Uitgangsvraag

Hoofduitgangsvraag:

Hoe kan uveitis topicaal worden behandeld?

 

Deelvragen:

  1. Wat is de waarde van lokale druppeltherapie (steroïden, NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs), mydriatica) bij een patiënt met uveitis?
  2. Is er verschil in effectiviteit tussen de verschillende druppels (steroïden onderling, NSAID’s onderling of mydriatica onderling)?
  3. Is er verschil in bijwerkingen tussen de verschillende druppels (steroïden onderling, NSAID’s onderling of mydriatica onderling)?

Aanbeveling

Volg het gangbare en op best practice gebaseerde beleid bij de behandeling van uveitis anterior (zie addendum, bijlage 2 onder aanverwant).

Inleiding

Vanaf de jaren vijftig bestaat de standaardtherapie bij uveitis anterior uit toediening van topicale (glucocorticoïd- en eventueel NSAID-)druppels en cycloplegie. Het is echter onduidelijk wat de effectiviteit van de verschillende oogdruppels is. In het algemeen start men de behandeling met hoogfrequent gegeven, krachtig werkende steroiddruppels (en/of zalf). Daarbij geldt dat hoe heftiger de ontstekingsreactie is, hoe intensiever de locale behandeling moet zijn. Daarnaast worden mydriatica gegeven om reeds aanwezige synechiën te trachten op te heffen (kortdurend) en/of synechiae posteriores te voorkómen en/of pijn te reduceren (langere tijd). De plaats van NSAID-oogdruppels in de behandeling van uveitis anterior is onduidelijk.

 

De locale therapie wordt afgebouwd op geleide van het klinisch beeld; het afbouwen wordt pas gestart wanneer de ontstekingsreactie (vrijwel) volledig tot rust lijkt te zijn gekomen. Daarbij zijn de belangrijkste parameters voor de heftigheid van de ontsteking: het aantal ontstekingscellen in de voorste oogkamer, de mate van het Tyndall-effect, de aanwezigheid van fibrine, hypopyon en synechiae posteriores. Deze parameters worden ook gebruikt voor het monitoren van het effect van de therapie, behalve de Tyndallreactie. Dit is geen goede parameter om het effect van de therapie mee te meten, omdat Tyndall veel moeilijker therapeutisch te beïnvloeden is en langdurig kan blijven bestaan na een doorgemaakte uveitis anterior.

 

In het geval van een Herpes Simplex of Varicella zoster geassocieerde uveitis anterior wordt geadviseerd antivirale therapie toe te voegen (zie Addendum, bijlage 1 onder aanverwant).

Conclusies

Zeer laag (GRADE)

Betamethason oogdruppels lijken effectiever dan placebo oogdruppels wat betreft het verminderen van de (ontstekings)verschijnselen van uveitis.

 

Bronnen: (Dunne, 1979)

 

Laag (GRADE)

Er lijkt geen verschil in effectiviteit te zijn tussen ongeconserveerde methylprednisolon succinaat oogdruppels en geconserveerde prednisolon acetaat oogdruppels wat betreft het succesvol behandelen van de ontsteking.

 

Ongeconserveerde methylprednisolon succinaat oogdruppels lijken minder irritatie te geven dan geconserveerde prednisolon acetaat oogdruppels.

 

Bronnen: (Hedayatfar, 2014)

 

Laag (GRADE)

Prednisolon oogdruppels lijken effectiever te zijn dan loteprednol oogdruppels wat betreft het verminderen van de ontsteking (VOK score 0).

 

Een oogdrukstijging >10 mmHg lijkt vaker voor te komen bij prednisolon oogdruppels dan bij loteprednol oogdruppels.

 

Bronnen: (Loteprednol Study Group, 1999)

 

Zeer laag (GRADE)

Prednisolon oogdruppels lijken effectiever te zijn dan tolmetin oogdruppels of placebo oogdruppels wat betreft het verminderen van de (ontstekings)verschijnselen van uveitis.

 

Bronnen: (Young, 1982)

 

Laag (GRADE)

Betamethason oogdruppels lijken effectiever te zijn dan tolmetin oogdruppels of prednisolon oogdruppels wat betreft het percentage genezen verklaarde patiënten.

 

Betamethason oogdruppels lijken minder irritatie te geven dan tolmetin of prednisolon oogdruppels.

 

Bronnen: (Dunne, 1985)

 

Zeer laag (GRADE)

Er lijkt geen verschil in effectiviteit te zijn tussen rimexolon en prednisolon oogdruppels, indien hoogfrequent gegeven, wat betreft het verminderen van de ontsteking bij matig ernstige uveitis. Prednisolon oogdruppels lijken vaker een verhoogde oogdruk (≥10 mmHg) te geven dan rimexolon oogdruppels.

 

Bronnen: (Foster, 1996)

 

Laag (GRADE)

Dexamethason oogdruppels lijken effectiever te zijn dan indomethacin oogdruppels wat betreft het verminderen van de ontsteking na zeven dagen. Er lijkt geen verschil in effect op de oogdruk tussen beide druppels te zijn.

 

Bronnen: (Sand, 1991)

Samenvatting literatuur

Er werd één systematische review van zes RCT’s en één RCT, die niet in de systematische review is opgenomen, gevonden met betrekking tot de effectiviteit van oogdruppels. Omdat de systematische review de individuele RCT’s beperkt beschrijft, is ervoor gekozen de zes RCT’s apart te beschrijven. Deze RCT’s zijn vóór 2006 gepubliceerd. De systematische review waarin ze zijn opgenomen komt uit 2010. Er werd één retrospectief onderzoek gevonden naar complicaties ten gevolge van het gebruik van topicale steroïden.

 

De resultaten van de RCT’s konden niet gepoold worden wegens verschillende vergelijkingen en/of verschillend gedefinieerde uitkomstmaten. Voor gedetailleerde informatie over de geselecteerde studies wordt verwezen naar de Evidence-tabellen.

 

De resultaten worden hieronder per vergelijking en per uitkomstmaat weergegeven.

 

Glucocorticoïde oogdruppels versus placebo oogdruppels

1) Betamethason vs. clobetason vs. placebo oogdruppels

De RCT van Dunne (1979) includeerde 60 patiënten met acute unilaterale niet-granulomateuze uveitis anterior en vergeleek twee lokaal toegepaste glucocorticoïden (betamethason en clobetason oogdruppels) met placebo oogdruppels. Patiënten werden geïnstrueerd twee druppels elke twee uur in het ontstoken oog te druppelen. Naast deze oogdruppels kregen alle patiënten tweemaal daags atropine oogdruppels. Na drie weken behandeling werd de verandering in klinische verschijnselen (onder andere oedeem, flare, cellen voorste oogkamer en glasvocht) en symptomen (onder andere troebel zien, photophobie, pijn) klinisch beoordeeld en uitgedrukt in een score. Een klinisch relevante verandering in score werd niet gedefinieerd. Voor de analyse waren de resultaten van 48/60 (80%) patiënten beschikbaar (N=18 betamethason, N=16 clobetason, N=14 placebo). Redenen voor uitval van patiënten waren: verslechtering (vier patiënten die placebo oogdruppels kregen), niet op komen dagen voor follow-up (N=6), verkeerde medicatie (N=1), bilaterale uveitis (N=1).

 

Verbetering klinische verschijnselen

De betamethason oogdruppels gaven een statistisch significante verbetering van de klinische verschijnselen ten opzichte van de placebo oogdruppels na 21 dagen behandeling. Clobetason oogdruppels waren niet statistisch significant beter dan de placebo oogdruppels.

 

Na drie dagen behandeling gaven de glucocorticoïden een statistisch significante verbetering van de symptomen ten opzichte van de placebo oogdruppels. Dit effect was niet meer statistisch significant na 21 dagen behandeling.

 

Oogdruk

Clobetason oogdruppels hadden minder effect op het stijgen van de oogdruk bij bekende ‘steroid high responders’ en mensen met oculaire hypertensie dan betamethason oogdruppels. Of dit verschil statistisch significant was, wordt niet vermeld.

 

Glucocorticoïde oogdruppels versus glucocorticoïde oogdruppels

1) Ongeconserveerde methylprednisolon succinaat versus geconserveerde prednisolon acetaat oogdruppels

De RCT van Hedayatfar (2014) includeerde 78 patiënten (78 ogen) met acute unilaterale niet- granulomateuze en niet-infectieuze uveitis anterior (mild tot matig ernstig, tenminste 2+ cellen, maar geen fibrine of hypopyon). De RCT vergeleek topicale ongeconserveerde methylprednisolon sodium succinaat 1% oogdruppels (N=40) met geconserveerde prednisolon acetaatsuspensie 1% oogdruppels (N=38). Patiënten werden geïnstrueerd deze druppels ieder uur te gebruiken gedurende de eerste week. Na 1 week werd besloten aanvullende behandeling te geven (bij onvoldoende klinische respons: treatment failures), of het afbouwen te starten (bij voldoende respons). Naast deze oogdruppels kregen alle patiënten om de acht uur homatropine oogdruppels. Na twee weken behandeling werd de ontstekingsactiviteit en eventuele toxiciteit geëvalueerd. Voor de analyse waren de resultaten van 38/40 (95%) patiënten die methylprednisolon succinaat toegediend kregen en 34/38 (89%) patiënten die prednisolon acetaat kregen, beschikbaar. Redenen voor uitval van patiënten waren: schending van het studieprotocol (N=4) en niet op komen dagen voor follow-up (N=2).

 

Succes van behandeling

Succesvolle behandeling was gedefinieerd als: ontstekingscellen in de voorste oogkamer (VOK score) ≤1. Er bleek na 14 dagen geen statistisch significant verschil (p=0,582) te zijn tussen de oogdruppels wat betreft het aantal succesvolle behandelingen: 29/38 (76,3%) van de ogen in de ongeconserveerde methylprednisolon succinaat groep versus 24/34 (70,6%) van de ogen in de geconserveerde prednisolon acetaat groep. Er was sprake van ‘non-inferiority’ tussen de oogdruppels.

 

In beide groepen waren er evenveel patiënten (18%) die na één week behandeling geen klinische verbetering lieten zien (≥ 2 punten daling in VOK score). Zij werden beschouwd als niet reagerend op topicale behandeling en kregen aanvullend een regionale steroïde injectie of orale prednisolon.

 

Bijwerkingen (irritatie)

De patiënten die ongeconserveerde methylprednisolon succinaat oogdruppels kregen, hadden statistisch significant minder last van irritatie door de oogdruppels dan de patiënten die geconserveerde prednisolon acetaat oogdruppels kregen (p=0,01).

 

Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in oogdruk tussen de groepen gedurende de follow-up.

 

2) Loteprednol 0,5% versus prednisolone 1%

De Loteprednol Etabonate US Uveitis Study Group (1999) voerde twee RCT’s uit. De studies werden gefinancierd door farmaceutische bedrijven (Pharmos en Bausch & Lomb) en de auteurs waren werkzaam bij dit bedrijf. De eerste RCT werd uitgevoerd in zowel Amerika als Engeland. Echter, alleen de data uit Amerika zijn gebruikt vanwege verschillen in uveitiszorg in beide landen en omdat de tweede RCT alleen in Amerika werd uitgevoerd.

 

In de eerste RCT (N=70) werden patiënten geïncludeerd met acute uveitis anterior en een VOK-score ≥1,5 (11 tot 15 cellen per veld). Patiënten met hypopyon werden uitgesloten van deelname. De RCT vergeleek loteprednol 0,5% oogdruppels (N=36) met prednisolon 1% oogdruppels (N=34). Van dag 0 tot 7 werd geadviseerd acht keer daags te druppelen, van dag 8 tot 14 zes keer daags, dag 15 tot 21 vier keer daags en daarna werd afgebouwd op geleide van het klinisch beeld. Naast deze oogdruppels kregen patiënten cycloplegie en glaucoommedicatie, indien de behandelaar dit geïndiceerd vond. Na 35 dagen behandeling werd de tijd tot een VOK score van 0 en het aantal patiënten met een VOK-score van 0 geëvalueerd. Voor de analyse waren de resultaten van 34/36 (94%) patiënten in de loteprednolgroep en 32/34 (94%) patiënten in de prednisolongroep beschikbaar. Redenen voor uitval van patiënten waren: alleen baselinescore beschikbaar (N=2), andere oog reeds geïncludeerd (N=2).

 

Vanwege een te laag aantal deelnemers in de eerste studie werd een tweede RCT opgezet waarbij patiënten een minimale VOK-score van 1,0 (6 tot 10 cellen per veld) moesten hebben voor inclusie. In deze RCT werd de dosering (frequentie) ten opzichte van de eerste RCT opgevoerd (dag 0 tot 7, ieder uur tot 16 keer per dag; dag 8 tot 14, iedere twee uur, tot acht keer per dag; dag 15 tot 21, vier keer per dag, dag 22 tot 25, twee keer per dag en dag 26 tot 28 één keer daags) en de duur van de behandeling ingekort (van 35 naar 28 dagen), zodat het meer in lijn was met de standaardzorg. De RCT includeerde 175 patiënten (N=84 loteprednol en N=91 prednisolon). Voor de analyse waren de resultaten van 81/84 (96%) patiënten in de loteprednolgroep en 89/91 (98%) patiënten in de prednisolongroep beschikbaar. Reden voor uitval van patiënten was: niet komen opdagen voor follow-up (N=5).

 

Tijd tot VOK score 0

RCT 1: de mediane tijd tot het bereiken van een VOK-score 0 was 11-17 dagen. Het verschil tussen de groepen was niet statistisch significant (p=0,290).

RCT 2: de mediane tijd tot het bereiken van een VOK-score 0 was 6-10 dagen. Het verschil tussen de groepen was niet statistisch significant (p=0,105).

 

Percentage patiënten met VOK score 0

RCT 1: 74% van de patiënten in de loteprednol groep versus 88% in de prednisolon groep bereikte een VOK score van 0. Het verschil tussen de groepen was niet statistisch significant (p=0,194).

RCT 2: 72% van de patiënten in de loteprednol groep versus 87% in de prednisolon groep bereikte een VOK score van 0. Het verschil tussen de groepen was statistisch significant (p=0,015).

 

Oogdruk

Een oogdrukstijging van > 10 mmHg werd vaker gemeten bij patiënten (N=7) die prednisolon kregen dan bij patiënten die loteprednol kregen (N=1).

 

NSAID oogdruppels versus placebo of glucocorticoïde oogdruppels

1) Tolmetin vs. prednisolon vs. placebo oogdruppels

De RCT van Young (1982) includeerde 100 patiënten met unilaterale acute niet- granulomateuze uveitis anterior en vergeleek ongeconserveerde tolmetin 5% oogdruppels (NSAID) versus prednisolon 0,5% oogdruppels versus geconserveerde steriele 0,9% zoutoplossing oogdruppels. Patiënten werden geïnstrueerd overdag de druppels elke twee uur te druppelen. Naast deze oogdruppels kregen alle patiënten eenmaal daags atropine oogdruppels. Tot 21 dagen behandeling werd de verandering in klinische verschijnselen (niet nader gedefinieerd) en symptomen (niet nader gedefinieerd) op verschillende tijdpunten klinisch beoordeeld en uitgedrukt in een score. Een klinisch relevante verandering in score werd niet gedefinieerd. Voor de analyse waren de resultaten van 94/100 (94%) patienten beschikbaar (N=32 tolmetin, N=32 prednisolon, N=30 placebo). Redenen voor uitval van patiënten waren: bilaterale uveitis (N=1) en niet op komen dagen voor follow-up (N=5).

 

Verandering in klinische verschijnselen

De prednisolongroep had een statistisch significante verbetering in klinische verschijnselen (dag 3, 7, 14 en 21). De tolmetin groep toonde alleen na 14 en 21 dagen en de placebo groep alleen na 21 dagen een statistisch significante verbetering in klinische verschijnselen.

 

Verandering in symptomen

Alle drie de groepen toonden een statistisch significante verbetering in symptomen (dag 3, 7, 14 en 21).

 

Succes van behandeling

Na 15 dagen behandeling waren er 8 patiënten in de prednisolon groep, 10 patiënten in de tolmetin groep en 12 patiënten in de placebo groep die niet reageerden op behandeling en waarbij de behandeling werd gewijzigd.

 

Op basis van de overall klinische verschijnselen en symptomen scores werd klinisch beoordeeld (niet nader gedefinieerd) of een patiënt succesvol behandeld was of niet. Het percentage patiënten dat als genezen verklaard werd na 21 dagen, was 69% in de prednisolon groep, 47% in de tolmetin groep en 53% in de placebo groep. Het verschil tussen de groepen was niet statistisch significant.

 

2) Tolmetin vs. prednisolon vs. betamethason oogdruppels

De RCT van Dunne (1985) includeerde 71 patiënten met acute unilaterale niet-granulomateuze uveitis anterior en vergeleek tolmetin sodium dihydraat 5% oogdruppels versus prednisolon disodium fosfaat 0,5% oogdruppels versus betamethason disodium fosfaat 0,1% oogdruppels. De druppels moesten aanvankelijk overdag elke twee uur gebruikt worden. Het afbouwen gebeurde op geleide van de klinische respons. Naast deze oogdruppels kregen alle patiënten initieel eenmaal daags atropine oogdruppels. Na drie weken behandeling werd de verandering in klinische verschijnselen (onder andere oedeem, flare, cellen voorste oogkamer en glasvocht) en symptomen (onder andere troebel zien, photophobie, pijn) klinisch beoordeeld en uitgedrukt in een score. Een klinisch relevante verandering in score werd niet gedefinieerd.

 

Voor de analyse waren de resultaten van 60/71 (85%) patiënten beschikbaar (N=21 tolmetin, N=19 prednisolon, N=20 betamethason). Redenen voor uitval van patiënten waren: niet op komen dagen voor follow-up (N=8), bilaterale uveitis (N=2), verwisseling van groep (N=1).

 

Verandering in klinische verschijnselen

Er werden op geen enkel meetmoment tijdens de follow-up van 21 dagen statistisch significante verschillen gevonden in eindscores of verandering in scores tussen de groepen. Er werd wel een tendens gevonden voor de grootste en snelste respons in de betamethason groep.

 

Verandering in symptomen

Er werden op geen enkel meetmoment tijdens de follow-up van 21 dagen statistisch significante verschillen gevonden in eindscores of verandering in scores tussen de groepen.

 

Succes van behandeling

Op basis van klinische beoordeling (niet nader gedefinieerd) werd een patiënt genezen of niet genezen verklaard. Het percentage patiënten dat als genezen verklaard werd na 21 dagen, was 57% in de tolmetin groep, 68% in de prednisolon groep en 90% in de betamethason groep. Of het verschil tussen de groepen statistisch significant was, wordt niet vermeld.

 

Irritatie

In de betamethasongroep ervoer geen van de patiënten (0%) irritatie ten gevolge van de oogdruppels, in de tolmetingroep was dit percentage 30% en in de prednisolongroep 16%.

 

Oogdruk

Er werd geen verschil in oogdruk tussen de groepen gevonden. Bij 40 tot 50% van de patiënten (niet gedefinieerd in welke groepen) steeg de oogdruk licht tijdens de behandeling, maar bleef gelijk of daalde weer aan het einde van de studie.

 

3) Rimexolon 1% vs. prednisolon 1%

Foster (1996) voerden twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde RCT’s uit. De RCT’s hadden dezelfde inclusiecriteria (patiënten met acute uveitis, recidiverende iridocyclitis of chronische uveitis waarbij topicale glucocorticoïden geïndiceerd waren) en vergeleken beide rimexolon 1% oogdruppels versus prednisolon 1% oogdruppels. De oogdruppelfrequentie startte met 1 tot 2 druppels per uur tijdens de eerste week en werd afgebouwd naar één keer per dag tijdens de laatste drie dagen.

 

De eerste RCT includeerde 181 patiënten en de tweede RCT includeerde 92 patiënten. Naast de toegewezen oogdruppels waren medicatie bedoeld voor het controleren van de oogdruk en fotofobie en het voorkomen van synechiae vorming toegestaan. Na 28 dagen behandeling werd de verandering in ontsteking (uitgedrukt in een VOK score 0 tot 5) en de oogdruk geëvalueerd. Een klinisch relevant verschil in score werd gedefinieerd als een verschil van meer dan 20% op de schaal of een verschil van één punt op de schaal.

 

Voor de analyse waren de resultaten van 160/181 (88%) patiënten beschikbaar (N=77 rimexolon, N=83 prednisolon) in de eerste RCT en van 85/92 (92%) patiënten (N=42 rimexolon, N=43 prednisolon) in de tweede RCT. Redenen voor uitval van patiënten waren: gebruik van niet toegestane medicatie tijdens studie (N=8), schenden van dosering tijdens studie (N=8), gebruik van systemische glucocorticoïden voorafgaand aan studie (N=11), lens troebelingen (N=1).

 

VOK score

In beide RCT’s waren de twee soorten oogdruppels even effectief in het verminderen van het aantal cellen in de voorste oogkamer (p>0,05) en gaven een klinisch relevante verbetering (meer dan één punt verbetering op schaal van 0 tot 5).

 

Oogdruk

In beide RCT’s waren er meer patiënten in de prednisolon groep met een verhoogde oogdruk (≥10 mmHg) (RCT 1: 6,8% rimexolon vs. 12% prednisolon; RCT 2: 2,2% rimexolon vs. 17% prednisolon). Of het verschil statistisch significant was, wordt niet vermeld.

 

4) Indomethacin versus dexamethason

De RCT van Sand (1991) includeerde 49 patiënten met milde tot matige unilaterale acute uveitis anterior en vergeleek indomethacin 1% oogdruppels versus dexamethason 0,1% oogdruppels (initiële druppelfrequentie 6 dd). Naast deze oogdruppels kregen vrijwel alle patiënten driemaal daags cycloplegie. Na 14 dagen behandeling werd de verandering in ontsteking klinisch beoordeeld en uitgedrukt in een score (0 tot 3). Een klinisch relevante verandering in score werd niet gedefinieerd. Daarnaast werd het percentage genezen patiënten (cure rate), gedefinieerd als vrij van klinische verschijnselen en symptomen van ontsteking, gerapporteerd.

 

Voor de analyse waren de resultaten van 45/49 (82%) patiënten beschikbaar (N=22 indomethacin en N=23 dexamethason). Redenen voor uitval van patiënten waren: verergering of geen verbetering op dag 7.

 

Ontsteking

Er werd een statistisch significant verschil gevonden ten gunste van dexamethason op dag 7, maar dit verschil was niet meer statistisch significant op dag 14.

 

Percentage genezen patiënten

Er werd een statistisch significant verschil gevonden ten gunste van dexamethason op dag 7, maar dit verschil was niet meer statistisch significant op dag 14.

Oogdruk

Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in oogdruk tussen de groepen.

 

Mydriatica

Er werden geen RCT’s gevonden die verschillende mydriatica met elkaar vergeleken voor acute uveitis anterior.

 

Complicaties

Er werd één onderzoek gevonden waarin de incidentie van subconjunctivale bloeding ten gevolge van het gebruik van topicale steroïden bij volwassen patiënten werd beschreven In de gevonden RCT’s werden oogdrukstijging en irritatie ten gevolge van oogdruppels beschreven (zie tekst hierboven).

 

Subconjunctivale bloeding

Het retrospectieve onderzoek van Mercieca (2010) met 248 patiënten onderzocht de incidentie van subconjunctivale bloeding bij patiënten met chronische uveitis anterior die ten minste twee jaar continu topicale steroïden hadden gebruikt. Bij 24/248 (9,7%) van de patiënten was één of meerdere subconjunctivale bloedingen opgetreden. Van deze 24 gevallen gebruikten er 17 (71%) prednisolon acetaat 1%, 4 (17%) rimexolone 1% en3 (12%) dexamethasone 0,1%.

 

Bij een controlegroep van 113 patiënten met chronisch glaucoom (maar geen uveitis), die ten minste 2 jaar prostaglandine, bètablokkers of beide gebruikten, kwamen geen subconjunctivale bloedingen voor (incidentie was 0).

 

Bewijskracht van de literatuur

Er werden zeven RCT’s en één retrospectief onderzoek gevonden. De bewijskracht van deze onderzoeken is laag tot zeer laag vanwege onduidelijkheid over randomisatie, blindering (met name of de persoon die de uitkomsten beoordeelde, geblindeerd was), kleine aantallen per groep (imprecisie), co-medicatie (cycloplegie) en het niet definiëren van het klinisch relevant verschil van uitkomstmaten (indirectheid van het effect).

Zoeken en selecteren

Voor deze deelvraag is specifiek literatuuronderzoek verricht. In de databases Medline, Embase en Cochrane is vanaf 2006 met relevante zoektermen gezocht naar RCT’s, systematische reviews en zowel vergelijkend als niet-vergelijkend observationeel onderzoek (cohortstudies en case series) waarin de effectiviteit van druppeltherapie voor uveitis wordt onderzocht. De zoekstrategie is weergegeven in de Zoekverantwoording. De literatuurzoekactie leverde 537 treffers op. Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur:

  • origineel vergelijkend of niet-vergelijkend onderzoek naar topicale behandeling van uveitis;
  • interventie: druppeltherapie met steroïden, druppeltherapie met NSAID’s, druppeltherapie met mydriatica;
  • controle bij vergelijkend onderzoek: geen druppeltherapie, placebodruppels, andere druppeltherapie, druppels onderling vergelijken;
  • studie bij patiënten (geen dierexperimenteel onderzoek of in vitro studies);
  • rapportage van ten minste een van de volgende uitkomstmaten: inflammatie (cellen, tyndall); cystoid macula-oedeem; synechiae; cataract; intra-oculaire druk (IOP);
  • ten minste tien patiënten geïncludeerd.

 

Op basis van bovengenoemde criteria werden zeven artikelen geselecteerd.

Referenties

  1. Controlled evaluation of loteprednol etabonate and prednisolone acetate in the treatment of acute anterior uveitis. Loteprednol Etabonate US Uveitis Study Group. Am J Ophthalmol 1999;127(5):537-44.
  2. Dunne JA, Travers JP. Topical steroids in anterior uveitis. Trans Ophthalmol Soc U K 1979;99(4):481-4.
  3. Dunne JA, Jacobs N, Morrison A, et al. Efficacy in anterior uveitis of two known steroids and topical tolmetin. Br J Ophthalmol 1985;69(2):120-5.
  4. EGS. Terminology and guidelines for glaucoma. IInd Edition. European Glaucoma Society. 2003.
  5. Foster CS, Alter G, DeBarge LR, et al. Efficacy and safety of rimexolone 1% ophthalmic suspension vs 1% prednisolone acetate in the treatment of uveitis. Am J Ophthalmol 1996;122(2):171-82.
  6. Hedayatfar A, Hashemi H, Asgari S, et al. Comparison of efficacy and ocular surface toxicity of topical preservative-free methylprednisolone and preserved prednisolone in the treatment of acute anterior uveitis. Cornea 2014;33(4):366-72.
  7. Mercieca K, Sanghvi C, Jones NP. Spontaneous sub-conjunctival haemorrhage in patients using long-term topical corticosteroids. Eye (Lond) 2010;24(12):1770-1.
  8. Sand BB, Krogh E. Topical indometacin, a prostaglandin inhibitor, in acute anterior uveitis. A controlled clinical trial of non-steroid versus steroid anti-inflammatory treatment. Acta Ophthalmol (Copenh) 1991;69(2):145-8.
  9. Young BJ, Cunningham WF, Akingbehin T. Double-masked controlled clinical trial of 5% tolmetin versus 0.5% prednisolone versus 0.9% saline in acute endogenous nongranulomatous anterior uveitis. Br J Ophthalmol 1982;66(6):389-91.

Evidence tabellen

Research question: What is the effect of eye drops in the management of uveitis?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Hedayatfar, 2014

Type of study: RCT

 

Country: Iran

 

Competing interests: none declared

Inclusion criteria:

unilateral acute anterior uveitis (AAU), at least 2+ anterior chamber cells based on the Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) Working Group Classification, age 16 years or older, attack duration less than a 1-week period, intraocular pressure (IOP) ≤ 21 mm Hg at presentation, and negative evidence for infectious (eg, corneal scars, iris atrophy) or granulomatous (eg, granulomatous keratic precipitate

or iris nodule) inflammation

 

Exclusion criteria:

eyes with hypopyon or florid fibrin formation,

previous unsuccessful topical treatment, known cases of Behçet disease, cases with evidence for other causes of their uveitis (eg, positive skin tuberculin test), any slit-lamp evidence of significant blepharitis or meibomian gland dysfunction, concomitant topical eye drops for chronic eye disease (eg, glaucoma medication, artificial tears), and the recent use of contact lenses

Group A: N=40 eyes

Methylprednisolone group. Nonpreserved methylprednisolone sodium

succinate 1%.

 

Group B: N=38 eyes

Prednisolone group. Preserved prednisolone acetate suspension 1% (Pred Forte 1%, Allergan, Inc), containing chloride (BAC) 0.004%.

 

Treatment regimen:

Patients were dispensed bottles containing 10 mL of the steroid solu-

tion and were asked to keep these refrigerated and to discard these after 4 weeks. Patients were instructed to instil 1 drop of study medications hourly in the affected eyes for the first 72 hours and then every 2 hours for the rest of the week. During sleep time, betamethasone 0.1% topical ointment

was applied instead of eye drops.

Homatropine 2% eye drops were prescribed for all the patients every 8 hours.

 

At the first-week follow-up visit, the patients who did not improve clinically were given an additional regional steroid injection or oral

prednisolone.

Patients with a good response in the first week of treatment were encouraged to continue the eye drops in a tapering regimen according to clinical response.

Length of follow-up:

2 weeks after start treatment

 

Lost to follow-up:

Intervention: 2/40=5% eyes (due to protocol violation)

 

Control: 4/38=11% eyes (n=2 due to procotol violation, n=2 lost to follow-up)

 

 

 

 

Outcome measures:

Inflammation measured as anterior chamber cells and graded according to SUN working group classification. Successful treatment defined as anterior chamber cell grade ≤ 1.

 

 

Results:

Anterior chamber cells

Group A: 29/38 eyes (76.3%) successfully treated at day 14

Group B: 24/34 eyes (70.6%) successfully treated at day 14

Difference between groups not statistically significant (p=0.582) (non-inferiority)

 

Ocular discomfort

At the second-week follow-up visit, preservative-free methylprednisolone-treated

patients reported a significantly lower subjective discomfort compared with that of group B. (0.55 vs.1.43, P = 0.01).

 

IOP:

The difference in the IOP was not

significant between groups A and B at the follow-up visits

Randomisation by using balanced blocked randomization method.

 

Investigators were blinded to allocation.

 

Participants were not blinded to allocation because of ethical and feasibility constraints.

 

Data of patients lost to follow-up were not analysed (no intention to treat analysis)

 

Restricted inclusion/exclusion criteria: study only included patients with pure anterior uveitis (idiopathic and HLA B 27 related). Patients with severe inflammation (including patients with hypopyon or fibrin formation) and those who did not respond to topical treatment in previous episodes were excluded.

 

Small sample size (imprecision)

 

Co-medication (homatropine) (indirectness of effect)

 

GRADE: low quality of evidence due to lack of blinding of patients (not possible), no intention to treat analysis, imprecision, and indirectness.

Dunne, 1979

Type of study: RCT

 

Country: UK

 

Competing interests: not reported

Inclusion criteria:

cases of acute

unilateral nongranulomatous anterior uveitis presenting to the Casualty Department of St. Paul's Eye Hospital, Liverpool.

 

Exclusion criteria:

not reported

Intervention/control:

Clobetasone butyrate (N=16) vs. betamethasone phosphate: (N=18) vs. placebo (N=14)

 

Treatment regimen:

Patients were asked to instil the drops daily into the relevant eye using 2 drops 2-hourly each day for a period of 3 weeks. In addition, atropine 1% drops were instilled twice daily and, when necessary, acetazolamide for secondary glaucoma.

Length of follow-up:

21 days

 

 

Lost to follow-up:

12/60=20%

Four patients were withdrawn because of worsening of

the condition and they were later found to have

been on placebo eye drops. One patient was given

another medication in error after starting the trial, 1 patient was withdrawn after 7 days due to development of bilateral anterior uveitis, and 6 patients defaulted

 

Intention to treat analysis:

No

Outcome measures:

Change in signs and symptoms score.

Signs: ciliary injection, oedema, keratic precipitate, flare, cells in aqueous and in vitreous, exudate, posterior synechiae, ptosis, hypopyon.

Symptoms: blurring, redness, watering, photophobia, pain.

Clinically relevant difference in score not defined.

 

Results:

Signs:

Betamethasone better than placebo, statistically significant after 21 days treatment.

Clobetasone butyrate was not significantly better than placebo.

 

Symptoms:

Betamethasone phosphate and clobetasone butyrate drops were significantly better than placebo after 3 days' treatment. There was a difference at 7 days, though this just failed to reach a statistical significance, probably owing to the small

numbers of the placebo group. The difference between steroid and placebo groups did not reach a statistical difference after 14 days and 21 days.

 

IOP:

clobetasone butyrate had significantly

less effect on raising intraocular pressure in known steroid responders and ocular hypertensives than did dexamethasone

Randomisation method: not reported.

 

Blinding of participants, personnel, outcome assessors: not reported

 

Data of patients lost to follow-up were not analysed (no intention to treat analysis)

 

Small sample size per treatment group (imprecision)

 

Co-medication (atropine) (indirectness of effect)

 

GRADE: very low quality of evidence due to not reporting of randomisation and blinding method, no intention to treat analysis, imprecision, and indirectness.

 

Dunne, 1985

Type of study: RCT

 

Country: UK

 

Competing interests:

Smith and Nephew Ltd provided tolmetin eyedrops

Inclusion criteria:

consecutive

patients presenting at the Casualty Department of

the Manchester Royal Eye Hospital with acute endogenous non-granulomatous anterior uveitis.

 

Exclusion criteria:

Patients on topical or systemic

steroids for other conditions and pregnant women

Intervention/control:

Tolmetin sodium dihydrate 5% solution (N= 21) vs. prednisolone

disodium phosphate 0.5% (Predsol) (N=19) vs. betamethasone

disodium phosphate 0.1% (Betnesol)(N=20).

 

Treatment regimen:

Patients were asked to instil one drop into the affected eye every two hours during the waking period of each day, and this treatment regimen was subsequently reduced by the examining ophthalmologist as

required. Initially all patients also received atropine 1.0% once daily.

Length of follow-up:

21 days

 

Lost to follow-up:

11/71=15%

Four of the excluded patients did

not return to the clinic for follow-up visits at an early

stage in the trial. Another four did not reattend at all. One patient in the Predsol group was inadvertently

changed to treatment with Betnesol, and these

results were excluded. Two patients in the Betnesol

group developed bilateral uveitis and were removed

from the study.

 

Intention to treat analysis:

During the course of the trial a number of patients were removed from the study because of lack of response to treatment. Where this occurred the last available signs and symptoms scores

have been carried over into missing assessment periods until the end of the trial (21 days).

Outcome measures:

Change in signs and symptoms score.

Signs: ciliary injection, oedema, keratic precipitate, flare, cells in aqueous and in vitreous, exudate, posterior synechiae, ptosis, hypopyon, mobility of aqueous cells.

Symptoms: blurring, watering, photophobia, pain.

Clinically relevant difference in score not defined.

 

Results

Symptom scores.

Between-group comparisons

showed no statistically significant difference in either total symptom scores at 1, 3, 7, 14, and 21 days or change in total symptom scores at days 3, 7, 14, and 21.

 

Sign scores:

Comparisons between treatment groups for either total sign scores at days 1, 3, 7, 14, and 21 or change from baseline total sign scores at days 3, 7, 14, and 21 showed no statistically significant differences between the three groups. Nevertheless the trend

shows that the greatest and most rapid response was seen in the Betnesol treated group. Predsol and tolmetin gave similar results.

 

% treatment success (clinically judged):

Tolmetin: 57%

Predsol: 68%

Betnesol: 90%

 

Side effects (complaints of stinging or irritation):

Tolmetin: 30%

Predsol: 16%

Betnesol: 0%

 

IOP:

IOP was often lower in the affected eye at the initial visit. In 17% of patients

pressures were the same and in 25% higher than in the non-inflamed eye. The distribution was similar in all three groups. In 40-50% of the patients the pressure rose slightly during the trial and remained

the same or decreased in the remainder.

Randomisation method: randomised treatment code.

 

Blinding of participants, personnel: yes, Neither patient

nor ophthalmologist was advised of the nature of the

treatment.

 

Blinding of outcome assessors: not reported

 

Data of 11 patients lost to follow-up were not analysed, but data of patients removed from trial due to lack of response to treatment were included (last available scores)

 

Small sample size per treatment group (imprecision)

 

Co-medication (atropine) (indirectness of effect)

 

GRADE: low quality of evidence due to not reporting of blinding of outcome assessor, imprecision, and indirectness.

 

 

Foster, 1996

Type of study: RCT (two multicenter studies)

 

Country: USA

 

Competing interests:

individual interests not stated. Investigation was supported by a grant from Alcon Laboratories.

Inclusion criteria:

participation by males and

nonpregnant or nonlactating females with an ocular

diagnosis of uveitis (acute uveitis, recurrent iridocyclitis, or chronic uveitis) for whom a topical corticosteroid was indicated.

 

Exclusion criteria:

pregnancy, lactation, or the use of inadequate birth control methods; patients for whom a topical

corticosteroid was contraindicated; contact lens wear during the course of the study; uveitis secondary to a local or systemic infectious disease; concomitant

medications that could interfere with therapeutic

response; corticosterod use (topical or systemic) within 24 hours before study entry; partial or total cataract interfering with the fundus examination;

hypersensitivity to any component of the study medications; known alcohol or drug abuse; or use of any investigational drug within 30 days before receipt of

the study medication.

Intervention/control:

rimexolone 1% ophthalmic suspension (Vexol 1%, Alcon) vs. 1% prednisolone acetate (Pred Forte Allergan)

 

study 1 (N=181):

rimexolone (N=86) vs. prednisolone (N=95)

 

study 2 (N=92):

rimexolone (N=46) vs. prednisolone (N=46)

 

Treatment regimen:

All patients were instructed to instill their assigned study medication in the affected eye or eyes as follows:

one to two drops every hour while awake during the first week, every two hours while awake during the

second week, four times a day during the third week, two times a day for four days, and once a day for the

last three days.

Concomitant therapies permitted during the study were the use of topical ocular medication required to control an increase in IOP or photophobia during the study. The prescription of cyclopentolate hydrochloride to prevent synechiae formation was also permitted.

 

Length of follow-up:

28 days

 

Lost to follow-up:

study 1:

21/181=12%

use of prohibited

concomitant medications (N=6), dosing violations (overdose) (N=4), systemic corticosteroid use prior to study (N=11).

 

study 2:

7/92=7.6%

use of prohibited

concomitant medications (N=2), dosing violations (N=4), lens opacity (N=1).

 

Intention to treat analysis:

No

Outcome measures:

Change in anterior chamber cell and flare.

Clinically significant difference in cell score (0-5) was a difference between treatments of more than 20% of scale range, or one score unit.

Intraocular pressure (IOP). Clinically significant increase was defined as ≥ 10 mmHg raise.

 

Results

Anterior chamber cell score:

Rimexolone and prednisolone reduced

cells in the anterior chamber equally effectively in each study (P > 0.05) . Both treatments reduced the number of cells in the anterior chamber by more than one score unit from baseline.

 

Flare score:

In Study 1, rimexolone was as effective as prednisolone in decreasing flare at all visits except Day 28, when there was a statistically, but not clinically, significant difference favouring prednisolone (P = 0.04)·

No statistically or clinically significant differences were noted between treatments in Study Two.

 

IOP:
study 1:

 6/88 (6.8%) rimexolone patients vs. 11/93 (12%) prednisolone patients had ≥ 10 mmHg increase

study 2:

1/46 (2.2%) rimexolone patients vs. 8/46 (17%) prednisolone patients had ≥ 10 mmHg increase

Randomisation method: not reported

 

Blinding of participants and personnel: yes. The study medications were supplied in identical 5-ml masked containers labeled with the patient's identification number.

 

Blinding of outcome assessors: not reported.

 

No intention to treat analysis

 

concomitant therapies permitted (imprecision of effect)

 

GRADE: low quality of evidence due to not reporting of randomisation method and blinding of outcome assessor, no intention to treat analysis, and indirectness of effect

 

 

Loteprednol Etabonate US Uveitis Study Group, 1999

Type of study: RCT (2 parallel, randomized, double-masked, active-controlled comparisons conducted at ac-

ademic or private practice clinics and conducted in sequence)

 

Country: USA

 

Competing interests: Supported by Pharmos Corporation and Bausch and Lomb Pharma-

ceuticals, Inc.

At the time that this study was conducted, Dr Howes and Ms Coultas were employees of Pharmos Corporation, the developers of loteprednol

etabonate. Dr Strahlman is an employee of Bausch and Lomb Pharma-

ceuticals, the United States distributor of loteprednol etabonate. All

three have had stock relationships within the past three years. Drs Crockett and Novack serve as consultants to Pharmos Corporation.

Inclusion criteria:

Patients aged 18 to 75 years with a clinical diagnosis of acute anterior uveitis. A key requirement for study entry was a cell score of greater than 1.5. Hypopyon was not allowed at entry.

Also required for entry was ocular pain (≥ 1 on a scale of 0 to 3), anterior chamber flare (≥ 1 on a scale of 0 to 4), photophobia (≥ 1 on a scale of 0 to 3), and presence of ciliary flush. If the patient had previous episodes of acute anterior uveitis, the most recent attack was to have been

more than 6 weeks before enrollment.

 

Exclusion criteria:

Patients with known sensitivity to the study medications, uncontrolled glaucoma or ocular hypertension (intraocular pressure ≥ 25 mm Hg), hyphema, patients in whom uveitis was clearly secondary to systemic infectious or inflamma-

tory disease, posterior uveitis, pars planitis, choroiditis, significant macular edema, or history of

severe / serious ocular pathology or other medical condition that could result in the patient’s ability to complete the study safely. If a patient was using a prescription medication before study entry, the dosing was not to have

changed within the previous month and was to remain stable throughout the study. Pregnant or lactating women were excluded from the study, and women of childbearing

potential were required to be using adequate birth control and test negative to a blood or urine pregnancy test.

 

Intervention/control:

Study 1:

loteprednol etabonate ophthalmic suspension 0.5% (N=36) vs. prednisolone acetate ophthalmic suspension 1.0% (N=34)

 

Treatment regimen:

days 0 to 7, 8 times per day; days 8 to 14, 6 times per day; days 15 to 21,

4 times per day; after day 21 the rate of dosing was tapered depending on the severity of the uveitis. If the

anterior chamber cell rating was 0, treatment was to be concluded by tapering the dosing regimen from 4 times per day to none over a 14-day period. The on-treatment phase was from baseline through the visit at which the cell rating reached 0, or week 7 occurred, or the patient

discontinued the treatment prematurely. Although patients with bilateral disease were allowed entry and bilateral treatment was employed, only one eye qualified for all

study patients.

Except for the assigned masked test medications, cycloplegic agents to control posterior synechiae, and ocular hypertensives, no other concomitant ocular therapy was to

be used during the study.

Concomitant systemic medications used occasionally (such as over-the-counter pain relievers) were allowed at the discretion of the investigator.

 

Intervention/control

Study 2:

loteprednol etabonate ophthalmic suspension 0.5% (N=84) vs. prednisolone acetate ophthalmic suspension 1.0% (N=91)

 

Because the reduced sample size considered in study 1 was less than that typically required for adequate power to detect meaningful differences, a second larger study was

conducted. It was similar in design to study 1, with the addition of an enhanced dosing regimen more aligned with standard clinical practice and a shorter treatment duration (28 days). The minimum anterior chamber cell score required for entry was 1.0.

 

Treatment regimen:

days 0 to 7, every hour, up to 16 times per day; days 8 to 14, every 2 hours, up to 8 times per day; days 15

to 21, 4 times per day; days 22 to 25, twice daily; and days 26 to 28, once daily (morning).

Length of follow-up:

Study 1:

Up to 35 days

 

Study 2:

Up to 28 days

 

Lost to follow-up:

Study 1:

4/70=6%

2 patients, one in each group, were observed only at baseline. 2 patients, one in each group, had already enrolled for their fellow eye.

 

Study 2:

5/175=3%

Failed to return for any on-treatment observations (3 in intervention and 2 in control group)

 

Intention to treat analysis:

modified intent-to-treat population that included only patients with at least one on-treatment

evaluation.

Study 1: N=66

Study 2: N=170

Outcome measures:

- Distribution of time for anterior chamber cell count to return to a rating of 0.

- Primary efficacy:

achievement of 0 cell score by

day 35 (study 1) or by day 28 (study 2).

- Secondary efficacy:

0 flare score by day 35 or day 28 as well as resolution of pain and photophobia.

 

Results

Median time to score 0:

Study 1: days 11-17 for both groups (p=0.290)

Study 2: days 6-10 for both groups (p=0.105)

 

% patients achieving 0 score:

Study 1: 74% loteprednol vs. 88% prednisolone (p=0.194)

Study 2: 72% loteprednol vs. 87% prednisolone (p=0.015)

 

% patients achieving 0 flare:

Study 1: 71% loteprednol vs. 81% prednisolone (p=0.330)

Study 2: 66% loteprednol vs. 82% prednisolone (p=0.017)

 

Pain or photophobia:

No statistically significant differences between treatment groups in pain of photophobia in both studies.

 

Adverse events:

In study 2, two patients in the loteprednol group (cystoid macular edema, decreased visual acuity and various ocular symptoms, and two patients in the prednisolone group (interstitial keratitis and increase in age-related macular degeneration).

 

Intraocular pressure:

An increase in IOP of > 10 mmHg was observed more frequently in patients receiving prednisolone acetate (N=7) than those receiving loteprednol etabonate (N=1).

Randomisation method: computer generated randomisation. Medications were supplied in opaque plastic containers

with opaque dropper tips, and their identity was not

disclosed.

 

Blinding of participants, personnel: likely, double-masked

 

Blinding of outcome assessors: not reported

 

Publication bias: Study 1 consisted of two almost identical protocols, one carried out in the United States and the other in the United Kingdom. Because of differences in the standard of

uveitis care between the two countries and because the

second trial was later conducted at US sites only, the data

of the UK sites in the first trial have been omitted from this

article.

Study and authors supported by Pharmos.

 

Co-medication (cycloplegics) (indirectness of effect)

 

GRADE: low quality of evidence due to not reporting outcome assessor blinding, possible publication bias, and indirectness.

Sand, 1991

Type of study: RCT

 

Country: Denmark

 

Competing interests:

Dumex Copenhagen supplied test solution

Inclusion criteria:

age 18-80, mild to moderate acute anterior uveitis (AAU), no attack of AAU 3 months before inclusion,

no other eye disease, no severe systemic disease, no other anti-inflammatory treatment

 

Exclusion criteria:

concurrent intraocular affection apart from incipient cataract and senile macula degeneration

Intervention/control:

1% indometacin in ricinus oil (N=25) vs. 0.1% dexametason in water with addition of hydrocypropylmelthylcellulose and benzalkonium chloride (N=24)

 

Treatment regimen:

The drops were administered six times daily. Treatment was in most cases (18/24 indomethacin and 17/24 dexametason) supported by administration of a cycloplegic three times a day.

Patients were withdrawn from study in case of aggravation or lack of improvement at day 7.

Length of follow-up:

14 days

 

Lost to follow-up:

3/25=12% in indometacin and 1/24=4.2% in dexametason group.

Patients were withdrawn from study due to aggravation or lack of improvement at day 7.

 

Intention to treat analysis:

No

Outcome measures:

Inflammation: scoring ciliary injection, aqueous flare and iris hyperemia each on a 0-3 scale.

Symptoms: patients were asked for subjective symptoms (graded 0-3)

Cure rate: defined as no clinical signs nor symptoms of inflammation)

IOP

 

Results

Inflammation:

No statistically significant difference in inflammatory score at day 14 between the groups.

 

Symptoms:

No statistically significant difference in symptom score at day 14 between the groups.

 

Cure rate:

Statistically significant higher cure rate in dexametason group at day 7, but this difference was not statistically significant at day 14.

 

IOP:

No statistically significant difference in IOP between groups. IOP ranged from 9-22 mmHg.

Randomisation method: not reported.

 

Blinding of participants, personnel: not reported.

 

Blinding of outcome assessors: Yes

 

No intention to treat analysis.

 

Small sample size per treatment group (imprecision)

 

GRADE: low quality of evidence due to not reporting of randomisation method, blinding of participants and personnel, and imprecision.

 

 

Young, 1982

Type of study: RCT

 

Country: UK

 

Competing interests:

Smith and Nephew Ltd provided tolmetin (McNeil

Pharmaceuticals), D. Gilbert, and K. M. Shawley, both of Smith

and Nephew Research Ltd, provided personal assistance.

Inclusion criteria:

patients who presented consecutively in the Casualty Department of St Paul's Eye Hospital, Liverpool,

during the period September 1980 to February 1981

with unilateral acute endogenous non-granulomatous anterior uveitis

 

Exclusion criteria:

Pregnant women, patients under the age of 16,

patients with one eye, and those on systemic or topical

steroids.

 

Intervention/control:

Unpreserved tolmetin 5% (N=32) vs. prednisolone (Predsol) 0.5% (N=32) vs. preserved sterile saline 0.9% (N=30)

 

Treatment regimen:

Patients were instructed to instil the trial drops every 2 hours during

the waking period and also atropine 1% drops once a day.

Length of follow-up:

21 days

 

Lost to follow-up:

6/100=6%

Six patients were excluded from analysis, 5 failed to reattend, and one developed bilateral disease. Not reported to which treatment groups these 6 were allocated.

 

Intention to treat analysis:

No

Outcome measures:

Symptoms and signs on a 0-3 severity scale. Symptoms and signs and scale not defined/reported. Clinically relevant improvement not defined.

 

Results

Treatment altered:

8 prednisolone, 10 tolmetin, and 12 saline patients were judged to have failed to respond within a 15-day period and had

their treatment altered.

 

% treatment failures:

Tolmetin: 53%

Prednisolone: 31%

Saline: 47%

 

% cure rate:

Tolmetin: 47%

Prednisolone: 69%

Saline: 53%

The difference between the groups was

not statistically significant.

 

Improvement in symptoms and signs scores:

All the treatment groups showed statistically significant improvement in total symptom scores at 3, 7, 14, and 21 days.

The prednisolone group showed statistically

significant improvement in total clinical sign

scores at 3, 7, 14, and 21 days, while the tolmetin group did not show a significant reduction in total sign scores until the 14th day, and the saline group showed a significant reduction only at 21 days.

Randomisation method: not reported.

 

Blinding of participants, personnel: likely, double-masked

 

Blinding of outcome assessors: not reported

 

Data of patients lost to follow-up were not analysed (no intention to treat analysis)

 

Small sample size per treatment group (imprecision)

 

Co-medication (atropine) (indirectness of effect)

 

GRADE: very low quality of evidence due to not reporting of randomisation and blinding of outcome assessor, no intention to treat analysis, imprecision, and indirectness.

 

 

Mercieca, 2010

Type of study: Cross-sectional survey (retrospective study)

 

Country: UK

 

Competing interests: none declared

Inclusion criteria:

patients with chronic

uveitis affecting the anterior segment, who had used topical steroids continuously for 2 years or more

 

Exclusion criteria:

not stated

Intervention: N=248

Use of long-term topical steroids

 

Comparison:

A comparison group of 113 patients with chronic glaucoma (but not uveitis) using long-term (more than 2 years) prostaglandin analogue (72), beta-blocker (19) or both (22) was

also analysed prospectively.

Length of follow-up:

not reported (more than 2 years on treatment)

 

 

 

 

Primary outcome measures:

Incidence of sub-conjunctival haemorrhage (SCH)

 

Results:

SCH:

24/248 (9.7%) experienced single or recurrent SCH. Of these, 17 (71%) used prednisolone acetate 1%, 4 (17%) used rimexolone 1%, and 3 (12%) used dexamethasone 0.1%.

 

None of comparison group reported SCH over the previous 2 years

No statistical analysis to adjust for potential confounders (e.g. comedication, duration and dose of steroids, differences in duration and type of uveitis)

 

SCH occurs more frequently in patients with long-term topical steroid use than in patients using long-term topical antiglaucoma medication. The most commonly associated steroid (71%) is prednisolone acetate 1%, but this eye drop was also more frequently used in the study population, so the result does not imply, that this steroid in particular is more likely to lead to SCH.

Overwegingen

Algemeen

De gevonden evidence is beperkt van omvang en van kwaliteit. Dit wordt met name veroorzaakt door het feit dat het uit ethische overwegingen niet te verantwoorden is een studie op te zetten waarbij aan een groep patiënten elke vorm van behandeling onthouden zou worden, zeker niet in het geval van een algemeen geaccepteerde behandeling bij een bepaald ziektebeeld (hier: behandeling met lokale steroïden en/of mydriatica bij uveitis anterior). Verder zijn de resultaten van de studies niet direct vertaalbaar naar de dagelijkse praktijk vanwege de gehanteerde in- en exclusiecriteria (onder andere was de uveitis in alle studies van matig ernstige aard). Niet alle studies hanteren dezelfde criteria voor het beoordelen van klinische ziekteactiviteit. Dit maakt de studies lastig vergelijkbaar. Voor toekomstige studies wordt meer uniformiteit aanbevolen, bijvoorbeeld door het hanteren van de SUN-criteria.

 

De studies hebben met elkaar gemeen dat aanvankelijk wordt gekozen voor een hoogfrequente behandeling met steroïden en dat het afbouwen van de steroïden in het algemeen pas wordt gestart nadat een duidelijke vermindering van de ontstekingsactiviteit is waargenomen. Mydriatica zijn in de meeste studies een standaardonderdeel van de behandeling. Ook in placebo-gecontroleerde studies worden patiënten altijd met mydriatica behandeld. Dit alles is conform de gangbare praktijk.

 

Effectiviteit van oogdruppels

Uit de gevonden literatuur blijken corticosteroïdoogdruppels de ontstekingsactiviteit in de voorste oogkamer effectief te verminderen vergeleken met placebo- en NSAID-oogdruppels. Wel lijken corticosteroïdoogdruppels vaker een verhoogde oogdruk te geven. In het algemeen lijkt te gelden dat hoe hoger het effect van de corticosteroïdoogdruppels op de ontsteking is, hoe groter het risico op bijwerkingen is, met name de verhoogde intra-oculaire druk. Dit is ook de klinische indruk van de leden van de werkgroep. De enige studie die dit lijkt tegen te spreken, is de studie van Foster (1996), waarin gevonden werd dat er geen verschil in effectiviteit lijkt te zijn tussen het hoogfrequent druppelen van prednisolon- of rimexolondruppels bij milde tot matig-ernstige uveitis anterior, terwijl prednisolondruppels vaker een verhoging van de oogdruk lijken uit te lokken. Uit de gevonden literatuur werd niet duidelijk welke oogdruppels het meest effectief zijn of welke druppelfrequentie het meest effectief is. Er waren geen studies die de effectiviteit van mydriatica onderzochten. In geen van de studies is gekeken naar de kosteneffectiviteit van de diverse oogdruppels. Prednisolon-fosfaat minims zijn minder sterk dan prednisolon actetaat en dexamethason.

 

Patiëntenvoorkeuren

In de RCT die geconserveerde prednisolon acetaat versus ongeconserveerde methylprednisolon succinaat oogdruppels vergeleek, ervoeren patiënten die ongeconserveerde methylprednisolon succinaat oogdruppels kregen statistisch significant minder irritatie van de oogdruppels dan de patiënten die geconserveerde prednisolon acetaat oogdruppels kregen. In de RCT die betamethason- versus tolmetin- versus prednisolonoogdruppels vergeleek, leken betamethasonoogdruppels minder irritatie te geven dan tolmetin- of prednisolonoogdruppels.

 

Prostaglandines

In de Europese richtlijn Glaucoom (EGS, 2003) wordt vermeld dat medicatie uit de prostaglandinegroep uveitis anterior als bijwerking kan geven, evenals cystoid macula-oedeem. Er worden echter geen adviezen gegeven wat betreft het gebruik van deze medicijngroep in geval van reeds aanwezige uveitis noch wordt uveitis als contra-indicatie genoemd. Wellicht moet er enige terughoudendheid worden betracht ten aanzien van het gebruik van prostaglandines bij patiënten met uveitis en zou in eerste instantie naar alternatieven gekeken moeten worden.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-04-2016

Laatst geautoriseerd : 01-04-2016

Uiterlijk in 2020 bepaalt het bestuur van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is te komen tot een eenduidig beleid binnen Nederland ten aanzien van diagnostiek en behandeling van uveitis.

 

Afbakening van de richtlijn

De richtlijn betreft zowel kinderen als volwassenen met uveitis.

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met uveitis.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een werkgroep en klankbordgroep ingesteld. De werkgroepleden en klankbordgroepleden zijn door hun beroepsvereniging gemandateerd voor deelname.

 

De werkgroep bestond uit oogartsen, kinderartsen en een internist-immunoloog. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

In de klankbordgroep hadden een oogarts, reumatoloog, internist-infectioloog en viroloog zitting. De klankbordgroep heeft aan het begin van het traject meegedacht over knelpunten en hebben de conceptrichtlijn becommentarieerd.

 

Werkgroep

  • Dr. J.H. de Boer, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht (voorzitter)
  • Drs. S.H.D. Blankenberg-Sprenkels, oogarts, Rijnstate
  • Dr. R.J. Erckens, oogarts, Maastricht UMC
  • Dr. L.I. Los, oogarts, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Dr. C. Meenken, oogarts, VU Medisch Centrum
  • Prof. dr. A. Rothova, oogarts, Erasmus MC
  • Dr. M.E.J. van Velthoven, oogarts, Oogziekenhuis Rotterdam
  • Prof. dr. P.M. van Hagen, internist-immunoloog, Erasmus MC
  • Drs. W. Armbrust, kinderarts, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Prof.dr. N.M. Wulffraat, kinderreumatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

 

Klankbordgroep

  • Drs. N. ten Dam-van Loon, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Drs. R.D.E. Fritsch-Stork, reumatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Dr. J.D.F. de Groot-Mijnes, moleculair micobioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Dr. J.J. Oosterheert, internist-infectioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

 

Met ondersteuning van:

  • N.F. Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S.K. Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Dr. N.H.J. van Veen, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • M.E. Wessels MSc, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek en belangen door kennisvalorisatie. Een overzicht vindt u hieronder.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis-valorisatie

Overige belangen

W. Armbrust

kinderarts-kinderreumatoloog, UMCG

vice voorzitter Nederlandse Vereniging Kinderreumatologie; onbetaald

geen

geen

geen

geen

geen

geen

S.H.D. Blankenberg-Sprenkels

oogarts, Rijnstate ziekenhuis

 

geen

geen

lid uveitis werkgroep

geen

geen

geen

J.H. de Boer

oogarts, UMC Utrecht

geen

Lid van advisory board (Abbvie), echter behandeling met TNF- α remmers is in het addendum van de richtlijn uveitis behandeld en zal niet worden meegenomen in de update van de richtlijn uveitis.
Geen aandelen of opties

geen

Medisch adviseur patiëntenvereniging uveitis

Begeleider onderzoek gefinancierd door Fischerstichting en stichting ODAS

geen

geen

R.J. Erckens

oogarts, MUMC

 

geen

geen

geen

geen

geen

geen

P.M. van Hagen

internist-immunoloog, Erasmus MC

 

geen

geen

geen

CORR, UITZICHT ABBVIE (pending)

geen

Lecture op eilanddagen uveitis Schiermonnikoog 2014 (sponsor Abbvie) nascholing over autoinflammatie versus autoimmuniteit aan de medische afdeling van AbbVie (2014) consultant Baxter International

L.I. Los

oogarts/UHD, UMCG; 0,8 fte

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

C. Meenken

oogarts Vumc 0,6 fte
oogarts OMC Zaandam 0,2 fte

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

A. Rothova

oogarts, Erasmus MC, 6/10 aanstelling

geen

advies organisatie symposium Schiermonnikoog "Eilanddagen oogheelkunde" deze symposium wordt door Abbvie georganiseerd. Wsl toelage.

geen

Medisch adviseur patiëntenvereniging uveitis

geen

geen

geen

M.E.J. van Velthoven

oogarts, Oogziekenhuis Rotterdam

Hoofdredacteur E-wise Oogheelkunde (Farmacotherapie-Online): Eenmaal per 1-1,5 jaar redactie vergadering, indien nodig review werkzaamheden van ingediende stukken. Betaald.
Spreker over Optical Coherence Tomography (op aanvraag voor Novartis, Bausch&Lomb) interactieve presentatie met als doen de interpretatie van OCT beelden te verbeteren bij perifere oogartsten en ondersteunend oogheelkundig personeel. Sprekersvergoeding.

geen

geen

Lid van 2e European Retina Panel, gesponsord door Allergan Europe b.v.
Driejarig programma met interactief congresbezoek en cursussen, begeleiding door internationale mentoren. Vergoeding reis- en verblijfskosten.

Principal investigator Humira-RCT('s) door AbbVie International.
Niet van toepassing op onderwerp richtlijn: Mede aanvrager voor ZonMW Top-subsidie over phase-resolved OCT (hoofdaanvrager Prof.J. de Boer). Mede-aanvrager Diabetisch Macula Oedeem RCtrial (Oogziekenhuis/Erasmus MC), gefinancierd door CORR

geen

voorzover bekend, nvt

N.M. Wulffraat

kinderarts, UMC Utrecht

Bestuurslid Pediatric Rheumatology European Society (onbetaald)
Bestuurslid Pediatric Rheumatology International trials organisation (onbetaald)
Ad hoc consultancy fees of speaker fees (vergoeding voor voordracht internationaal congres)

geen

geen

geen

Wetenschappelijke projecten gehonoreerd door ZonMW.
Diverse grants farmaceutische industrie (Roche, Abbvie) voor zorgverbeteringstrajecten UMCU (contracten getekend door financiele manager UMCU)
FP7 project pharmachild, farmacovigilantie biologicals gebruikt bij JIA

geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Aan het begin van het traject is er een bijeenkomst geweest met vertegenwoordigers van de Oogvereniging om het patiëntenperspectief in kaart te brengen en knelpunten te horen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Oogvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Zie hiervoor het Implementatieplan onder aanverwant.

 

De richtlijn wordt digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Ook zal de richtlijn in te zien en te downloaden zijn in de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.kwaliteitskoepel.nl). Dit rapport is mede gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (http://www.agreetrust.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van richtlijnen.

 

Knelpunteninventarisatie

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er tijdens een invitational conference knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, de Nederlandse Internisten Vereniging, de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, Zorgverzekeraars Nederland en de Oogvereniging.

 

Uitgangsvragen

De voorzitter en de adviseur hebben concept uitgangsvragen opgesteld, mede op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld.

 

Zoeken literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen in Medline (OVID) en in de databases van Guidelines International Network, Trip en van het National Guideline Clearinghouse (USA) en naar systematische reviews via Medline (OVID).

 

Er is voor een aantal uitgangsvragen een systematische literatuursearch gedaan aan de hand van een PICO en specifieke zoektermen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden.

Niet alle uitgangsvragen leenden zich voor een PICO-vraagstelling. Voor deze vragen is geen systematische literatuursearch gedaan, maar zijn wel relevante (expert opinion) publicaties meegenomen in de Overwegingen.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence-tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode.

GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/handbook).

 

Formuleren van de conclusies

Bij interventievragen maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden door de werkgroep de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Wanneer er voor een uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht, is de literatuur niet beoordeeld op kwaliteit en is de kracht van het bewijs niet bepaald.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het wetenschappelijk bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de richtlijn is rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Zie ‘Indicatoren’ onder aanverwant.

 

Kennislacunes

Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in ‘Kennislacunes’ onder aanverwant.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, de klankbordgroepleden en de genodigden voor de invitational conference voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar bevatten zoveel mogelijk op evidence gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op algemeen bewijs voor optimale zorg voor de gemiddelde patiënt, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn, bijvoorbeeld wanneer andere aandoeningen of andere medicatie met het hier voorgestelde beleid interfereren. Wanneer van de aanbevelingen uit de richtlijn wordt afgeweken, dient dit – indien relevant – in overleg met de patiënt te gebeuren en beargumenteerd en gedocumenteerd te worden in het patiëntendossier.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.