sillén, 2010

niet uitsluitend VUR na UWI

Cheng, 2010

niet over kinderen met 'gewone' UWI

Brandström, 2010

alleen VUR graad III-V, niet uitsluitend na UWI

Mogelijke diverse designs

García Nieto, 2018

niet over kinderen met 'gewone' UWI

Ozen 2017

vergelijking methoden, deel populatie ontvangt profylaxe, geen onderscheid in resultaten

Byun, 2017

primary VUR, onduidelijk of alleen door UWI opgevallen VUR

Yilmaz, 2016

retrospectief, niet uitsluitend na UWI

Swerkersson, 2016

analyse voor outcome bacterial count

Han 2016

gaat niet over lange termijn scarring, DMSA binnen 5 dagen

Lee, 2015

alleen n=12 renal scarring

snodgrass, 2013

21/500 VUR zonder UWI

Rodríguez 2013

n=8 renal scarring

Mir, 2013

nightly dosis profylaxis voor deel populatie, onduidelijke rapportage

Hunziker 2013

niet uitsluitend VUR na UWI

Chen 2013

niet uitsluitend VUR na UWI

Berger 2013

vergelijking diagnostische methoden

Ipek 2012

VUR als outcome, geen scarring

Akil 2012

geen % scarring, geen regressie analyse

Mohammadjafari, 2011

n=10 renal scarring

Cheng 2011

niet uitsluitend na UWI

Avlan 2011

niet uitsluitend UWI populatie

spasojevidimitrijeva 2010

n=16 renal scarring

Savvidou 2010

n=15 renal scarring

Gokce 2010

niet uitsluitend UWI populatie

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 11-12-2019

Laatst geautoriseerd  : 11-12-2019

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2025

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Stichting Kind en Ziekenhuis

Algemene gegevens

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze evidence-based richtlijn geeft richting aan risico’s op UWIs bij kinderen en eventuele late gevolgen, diagnostiek, methodes voor het afnemen van een kweek bij UWI en de behandeling ervan specifiek bij kinderen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met UWIs, zoals.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met UWIs te maken hebben.

 

  • Dr. D. (Dasja) Pajkrt, kinderarts-infectioloog/immunoloog, werkzaam in het AMC te Amsterdam, NVK (voorzitter)
  • Dr. Med. F.G. (Fabienne) Ropers, kinderarts, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVK
  • Dr. A.T. (Sandra) Bernards, arts-microbioloog, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVMM
  • Dr. A (Anne) Brandts, kinderradiologie fellow, werkzaam in het in het Erasmus MC te Rotterdam, NVvR
  • Drs. H.J.R. (Eric) van der Horst, kinderuroloog, werkzaam in het VUmc te Amsterdam, NVU
  • Drs. J. (Joop) van den Hoek, kinderuroloog, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVU
  • Dr. Ir. M.A.C. (Maarten) Broeren, laboratoriumspecialist klinische chemie, werkzaam in het Máxima Medisch Centrum te Eindhoven, NVKC
  • Drs. S. (Sanne) Klinkhamer, huisarts, NHG
  • Dr. V. (Vivian) Bongers, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Diakonessenhuis te Utrecht, NVNG

 

Meelezer

  • E. (Eva) Schmidt-Cnossen MSc, projectmanager & Relatiemanager Smiley, Stichting Kind en Ziekenhuis

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • M.W. (Maya) Keuning, arts-onderzoeker, werkzaam in het AMC te Amsterdam

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bernards

Arts-microbioloog bij het Leids Universitair Medisch Centrum

Geen

Geen

Geen actie

Bongers

Nucleair geneeskundig Diakonessenhuis Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

Brandts

Fellow Kinderradiologie, Erasmus Medisch Centrum,
Prof. Krestin, afdelingshoofd Radiologie

Geen

Geen

Geen actie

Broeren

Laboratoriumspecialist klinische chemie (klinisch chemicus)
- Maxima Medisch Centrum Veldhoven/Eindhoven

Geen

Geen

Geen actie

Hoek

Uroloog Erasmus MS - Sophia Rotterdam

Geen

Geen

Geen actie

Keuning

Projectondersteuning revisie Richtlijn Urineweginfecties bij kinderen - selectie en analyse
van evidence, schrijven van aanbevelingen.

Arts-onderzoeker Pediatrische infectieziekten AMC - dataverzameling en schrijven
wetenschappelijk artikel - onbetaald.

Deelname ter ontwikkeling eigen competenties en netwerk in het kader van medische
loopbaan.

Geen actie

Klinkhamer

Deelnemend huisarts (juliusgezondheidscentrum Vleuterweide Utrecht)

Geen

Geen

Geen actie

Pajkrt

Kinderarts-infectioloog-immunoloog Emma Kinderziekenhuis AMC

Geen

Geen

Geen actie.

Ropers

Algemeen kinderarts Leids universitair medisch centrum

Geen

Geen

Geen actie

Van der Horst

Kinderuroloog Vu medisch centrum Amsterdam

Lid cie. ontwikkeling skillslab Vumc (onbetaald, tot dec 2018)
Docent geneeskundeopleiding bachelor en masterfase Vumc (onbetaald)
Lid deelexamencie. geneeskunde Vumc (onbetaald)
Docent opleiding Ok assistent, anesthesie assistent Amstel academie (betaald)
Docent bijscholing urologieverpleegkundigen Amstel Academie (betaald)
Docent Coloplast academie Amersfoort (betaald)
* opbrengsten uit betaalde functies worden gestort in een stichting ten behoeve van ontwikkeling en onderzoek van de afdeling urologie van het Vumc

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door Stichting Kind en Ziekenhuis af te vaardigen in de klankbordgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. In het licht van de bevindingen van de Kwaliteits & Doelmatigheidsagenda over aantallen beschikbare indicatoren en de moeilijkheid van het ontwikkelen van toepasselijke indicatoren, is er besloten (vooralsnog) geen indicatoren te ontwikkelen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVK, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NVK, NVNG, NVU, V&VN, NHG, en Stichting Kind en Ziekenhuis via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Gedurende het ontwikkeltraject is afstemming met de NHG gezocht, omdat de herziening van de NHG standaard nagenoeg gelijk liep met deze richtlijn. Van belang was dat er geen discrepanties waren tussen de richtlijnen.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Vanwege een beperkt aantal searches dat kon worden ingezet, is voor een aantal uitgangsvragen besloten geen (nieuwe) search uit te voeren, maar de tekst van de oude richtlijn te behouden. Bij deze uitgangsvragen werd geen nieuwe literatuur verwacht. Er kon voor deze uitgangsvragen geen GRADE beoordeling plaatsvinden, omdat de literatuur niet (her)beoordeeld is.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Informatie