Lange termijn gevolgen en follow up UWI

Laatst beoordeeld: 11-12-2019

Uitgangsvraag

Wat is de kans (en de lag time) op lange termijn complicaties (proteinurie, hypertensie, dalende GFR, zwangerschapshypertensie) na een UWI al dan niet in combinatie met VUR of anatomische afwijkingen?

Aanbeveling

Bij deze uitgangsvraag zijn geen aanbevelingen geformuleerd.

Overwegingen

Voor deze uitgangsvraag zijn geen overwegingen geformuleerd.

Inleiding

Kinderen met doorgemaakte urineweginfectie (UWI) kunnen een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van lange termijn effecten zoals verminderde nierfunctie, hypertensie (HT), proteïnurie en zwangerschapshypertensie. Mogelijk zijn er factoren die deze kans verhogen, bijvoorbeeld wanneer er sprake is van recidiverende UWIs, er sprake is van littekens of vesico-ureterale reflux (VUR) en met name VUR graad III-V.

 

De vraag is: hoe groot is de kans op deze lange termijn complicaties na een UWI, al dan niet in combinatie met VUR of anatomische afwijkingen, en op welke leeftijd treden deze op?

Conclusies

Follow-up kinderleeftijd

-

GRADE

Bij kinderen met een normale baseline GFR na een UWI wordt geen verminderde nierfunctie of hypertensie op de kinderleeftijd gevonden. (NB kleine patiënten aantallen)

 

Bij kinderen met normale baseline GFR en recidiverende UWI wordt geen verminderde nierfunctie op de kinderleeftijd gevonden.

 

(NB historische cohorten)

 

Bronnen: (Toffolo, 2012; Ladomenou, 2015; Hannula, 2012)

 

-

GRADE

Bij kinderen met een doorgemaakte UWI en VUR (alle graden) komt verminderde nierfunctie en hypertensie op de kinderleeftijd zelden voor, met name in afwezigheid van littekens in de nieren (circa 0 tot 8% en 0 tot 5%).

 

(NB historische cohorten, wisselende afkapwaarden, heterogene populatie)

 

Bronnen: (Toffolo, 2012)

 

-

GRADE

Bij kinderen met een doorgemaakte UWI en VUR graad III-V komt een verminderde nierfunctie of hypertensie op de kinderleeftijd zelden voor (circa 0 tot 6%).

 

(NB historische cohorten, wisselende afkapwaarden, heterogene groepen)

 

Bronnen: (Toffolo, 2012; Hannula, 2012)

 

-

GRADE

Bij kinderen met doorgemaakte UWI en VUR en littekens in de nieren komt een verminderde nierfunctie op de kinderleeftijd voor bij circa 7 tot 11% en hypertensie bij 4 tot 12%.

 

(NB wisselende afkapwaarden, heterogene groepen)

 

Bronnen: (Toffolo, 2012; Kang, 2016)

 

Follow-up volwassenleeftijd

-

GRADE

Bij volwassenen met een UWI doorgemaakt op de kinderleeftijd (waarvan 43% met VUR) komt een verminderde nierfunctie en hypertensie weinig voor (circa 2% en 6%).

 

(NB historisch cohort, heterogene groepen)

 

Bronnen: (Toffolo, 2012)

 

-

GRADE

Bij volwassenen met een UWI doorgemaakt op de kinderleeftijd en VUR (alle graden) komt een verminderde nierfunctie en hypertensie weinig voor (circa 2 tot 5% en 4 tot 7%). (NB historische cohorten)

 

Bij vrouwen met een UWI doorgemaakt op de kinderleeftijd en VUR (alle graden) is er mogelijk een verhoogd risico op zwangerschapshypertensie, met name in aanwezigheid van littekens (circa 4 tot 33%). Pre-eclampsie komt voor bij circa 5 tot 8%.

 

(NB historische cohorten, kleine patiënten aantallen)

 

Bronnen: (Toffolo, 2012; Roihuvuo-Leskinen, 2015)

 

-

GRADE

Bij volwassenen met een UWI doorgemaakt op de kinderleeftijd en littekens is er mogelijk een verhoogd risico op verminderde nierfunctie en hypertensie (circa 10 tot 25%). In deze groepen heeft> 60% van de patiënten VUR (waarvan merendeel VUR graad III-V).

 

(NB historische cohorten, kleine patiënten aantallen, wisselende uitkomsten en afkapwaarden)

 

Bij vrouwen met een UWI doorgemaakt op de kinderleeftijd en littekens is er mogelijk een verhoogd risico op zwangerschapshypertensie, met name in aanwezigheid van VUR (circa 15 tot 33%).

 

Bronnen: (Toffolo, 2012; Gebäck, 2016)

 

-

GRADE

Er is onvoldoende bewijs gevonden voor de volgende groepen: GFR en tensie op volwassenleeftijd bij VUR graad III-V als kind, GFR op volwassenleeftijd na recidiverende UWI als kind, en RR op kinderleeftijd na recidiverende UWI, en obstetrische complicaties na een doorgemaakte UWI zonder VUR/littekens.

 

Deze conclusies berusten op (kleine aantallen) historische cohorten met hoog risico op selectiebias voor follow-up, waardoor de genoemde prevalenties naar alle waarschijnlijkheid een overschatting zijn.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Een systematische review (Toffolo, 2012) beschreef het voorkomen van lange termijn complicaties na een UWI doorgemaakt op de kinderleeftijd waarbij werd gekeken naar nierfunctie, bloeddruk en obstetrische complicaties met een minimale follow-up van 2 jaar. Twintig cohortstudies (totaal 3573 kinderen met een wijde leeftijdsrange) werden geïncludeerd, waarbij sprake was van een grote heterogeniteit en significante selectiebias. VUR en littekens in de nieren kwamen voor in wisselende percentages. De nierfunctie van 3479 kinderen (n=3148 geanalyseerd) werd beschreven na een follow-upduur tussen de 0,5 en 41 jaar. Nierfunctie als GFR werd op verschillende manieren gemeten waaronder klaring van creatinine, ureum, Cr51 EDTA, inuline of DTPA. Hypertensie werd beschreven in 17 studies (n=2938) met een follow-upduur tussen de 0,5 en 41 jaar. Hypertensie werd in 3/17 studies gedefinieerd als > 140/90 mmHg, de overige studies beschreven geen definitie. Obstetrische complicaties werden beschreven in 5 studies in een totaal van 282 zwangerschappen (n=159 vrouwen).

 

Calderon-Margalit (2018) beschreef een populatiecohort van 1,5 miljoen adolescenten (mediane leeftijd 17,7 jaar) die gescreend werden voor militaire dienst in 1967-1997. Bij inclusie werd de geschiedenis van febriele UWI (totaal n=7231) en van congenitale anatomische afwijkingen aan de urinewegen (totaal n=3198) beschreven. Eindstadium nierfalen werd beschreven in patiënten met een UWI op de kinderleeftijd en normale baseline bloeddruk en nierfunctie. De mediane follow-up bedroeg 30 jaar. Patiënten met een nieraandoeningen op de kinderleeftijd kregen nierfalen op een significant jongere leeftijd dan patiënten zonder geschiedenis (41.6±10.7 versus 48.6±10.0 jaar). De gecorrigeerde hazard ratio voor febriele UWI was 4,03 (95% CI 3,16 tot 5,14).

 

Kang (2016) beschreef retrospectief chronische nierziekte en hypertensie in 101 kinderen met geopereerde VUR na een follow-up van 100 maanden. Operatie-indicaties waren: hoge VUR graad, recidiverende febriele UWI ondanks profylaxe, ernstige littekens of voorkeur van ouders. In dit cohort had 51% VUR ≥ graad 3, 80% littekens op DMSA, 40% 1 febriele UWI en 30% recidiverende febriele UWI. Chronische nierziekte werd gedefinieerd als een eGFR < 60 voor minstens 3 maanden. Een bloeddruk tussen 140/90 mmHg en 159/99 mmHg werd gedefinieerd als hypertensie stadium 1, en bloeddruk ≥ 160/100 mmHg als stadium 2.

 

Gebäck (2014; 2015) beschreef de bloeddruk en nierfunctie van 86 vrouwen met een UWI doorgemaakt op de kinderleeftijd, gemeten op een mediane leeftijd van 27 jaar en 41 jaar. In dit cohort had 67% littekens op DMSA bij studie inclusie. Bloeddruk werd gemeten met 24uurs ambulante meting, nierfunctie met klaring van 51Cr-EDTA. In deze groep had 59% VUR, waarvoor 21% chirurgische reïmplantatie onderging (op onbekende leeftijd). Tevens werden obstetrische complicaties beschreven (Gebäck, 2016) van 72 vrouwen uit dit cohort met en zonder littekens in de nieren.

 

Een cross sectionele studie (Roihuvuo-Leskinen, 2015) naar 85 vrouwen met primaire non-obstructieve VUR gediagnosticeerd op de kinderleeftijd, bekeek nierfunctie en proteïnurie op een mediane leeftijd van 40 jaar. In dit cohort had 63% ernstige VUR op kinderleeftijd waarvan 33% geopereerd en 55% littekens in de nieren vastgesteld middels echo op volwassen leeftijd. Tevens bekeken zij 175 zwangerschappen van 85 vrouwen.

 

In een prospectieve cohort (Ladomenou, 2015) werden 76 kinderen gediagnosticeerd met een UWI (mediane leeftijd 30 maanden), waarvan 63 gevolgd werden tot een mediane leeftijd van 6 jaar. Verminderde nierfunctie voor kinderen > 3 jaar oud werd gedefinieerd als GFR < 75 mL/min/1,73 m2.

 

In een prospectieve studie (Hannula, 2012) werden 228 kinderen ingedeeld in 4 groepen met en zonder VUR of echoafwijkingen en uitgenodigd voor follow-up. Echoafwijkingen waren onder andere hydronefrose, dilatatie of parenchymdefecten. De gemiddelde leeftijd van de 193 participanten tussen 0 en 14 jaar was 13 jaar en de follow-upduur 11 jaar, 10% was ouder dan 18 jaar. Renale dysplasie en obstructieve uropathie op primaire echo werden geëxcludeerd.

 

Resultaten

Follow-up kinderleeftijd

1. Kinderen met UWI

  • Nierfunctie. In 2 prospectieve studies (totaal n=94) wordt verminderde GFR beschreven in 0% van de kinderen na een UWI (waarvan 61 tot 65% febriele UWI). Hannula (2012) beschreef een normale nierfunctie in alle 31 kinderen na een mediane follow-up van 11 jaar, waarbij obstructieve uropathie uitgesloten werd. Op een mediane leeftijd van 6 jaar beschreef Ladomenou (2015) een creatinine klaring < 75 ml/min/1,73m2 in 0% van de kinderen zonder VUR. Er werd een GFR < 75 gezien in 3,2% van het totale cohort, beiden met VUR graad III-V waarvoor profylaxe en operatie.
  • Hypertensie. Hannula (2012) beschreef 0% hypertensie, gedefinieerd als een bloeddruk > 140/90 mmHg, onder kinderen met een doorgemaakte UWI (n=31 waarvan 61% febriele UWI, 24% recidiverende UWI, obstructieve uropathie uitgesloten). De mediane bloeddruk in deze groep was 104/58 mmHg.

 

2. Kinderen met UWI en VUR

  • Nierfunctie. Zes studies in de review van Toffolo (2012) beschrijven een verminderde GFR in 0 tot 7.8% onder 1494 kinderen met een UWI en VUR (alle graden). Allen werden behandeld met profylaxe of chirurgie voor VUR. Heterogeniteit werd gezien in definiëring van GFR en ernst van VUR. Twee retrospectieve studies (Silva, 2006; Sharbaf, 2006) beschrijven chronische nierinsufficiëntie onder 34/1065 (3,2%) kinderen met primaire VUR, waarvan 91-95% gediagnosticeerd na een UWI en 43 tot 48% met littekens, na een mediane follow-up van 6 en 4,5 jaar. Chronische nierinsufficiëntie werd gedefinieerd als gemiddelde GFR < 31 (Silva, 2006) en zonder definitie (Sharbaf, 2006). In het cohort (Nielsen, 2000) met 7.8% verminderde GFR werden bij 4/51 kinderen (waarvan 59% van 51 kinderen VUR graad III-V), een GFR (51Cr-EDTA klaring) van 65 tot 80 genoemd na een mediane follow-uptijd van 13 jaar. In een cohort (Beetz, 1989) van 189 kinderen met chirurgisch behandelde VUR werd in 0% nierfunctiedaling gezien, waarbij VUR-graad en definitie van GFR niet vermeld werd. In een ander cohort (Smellie, 1998) van 142 kinderen met VUR zonder littekens werd in 0% verhoogd plasma creatinine (> 80) gemeten.
  • Hypertensie. Zes studies in de review van Toffolo (2012) beschrijven hypertensie in 0 tot 5,2% onder kinderen (totaal n=1433) met een UWI en VUR (alle graden). Allen werden behandeld met profylaxe of chirurgie voor VUR. In deze groepen werden littekens gezien bij 34-48% en heterogeniteit gezien in definitie van hypertensie en ernst van VUR. Hypertensie werd gedefinieerd als bloeddruk > 140/90 mmHg, > 95e of 96e percentiel of niet gedefinieerd.

 

3. Kinderen met UWI en VUR graad III-V

  • Nierfunctie. Vijf studies in de review van Toffolo (2012) beschreven een verminderde GFR in 0 tot 5,7% onder 687 kinderen met een UWI en VUR graad III-V. Allen werden behandeld met profylaxe of chirurgie voor VUR. In deze groep werd heterogeniteit gezien in definitie van GFR en ernst van VUR. In 3 van deze cohorten (totaal n= 474) werd een verminderde GFR in 0 tot 0,7% gezien na een follow-uptijd van 4 tot 11 jaar waarbij 2 studies enkel patiënten met baseline GFR > 70 includeerden. De overige 2 cohorten beschreven een verminderde GFR in 3,7% (van n= 80) en 5,7% (van n= 104) waarbij in vrijwel alle gevallen reeds sprake was van een slechtere baseline GFR (respectievelijk Cr51 EDTA klaring < 40 en serum creatinine < 60).
  • Hypertensie. Vijf studies in de review van Toffolo (2012) beschreven hypertensie in 0 tot 4% onder 658 kinderen met een UWI en VUR graad III-V. Allen werden behandeld met profylaxe of chirurgie voor VUR. In deze groep werd heterogeniteit gezien in definitie van GFR en ernst van VUR. Hypertensie werd gedefinieerd als bloeddruk > 140/90 mmHg, als hoger dan verwachte waardes op basis van lengte, als > 95e percentiel of niet gedefinieerd. In een retrospectief cohort (Jansen, 1990) van 80 kinderen werd milde hypertensie in 5,6% beschreven, waarbij milde hypertensie niet werd gedefinieerd.

 

4. Kinderen met VUR en littekens

  • Nierfunctie. Twee prospectieve studies in de review van Toffolo (2012) beschreven verminderde GFR in 186 kinderen met een UWI, VUR en littekens. In het cohort van Smellie (1998) werd verhoogd plasma creatinine (> 80) gemeten in 7% waarvan 5 anderen met borderline verhoogd creatinine. McKerrow (1984) beschreef nierfalen leidend tot nefrectomie in 10,8%. In dit cohort had 71% recidiverende UWIs en 34% VUR. Een derde cohort (Smellie, 2001) noemde een GFR < 80 in 56,2% waarbij de gemiddelde GFR reeds verlaagd was bij inclusie (gemiddelde Cr51 EDTA GFR van 72). Een retrospectieve studie (Kang, 2016) beschreef verminderde nierfunctie, gedefinieerd als eGFR < 60, in 10,9% van de 101 kinderen met geopereerde VUR. In dit cohort (n= 101) had 51% VUR ≥ graad 3 en 80% littekens.
  • Hypertensie. Drie studies in de review van Toffolo (2012) beschreven hypertensie in 3,9% tot 11.4% onder 247 kinderen met een UWI, VUR en littekens na 10 jaar follow-up. Beetz (1989) beschreef milde hypertensie bij 11.4% van de kinderen met chirurgisch behandelde VUR en littekens. Een ander cohort (Smellie, 1998) met VUR (55% graad III-V) en littekens beschreef hypertensie (bloeddruk > 97 percentiel) in 7% waarvoor medicamenteuze behandeling op 7-12 jarige leeftijd. McKerrow (1984) beschreef 3,9% hypertensie waarvan 2 van 4 kinderen met nierfalen. Een vierde cohort (Smellie, 2001) rapporteerde hypertensie in 18% van de 52 kinderen met VUR graad III-V, bilaterale littekens en verminderde baseline GFR (gemiddeld 72). Kang (2016) beschreef retrospectief hypertensie in 12,2% van kinderen met geopereerde VUR (n= 73) op een mediane leeftijd van 7 jaar, waarvan 8,2% stadium I en 4,1% stadium 2 hypertensie. Postoperatief (mediane leeftijd 16 jaar) daalde dit naar 8,2% hypertensie.

 

5. Kinderen met recidiverende UWI

  • Nierfunctie. Twee studies in de review van Toffolo (2012) beschreven verminderde GFR in kinderen met recidiverende UWIs. Huland (1984) beschreef een normaal serum creatinine in alle 155 kinderen met recidiverende UWI, waarvan 65% VUR, na een mediane follow-up van 4 jaar. Baseline nierfunctie was niet beschreven. In het cohort van Berg (1992) had 1,7% van de kinderen met een normale baseline nierfunctie een inuline GFR < 101 na een mediane follow-up van 8,5 jaar. In het totale cohort werd VUR in 63% beschreven en een baseline GFR < 101 in 51%.
  • Hypertensie. Er zijn geen studies binnen deze categorie gevonden.

 

6. Kinderen met echoafwijkingen

  • Nierfunctie. In een prospectieve studie (Hannula, 2012) wordt verminderde GFR beschreven in 0% van de kinderen met een UWI én echoafwijkingen na een mediane follow-up van 11 jaar. Normale nierfunctie werd beschreven in zowel kinderen mét VUR (n=26) en kinderen zonder VUR (n=27). Onder echoafwijkingen werden hydronefrose, gedilateerde ureter, parenchymale defecten, dubbel systemen, renale agenesie, groeiretardatie of ureterocele genoemd, waarbij obstructieve uropathie uitgesloten werd.
  • Hypertensie. Hannula (2012) beschreef 0% hypertensie, gedefinieerd als een bloeddruk > 140/90 mmHg, in de hierboven beschreven kinderen met UWI én echoafwijkingen, zowel in de subgroep mét VUR (n=26) als zonder VUR (n=27).

 

Follow-up volwassenen

1. Volwassenen met UWI

  • Nierfunctie. Een prospectieve studie uit de review (Wennerström, 2000) beschreef een GFR (Cr51 EDTA) van 79 ml/min/1.73m2 in 1 uit 51 personen (2%) na een mediane follow-up van 22 jaar. VUR werd gezien in 43% en littekens in 0%. Een retrospectief cohort (Calderon-Margalit, 2018) beschreef eindstadium nierfalen (start dialyse of transplantatie) in 1% van personen met een febriele UWI op de kinderleeftijd versus 0,2% van personen zonder nieraandoeningen.
  • Hypertensie. Een prospectieve studie (Wennerström, 2000) beschreef hypertensie in 6%: 3 van de 47 patiënten had een mediane systolische of diastolische bloeddruk > 2 SD met ambulante metingen.
  • Obstetrische complicaties. Er zijn geen studies binnen deze categorie gevonden.

 

2. Volwassenen met UWI en VUR

  • Nierfunctie. Drie retrospectieve cohorten beschrijven verminderde GFR in 2% tot 5.5% onder 365 volwassenen met een UWI op de kinderleeftijd en VUR (alle graden). Na een gemiddelde follow-up van 38 jaar beschreef Roihuvuo- Leskinen (2015) een eGFR < 60 in 2 van 39 vrouwen (VUR graad III-V 46%). Smellie (1998) beschreef 3 patiënten met eindstadium nierfalen en 6 patiënten met een serum creatinine > 2 SD na een mediane follow-up van 20 jaar. Mor (2003) beschreef verminderde GFR in 2% van 100 patiënten met chirurgisch gecorrigeerde VUR: 1 patiënt met serum creatinine van 1.5 mg⁄dL en 1 patiënt met eindstadium nierfalen. In dit cohort had 66% ernstige VUR en 22% een anatomische anomalie (divertikel of duplex systeem).
  • Hypertensie. Een studie (Smellie, 1998) beschreef hypertensie in 6.6% van 226 volwassenen met een UWI op de kinderleeftijd en VUR (alle graden, waarvan 30% VUR graad III-V) na een mediane follow-up van 20 jaar. Van de 15 patiënten met hypertensie werden 6 medicamenteus behandeld en 2 patiënten middels niertransplantatie. In 14 van de 15 personen waren littekens op DMSA aanwezig. Een cohort (Mor, 2003) beschreef hypertensie in 4% onder 100 volwassenen met UWI en chirurgisch gecorrigeerde VUR (66% ernstige VUR). In 2 patiënten was hypertensie enkel tijdens de zwangerschap aanwezig.
  • Obstetrische complicaties. Drie studies beschreven obstetrische complicaties bij vrouwen met een UWI op de kinderleeftijd en VUR. Smellie (1998) beschreef zwangerschapshypertensie in 16 van 52 vrouwen (31%) met VUR (19% persisterende VUR). Tien van deze vrouwen hadden tevens littekens. Roihuvuo- Leskinen (2015) rapporteerde zwangerschapshypertensie in 13% met VUR zonder littekens. In de groep met VUR en littekens was de prevalentie 33%. Verder werd proteïnurie in 8% en pre-eclampsie in 5% gezien in de groep zonder littekens. Mor (2003) rapporteerde zwangerschapshypertensie in 4,3% van de 47 vrouwen met chirurgisch gecorrigeerde VUR. Pre-eclampsie kwam voor bij 7,4% van de zwangerschappen. In 2 vrouwen trad nierfalen op basis van ureter obstructie op tijdens de zwangerschap. In beide gevallen trad progressieve hydro-ureteronefrose en nierfalen op, waarvoor percutane nefrostomie.

 

3. Volwassenen met UWI en VUR graad III-V

  • Er zijn geen studies binnen deze categorie gevonden.

 

4. Volwassenen met UWI en littekens

  • Nierfunctie. Drie prospectieve cohorten (Toffolo, 2012) beschrijven verminderde GFR in 10,5% tot 25,9% onder 87 volwassenen met een UWI op de kinderleeftijd en littekens. Jacobson (1989) beschrijft verminderde GFR in 5 van de 30 patiënten (16,6%) waarvan 2 met een GFR (inuline) < 65 en 3 patiënten met eindstadium nierfalen na een mediane follow-up van 27 jaar. In deze groep had 37% bilaterale littekens en 81% VUR. Wennerström (2000) rapporteert in 6 van 57 patiënten (10,5%) een GFR (Cr51 EDTA) < 80 waarvan allen boven de 65. In dit cohort had 12% bilaterale littekens en 77% VUR. Gebäck (2015) beschreef verminderde GFR in 15 van de 58 vrouwen (25,9%) met littekens na UWI waarvoor follow-up, na een mediane periode van 35 jaar (geboren in 1950-1968). Ernst van VUR op de kinderleeftijd was gecorreleerd met laag GFR op de volwassenleeftijd.
  • Hypertensie. Twee prospectieve cohorten beschrijven hypertensie in 9% tot 26% onder 137 volwassenen met een UWI doorgemaakt op de kinderleeftijd en littekens. Gebäck (2014) beschrijft hypertensie in 26% van de 58 vrouwen (mediane leeftijd 41 jaar) met een doorgemaakte UWI en littekens, waarbij hypertensie gedefinieerd werd naar de NICE richtlijnen (gemiddelde dag bloeddruk ≥ 135/85 mmHg). Wennerström (2000) rapporteert een ambulant gemeten bloeddruk > 2 SD in 5 van de 53 patiënten (9%) na een mediane follow-up van 22 jaar. In dit cohort had 12% bilaterale littekens en 77% VUR.
  • Obstetrische complicaties. Twee prospectieve cohorten beschrijven obstetrische complicaties bij vrouwen met UWI en littekens op de kinderleeftijd. Gebäck (2016) rapporteerde zwangerschapshypertensie in 15% van de 48 vrouwen met littekens waarvan tevens 31% met persisterende VUR. De mediane systolische bloeddruk was significant hoger in de groep met littekens versus zonder littekens. In het totale cohort (n=72, zowel met als zonder littekens) kregen 4 vrouwen pre-eclampsie. Jacobson (1989) rapporteerde pre-eclampsie in 2 vrouwen en proteïnurie tijdens de zwangerschap in 4 van de 16 vrouwen. Getallen voor zwangerschapshypertensie werden niet genoemd.

 

5. Volwassenen met UWI, VUR en littekens

  • Nierfunctie. Een retrospectief cohort (Roihuvuo-Leskinen, 2015) rapporteerde een verminderde GFR (gedefinieerd als eGFR < 60) bij 17% van de 48 volwassenen met een UWI op de kinderleeftijd en non-obstructieve VUR en littekens na een mediane follow-up van 38 jaar. Ernstige littekens kwamen voor bij 77%.
  • Hypertensie. Er zijn geen studies binnen deze categorie gevonden.
  • Obstetrische complicaties. Roihuvuo-Leskinen (2015) beschreef obstetrische complicaties in bovengenoemde cohort van 48 vrouwen met VUR en littekens. In deze groep werd zwangerschapshypertensie gezien bij 33%, proteïnurie bij 40% en pre-eclampsie bij 8%. Tevens werd de groep met littekens vergeleken met een groep zonder littekens waarbij zwangerschapshypertensie en proteïnurie significant vaker voorkwam in de groep met littekens.

 

6. Volwassenen met recidiverende UWI

  • Nierfunctie. Gebäck (2014) beschrijft verminderde nierfunctie in 0% van de 28 vrouwen met recidiverende UWI op de kinderleeftijd zonder littekens, waarbij hypertensie gedefinieerd werd naar de NICE richtlijnen (gemiddelde dag bloeddruk ≥ 135/85 mmHg). Deze subgroep is afkomstig uit een historisch cohort van vrouwen geselecteerd voor follow-up wegens risico op complicatie (in dit geval wegens recidiverende UWI, 0% wegens littekens).
  • Hypertensie. Onder 28 vrouwen met langdurige follow-up wegens recidiverende UWI (Gebäck, 2015) werd de bloeddruk ambulant gemeten op een mediane leeftijd van 41 jaar. Hierbij werd in 11% hypertensie gevonden (mediane bloeddruk overdag ≥ 135/85 mmHg). In dit cohort kwam een onbekende hoeveelheid VUR en 0% littekens voor.
  • Obstetrische complicaties. Een prospectief cohort (Gebäck, 2016) beschrijft obstetrische complicaties bij 49 zwangerschappen van 24 vrouwen met een UWI op de kinderleeftijd. Na een gemiddelde follow-up van 36 jaar werd in 49 zwangerschappen 0 gevallen van zwangerschapshypertensie beschreven onder de vrouwen zonder littekens op DMSA. In het totale cohort (n= 72, zowel met als zonder littekens) kregen 4 vrouwen pre-eclampsie.

 

Tabel 1 Complicaties: verminderde GFR

Subgroup

Studies

N
Sex

Study characteristics

Type of study, enrolment time

Patient characteristics
Inclusion criteria

 

Age of enrolment (years)

Follow-up

(years)

Outcome measures and effect size

Prevalence

Comments

Children

 

UTI

Hannula, 2012

31

Follow-up cohort
1993-2003, Finland

UTI (61% febrile), recurrent UTI 24%,

Obstructive uropathy excluded

m 2.2

m 11.2

All RF in normal limits
CysC eGFR mean 144, range 115-195

0%

No baseline RF
No difference defects between VUR/US

 

Ladomenou, 2015

63

Prospective cohort,

2004-2005

UTI (65% febrile), recurrent UTI 38%, malformation 8%, scar 6%, VUR 13%

 

m age 6

0/55 without VUR GFR< 75
2/63 CrCl < 75
2/2 high grade VUR, normal RF at baseline

0% of pt without VUR
(3.2% of total cohort)

Both 30% fall in RF despite AB prof and VUR surgery

+ VUR

Holland (SR), 1990

38
F 92%

Prospective cohort

1977–1981, US

VUR 2-5 (with VUR 3 in 56%) surgery 32%, Scar 34%

0.04–5

m 1.8

 

6–13

m 9.5

1 ⁄ 38 sCr 2 mg ⁄ dL

10 years of age

3%

AB prof or surgery
normal RF in rest of cohort

Smellie (SR), 1998

142 of total n226

1955–1980

VUR (30% severe), Scarring 0%

0–12

m5

 

10–35

m 20.4

0/142 plasma creatinine > 80 µmol/l or urea > 6.6 mmol/l

0%

AB prof or surgery

Nielsen (SR), 2000

60
F 80%

Prospective cohort
1981–1982,Denmark

VUR (59% high grade), recurrent UTI 52%, nocturnal enuresis 55%
Scars ?%

2–16

m 7.8

 

m 13.7

4/51 surface-corrected Cr51 EDTA GFR < 80 (GFR 66, 74, 78, 69)

7.8%

All AB prof

Silva (SR), 2006

735
F 72%

Retrospective cohort
1970–2004, Brazil

VUR (bilateral 51.8%), UTI 92%, fetal hydronephrosis 7%, duplex 9%,
Scar 43%, constipation 15%

Obstructive uropathy excluded

m 1.3

0.5–34

m 6

21 ⁄ 684 CKD mean GFR

31 with 3/21 dialysis, 3/21 transplantation

3%

Baseline GFR 32 in 17 CKD pts. CKD defined as GFR < 75
All AB prof

Sharbaf (SR), 2006

330
F 82%

Retrospective cohort 1985–2004, Iran

VUR, UTI 95% (febrile 35%), Scar48% Obstructive uropathy excluded

0.15–16

m 4.1

 

m 4.5

13 ⁄ 330 CKD (no GFR reported)

3.9%

No baseline RF
AB prof or surgery
CKD not defined

Beetz (SR), 1989 #

189
F 85%

Follow-up cohort
1968–1980

Surgically treated VUR, UTI (71% febrile), Scar 17% of kidneys

0.25–13.6

m 5.6

m 10.8

0 ⁄ 189 RF deterioration

0%

No baseline RF, VUR grade not mentioned

+severe VUR

Hannula, 2012

36

Follow-up cohort
1993-2003, Finland

VUR 3-5, Surgery 40%, US defects 0%, recurrent UTI 57%
Obstructive uropathy excluded

m 1.2

m 11.0

All RF in normal limits
eGFR mean 151, range 109-204

0%

No baseline RF

No difference defects between VUR/US

Birmingham (SR), 1987

104

Prospective trial

1975-1986, UK

VUR 3, (6% VUR 2 with scarring)
Obstructive uropathy excluded

< 1–14

2–5

6/104 CKD or ESCKD
all 6 with baseline Cr51 EDTA GFR < 70

5.7%

Baseline 2 pt Cr51 EDTA cl < 40, 4 pt 45–70. AB prof or surgery, no difference in RF

Jansen (SR), 1990 #

80
F 64%

Retrospective cohort
1972–1983, NL

 

Surgically treated VUR 4-5, UTI, Scar 34% of kidneys

0–15

 

0.5–13

 

3 ⁄ 80 sCr < 80
sCR 44, 72 and 18

3.7%

Baseline sCr 53, 96 and 30 respectively

IRCS-USA (SR), 1992 #

132
F 90%

Prospective trial
1980–1985, USA

VUR 3-4, VUR 4 87%, UTI (90% febrile) Scar 51%.
Dysfunctional voiding, urinary tract abnormalities or GFR < 70 excluded

0–10

m 4.5

0 ⁄ 116 with CrCl < 70

0%

AB prof or surgery

IRCS-EU (SR), 2006

306

Prospective trial 1980–1985, EU/USA

Non-obstructive grade 3/4 VUR, UTI, Scar 49%, baseline GFR > 70
Obstructive uropathy or bladder dysfunction excluded

0–10

5 and 10

1/133 CrCl GFR < 70 after 10 yrs (GFR 67)

0.7%

Normal baseline GFR
AB prof or surgery, no difference in GFR

+ VUR + scarring

Kang, 2016

101
F 44%

Retrospective cohort

1991-2013, Republic of Korea

Surgically treated VUR, VUR ≥ 3 51%, scarring 80%, recurrent fUTI 40%, no fUTI 30%

m 8

m age 16

11/101 CKD eGFR < 60 for at least 3 mo

10.9%

No baseline RF

 

Smellie (SR), 1998

84 of total n226

1955–1980

VUR (55% severe), Scar 100%

0–12

m 5

 

10–35

 

6/84 plasma creatinine > 80 µmol/l or urea > 6.6 mmol/l

7%

AB prof or surgery
3/6 also HT
5/226 creatinine at the upper limit of normal

McKerrow (SR), 1984

102 of total n524

Prospective cohort 1968-1977, Scotland

VUR + scarring, recurrent UTI 71%,

referral to surgical outpatient clinic, 26% surgery

Obstructive uropathy excluded

<13

1–15

11/102 renal failure leading to nephrectomy

10.8%

No baseline GFR

1/11 death

+ VUR + scarring + low baseline GFR

Smellie (SR), 2001

52
F 52%

Prospective trial 1985–1989

Bilateral severe VUR + bilateral scars, mean baseline GFR 72.4

Obstructive uropathy excluded

1–12

10

27 ⁄ 48 with
23/27 Cr51 EDTA GFR <79
and 4/27 ESCKD

56.2%

m GFR 71
AB prof or surgery

4/4 with proteinuria and recurrent UTI before enrollment

+ US defects

Hannula, 2012

26

Follow-up cohort
1993-2003, Finland

US defects1, VUR 0%, recurrent UTI 26%

Obstructive uropathy excluded

2.2

11.4

All RF in normal limits
eGFR mean 150, range 119-214

0%

No baseline RF
No difference defects between VUR/US

+ VUR + US defects

Hannula, 2012

27

Follow-up cohort
1993-2003, Finland

VUR 3-5 + US defects1, Surgery 52%, recurrent UTI 52%

Obstructive uropathy excluded

1.7

11.2

All RF in normal limits

eGFR mean 142, range 115-191

0%

No baseline RF
No difference defects between VUR/US

+ recurrent UTI

Huland (SR), 1984

155
F 92%

1974-1981

Recurrent UTI, VUR 65%,

 

3–18

 

2–8

m 4

sCR in normal limits

0%

No baseline RF

Berg (SR), 1992 #

161

Follow-up cohort

Recurrent UTI (≥ 1 febrile), VUR 63%, Scar 35%

0–15.2

 

1–21

m 8.5

85/151 Inuline Cl
GFR < 101
1.7% of pt with normal baseline GFR

5/85 proteinuria

3/85 ESCKD

1.7%

(52.7% of total cohort)

 

Baseline GFR < 101 in 51% of total cohort

Adults: childhood UTI with follow-up into adulthood

 

UTI

Wennerstrom (SR), 2000

51
F 75%

Prospective cohort

1970–1979 , Sweden

Symptomatic UTI (92% febrile)

Scars 0%, VUR 43%

0–15

 

16–26

m22

1/51 Cr51 EDTA GFR < 80 (GFR of 79)

2%

m GFR 99 in both with and without scarring

Calderon-Margalit, 2018

7231
F 45%

Retrospective cohort

1967-1997, Israel

Febrile UTI with/without scarring, recurrent UTI, anatomical anomalies

0-17

m 30.4

m age 53

73/7231 ESCKD

1%

2350/1,5 million (0,2%) in group without childhood UTI history

+ VUR

Roihuvuo- Leskinen, 2015

39
F100%

Retrospective cohort

1955-1965, Finland

Non-obstructive VUR (severe 46%), surgery 20%, Scars 0%

m 4.5

27-43
m 38

2/39 eGFR < 60
GFR not defined

5%

No baseline GFR

Smellie (SR), 1998

226
F 84%

1955–1980

Symptomatic UTI + VUR (30% severe) Scar 37%

Obstructive uropathy excluded

0–12

m5

 

10–35

m 20.4

9/162 with 6/9 sCr and⁄or urea > 2 SD and 3/9 ESCKD + transplantation with impaired RF as child

5.5%

No baseline GFR

AB prof or surgery
most of 9 with scarring

Mor (SR), 2003

100
F 79%

Retrospective cohort 1970–1979, Israel

Surgically corrected VUR (66% massive VUR), UTI 94%, recurrent UTI 26%, anatomical anomalies 22% (e.g. duplex collecting system or Hutch diverticulum)

m 6

20–30

2/100 sCr 1.5 mg⁄dL 1 pt

+ ESCKD in 1 pt

+ 4 others proteinuria

 

2%

No baseline GFR
normal RF in rest of cohort

+ scarring

Jacobson (SR), 1989

30
F 87%

Follow-up cohort
1951–1967, Sweden

Non-obstructive focal scarring after UTI, bilateral scar 37%, VUR 81%
47% recurrent upper UTI
Obstructive uropathy excluded

1–11

m 4

22–41

m 27

5/30 with 2/5 Inulin Cl GFR < 65 and 3/5 ESCKD

16.6%

No baseline RF
3/30 dialysis or grafts

m GFR = 91

Wennerstrom (SR), 2000

57
F 72%

Prospective cohort

1970–1979 , Sweden

Symptomatic UTI (91% febrile) + scars

Bilateral scarring 12%, VUR 77%

0–15

 

16–26

m22

6/57 Cr51 EDTA GFR < 80 (all GFR > 65)
1 pt albuminuria 32 mg/mmol

10.5%

Median GFR 99 in both with and without scarring

 

Gebäck 2 , 2015

58
F100%

Follow-up cohort
born 1950-1968, Sweden

UTI with scarring (19% bilateral) 2
VUR 60% of total cohort (n85) of which surgically treated 21%

0.1–16.1

m5

23-50
m 35

15/58 CKD ≥ stage 2 meaning 14/15 GFR 60–89 and
1/15 GFR 30–59

25.9% 2

Unilat baseline GFR 109 Bilat baseline GFR 93 Unilat m GFR diff -5.0
Bilat m GFR diff -12.4
Correlation severity of childhood VUR and low GFR in adult age.

+ VUR + scarring

Roihuvuo- Leskinen, 2015

48
F100%

Retrospective cohort

1955-1965, Finland

Non-obstructive VUR (severe 77%) and scarring on ultrasound,
VUR surgery 43%,

m 4.5

27-43
m 38

8/48 eGFR < 60
GFR not defined

17%

No baseline GFR

+ recurrent UTI

Gebäck 2, 2015

28
F100%

Follow-up cohort
born 1950-1968, Sweden

UTI + referred to adult follow-up 2,
VUR 60% of total cohort (n85), surgically treated 21%, 0% scarring

0.1–16.1

m5

23-50
m 35

0/28 with CKD
m GFR 113 (SD 17)

 

0% 2

 

+ clinical risk complication

Martinell 2 (SR), 1996

111
F100%

Prospective cohort

1975–1983 2

Clinical risk for complication: 2 renal scarring 54/111, predisposition to UTI 57/111. UTI symptomatic in 78%, covert bacteriuria in 22%. VUR 62%, Scar 48%.
Obstructive uropathy excluded

0.1–16.1

m5

 

5.9–32.2

m 14.8

7/111 Cr51 EDTA GFR < 80 yet ≥ 70

2/7 albuminuria > 100 with severe renal scarring

6.3%

 

No baseline GFR

2/7 with decreased GFR had earlier nephrectomies

AB prof, antibiotic prophylaxis; Bilat, bilateral; CKD, chronic kidney disease; Cr Cl, creatinine clearance; Cr51 EDTA, 51chromium–edetic acid clearance; CysC, serum cystatin C concentration; ESCKD, end-stage chronic kidney disease; F, female; GFR, glomerular filtration rate; m, mean; sCr, serum creatinine; RF, renal function; Unilat, unilateral; US, ultrasound; UTI, urinary tract infection; VUR, vesicoureteral reflux.

(SR) Included in systematic review Toffolo, 2012

# No original article available, study details extracted from Toffolo, 2012

* No patient specifications available

1 US defects: ultrasound defects including hydronephrosis, dilated ureter, parenchymal defect, duplex system, renal agenesia, growth retardation of the kidney, or ureterocele

2 From same cohort of 111 women born 1950-1968 and referred to adult follow-up clinic due to clinical risk for complication: renal scarring 54/111, predisposition to UTI 57/111

 

Tabel 2 Complicaties: Hypertensie

Subgroup

Studies

N
Sex

Study characteristics

Type of study, enrolment time

Patient characteristics
Inclusion criteria

 

Age of enrolment (years)

Follow-up

(years)

Outcome measures and effect size

Prevalence

Comments

Children

UTI

Hannula, 2012

31

Follow-up cohort
1993-2003, Finland

UTI (61% febrile), recurrent UTI24%

Obstructive uropathy excluded

m 2.2

m 11.2

0/31 BP > 140/90

0%

m sBP 104
range 85-128
m dBP 58

range 34-77

+ VUR

Beetz (SR), 1989 #

128

Follow-up cohort
1968–1980

Surgically treated VUR, UTI (71% febrile), Scar 0%

0.25–13.6

m 5.6

m 10.8

3/128 mild HT *
HT not defined

2.3%

VUR grade not mentioned

Holland (SR), 1990

38
F92%

Prospective cohort

1977–1981, US

VUR 2-5, VUR 3 56%, surgery 32%, Scar 34%

0.04–5

m 1.8

 

6–13

m 9.5

2 ⁄ 38 HT not defined

5.2%

AB prof or surgery
BP controlled with low-dose medication

Smellie (SR), 1998

142 of total n226

1955–1980

VUR (30% severe), Scar 0%

0–12

m5

 

10–35

 

0/142 BP > 97th percentile for height and age

 

0%

AB prof or surgery

 

Nielsen (SR), 2000

60
F 80%

Prospective cohort
1981–1982,Denmark

VUR (59% high grade), recurrent UTI 52%, nocturnal enuresis 55% Scars ?%

2–16

m 7.8

 

m 13.7

1 ⁄ 51 BP 140/95
+1 borderline (135/90)

2%

All AB prof

Silva (SR), 2006

735
F 72%

Retrospective cohort
1970–2004, Brazil

VUR (bilateral 51.8%), UTI 92%, fetal hydronephrosis 7%, duplex 9%, Scar 43%, constipation 15%

Obstructive uropathy excluded

m 1.3

0.5–34

m 6

20 ⁄ 664 BP > 95th percentile
7/20 only systolic HT

3%
 

All AB prof
HT only 9/663 1.4% with normal RF.
With scars HT 5% without scars 1%

Sharbaf (SR), 2006

330
F 82%

Retrospective cohort 1985–2004, Iran

VUR, UTI 95% (febrile 35%),

Scar 48%

Obstructive uropathy excluded

0.15–16

m 4.1

 

m 4.5

13/330 HT not defined

4%

AB prof or surgery,

+ severe VUR

Hannula, 2012

36

Follow-up cohort
1993-2003, Finland

VUR 3-5, Surgery 40%, US defects 0%, recurrent UTI 57%
Obstructive uropathy excluded

m 1.2

m 11.0

0/36 BP > 140/90

0%

m sBP 103
range 80-123
m dBP 57

range 40-64

Birmingham (SR), 1987

104

Prospective trial

1975-1986, UK

VUR 3 or 2 + scarring, VUR 3 94%
Obstructive uropathy excluded

< 1–14

2–5

4/104 HT not defined

4%

All 4 > 6 years old + at entry bilateral scars

Jansen (SR), 1990 #

80
F64%

Retrospective cohort
1972–1983

Surgically treated VUR 4-5, UTI, Scar 34% of kidneys

0–15

 

0.5–13

 

4 /71 moderate HT *
HT not defined

5.6%

5 other pts regained normal dBP after surgical treatment of severe VUR

IRCS-USA (SR), 1992 #

132
F90%

Prospective trial
1980–1985, USA

VUR 3-4, VUR 4 87%, UTI (90% febrile) Scar 51%. Dysfunctional voiding, urinary tract abnormalities or GFR < 70 excluded

0–10

m 4.5

2/116 BP > normal values for height but no HT

0%
(1.7% elevated BP without HT)

AB prof or surgery
2 pt HT at baseline

IRCS-EU (SR), 2006

306

Prospective trial 1980–1985, EU/USA

Non-obstructive grade 3/4 VUR, UTI (90% febrile, Scar 49%, baseline GFR > 70
Obstructive uropathy or bladder dysfunction excluded

0–11

m 3.6

10

3 ⁄ 252 sBP or dBP > 95th centile on at least 2x, 1/3 HT at baseline

1.2%

AB prof or surgery
+3/252 transient

+ VUR + scarring

Kang, 2016

101
F 44%

Retrospective cohort

1991-2013, Republic of Korea

Surgically treated VUR, VUR ≥ 3 51%, scarring 80%, recurrent fUTI 40%, no fUTI 30%

 

m age 7

9/73 HT preoperatively

6/73 stage I
3/73 stage II

12.3%

Stage I: bp 140/90 – 159/99

Stage II: bp ≥ 160/100

Postoperatively: 8.2% HT (m age 16)

 

Beetz (SR), 1989 #

61

Follow-up cohort
1968–1980

Surgically treated VUR, UTI (71% febrile)

0.25–13.6

m 5.6

m 10.8

7/61 mild arterial *
HT, not defined

11.4%

VUR grade not mentioned

 

Smellie (SR), 1998

84 of total n226

1955–1980

VUR (55% severe) and scarring

0–12

m5

 

10–35

 

6/84 HT (> 97th percentile for height and age) requiring

treatment at 7–12 yr.
4/6 BP range 155/110 to 225/150

7%

AB prof or surgery

Another 10/226 borderline HT (sBP ≥ 140 or dBP ≥ 90), 4/226 labile HT, all 10 normal BP as adult.
All 20 with scarring

 

McKerrow (SR), 1984

102 of total n524

Prospective cohort 1968-1977, Scotland

VUR + scarring, recurrent UTI 71%,

referral to surgical outpatient clinic, 26% surgery

Obstructive uropathy excluded

< 13

1–15

4/102 HT undefined

3.9%

2/4 nephrectomy due to renal failure

+ VUR + scarring + low baseline GFR

Smellie (SR), 2001

52
F 52%

Prospective trial 1985–1989

Bilateral severe VUR + bilateral scars, mean baseline GFR 72.4

Obstructive uropathy excluded

1–12

10

9 ⁄ 48 HT after 10 yrs, HT not defined

18%

AB prof or surgery
2/9 HT at baseline

+ US defects

Hannula, 2012

26

Follow-up cohort
1993-2003, Finland

US defects1, VUR 0%, recurrent UTI 26%

Obstructive uropathy excluded

2.2

11.4

0/26 BP > 140/90

0%

m sBP 109
range 94 to 133
m dBP 61

range 47 to 74

+ VUR + US defects

Hannula, 2012

27

Follow-up cohort
1993-2003, Finland

VUR 3-5 + US defects1, Surgery 52%, recurrent UTI 52%

Obstructive uropathy excluded

1.7

11.2

0/27 BP > 140/90

0%

m sBP 108
range 94 to 124
m dBP 59

range 46 to 74

Adults: childhood UTI with follow-up into adulthood

UTI

Wennerstrom (SR), 2000

51
F 75%

Prospective cohort

1970–1979 , Sweden

Symptomatic UTI (92% febrile)

Scars 0%, VUR 43%

0–15
m0.2

 

16–26

m22

3/47 HT with ABPM, m sBP or dBP > 2SD
1/3 > 3SD

6%

No sign difference with/without scars

+ VUR

Smellie (SR), 1998

226
F 84%

1955–1980

Symptomatic UTI + VUR (30% severe) Scar 37%

Obstructive uropathy excluded

0–12

m5

 

10–35

m 20.4

15/226 BP > 140/90
2/15 transplant
6/15 HT medication

+ 9/226 borderline HT

6.6%

AB prof or surgery
3/15 normal BP as child, 14/15 scarring, 1/15 died from cerebral haemorrhage associated with HT

Mor (SR), 2003

100
F 79%

Retrospective cohort 1970–1979, Israel

Surgically corrected VUR (66% massive VUR), UTI 94%, recurrent UTI 26%, anatomical anomalies 22% (e.g. duplex collecting system or Hutch diverticulum)

m 6

20–30

4/100 HT not defined

4%

2 pt only HT present during pregnancy

+ scarring

Gebäck 2, 2014

50
F100%

Follow-up cohort
born 1950-1968, Sweden

UTI with scarring (16% bilateral) 2
VUR 60% of total cohort (n85) of which surgically treated 21%

 

m age 27
+ at m age 41 yr

15/58 defined as m daytime BP ≥ 135/85

26% 2

m sBP 113
range 86 to 147
m dBP 72

range 57 to 98

Wennerstrom (SR), 2000

57
F 72%

Prospective cohort

1970–1979, Sweden

Symptomatic UTI (91% febrile) + scars

Bilateral scarring 12%, VUR 77%

0–15

m0.2

16–26

m22

5/53 HT with ABPM, m sBP or dBP > 2SD

9%

No sign difference with/without scars

+ clinical risk complication

Martinell 2 (SR), 1996

111
F100%

Prospective cohort

1975–1983

Clinical risk for complication: renal scarring 54/111, predisposition to UTI 57/111. UTI symptomatic in 78%, covert bacteriuria in 22%. VUR 62%, Scar 48%.
Obstructive uropathy excluded

0.1–16.1

m5

 

5.9–32.2

m 14.8

4/111 BP > 140 ⁄ 90

2.7%

mdBP higher in severe (78 mmHg) than in moderate scarring (75 mmHg)

+ recurrent UTI

Gebäck 2, 2014

28
F100%

Follow-up cohort
born 1950-1968, Sweden

UTI + referred to adult follow-up2 0% scarring
VUR 60% of total cohort (n85) of which surgically treated 21%

 

m age 27 + ABPM at m age 41 yr

3/28 HT defined as m daytime BP ≥ 135/85

11% 2

m sBP 111
range 92 to 147
m dBP 72

range 55 to 88

ABPM, Ambulatory blood pressure monitoring; CKD, chronic kidney disease; m, mean; sBP , systolic blood pressure; dBP , diastolic blood pressure; RF, renal function; UTI , urinary tract infection; VUR , vesicoureteral reflux

(SR) Included in systematic review Toffolo, 2012

# No original article available, study details extracted from Toffolo, 2012

* No patient specifications available

1 US defects: ultrasound defects including hydronephrosis, dilated ureter, parenchymal defect, duplex system, renal agenesia, growth retardation of the kidney, or ureterocele

2 From same cohort of 111 women born 1950-1968 and referred to adult follow-up clinic due to clinical risk for complication: renal scarring 54/111, predisposition to UTI 57/111.

 

Table 3 Complicaties: Obstetrische complicaties

Subgroup

 

Studies

N pt / n preg

Study characteristics

Type of study, enrolment time

Patient characteristics
Inclusion criteria

 

Age of enrolment (years)

Follow-up

(years)

Pregnancy complications

Prevalence

Comments

Adults

UTI

-

 

 

 

 

 

 

 

+ VUR

Smellie (SR), 1998

52 /
91

1955–1980

Symptomatic UTI + VUR (30% severe) Scar 46%. Persistent VUR 19%

Obstructive uropathy excluded

0–12

m5

 

10–35

m 20.4

26/52 pt normal pregnancies (n43)

26/52 pt with 37/48 preg with ≥ 1 complications:

16/52 pregnancy HT (31%)

15/52 UTI during preg

7/26 infants birthweight < 2500 g

10/16 with HT had scarring and 2/10 persistent VUR.
More often complication in pt with scars

Roihuvuo-Leskinen, 2015

39

Retrospective cohort
1955-1965, Finland

Non-obstructive VUR, 0% scarring
Surgery 33%
Obstructive uropathy excluded

0.2–12
m 4.5

27–43
m 38

5/39 pregnancy HT 13%

8/39 proteinuria 21% which also had HT more often
2/39 preeclampsia 5%

0/39 febrile UTI 0%

Fetal complications

(preterm birth, low birthweight, poor intrauterine

growth < 10th percentile) were seen in 13% of total cohort

 

Mor (SR), 2003

47 ⁄ 94

Retrospective cohort 1970–1979, Israel

Surgically corrected VUR (66% massive VUR), UTI 94%, recurrent UTI 26%, anatomical anomalies 22% (e.g. duplex collecting system or Hutch diverticulum)

m 6

20–30

7/94 preg: pre-eclampsia (7.4%) causing early labour in 2 women

2/47 pregnancy HT (4.3%)

28% of women UTIs in preg
2/47 progressive obstructive hydroureteronephrosis

 

 

+ scarring

Gebäck *, 2016

48 /
102

Follow-up cohort
born 1950-1968, Sweden

UTI + scarring (19% bilateral) *
Persistent VUR 31%

 

m 36

7/48 Pregnancy HT (15%)*
in preg n10

Unilateral m sBP 115 (SD 11)
Bilateral m sBP 124 (SD 13)
No scars m sBP 112 (SD 9)
m sBP sign higher in scarring group
4/72 (5.5% of total cohort) preeclampsia

Scarring/no scar no diff in birth weight, premature birth, cesarean delivery.
No baseline HT

+ VUR + scarring

Roihuvuo- Leskinen, 2015

48

Retrospective cohort

1955-1965, Finland

Non-obstructive VUR (severe 77%) and 100% scarring on ultrasound
VUR surgery 43%
Obstructive uropathy excluded

m 4.5

27-43
m 38

16/48 pregnancy HT 33%

19/48 proteinuria 40% which also had HT more often
4/48 preeclampsia 8%
5/48 febrile UTI (10%(

HT + proteinuria significantly higher with scarring vs no scarring

Fetal complications

(preterm birth, low birthweight, poor intrauterine

growth < 10th percentile) were seen in 13% of total cohort

+ recurrent UTI

Gebäck*, 2016

24 /
49

Retrospective cohort
born 1950-1968, Sweden

UTI + referred to adult follow-up *

0% scarring

 

m 36

0/24 Pregnancy-related * hypertension (0%)

m sBP 112 (SD 9)
m dBP 68 (SD 9)

4/72 (5.5% of total cohort) preeclampsia

History of UTI in adulthood were more prone to UTIs during their pregnancies

+ clinical risk complication

Martinell* (SR), 1990

41 /
65

Retrospective cohort

1975–1983

Clinical risk for complication: *
renal scarring or predisposition to UTI.
UTI 78% symptomatic, 22% covert bacteriuria. VUR 61%, Scar 46%.
Obstructive uropathy excluded.
Matched healthy controls

0.1–16.1

m5

 

15-37
m21.6

Hypertension during 1st preg:

4 ⁄ 11 with severe scarring (36%)

2 ⁄ 22 without scarring (9%)

3 ⁄ 44 controls (7%)

mdBP 81 mmHg in women with severe scarring (p < 0.05 versus controls)

Hypertension during 2nd and 3rd preg: none;

mBP not significantly different between the groups

None HT before preg
HT: sBP > 140 mm Hg, dBP > 90 mm Hg.
Problems during pregnancy (abd pain, pruritus) or low birth weight uncommon and similar incidence in all groups. Infants generally good outcome.

BP, blood pressure; dBP, diastolic blood pressure; m, mean; preg, pregnancies; pt, patient; sBP, systolic blood pressure; UTI, urinary tract infection; VUR, vesicoureteral reflux.

(SR) Included in systematic review Toffolo, 2012

* From same cohort of 111 women born 1950-1968 and referred to adult follow-up clinic due to clinical risk for complication: renal scarring 54/111, predisposition to UTI 57/111.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

1. Wat is de kans op lange termijn complicaties na een UWI doorgemaakt op de kinderleeftijd?

 

2. Wat is de kans op lange termijn complicaties na een UWI in combinatie met VUR/littekens/anatomische afwijking?

 

P: patiënten met een UWI doorgemaakt op de kinderleeftijd;

O: lange termijn complicaties van een UWI op de kinderleeftijd;

 

Definities

De werkgroep achtte de volgende lange termijn complicaties voor de besluitvorming als kritieke uitkomstmaten: verminderde nierfunctie, hypertensie en obstetrische complicaties.

 

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

  1. Verminderde nierfunctie gedefinieerd als een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van < 80 mL/min/1.73 m2, chronische nierinsufficiëntie of niertransplantatie.
  2. Hypertensie gedefinieerd als een systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg.
  3. Obstetrische complicaties gedefinieerd als zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie, proteïnurie. Premature partus en foetale groeivertraging werden aanvankelijk ook meegenomen als obstetrische complicaties maar de werkgroep definieerde deze niet als relevante uitkomstmaten wegens beperkte literatuur en vermoedelijk weinig gerelateerd risico.

 

De werkgroep definieerde de patiënt subcategorieën als volgt:

  • Kinderen met UWI: kinderen met een doorgemaakte UWI en geen tot een wisselend percentage aan recidiverende UWI, aanwezigheid VUR of littekens, met follow-up tot aan adolescentie.
  • Kinderen met UWI en VUR: kinderen met een doorgemaakte UWI en 100% aanwezigheid van VUR graad I-V op mictiecystogram, met follow-up tot aan adolescentie.
  • Kinderen met UWI en VUR graad III-V: kinderen met een doorgemaakte UWI en 100% aanwezigheid van VUR graad III-V, met follow-up tot aan adolescentie.
  • Kinderen met UWI, VUR en littekens: kinderen met een doorgemaakte UWI, 100% aanwezigheid van VUR graad I-V en 100% littekens in de nieren op DMSA met follow-up tot aan adolescentie.
  • Kinderen met recidiverende UWI: kinderen met recidiverende UWI met wisselend percentage febriele UWI, VUR en littekens met follow-up tot aan adolescentie.
  • Volwassenen met UWI: volwassenen met UWI doorgemaakt op kinderleeftijd en een wisselend percentage aan recidiverende UWI, aanwezigheid VUR of littekens, met follow-up tot voorbij adolescentie.
  • Volwassenen met UWI en VUR: volwassenen met UWI doorgemaakt op kinderleeftijd en 100% aanwezigheid van VUR graad I-V op mictiecystogram, met follow-up tot voorbij adolescentie.
  • Volwassenen met UWI en VUR graad III-V: volwassenen met UWI doorgemaakt op kinderleeftijd en 100% aanwezigheid van VUR-graad III-V, met follow-up tot voorbij adolescentie.
  • Volwassenen met UWI en littekens: volwassenen met UWI doorgemaakt op kinderleeftijd en 100% littekens in de nieren op DMSA, met follow-up tot voorbij adolescentie.
  • Volwassenen met UWI, VUR en littekens: volwassenen met UWI doorgemaakt op kinderleeftijd, 100% aanwezigheid van VUR-graad I-V en 100% littekens in de nieren, met follow-up tot voorbij adolescentie.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de database Medline (via OVID) is op 12 juli 2018 (Medline) en 18 februari 2019 (Embase) met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en overige designs die relevant zouden kunnen zijn voor de uitgangsvraag. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 490 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: UWI op de kinderleeftijd, lange termijn complicaties. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 38 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 29 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 9 studies definitief geselecteerd.

 

Negen studies beschreven de prevalentie van lange termijn complicaties na een UWI op de kinderleeftijd. Omdat dit geen vergelijkend onderzoek omvat, beschrijven we alleen de resultaten en is er geen GRADE-beoordeling gedaan.

Referenties

  1. Calderon-Margalit, R., Golan, E., Twig, G., Leiba, A., Tzur, D., Afek, A., ... & Vivante, A. (2018). History of childhood kidney disease and risk of adult end-stage renal disease. New England Journal of Medicine, 378(5), 428-438.
  2. Gebäck, C., Hansson, S., Himmelmann, A., Sandberg, T., Sixt, R., & Jodal, U. (2014). Twenty-four-hour ambulatory blood pressure in adult women with urinary tract infection in childhood. Journal of hypertension, 32(8), 1658-1664.
  3. Gebäck, C., Hansson, S., Martinell, J., Milsom, I., Sandberg, T., & Jodal, U. (2016). Obstetrical outcome in women with urinary tract infections in childhood. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica, 95(4), 452-457.
  4. Gebäck, C., Hansson, S., Martinell, J., Sandberg, T., Sixt, R., & Jodal, U. (2015). Renal function in adult women with urinary tract infection in childhood. Pediatric Nephrology, 30(9), 1493-1499.
  5. Hannula, A., Perhomaa, M., Venhola, M., Pokka, T., Renko, M., & Uhari, M. (2012). Long-term follow-up of patients after childhood urinary tract infection. Archives of pediatrics & adolescent medicine, 166(12), 1117-1122.
  6. Kang, M., Lee, J. K., Im, Y. J., Choi, H., & Park, K. (2016). Predictive factors of chronic kidney disease in patients with vesicoureteral reflux treated surgically and followed after puberty. The Journal of urology, 195(4 Part 1), 1100-1106.
  7. Ladomenou, F., Bitsori, M., & Galanakis, E. (2015). Incidence and morbidity of urinary tract infection in a prospective cohort of children. Acta Paediatrica, 104(7), e324-e329.
  8. Roihuvuo‐Leskinen, H. M., Vainio, M. I., Niskanen, K. M., & Lahdes‐Vasama, T. T. (2015). Pregnancies in women with childhood vesicoureteral reflux. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica, 94(8), 847-851.
  9. Toffolo, A., Ammenti, A., & Montini, G. (2012). Long‐term clinical consequences of urinary tract infections during childhood: a review. Acta Paediatrica, 101(10), 1018-1031.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Mogelijke systematic reviews & RCT's

Tewary 2015

narrative review

Costantini 2018

recurrent adult UTI en overactive bladder lower urinary tract outcomes

Hari 2015

andere outcome: follow-up tot 12 maanden, geen lange termijn

Brandstrom 2015

narrative review

Merguerian 2010

narrative review

Hayashi 2010

narrative review

Alvarez 2018

andere outcome: alleen renal scarring

Byun 2017

andere outcome: renal scarring en graad van VUR

Matsell 2016

andere populatie: geen UWI

Broadis 2016

andere outcome: alleen renal scarring

Bilgutay 2016

andere populatie: antenatale diagnose

Tullus 2015

beschrijving Gebäck 2014 en 2015 welke wel inclusie

Renata 2013

andere outcome: alleen renal scarring

Ghasemi 2013

andere outcome: alleen renal scarring

Ferreiro 2013

andere outcome: alleen renal scarring

Cruz Diaz 2013

kleine sample size n13 en geen outcome voor UWI groep

Heikkila 2011

andere populatie: antenatale diagnose

Alsaywid 2010

andere outcome: alleen renal scarring

Lambert 2011

andere populatie: geen UWI

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 11-12-2019

Laatst geautoriseerd : 11-12-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Stichting Kind en Ziekenhuis

Algemene gegevens

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze evidence-based richtlijn geeft richting aan risico’s op UWIs bij kinderen en eventuele late gevolgen, diagnostiek, methodes voor het afnemen van een kweek bij UWI en de behandeling ervan specifiek bij kinderen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met UWIs, zoals.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met UWIs te maken hebben.

 

  • Dr. D. (Dasja) Pajkrt, kinderarts-infectioloog/immunoloog, werkzaam in het AMC te Amsterdam, NVK (voorzitter)
  • Dr. Med. F.G. (Fabienne) Ropers, kinderarts, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVK
  • Dr. A.T. (Sandra) Bernards, arts-microbioloog, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVMM
  • Dr. A (Anne) Brandts, kinderradiologie fellow, werkzaam in het in het Erasmus MC te Rotterdam, NVvR
  • Drs. H.J.R. (Eric) van der Horst, kinderuroloog, werkzaam in het VUmc te Amsterdam, NVU
  • Drs. J. (Joop) van den Hoek, kinderuroloog, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVU
  • Dr. Ir. M.A.C. (Maarten) Broeren, laboratoriumspecialist klinische chemie, werkzaam in het Máxima Medisch Centrum te Eindhoven, NVKC
  • Drs. S. (Sanne) Klinkhamer, huisarts, NHG
  • Dr. V. (Vivian) Bongers, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Diakonessenhuis te Utrecht, NVNG

 

Meelezer

  • E. (Eva) Schmidt-Cnossen MSc, projectmanager & Relatiemanager Smiley, Stichting Kind en Ziekenhuis

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • M.W. (Maya) Keuning, arts-onderzoeker, werkzaam in het AMC te Amsterdam

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bernards

Arts-microbioloog bij het Leids Universitair Medisch Centrum

Geen

Geen

Geen actie

Bongers

Nucleair geneeskundig Diakonessenhuis Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

Brandts

Fellow Kinderradiologie, Erasmus Medisch Centrum,
Prof. Krestin, afdelingshoofd Radiologie

Geen

Geen

Geen actie

Broeren

Laboratoriumspecialist klinische chemie (klinisch chemicus)
- Maxima Medisch Centrum Veldhoven/Eindhoven

Geen

Geen

Geen actie

Hoek

Uroloog Erasmus MS - Sophia Rotterdam

Geen

Geen

Geen actie

Keuning

Projectondersteuning revisie Richtlijn Urineweginfecties bij kinderen - selectie en analyse
van evidence, schrijven van aanbevelingen.

Arts-onderzoeker Pediatrische infectieziekten AMC - dataverzameling en schrijven
wetenschappelijk artikel - onbetaald.

Deelname ter ontwikkeling eigen competenties en netwerk in het kader van medische
loopbaan.

Geen actie

Klinkhamer

Deelnemend huisarts (juliusgezondheidscentrum Vleuterweide Utrecht)

Geen

Geen

Geen actie

Pajkrt

Kinderarts-infectioloog-immunoloog Emma Kinderziekenhuis AMC

Geen

Geen

Geen actie.

Ropers

Algemeen kinderarts Leids universitair medisch centrum

Geen

Geen

Geen actie

Van der Horst

Kinderuroloog Vu medisch centrum Amsterdam

Lid cie. ontwikkeling skillslab Vumc (onbetaald, tot dec 2018)
Docent geneeskundeopleiding bachelor en masterfase Vumc (onbetaald)
Lid deelexamencie. geneeskunde Vumc (onbetaald)
Docent opleiding Ok assistent, anesthesie assistent Amstel academie (betaald)
Docent bijscholing urologieverpleegkundigen Amstel Academie (betaald)
Docent Coloplast academie Amersfoort (betaald)
* opbrengsten uit betaalde functies worden gestort in een stichting ten behoeve van ontwikkeling en onderzoek van de afdeling urologie van het Vumc

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door Stichting Kind en Ziekenhuis af te vaardigen in de klankbordgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. In het licht van de bevindingen van de Kwaliteits & Doelmatigheidsagenda over aantallen beschikbare indicatoren en de moeilijkheid van het ontwikkelen van toepasselijke indicatoren, is er besloten (vooralsnog) geen indicatoren te ontwikkelen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVK, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NVK, NVNG, NVU, V&VN, NHG, en Stichting Kind en Ziekenhuis via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Gedurende het ontwikkeltraject is afstemming met de NHG gezocht, omdat de herziening van de NHG standaard nagenoeg gelijk liep met deze richtlijn. Van belang was dat er geen discrepanties waren tussen de richtlijnen.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Vanwege een beperkt aantal searches dat kon worden ingezet, is voor een aantal uitgangsvragen besloten geen (nieuwe) search uit te voeren, maar de tekst van de oude richtlijn te behouden. Bij deze uitgangsvragen werd geen nieuwe literatuur verwacht. Er kon voor deze uitgangsvragen geen GRADE beoordeling plaatsvinden, omdat de literatuur niet (her)beoordeeld is.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.