Behandeling van niet-infectieuze uveitis

Laatst beoordeeld: 01-04-2016

Uitgangsvraag

Wat is de meest effectieve corticosteroïd-sparende behandeling van niet-infectieuze uveitis?

Aanbeveling

Sluit vaak voorkomende infectieuze oorzaken zo volledig mogelijk uit alvorens systemische behandeling te starten.

 

Indien systemische behandeling gestart wordt, zijn corticosteroïden de eerste keuze.

 

Indien de ontstekingsactiviteit na afbouwen van de prednison in drie maanden naar een dosering minder of gelijk aan 7,5mg per dag, onvoldoende onder controle is gebracht, wordt aanvullende corticosteroïd-sparende therapie geadviseerd.

 

Als de inschatting is dat de uveitis langdurige therapie behoeft, kan overwogen worden direct te starten met aanvullende corticosteroïd-sparende medicatie.

 

Start corticosteroïd-sparende therapie bij voorkeur met MTX of MMF/Cellcept (op basis van effectiviteit en bijwerkingen). Als alternatief kunnen ciclosporine en azathioprine gegeven worden.

 

Gebruik bij voorkeur geen chloorambucil of cyclofosfamide gezien de bijwerkingen en een verhoogd risico op eventuele opportunistische infecties. Overweeg deze therapie alleen bij non-responders met een ernstige visusbedreigende uveitis.

 

Tijdens zwangerschap(swens) en lactatie kunnen corticosteroïden in principe gegeven worden, bij voorkeur in zo laag mogelijke dosering. Indien een corticosteroïd-sparend middel noodzakelijk is, is azathioprine of ciclosporine een optie. De overige middelen zijn gecontra-indiceerd.

 

Voorafgaand aan de start van systemische medicatie en tijdens de behandeling dienen op gezette tijden de aangewezen controles plaats te vinden, in nauw protocollair overleg

met een immunoloog, internist, longarts of reumatoloog met expertise op dit gebied.

Overwegingen

Goed uitgevoerde RCT’s naar de effectiviteit van (corticosteroïd-sparende) immuunsuppressiva (in vergelijking met placebo's of corticosteroïden) ontbreken (zie Samenvatting literatuur). Het is moeilijk om grote aantallen patiënten te includeren omdat uveitis weinig voorkomt en daarnaast vele varianten kent. Daarnaast ontbreekt een “gouden standaard”; een standaardtherapie waar de effectiviteit van een nieuw medicijn mee kan worden vergeleken. Verder maakt het wisselende natuurlijke beloop van uveitis het moeilijk om de ene studie te vergelijken met de andere.

 

Joshi et al. (2014) hebben gekeken naar het effect van het wisselen van immuunsuppressieve therapie en het geven van combinatietherapie. Het lijkt erop dat de ontsteking beter beheerst kan worden door van immunosuppressiva te veranderen of immunosuppressiva te combineren. De combinatie azathioprine met ciclosporine heeft succes bij 71 procent van de patiënten; ciclosporine met MMF bij 65 procent; ciclosporine met MTX bij 50 procent (allen met prednison <10mg).

 

Systemische immunosuppressieve therapie is geïndiceerd bij patiënten met ernstige niet-infectieuze uveitis. Gezien de snelle ontwikkeling in de immunosuppressieve therapie en introductie van vele nieuwe middelen heeft een perifeer werkende oogarts vaak onvoldoende kennis en ervaring om deze middelen toe te passen. Dat geldt ook voor menig academisch oogarts. De behandeling van een uveitispatiënt met systemische immunotherapie hoort daarom bij een expert (immunoloog, internist, reumatoloog) op dit gebied, of in nauw protocollair overleg met een expert plaats te vinden.

 

Behandeling tijdens zwangerschap en lactatie

Systemische en lokale toepassing van corticosteroïden is toegestaan tijdens zwangerschap (Wakefield, 2012). De dosering wordt bij voorkeur in overleg met de begeleidend gynaecoloog vastgesteld. Vlak voor de partus zal de dosering wel verhoogd moeten worden om het effect van stress tijdens de partus te ondervangen. Daarnaast moet men alert zijn op glucose-intolerantie, hypertensie en vertraagde foetale groei. Borstvoeding is veilig. Er is geen effect op de vruchtbaarheid van de man.

 

Corticosteroïd-sparende therapie, zoals MTX, MMF en alkylerende middelen (cyclofosfamide, chlorambucil), daarentegen kan van invloed zijn op spermatogenese en en. Bij zwangerschapswens zal vooraf de immunoloog, internist of reumatoloog geconsulteerd moeten worden over het tijdig aanpassen van de medicatie. MTX en MMF komen ook in de moedermelk.

 

Azathioprine en ciclosporine lijken relatief veilig tijdens de zwangerschap en bij borstvoeding. Er lijkt geen effect op de vruchtbaarheid van de man.

 

Voor voorbeeld doseringsschema’s van systemische behandeling wordt verwezen naar het addendum, bijlage 3 onder aanverwant van deze module.

Conclusies

Laag (GRADE)

Het is onduidelijk wat het effect van ciclosporine is ten opzichte van prednisolon of placebo bij patiënten met actieve uveitis ten gevolge van de ziekte van Behçet, visusbedreigende niet-infectieuze intermediaire uveitis of uveitis posterior of ernstige chronische idiopathische uveitis.

 

Ciclosporine heeft mogelijk een positief effect op remming van de ontstekingactiviteit, de visus en de tijd tot recidief.

 

Verhoogde serum-creatinineconcentraties en hypertensie lijken vaker voor te komen bij gebruik van ciclosporine in vergelijking met placebo of prednisolon.

 

Bronnen: (BenEzra, 1988; de Vries, 1990; Nussenblatt, 1991)

 

Laag (GRADE)

Er lijkt geen verschil in effectiviteit te zijn tussen methotrexaat en mycofenolaat mofetil wat betreft succesvol behandelen van de ontsteking bij patiënten met een niet-infectieuze actieve uveitis die onvoldoende reageert op prednisolon.

 

Bronnen: (Rathinam, 2014)

 

Zeer laag (GRADE)

Het is onduidelijk wat het effect van azathioprine is ten opzichte van placebo wat betreft visus, opvlamming van de ontsteking en intra-oculaire oogdruk bij patiënten met actieve iritis of iridocyclitis.

 

Bronnen: (Mathews, 1969)

 

Laag (GRADE)

Azathioprine lijkt effectiever dan placebo wat betreft het voorkomen van oogziekte in het andere oog (bij unilaterale oogziekte) en het voorkomen van episodes van hypopyon uveitis bij mannelijke patiënten met uveitis ten gevolge van de ziekte van Behçet.

 

Bronnen: (Yazici, 1990)

Samenvatting literatuur

De volgende artikelen werden geselecteerd:

  • één systematische review met betrekking tot de effectiviteit van verschillende immunosuppressiva (Pato, 2011);
  • één systematische review met betrekking tot de effectiviteit van behandeling van sarcoidose (Murray, 2010);
  • één systematische review met betrekking tot de effectiviteit van behandeling van de ziekte van Behçet (Hatemi, 2009);
  • één RCT die methotrexaat versus mycofenolaat mofetil vergeleek (Rathinam, 2014).

 

De systematische reviews zijn alle drie beschrijvend en hebben geen statistische (meta-)analyses uitgevoerd. Daarom is gekeken naar welke RCT’s geïncludeerd werden en welke aan de selectiecriteria voldeden. In totaal werden zes RCT’s geselecteerd. Vanwege de lagere bewijskracht worden niet-vergelijkende, niet-gerandomiseerde studies beperkt beschreven.

 

Voor meer gedetailleerde informatie over de geselecteerde RCT’s wordt verwezen naar het addendum onder aanverwant.

 

De resultaten worden hieronder per therapie weergegeven.

 

Ciclosporine

Er werden op basis van de reviews van Hatemi (2009) en Pato (2011) drie RCT’s gevonden die ciclosporine vs. placebo of prednisolon vergeleken.

 

De RCT van BenEzra (1988) vergeleek ciclosporine A (n=20) versus corticosteroïden of chlorambucil (Leukeran) (n=20) bij patiënten met de ziekte van Behçet die actieve oculaire ontstekingsreacties hadden. Uit de studie bleek dat ciclosporine effectiever was in het verbeteren van de visus dan corticosteroïden of chlorambucil. Echter,  huid laesies en artritische manifestaties waren minder goed onder controle bij ciclosporine dan bij conventionele therapie. De studie voerde geen statistische analyses uit (resultaten enkel beschrijvend).

 

De RCT van Nussenblatt (1991) vergeleek ciclosporine (n=28) versus prednisolon (n=28) bij patiënten met bilaterale niet-infectieuze intermediaire uveitis of uveitis posterior en een visus ≤20/40 in beide ogen. Na drie maanden follow-up bleek dat de visus of vitreale haze in 13/28 (46%) patiënten verbeterde in beide groepen. In de ciclosporinegroep kwamen verhoogde serum creatinine concentraties en hypertensie vaker voor dan in de prednisolongroep.

 

De RCT van de Vries (1990) vergeleek ciclosporine (n=14) versus placebo (n=13) bij patiënten met ernstige chronische idiopathische uveitis (posterior, panuveitis of intermediair) die onvoldoende reageerde op systemische corticosteroïden en een best gecorrigeerde visus (BCVA) ≤0,5 in het beste oog hadden (met uitzondering van patiënten met ziekte van Behçet of sympathische ophthalmie). Alle patiënten kregen naast ciclosporine of placebo, prednisolon (0,3 mg/kg/dag) dat werd afgebouwd volgens protocol. Tevens waren dexamethason 0,1% en/of atropine 1% oogdruppels toegestaan als co-medicatie. Na één jaar follow-up bleek dat de tijd tot recidief van uveitis langer was in de ciclosporinegroep dan de placebogroep. Het verschil was echter niet statistisch significant (p=0,155) en verdween nadat de dosis ciclosporine verlaagd werd. In de ciclosporine groep kwamen verhoogde serum creatinine concentraties, proteïnurie en verhoogde diastolische bloeddruk vaker voor dan in de placebogroep.

 

Een niet-vergelijkende retrospectieve studie (Kacmaz, 2010; SITE Cohort Studie) onderzocht de effectiviteit van ciclosporine bij 373 patiënten met niet-infectieuze oculaire ontsteking (20,1% uveitis anterior, 26,5% intermediaire uveitis, 45,8% uveitis posterior of panuveitis, 4,0% scleritis, 1,6% mucomembraneus pemphigoid en 1,9% andere inflammatoire oogziekten). Ciclosporine werd als enige steroïd-sparende therapie, naast prednison, gegeven. Na één jaar had 36,1% van de patiënten volledige controle van de ontsteking voor ten minste een periode van 28 dagen (waarbij prednison ≤10mg/dag was). Voor de afzonderlijke groepen was dit: 42,5% uveitis anterior, 38,0% intermediaire uveitis, 32,3% uveitis posterior of panuveitis en 52,8% scleritis. Ciclosporine werd binnen een jaar gestopt bij patiënten vanwege ineffectiviteit (6,7%) of bijwerkingen (onder andere hypertensie, niertoxiciteit) (13%). Er werden minder bijwerkingen gemeld bij doseringen tussen 150 en 250 mg per dag in vergelijking met meer dan 250 mg per dag, met gelijkblijvende effectiviteit. Medicatie werd vaker gestaakt vanwege bijwerkingen bij patiënten ≥55 jaar in verband met patiënten tussen 18 en 39 jaar.

 

Methotrexaat

Er werden geen RCT’s gevonden die methotrexaat vergeleken met placebo of glucocorticoïden.

 

De RCT van Rathinam (2014) vergeleek methotrexaat (MTX) (n=40 ogen) versus mycofenolaat mofetil (MMF) (n=38 ogen) bij patiënten met niet-infectieuze uveitis (intermediair, posterior of panuveitis) en actieve oculaire ontstekingsreactie en onvoldoende reagerend op prednisolon. Alle patiënten kregen naast MTX of MMF, prednisolon (15 mg/dag) dat werd afgebouwd volgens protocol. Patiënten in de MTX groep kregen aanvullend 1 mg foliumzuur per dag. Na zes maanden follow-up werd gekeken naar het percentage patiënten dat succesvol behandeld was. Succesvolle behandeling was gedefinieerd als: 1) ≤0,5+ VOK, ≤0,5+ glasvocht cellen, ≤0,5+ vitreale haze en geen actieve retinale of choroidale lesies en 2) ≤10 mg orale prednisolon per dag en ≤2 prednisone acetate 1% druppels (of equivalent) per dag en 3) geen ‘treatment failure’ wegens intolerantie of veiligheidsoverwegingen. Er waren 24/35 (69%) patiënten in de MTX-groep succesvol behandeld en 15/32 (47%) patiënten in de MMF-groep. Het verschil was niet statistisch significant (p=0,09).

 

Een niet-vergelijkende retrospectieve studie (Gangaputra, 2009; SITE Cohort Studie) onderzocht de effectiviteit van MTX bij 384 patiënten met niet-infectieuze oculaire ontsteking (32,8% uveitis anterior, 9,9% intermediaire uveitis, 21,4% uveitis posterior of panuveitis, 14,6% scleritis, 15,1% mucomembraneus pemphigoid, 6,3% andere inflammatoire oogziekten). MTX werd als enige steroïd-sparende therapie, naast prednison, gegeven. Na één jaar had 58,4% van de patiënten volledige controle van de ontsteking voor ten minste een periode van 28 dagen (waarbij prednison ≤10mg/dag was). Voor de afzonderlijke groepen was dit: 62,6% uveitis anterior, 68,8% intermediaire uveitis, 39,1% uveitis posterior of panuveitis en 58,3% scleritis. MTX werd binnen een jaar gestopt bij patiënten vanwege ineffectiviteit (13%) of bijwerkingen (onder andere maagdarmklachten, beenmergsuppressie, verhoogde leverenzymen) (16%).

 

Mycofenolaat mofetil

Er werden geen RCT’s gevonden die mycofenolaat mofetil (MMF) vergeleken met placebo of glucocorticoïden. Er was één RCT die MMF vergeleek met MTX (Rathinam, 2014, zie boven bij MTX).

 

Een niet-vergelijkende retrospectieve studie (Daniel, 2010; SITE Cohort Studie) onderzocht de effectiviteit van MMF bij 236 patiënten met niet-infectieuze oculaire ontsteking (20,3% uveitis anterior, 11,9% intermediaire uveitis, 39,8% uveitis posterior of panuveitis, 14% scleritis, 7,6% mucomembraneus pemphigoid, 6,4% andere inflammatoire oogziekten). MMF werd als enige steroïd-sparende therapie, naast prednison, gegeven. Na één jaar had 55% van de patiënten volledige controle van de ontsteking voor ten minste een periode van 28 dagen (waarbij prednison ≤ 10mg/dag was). Voor de afzonderlijke groepen was dit: 53,1% uveitis anterior, 49,2% intermediaire uveitis, 60,3% uveitis posterior of panuveitis en 49,4% scleritis. MMF werd binnen een jaar gestopt bij patiënten vanwege ineffectiviteit (9,7%) of bijwerkingen (onder andere maagdarmklachten, beenmergsuppressie, verhoogde leverenzymen) (12%).

 

Azathioprine

Er werden op basis van de reviews van Pato (2011) en Hatemi (2009) twee RCT’s gevonden die azathioprine vs. placebo of prednisolon vergeleken.

 

De RCT van Mathews (1969) vergeleek azathioprine (n=8) versus placebo (n=8) bij patiënten met actieve iritis of iridocyclitis. Patiënten behielden of kregen aanvullend, naast azathioprine of placebo, systemische of lokale corticosteroïd behandeling en andere standaard behandeling voor uveitis, glaucoom of aanverwante systemische aandoeningen. Na drie maanden follow-up werd gekeken naar verbetering van de uveitis. Er werden geen statistisch significante verschillen gevonden wat betreft verbetering in visus, opvlamming en intra-oculaire oogdruk. Verbetering in VOK-activiteit kwam vaker voor in de azathioprine groep (41%) dan in de placebo groep (25%), maar dit verschil was niet statistisch significant. Eén patiënt die azathioprine ontving, ontwikkelde een voorbijgaande neutropenie.

 

De RCT van Yazici (1990) vergeleek azathioprine (n=25) versus placebo (n=23) bij mannelijke patiënten met uveitis ten gevolge van de ziekte van Behçet. Corticosteroïd behandeling bleef voor alle patiënten beschikbaar. Na 24 maanden follow-up bleek dat 6/23 (26%) patiënten die placebo ontvingen uit de studie gehaald waren wegens ernstige uveitis. In de placebogroep ontwikkelden 5/7 (71%) patiënten met unilaterale oogziekte aan het begin van de studie ook uveitis in het andere oog (versus 0/7 patiënten in de azathioprinegroep; p<0,001). In de azathioprinegroep hadden 1/25 (4%) patiënten episodes van hypopyon uveitis versus 7/23 (30%) patiënten in de placebo groep (p=0,018). Patiënten die placebo ontvingen hadden een kleine maar statistisch significante achteruitgang in visus vergeleken met de baseline meting (p<0,025). Maagdarmklachten kwamen vaker voor in de azathioprinegroep.

 

Een niet-vergelijkende retrospectieve studie (Pasadhika, 2010; SITE Cohort Studie) onderzocht de effectiviteit van azathioprine bij 145 patiënten met niet-infectieuze oculaire ontsteking (14,5% uveitis anterior, 12,4% intermediaire uveitis, 35,9% uveitis posterior of panuveitis, 11,0% scleritis, 22,8% mucomembraneus pemphigoid, 3,5% andere inflammatoire oogziekten). Azathioprine werd als enige steroïd-sparende therapie, naast prednison, gegeven. Na één jaar had 47% van de patiënten volledige controle van de ontsteking voor ten minste een periode van 28 dagen (waarbij prednison ≤10mg/dag was). Voor de afzonderlijke groepen was dit: 24,9% uveitis anterior, 68,2% intermediaire uveitis, 44,0% uveitis posterior of panuveitis en 35,2% scleritis. Azathioprine werd binnen een jaar gestopt bij patiënten vanwege ineffectiviteit (15%) of bijwerkingen (onder andere maagdarmklachten, beenmergsuppressie, verhoogde leverenzymen) (24%).

 

Chloorambucil en cyclofosfamide

Er werden geen RCT’s gevonden die de effectiviteit van chloorambucil of cyclofosfamide onderzochten.

 

De review van Pato (2011) vond drie niet-vergelijkende prospectieve studies en negen niet-vergelijkende retrospectieve studies naar chloorambucil bij patiënten met uveitis ten gevolge van de ziekte van Behçet, sympatische ophthalmie, serpigineuze choroiditis en andere (niet nader gespecificeerde) intra-oculaire inflammatoire oogziekten. De dosering varieerde van 0,1 mg/kg/dag tot 15 mg/dag. Uit de studies leek chloorambucil bij de meeste patiënten een positief effect op de visus te hebben.

 

Er werd één vergelijkende ongecontroleerde studie (ciclosporine vs. intraveneuze cyclofosfamide) bij patiënten met uveitis ten gevolge van Behçet en twee niet-vergelijkende retrospectieve studies naar cyclofosfamide (oraal of intraveneus) bij patiënten met serpigineuze choroiditis en andere inflammatoire oogziekten gevonden. Uit de vergelijkende studie werd niet duidelijk of cyclofosfamide effectief is. Er leek een positief effect op de visus te zijn in het geval van andere inflammatoire oogziekten.

 

Een niet-vergelijkende retrospectieve studie (Pujari, 2010; SITE Cohort Studie) onderzocht de effectiviteit van cyclofosfamide bij 215 patiënten met niet-infectieuze oculaire ontsteking (20,4% uveitis, 22,3% scleritis, 45,6% mucomembraneus pemphigoid, 11,6% andere inflammatoire oogziekten). Cyclofosfamide werd als enige steroïd-sparende therapie, naast prednison, gegeven. Na één jaar had 61,2% van de patiënten volledige controle van de ontsteking voor ten minste een periode van 28 dagen (waarbij prednison ≤10mg/dag was). Voor de afzonderlijke groepen was dit: 64,8% uveitis en 60,5% scleritis. Cyclofosfamide werd binnen een jaar gestopt bij patiënten vanwege ineffectiviteit (8,8%) of bijwerkingen (onder andere lage leukocytenwaarde, cystitis/bloed in urine, anemie) (35%).

 

Sarcoïdose

De review van Murray (2011) vond twee RCT’s over oculaire sarcoïdose. Eén RCT vergeleek prednisolon, oxyphenbutazon of placebo bij 84 patiënten met sarcoïdose (James, 1967). Hiervan hadden er 24 oculaire sarcoïdose. Er worden geen resultaten van deze subgroep gegeven. De tweede RCT vergeleek etanercept versus placebo bij 18 patiënten met oculaire sarcoïdose (Baughman, 2005). De studie concludeerde dat etanercept voor de meeste patiënten niet leidde tot een significante verbetering van de oculaire sarcoïdose.

 

Bewijskracht van de literatuur

Er werden acht RCT’s gevonden. De bewijskracht van deze onderzoeken is laag tot zeer laag vanwege onduidelijkheid over randomisatie, blindering (met name of de persoon die de uitkomsten beoordeelde, geblindeerd was), kleine aantallen per groep (imprecisie), co-medicatie en het niet definiëren van het klinisch relevant verschil van uitkomstmaten (indirectheid van het effect).

Zoeken en selecteren

Voor deze deelvraag is een systematische literatuursearch verricht. In de databases Medline, Embase en Cochrane is met relevante zoektermen gezocht vanaf 2006 naar RCT’s en systematische reviews waarin de effectiviteit van niet-steroïde systemische behandeling van niet-infectieuze uveitis wordt onderzocht. De zoekstrategie is weergegeven in de Zoekverantwoording. De literatuurzoekactie leverde 312 treffers op. Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur:

  • origineel gerandomiseerd vergelijkend onderzoek (RCT) naar systemische behandeling van niet-infectieuze uveitis;
  • interventie: corticosteroïd-sparende immunosuppressieve therapie, te weten: a) azathioprine, b) methotrexaat, c) mycofenylaten, d) ciclosporine, e) hydroxychloroquine;
  • controle: placebo of (orale) glucocorticoïden;
  • rapportage van ten minste één van de volgende uitkomstmaten: 1. visus; 2. aantal recidieven; 3. tijd tot recidief;
  • studie bij patiënten (geen dierexperimenteel onderzoek of in vitro studies);
  • ten minste tien patiënten geïncludeerd.

 

Er werden op basis van bovengenoemde criteria drie artikelen geselecteerd.

Referenties

  1. Baughman RP, Lower EE, Bradley DA, et al. Etanercept for refractory ocular sarcoidosis: results of a double-blind randomized trial. Chest 2005;128(2):1062-47.
  2. BenEzra D, Cohen E, Chajek T, et al. Evaluation of conventional therapy versus cyclosporine A in Behçet’s syndrome. Transplant Proc 1988;20(3 Suppl 4):136-43.
  3. Daniel E, Thorne JE, Newcomb CW, et al. Mycophenolate mofetil for ocular inflammation. Am J Ophthalmol 2010;149(3):423-32.
  4. De Vries J, Baarsma GS, Zaal MJ, et al. Cyclosporin in the treatment of severe chronic idiopathic uveitis. Br J Ophthalmol 1990;74(6):344-9.
  5. Gangaputra S, Newcomb CW, Liesegang TL, et al. Methotrexate for ocular inflammatory diseases. Ophthalmology 2009;116(11):2188-98.
  6. Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, et al. Management of Behcet disease: a systematic literature review for the European League Against Rheumatism evidence-based recommendations for the management of Behcet disease. [Review] [94 refs]. Annals of the Rheumatic Diseases 2009;68(10):1528-34.
  7. James DG, Carstairs LS, Trowell J, et al. Treatment of sarcoidosis. Report of a controlled therapeutic trial. Lancet 1967;2(7515):526-8.
  8. Joshi L, Talat L, Yaganti S, et al. Outcomes of changing immunosuppressive therapy after treatment failure in patients with noninfectious uveitis. Ophthalmology 2014;121(5):1119-24.
  9. Kacmaz RO, Kempen JH, Newcomb C, et al. Cyclosporine for ocular inflammatory diseases. Ophthalmology 2010;117(3):576-84.
  10. Mathews JD, Crawford BA, Bignell JL, et al. Azathioprine in active chronic iridocyclitis. A double-blind controlled trial. Br J Ophthalmol 1969;53(5):327-30.
  11. Murray PI, Bodaghi B, Sharma OP. Systemic treatment of sarcoidosis. Ocul Immunol Inflamm 2011;19(2):145-50.
  12. Nussenblatt RB, Palestine AG, Chan CC, et al. Randomized, double-masked study of cyclosporine compared to prednisolone in the treatment of endogenous uveitis. Am J Ophthalmol 1991;112(2):138-46.
  13. Pasadhika S, Kempen JH, Newcomb CW, et al. Azathioprine for ocular inflammatory diseases. Am J Ophthalmol 2009;148(4):500-509.e2.
  14. Pato E, Munoz-Fernandez S, Francisco F, et al. Systematic Review on the Effectiveness of Immunosuppressants and Biological Therapies in the Treatment of Autoimmune Posterior Uveitis. Semin Arthritis Rheum 2011;40(4):314-23.
  15. Pujari SS, Kempen JH, Newcomb CW, et al. Cyclophosphamide for ocular inflammatory diseases. Ophthalmology 2010;117(2):356-65.
  16. Rathinam SR, Babu M, Thundikandy R, et al. A randomized clinical trial comparing methotrexate and mycophenolate mofetil for noninfectious uveitis. Ophthalmology 2014;121(10):1863-70.
  17. Wakefield D, El-Asrar AA, McCluskey P. Treatment of severe inflammatory eye disease in patients of reproductive age and during pregnancy. Ocul Immunol Inflamm 2012;20(4):277-87.
  18. Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, et al. A controlled trial of azathioprine in Behçet’s syndrome. N Engl J Med 1990;322(5):281-5.

Evidence tabellen

Research question: What is the effect of nonsteroid systemic therapy in the management of uveitis?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

METHOTREXATE VS MYCOFPHENOLATE MOTEFIL

Rathinam, 2014

Type of study: RCT

 

Country:

South India

 

Competing interests:

Funding for this trial was provided by That Man May See Foundation at

University of California, San Francisco (UCSF), and The South Asia

Research Fund

Inclusion criteria:

16 years or older,

noninfectious intermediate, posterior or panuveitis,

in past 60 days prior to enrolment, presence of any of the following, acc. to SUN criteria, in at least 1 eye: ≥ 1+ anterior chamber cells, ≥ 1+ anterior vitreous cells, ≥ 1+ vitreous haze, active retinal or choroidal lesions,

≥ 15 mg oral prednisolone dose at enrolment,

history of corticosteroid taper failure (i.e. inability to taper to prednisolone 10 mg or less) or an obvious chronic disease necessitating corticosteroid sparing immunosuppressive treatment (i.e. Behcet disease, multifocal choroiditis and panuveitis, serpiginous choroidopathy or birdshot retinochoroidopathy) as per standardization of SUN working group guidelines.

 

Exclusion criteria:

any infectious cause of uveitis, chronic hypotony (IOP < 5 mmHg for > 90 days), prior use of any immunosuppressive drug for the treatment of uveitis (other than CS), periocular or intravitreale CS injection in past 90 days, fluocinolone acetonide implant surgery in either eye in past 3 years, intraocular surgery in past 30 days, VA of hand motions or worse in better eye, pregnant or currently breastfeeding, evidence of active TB, syphilis or hepatitis

Group A: N=40 eyes

oral methotrexate (MTX)

 

Group B: N=38 eyes

oral mycophenolate mofetil (MMF)

 

Treatment regimen:

Patients received antimetabolite therapy at a reduced dose for the

first 2 weeks to ensure tolerability (15 mg a week oral methotrexate

and 500 mg twice daily oral mycophenolate mofetil).

After 2 weeks, the dose was increased to a maintenance level for the remainder of the trial: 25 mg a week oral methotrexate or 1 g twice daily oral mycophenolate mofetil. Additionally, all patients taking methotrexate were given 1 mg of folic acid daily.

The protocol provided guidelines regarding the administration of systemic and topical corticosteroids. Patients were placed on a minimum of 15 mg of oral prednisone a day at enrollment and tapered according to SUN guidelines.

If patients experienced intolerable symptoms or a nonserious adverse event, they were allowed to reduce their study dose by 1 or 2 levels; the physician remained masked. The first

dose reduction was to 20 mg for methotrexate or 1 g in the morning and 500 mg in the evening for mycophenolate mofetil. Treatment could be further reduced to 15 mg for methotrexate or 500 mg twice daily for mycophenolate mofetil.

Length of follow-up:

6 months after start treatment

 

Lost to follow-up:

MTX: 6/41=14.6% patients (did not receive intervention, lost to follow-up, or drop out)

 

MMF: 7/39=17.9% patients (did not receive intervention, lost to follow-up, or drop out)

 

The primary outcome was analyzed with a complete case analysis using a Fisher exact test, excluding patients who dropped out or were lost to follow-up. An additional intent-to-treat analysis was conducted using regression-

based multiple imputatio

 

 

Outcome measures:

 

Primary outcome:

Treatment success (i.e. achieving

corticosteroid-sparing control of inflammation in both eyes at the 5- and 6-month visit) defined as:

1) ≤0.5+ anterior chamber cells, ≤0.5+ vitreous cells, ≤0.5+ vitreous haze, and no active retinal/choroidal lesions;

2) ≤ 10 mg of oral prednisone daily and ≤2 drops of prednisone acetate 1% (or equivalent) a day; and;

3) no declaration of treatment failure because of intolerability or safety concerns.

 

 

Results:

Treatment success:

MTX: 24/35=69% patients

MMF: 15/32=47% patients

p=0.09 (no difference between the groups)

 

Adverse events (≥ 1 nonserious AE):

MTX: 33/41=80% patients

MMF: 32/39=82% patients

There were no differences by arm in the

number of nonserious adverse events (p= 0.38) or in the number of patients who experienced ≥ 1 adverse event (p=0.99)

Randomisation by using computer-generated permuted blocks of size 4 and 6.

 

All personnel responsible for outcome measurements (i.e., ophthalmologists, visual acuity examiners, and optical coherence tomography operators) were masked.

 

Patients and study coordinators were unmasked.

 

The primary outcome was analyzed with a complete case analysis, excluding patients who dropped out or were lost to follow-up. An additional intent-to-treat analysis was conducted using regression-based multiple imputation (results not reported).

 

Unclear how many eyes of each patient were included.

 

Small sample size (underpowered to detect statistically significant difference).

 

Co-medication (1 mg of folic acid daily to MTX group and prednisolone) (indirectness of effect)

 

GRADE: low quality of evidence due to lack of blinding of patients and investigators, imprecision and indirectness.

 

Even though both medications are generic, a 4-week supply of maintenance dose methotrexate (25 mg/wk) costs $169, whereas an equivalent supply of mycophenolate mofetil (2 g/d) costs $887.

CYCLOSPORIN VS. PLACEBO OR STEROIDS

BenEzra, 1988

Type of study: RCT

 

Country:

Israel

 

Competing interests:

Not stated

Inclusion criteria:

Diagnosis of ocular Behcet's syndrome was solely based

on the findings of involvement of the triad: eyes, oral

mucous membranes, and genitalia.

 

Exclusion criteria:

abnormalities of kidney or liver functions or gross hematologic or immunologic impairment

Intervention: N=20 patients

Cyclosporin

 

Treatment regimen

Treatment started with a single daily dose of 10 mg/kg/d, which was slowly tapered to 5 mg/kg/d as soon as a control of the intraocular inflammation was observed or a serum creatinine level higher than 150% of baseline was recorded. The internist was responsible for the modulation of the drug regimen according to systemic clinical manifestations, side effects, and laboratory data.

 

Control: N=20 patients

Conventional therapy (corticosteroids, N=17or chlorambucil, N=3)

 

Treatment regimen:

started on a regimen of 1.0 to 1.5 mg prednisolone/kg/d or chlorambucil

(Leukeran), 0.1 to 0.2 mg/kg/d, and the dosage was lowered according to clinical response. The internist was responsible for the modulation of the drug regimen according to systemic clinical manifestations, side effects, and laboratory data.

Length of follow-up:

6 months after start treatment

 

Lost to follow-up:

Intervention: 4/10=40%

N=2 lost for follow-up, N=1 GI discomfort, N=1 unreliable patient

 

Control: 4/10=40%

N=3 lost for follow-up (steroids), N=1 refused to take assigned treatment (leukeran)

 

Four patients in control group switched to cyclosporine in first six months because of

marked worsening of their ocular condition

Outcome measures:

Visual acuity

Extraocular manifestations of Behcet

 

Results:

Visual acuity:

Most eyes of patients receiving CsA demonstrate a better visual acuity after treatment than when entering the study, whereas many patients receiving conventional therapy have a similar or worse vision.

After 2 years of receiving CsA most patients continue to show stable or better visual acuity than baseline, and only in two patients was unmasking of the treatment necessary because of worsening of

the intraocular inflammatory processes and/or visual acuity. When receiving conventional therapy, most patients had

to be unmasked because of marked worsening, and only one patient is still under control after a follow-up of 2 years.

 

Extraocular manifestations:

Conventional therapy appears more beneficial than CsA. Aphthous stomatitis is slightly

better controlled with conventional therapy, whereas genital ulcers tend to recur less with CsA therapy. Skin lesions and arthritic manifestations are definitely less problematic, with conventional therapy than with CsA.

Randomisation by using sealed envelopes.

 

No report of blinding.

 

Small sample size, lost to follow up rate high (40% in both groups) and 4 patients (40%) in control group switched to cyclosporine in first six months (imprecision).

 

No statistical analysis performed.

 

GRADE: very low quality of evidence due to lack of blinding and very serious imprecision.

 

 

De Vries, 1990

Type of study: RCT

 

Country:

Netherlands

 

Competing interests:

Unclear. Sandoz supplied cyclosporin and placebo but no mention of further role

Inclusion criteria:

active idiopathic posterior uveitis, panuveitis or intermediate uveitis, an insufficient response to systemic corticosteroids, and a best corrected visual acuity of 0 5 or less in their best eye. This last criterion did not apply for patients with Behcet's disease or sympathetic ophthalmia, since they can be well separated from the other uveitis cases and since their poor prognosis under current therapy is well documented.

 

Exclusion criteria:

age under 18, presumed infectious uveitis, endstage

disease with irreversible retinal damage, corneal or lens opacities preventing the evaluation of the efficacy parameters, anticipated

intraocular surgery during the study, contraindications

to immunosuppression (that is, uncontrollable infections, malignancy, or a

history of malignancy), contraindications to oral

corticosteroid therapy, concomitant therapy

with cytostatic agents or nephrotoxic medicines,

impaired kidney or liver function, hypertension,

pregnancy, malabsorption syndrome, drug or

alcohol abuse, and non-cooperation.

Intervention: N=14 patients

cyclosporin plus low dose prednisone

 

Control: N=13 patients

Placebo plus low dose prednisone

 

Treatment regimen:

At entry into the study all patients received a low dose of prednisone (0 3 mg/kg/day to a maximum of 20 mg/day). In one group this was combined with cyclosporin in a single dose of 10 mg/kg/day, while the second group received a placebo instead. After two weeks of therapy and depending on the clinical response (see below) the corticosteroid dosage was reduced by 2.5 mg

per fortnight and eventually stopped. After oral corticosteroids had been tapered off to zero,

cyclosporin (or placebo) was reduced by 1 ml (= 100 mg) per month.

The dosages were tapered off in accordance with protocol in order to compare the two treatment groups with regard to the number of months of successful therapy before the uveitis relapsed.

The dosage of corticosteroids or cyclosporin (or placebo) could be kept constant only in case of a decrease in visual acuity of 1 rank number, compared with the best visual acuity, owing to uveitis, or in case of an unchanged visual acuity in combination with an

increase in inflammatory activity score of more than 4 points.

In order to safeguard the double-masked design of the study dose reductions were also made in the placebo group. The dosage of

corticosteroids or cyclosporin (or placebo) could not be increased.

The only concomitant medication

for uveitis allowed was dexamethasone 0.1% and/or atropine 1% eye drops. Subconjunctival

or parabulbar injections of corticosteroids were not allowed. A combination therapy was given because a

double-masked comparison of cyclosporin versus prednisone was not possible owing to the different administration forms and the outward side effects of corticosteroids.

Length of follow-up:

One year after start treatment

 

Lost to follow-up:

Intervention: 3/14=21%

One patient moved abroad and was lost for follow-up, one did not comply with the protocol, and one developed cataract.

 

Control: 3/13=23%

One patient had to undergo glaucoma surgery, one developed cataract, and

one had unexplained positive cyclosporin blood levels, probably owing to an accidental change in

assigned medication.

 

The findings from all the patients who entered the study were analysed. To account for those

patients who dropped out during the study the

efficacy results were expressed in Kaplan-Meier estimates of the 'survival' curves for the two treatment groups

 

Outcome measures:

Treatment success (i.e. number of months of successful therapy before the uveitis relapsed defined as decrease in visual acuity of ≥ 2 rank numbers compared

with the best visual acuity*, due to uveitis, or (b) an unchanged visual acuity in combination with an increase in inflammatory activity score of ≥ 4points).

* in order to make comparisons between the two measurement scales the visual acuity of each eye was given a rank number. For example, visual acuities of hand movements in one eye and 20/80 in the other were given the rank numbers 2 and 8 respectively.

 

Safety parameters: creatinine concentrations, diastolic blood pressure

 

Results:

Treatment success:

The cyclosprin group fared better than the

placebo group in number of months of successful therapy. However, the positive effect of cyclosporine was not lasting after dose reduction, and the difference between the two 'survival' curves did not reach statistical significance (p=0155, log rank test).

 

Safety

Under treatment three patients of the cyclosporin group had an increase in

serum creatinine concentration exceeding 50% of the baseline value; one patient for three consecutive months and the others for only one month. Interestingly also one patient of the placebo group had such an increase for one month. This patient was diagnosed as having an intermediate uveitis. No patient received other drugs known to be nephrotoxic.

Only one patient of the placebo group had a reduction in creatinine clearance exceeding 25% of the baseline value for one month, while four patients in the cyclosporin group had such a reduction.

A trace of proteinuria was occasionally

found in three patients of the placebo group and four patients of the cyclosporin group.

In four cyclosporin patients the diastolic

blood pressure increased 15-20 mmHg.

Randomisation by using a randomisation list (how it was generated not reported).

 

One masked investigator, with no information about the

assigned treatment, evaluated the efficacy parameters

and decided about possible changes in therapy according to the protocol. A second investigator who knew the assigned treatment checked the safety parameters and recorded the

subjective side effects.

 

Patients were likely to be blinded to allocation (not explicitly mentioned).

 

Small sample size (imprecision).

 

Co-medication (prednisone and dexamethasone 0.1% and/or atropine 1% eye drops) (indirectness of effect)

 

GRADE: low quality of evidence due to lack of blinding of all investigators, imprecision and indirectness.

 

 

Nussenblatt, 1991

Type of study: RCT

 

Country:

USA

 

Competing interests:

Not stated

Inclusion criteria:

Patients with intermediate or posterior noninfectious uveitis, 10 years of age or older, capable of understanding the goals of the project; had active bilateral disease with a visual acuity of 20/40 or worse in both eyes because of intraocular inflammation (active inflammation was defined as a recent [within four months] decrease of two or

more lines of visual acuity or active retinal lesions or vitreal haze); and had no underlying chronic infectious disorder, major organ

dysfunction, or history of neoplasia.

 

Exclusion criteria:

Patients who anticipated ocular surgery within the first six months of the study; who had been

treated for ocular disease with systemic corticosteroids or cytotoxic agents for at least one month before entering the study; who had insulin-dependent diabetes or uncontrolled

systemic hypertension with a diastolic pressure greater than 90 mm Hg on two occasions; or a female patient was pregnant (females of childbearing age were required to use an accepted method of contraception).

Intervention: N=28 patients

Cyclosporin

 

Treatment regimen:

10 mg/kg of body weight/day as a starting dosage. The dosage of cyclosporine could be as high as 15 mg/kg of body weight/day, but only for a short interval. Dosage depended on the clinical status of the patient

Topical medication could be used any time during the study.

 

Control: N=28 patients

Prednisolone

 

Treatment regimen:

Patients were given a dose of prednisolone (64 mg) that was pharmacologically equivalent

to 80 mg of prednisone if they weighed 70 kg or more, or the equivalent of 60 mg of prednisone (42 mg of prednisolone) if they weighed less than 70 kg. The maximal dose of prednisolone was the prednisone equivalent of 80 mg/ day for all patients. Dosage depended on the clinical status of the patient.

Topical medication could be used any time during the study.

Length of follow-up:

Three months after start treatment

 

Lost to follow-up:

6/56=11%

Not reported from which groups they were.

 

 

 

Outcome measures:

Treatment success

Defined as: improvement in visual acuity of 15 letters (three lines) or more in at least one eye, or an improvement of at least two increments on the vitreal haze scoring scheme. Additionally, patients taking prednisolone could take no more than 20 mg/day at the three-month evaluation.

 

Side effects

 

Results:

Treatment success:

Cyclosporine: 13/28=46%

Prednisolone: 13/28=46%

Difference n.s.

 

17 patients receiving prednisolone

therapy as their initial course of therapy were crossed over to cyclosporine therapy, whereas 13 of the cyclosporine patients crossed over to the prednisolone regimen. In both groups 2 patients had ≥ 15 letters improvement in VA.

 

Side effects

Hypertension, alterations in the serum creatinine concentration and higher mean systolic and diastolic blood pressures were more often observed in cyclosporine group.

 

 

Randomisation method not described.

 

Patients and outcome assessors blinded.

 

Small sample size (imprecision).

 

Co-medication (topical medication) (indirectness of effect)

 

GRADE: low quality of evidence due to unclear randomisation method, imprecision and indirectness.

 

 

AZATHIOPRINE VS. PLACEBO

Mathews, 1969

Type of study: RCT

 

Country:

Australia

 

Competing interests:

The work was supported by a grant from

the National Health and Medical Research Council of Australia.

Inclusion criteria:

Adult patients with diagnoses of active iritis or iridocyclitis

 

Exclusion criteria:

Not stated

Intervention: N=8 patients

azathioprine

 

Control: N=8 patients

Placebo

 

Treatment regimen:

Patients in the intervention

group were given 100 mg azathioprine twice daily for 3 months and patients in the control group received identical inert tablets. Systemic or local corticosteroid preparations and other standard treatments were maintained (or added) as necessary for uveitis, or for complicating systemic disease or glaucoma.

 

 

 

Length of follow-up:

3 months after start treatment

 

Lost to follow-up:

None

 

Outcome measures:

Improvement in symptoms (visual acuity, flares, intraocular pressure, cells in anterior chamber)

 

Results:

Improvement in symptoms

Patient-reported: 1/8 (12.5%) control patients and 5/11 (45%) intervention patients reported improvement (p=n.s.)

Improvement in visual acuity, flare, IOP not statistically significant more frequent in intervention group.

Reduction in VOK more frequently in azathioprine group (41%) vs. placebo group (25%), but difference was not statistically significant.

 

Adverse effects

One patient developed a transient neutropenia while receiving azathioprine.

 

Randomisation method not stated.

 

The patient, the ophthalmologists, and the supervising physician were unaware of which

preparation was supplied.

 

Very small sample size (imprecision).

 

Three patients who completed a course of placebo, received later a course of azathioprine, the results of which were included in the analysis; thus the nineteen completed courses included eleven with azathioprine and eight with placebo (possible confounding)

 

Co-medication (systemic or local corticosteroid preparations and other standard treatments) (indirectness of effect)

 

GRADE: very low quality of evidence due to unknown randomisation method, imprecision and indirectness.

Yazici, 1990

Type of study: RCT

 

Country:

Turkey

 

Competing interests:

The work was financially supported by Wellcome Foundation

 

Inclusion criteria:

Group 1:

Male patients with Behçet ‘s syndrome, < 40 years, duration of disease ≤ 24 months, no history or evidence of uveitis

 

Group 2:

Male patients with Behçet ‘s syndrome of any age or duration of disease, and ophthalmologic evidence of uveitis

 

Exclusion criteria:

Irreversible bilateral eye disease, fundi not assessable, lived more than a day’s journey from the trial center, receiving immunosuppressive agents, levamisole, or penicillamine in previous 3 months or systemic corticosteroids in previous month

Intervention: azathioprine

Group 1: N=12 patients

group 2: N=25 patients

 

Control: placebo

Group 1: N=13 patients

Group 2: N=23 patients

 

Treatment regimen:

Patients received either azathioprine (2.5 mg/kg/day , rounded to the nearest 25 mg) or matching placebo tablets. Patients left trial after severe drug reactions or on ophthalmologic advice in cases of severe eye disease; treatment with an alternative immunosuppressive agent was started without breaking the trial code. Patients with less severe exacerbations of eye disease remained in the study and were given additional methylprednisolone (usually 1000 mg intravenously on three alternate days) or oral corticosteroids.

 

 

 

Length of follow-up:

24 months after start treatment

 

Lost to follow-up:

Intervention: 3/37=8.1%

Two for military service, one due to concern about possible azoospermia.

 

Control: 7/36=19%

Two for military service, three for unknown reasons, one death due to pulmonary vascular disease due to Behçet ‘s syndrome, one due to seeking medical care elsewhere.

Outcome measures:

Effects on eye disease (indolent anterior and posterior uveitis and retinitis that can lead to blindness)

 

Results:

Withdrawal

Group 2:

6/23=26% patients on placebo were withdrawn due to severe eye disease.

 

Development of new eye disease

Group 1: 8/13 (62%) patients on placebo and 1/12 (8.3%) patients on azathioprine developed eye disease (p<0.001).

 

Group 2: 5/7 (71%) patients on placebo and 0/7 patients on azathioprine with uniocular eye disease at start developed eye disease in unaffected eye (p<0.001).

 

Hypopyon uveitis

Group 1: no episodes of hypopyon uveitis

Group 2: 1/25 (4%) patients on azathioprine and 7/23 (30%) patients on placebo had episodes of hypopyon uveitis (p=0.018).

 

Visual acuity

There was a small but significant deterioration in visual acuity in the placebo group (delta visual acuity 3.06 ± 2.40; p<0.025) (change from baseline).

 

Adverse effects

Patients taking azathioprine had less frequent oral ulcers, genital ulcers, arthritis. Gastrointestinal side effects were more frequent in azathioprine than placebo groups (23% vs. 18%; p<0.05). No serious side effects requiring withdrawal were attributable to azathioprine.

Randomisation method not stated.

 

Unclear who were blinded to allocation (article only mentions that trial was double-blind)

 

Small sample sizes (imprecision).

 

Co-medication (corticosteroid treatment remained available to all patients) (indirectness of effect)

 

GRADE: low quality of evidence due to unknown randomisation method, unclear blinding, imprecision and indirectness.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-04-2016

Laatst geautoriseerd : 01-04-2016

Uiterlijk in 2020 bepaalt het bestuur van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is te komen tot een eenduidig beleid binnen Nederland ten aanzien van diagnostiek en behandeling van uveitis.

 

Afbakening van de richtlijn

De richtlijn betreft zowel kinderen als volwassenen met uveitis.

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met uveitis.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een werkgroep en klankbordgroep ingesteld. De werkgroepleden en klankbordgroepleden zijn door hun beroepsvereniging gemandateerd voor deelname.

 

De werkgroep bestond uit oogartsen, kinderartsen en een internist-immunoloog. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

In de klankbordgroep hadden een oogarts, reumatoloog, internist-infectioloog en viroloog zitting. De klankbordgroep heeft aan het begin van het traject meegedacht over knelpunten en hebben de conceptrichtlijn becommentarieerd.

 

Werkgroep

  • Dr. J.H. de Boer, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht (voorzitter)
  • Drs. S.H.D. Blankenberg-Sprenkels, oogarts, Rijnstate
  • Dr. R.J. Erckens, oogarts, Maastricht UMC
  • Dr. L.I. Los, oogarts, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Dr. C. Meenken, oogarts, VU Medisch Centrum
  • Prof. dr. A. Rothova, oogarts, Erasmus MC
  • Dr. M.E.J. van Velthoven, oogarts, Oogziekenhuis Rotterdam
  • Prof. dr. P.M. van Hagen, internist-immunoloog, Erasmus MC
  • Drs. W. Armbrust, kinderarts, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Prof.dr. N.M. Wulffraat, kinderreumatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

 

Klankbordgroep

  • Drs. N. ten Dam-van Loon, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Drs. R.D.E. Fritsch-Stork, reumatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Dr. J.D.F. de Groot-Mijnes, moleculair micobioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Dr. J.J. Oosterheert, internist-infectioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

 

Met ondersteuning van:

  • N.F. Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S.K. Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Dr. N.H.J. van Veen, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • M.E. Wessels MSc, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek en belangen door kennisvalorisatie. Een overzicht vindt u hieronder.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis-valorisatie

Overige belangen

W. Armbrust

kinderarts-kinderreumatoloog, UMCG

vice voorzitter Nederlandse Vereniging Kinderreumatologie; onbetaald

geen

geen

geen

geen

geen

geen

S.H.D. Blankenberg-Sprenkels

oogarts, Rijnstate ziekenhuis

 

geen

geen

lid uveitis werkgroep

geen

geen

geen

J.H. de Boer

oogarts, UMC Utrecht

geen

Lid van advisory board (Abbvie), echter behandeling met TNF- α remmers is in het addendum van de richtlijn uveitis behandeld en zal niet worden meegenomen in de update van de richtlijn uveitis.
Geen aandelen of opties

geen

Medisch adviseur patiëntenvereniging uveitis

Begeleider onderzoek gefinancierd door Fischerstichting en stichting ODAS

geen

geen

R.J. Erckens

oogarts, MUMC

 

geen

geen

geen

geen

geen

geen

P.M. van Hagen

internist-immunoloog, Erasmus MC

 

geen

geen

geen

CORR, UITZICHT ABBVIE (pending)

geen

Lecture op eilanddagen uveitis Schiermonnikoog 2014 (sponsor Abbvie) nascholing over autoinflammatie versus autoimmuniteit aan de medische afdeling van AbbVie (2014) consultant Baxter International

L.I. Los

oogarts/UHD, UMCG; 0,8 fte

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

C. Meenken

oogarts Vumc 0,6 fte
oogarts OMC Zaandam 0,2 fte

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

A. Rothova

oogarts, Erasmus MC, 6/10 aanstelling

geen

advies organisatie symposium Schiermonnikoog "Eilanddagen oogheelkunde" deze symposium wordt door Abbvie georganiseerd. Wsl toelage.

geen

Medisch adviseur patiëntenvereniging uveitis

geen

geen

geen

M.E.J. van Velthoven

oogarts, Oogziekenhuis Rotterdam

Hoofdredacteur E-wise Oogheelkunde (Farmacotherapie-Online): Eenmaal per 1-1,5 jaar redactie vergadering, indien nodig review werkzaamheden van ingediende stukken. Betaald.
Spreker over Optical Coherence Tomography (op aanvraag voor Novartis, Bausch&Lomb) interactieve presentatie met als doen de interpretatie van OCT beelden te verbeteren bij perifere oogartsten en ondersteunend oogheelkundig personeel. Sprekersvergoeding.

geen

geen

Lid van 2e European Retina Panel, gesponsord door Allergan Europe b.v.
Driejarig programma met interactief congresbezoek en cursussen, begeleiding door internationale mentoren. Vergoeding reis- en verblijfskosten.

Principal investigator Humira-RCT('s) door AbbVie International.
Niet van toepassing op onderwerp richtlijn: Mede aanvrager voor ZonMW Top-subsidie over phase-resolved OCT (hoofdaanvrager Prof.J. de Boer). Mede-aanvrager Diabetisch Macula Oedeem RCtrial (Oogziekenhuis/Erasmus MC), gefinancierd door CORR

geen

voorzover bekend, nvt

N.M. Wulffraat

kinderarts, UMC Utrecht

Bestuurslid Pediatric Rheumatology European Society (onbetaald)
Bestuurslid Pediatric Rheumatology International trials organisation (onbetaald)
Ad hoc consultancy fees of speaker fees (vergoeding voor voordracht internationaal congres)

geen

geen

geen

Wetenschappelijke projecten gehonoreerd door ZonMW.
Diverse grants farmaceutische industrie (Roche, Abbvie) voor zorgverbeteringstrajecten UMCU (contracten getekend door financiele manager UMCU)
FP7 project pharmachild, farmacovigilantie biologicals gebruikt bij JIA

geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Aan het begin van het traject is er een bijeenkomst geweest met vertegenwoordigers van de Oogvereniging om het patiëntenperspectief in kaart te brengen en knelpunten te horen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Oogvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Zie hiervoor het Implementatieplan onder aanverwant.

 

De richtlijn wordt digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Ook zal de richtlijn in te zien en te downloaden zijn in de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is mede gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (http://www.agreetrust.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van richtlijnen.

 

Knelpunteninventarisatie

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er tijdens een invitational conference knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, de Nederlandse Internisten Vereniging, de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, Zorgverzekeraars Nederland en de Oogvereniging.

 

Uitgangsvragen

De voorzitter en de adviseur hebben concept uitgangsvragen opgesteld, mede op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld.

 

Zoeken literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen in Medline (OVID) en in de databases van Guidelines International Network, Trip en van het National Guideline Clearinghouse (USA) en naar systematische reviews via Medline (OVID).

 

Er is voor een aantal uitgangsvragen een systematische literatuursearch gedaan aan de hand van een PICO en specifieke zoektermen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden.

Niet alle uitgangsvragen leenden zich voor een PICO-vraagstelling. Voor deze vragen is geen systematische literatuursearch gedaan, maar zijn wel relevante (expert opinion) publicaties meegenomen in de Overwegingen.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence-tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode.

GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org).

 

Formuleren van de conclusies

Bij interventievragen maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden door de werkgroep de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Wanneer er voor een uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht, is de literatuur niet beoordeeld op kwaliteit en is de kracht van het bewijs niet bepaald.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het wetenschappelijk bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de richtlijn is rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Zie ‘Indicatoren’ onder aanverwant.

 

Kennislacunes

Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in ‘Kennislacunes’ onder aanverwant.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, de klankbordgroepleden en de genodigden voor de invitational conference voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar bevatten zoveel mogelijk op evidence gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op algemeen bewijs voor optimale zorg voor de gemiddelde patiënt, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn, bijvoorbeeld wanneer andere aandoeningen of andere medicatie met het hier voorgestelde beleid interfereren. Wanneer van de aanbevelingen uit de richtlijn wordt afgeweken, dient dit – indien relevant – in overleg met de patiënt te gebeuren en beargumenteerd en gedocumenteerd te worden in het patiëntendossier.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.