Corticosteroïdimplantaten bij uveitis
Uitgangsvraag
Is onderhoudsbehandeling met intravitreale slow release implantaten met corticosteroïden (intravitreal dexamethasone, fluocinolone acetonide) effectiever dan die met orale of regionale corticosteroïden in de vorm van triamcinolon parabulbair (subconjunctivaal) of intravitreaal per injectie en wat is de plaats van nieuwe implantaten?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Wat is de effectiviteit van intravitreale slow release implantaten vergeleken met standaard implantaten in patiënten met niet-infectieuze uveitis?
- Wat is de effectiviteit van intravitreale slow release implantaten vergeleken met parabulbaire en/of systemische therapie in patiënten met niet-infectieuze uveitis?
Aanbeveling
Overweeg een corticosteroïdimplantaat (dexamethasone implantaat 700 ug of fluocinolonacetonide implantaat 0.19mg) als er sprake is van niet-infectieuze uveitis indien parabulbaire corticosteroidinjecties onvoldoende werkzaam zijn óf niet mogelijk zijn (bijvoorbeeld door uitgebreide verklevingen).
Overweeg een corticosteroïdimplantaat onder één of meer van de volgende voorwaarden, indien aan bovenstaande wordt voldaan:
- Indien patiënt geen systemische medicatie wenst;
- Bij intolerantie voor immunosuppressiva;
- Bij unilaterale of asymmetrische uveitis;
- Bij therapieresistente uveitis en/of therapieresistent cystoïd macula oedeem;
- Als andere topicale behandelingen onvoldoende werken (of er contraindicaties voor zijn);
- De verwachting dat langdurige lokale behandeling benodigd is;
- Bij hypotonie;
- Als adjuvant bij immunosuppressiva.
Maak een afweging tussen het verwachte voordeel en de risico’s op o.a. cataract, glaucoom en endophthalmitis indien het plaatsen van een corticosteroïdimplantaat overwogen wordt.
Sluit infectieuze oorzaken van uveitis zo goed mogelijk uit voordat er met een corticosteroïdimplantaat behandeld wordt.
In verband met het risico op migratie van het implantaat naar de voorste oogkamer:
- Geef geen implantaat bij afakie en een chirurgische periferie iridectomie.
- Wees terughoudend met het plaatsen van een implantaat bij pseudofakie waarbij de lens niet in de kapselzak zit.
Monitor de patiënt met een corticosteroïdimplantaat met name op glaucoom en cataract.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is literatuuronderzoek gedaan naar de effectiviteit en veiligheid van verschillende corticosteroïdimplantaten bij patiënten met niet-infectieuze uveitis. Hierbij is gezocht naar studies die corticosteroïdimplantaten vergelijken met elkaar (PICO 1) en met parabulbaire en/of systemische behandelingen (PICO 2). Voor PICO 1 werden geen relevante studies gevonden. Voor PICO 2 werden twee relevante studies gevonden (Thorne, 2019; Pavesio, 2022), die ieder verschillende vergelijkingen onderzochten.
De RCT van Thorne (2019) onderzocht de vergelijking perioculair triamcinolone acetonide (PTA) vs. intravitreaal triamcinolone acetonide (ITA) vs. intravitreaal dexamethason implantaat (IDI), dat vervolgens uit elkaar is getrokken in twee vergelijkingen van ieder twee armen: IDI vs. PTA en IDI vs. ITA. Het bewijs suggereert dat IDI effectiever is dan PTA na 4 en 8 weken betreffende de cruciale uitkomst central subfield thickness (CST); na 12 en 24 weken was er geen (klinisch relevant) effect op CST meer. Er was geen verschil in effectiviteit tussen IDI en ITA op de uitkomst CST, en de betrouwbaarheidsintervallen rondom de gevonden effecten overschreed een onder- of bovengrens van klinische relevantie. Deze resultaten moeten echter voorzichtig geïnterpreteerd worden, omdat de trial vroegtijdig gestopt is en dit tot een overschatting van het effect op CST kan hebben geleid. Voor de uitkomsten inflammatie, chorioretinale lesies en vasculitis (allen cruciale uitkomsten) werd geen bewijs gevonden. Voor de uitkomsten cataract en glaucoom (beide belangrijke uitkomsten) was de data beperkt gerapporteerd, waardoor GRADE niet mogelijk was. Samenvattend is er op basis van dit bewijs niet te zeggen welke behandeling effectiever en veiliger is in patiënten met niet-infectieuze uveitis.
Pavesio (2022) was een post-hoc studie van een gerandomiseerde trial en werd in deze richtlijn geclassificeerd als een cohort studie. Deze studie onderzocht de vergelijking fluocinolone acetonide (FAi) vs. standaard zorg (systemische corticosteroïden) in patiënten met bilaterale niet-infectieuze uveitis. Het bewijs suggereert dat FAi effectiever was dan de standaard zorg met betrekking tot de uitkomst inflammatie (cruciale uitkomst). Echter, deze resultaten moeten voorzichtig geïnterpreteerd worden, omdat data voor inflammatie gedeeltelijk is geïmputeerd en de verdeling van deze imputaties scheef was. Een scheve verdeling van imputaties zou kunnen hebben geleid tot vertekende resultaten voor de uitkomst inflammatie. Daarnaast overschreed ook het betrouwbaarheidsinterval de rechtergrens van klinische relevantie. Voor de uitkomsten chorioretinale lesies en vasculitis (beide cruciale uitkomsten) werd geen bewijs gevonden. Voor de uitkomst cataract (belangrijke uitkomstmaat) werd een klinisch relevant effect voorzichtig in het voordeel van standaard zorg gevonden. Het bewijs voor de uitkomstmaat glaucoom (belangrijke uitkomstmaat) suggereerde geen verschil in veiligheid tussen FAi en standaard zorg, maar ook hier overschreed het betrouwbaarheidsinterval beide grenzen van klinische relevantie en moet het resultaat voorzichtig geïnterpreteerd worden. Voor de uitkomst central retina thickness (CRT) was de data beperkt gerapporteerd, waardoor GRADE niet mogelijk was. Samenvattend is er op basis van dit bewijs niet te zeggen welke behandeling effectiever en veiliger is in patiënten met niet-infectieuze uveitis.
Bijwerkingen die kunnen optreden bij zowel het gebruik van corticosteroïdimplantaten als parabulbaire danwel systemische steroïden is het (versneld) ontwikkelen van cataract en/of oculaire hypertensie (Daniel, 2017). Het risico op deze complicaties is afhankelijk van onder andere de duur en de dosering van de steroïden. Een ruime minderheid van de patiënten met oculaire hypertensie ten gevolge van steroïdengebruik ontwikkelt daadwerkelijk glaucoom.
De vraag is voor welke patiënt een implantaat geschikt is. In ieder geval moet van tevoren een infectieuze oorzaak van de uveitis zo goed mogelijk uitgesloten worden. Hierbij valt met name te denken aan unilaterale of asymmetrische uveitis of macula-oedeem (Adan, 2013) en aan uveitisbeelden die slecht op systeemtherapie reageren (Bajwa, 2014). Patiënten die niet geschikt zijn voor een implantaat zijn de bekende ‘steroid responders’, de patiënten die met een hoge oogdruk reageren op lokale steroiden.
Corticosteroïdimplantaten worden ook toegepast in onder andere de behandeling van diabetisch macula oedeem (DME). Echter kent DME een andere pathofysiologie dan macula oedeem in het kader van uveitis, waardoor de uitkomsten van studies omtrent DME en steroïdimplantaten niet gebruikt kunnen worden voor de PICOs in deze richtlijn.
Er is geen onderzoek gedaan naar de vergelijking tussen corticosteroïdimplantaten met elkaar of met systemische behandelingen in patiënten met specifieke oorzaken van niet-infectieuze uveitis.
Omdat de literatuur in de literatuursamenvatting beperkt was, is er ook gekeken naar aanpalende literatuur. De RCTs van Biswas (2024), Jaffe (2019), Jaffe (2020), Lowder (2011), Shin en Yu (2015), vergelijken een implantaat met sham en dit matcht niet met de PICOs. De genoemde studies worden hieronder besproken.
0.20 mg/dag FA vs. sham
De RCT van Biswas (2024) onderzocht de effectiviteit en veiligheid van het medicament 0.20 mg/dag Fluocinolone Acetonide (FA) (Iluvien) in patiënten met niet-infectieuze uveitis van het posterior segment in India. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd: 101 patiënten kregen gedurende 36 maanden 0.20 mg/dag FA en 52 patiënten kregen de sham injectie (controle arm). Na de sham injectie kregen patiënten in de controle arm de standaard therapie. Het is niet duidelijk wat de standaard therapie inhield. Over het algemeen lijkt behandeling met FA voordeliger dan behandeling met sham (gevolgd door de standaard therapie). Zo bleken na 36 maanden 47/101 (46.5%) patiënten in de FA groep opnieuw uveitis te hebben gekregen, vergeleken met 39/52 (75.0%) patiënten in de sham groep. Dit komt neer op een odds ratio van 3.45 (95% CI: 1.65, 7.22), wat je kan interpreteren als een 3.45 keer zo laag risico op ontwikkeling van uveitis in de FA groep vs sham groep. Macula oedeem was aanwezig in 33 ogen in de FA groep en in 13 ogen in de sham groep op baseline. Na 36 maanden bleken 8/33 (24.2%) ogen in de FA groep nog steeds macula oedeem te hebben vs 6/13 (46.2%) ogen in de sham groep. Verder was de gemiddelde dikte van het netvlies (‘central retinal thickness’) na 36 maanden 207.9 mm in de FA groep vs 226.1 mm in de sham groep. Na 36 maanden hadden 86/90 (95.6%) ogen geen ‘vitreous haze’ in de FA groep vs 37/44 (84.1%) ogen in de sham groep. Voor de uitkomst cataract was behandeling met FA juist nadeliger: na 36 maanden bleek een cataractoperatie vaker te zijn voorgekomen in de FA groep dan in de sham groep: 43/101 (70.5%) patiënten vs 9/52 (26.5%) patiënten.
0.18 mg FA vs. sham
De RCT van Jaffe (2019) onderzocht de effectiviteit en veiligheid van het medicament 0.18 mg FA in patiënten met niet-infectieuze uveitis van het posterior segment. In totaal werden 87 patiënten gerandomiseerd in de FA groep en 42 patiënten kregen de sham injectie gevolgd door de standaard therapie. Het is niet duidelijk wat de standaard therapie inhield. Over het algemeen lijkt behandeling met FA voordeliger dan behandeling met sham. In patiënten met bilaterale uveitis kreeg het ernstiger aangedane oog de FA behandeling. Na 6 maanden hadden 24/87 (27.6%) patiënten in de FA groep opnieuw uveitis vs 38/42 (90.5%) patiënten in de sham groep. Dit komt neer op een odds ratio van 24.94 (95% CI: 8.04, 77.39), wat je kan interpreteren als een 25 keer zo laag risico op ontwikkeling van uveitis in de FA groep vs sham groep. Macula oedeem was aanwezig in 49 ogen in de FA groep en in 27 ogen in de sham groep op baseline. Na 12 maanden bleken 14/49 (29.0%) ogen in de FA groep nog steeds macula oedeem te hebben vs 14/27 (51.8%) ogen in de sham groep. Na 12 maanden was de gemiddelde (± SD) dikte van het netvlies 285.5 ± 75.6 mm in de FA groep vs 303 ± 113.1 mm in de sham groep. Vitreous haze verbeterde sterker in de FA groep gedurende de eerste 12 maanden dan in de sham groep. Hetzelfde gold voor aantal cellen in de voorste oogkamer. Er was een significant verhoogd risico op cataract ontwikkeling in de FA groep vs sham groep (33% vs 12% resp.).
De RCT van Jaffe (2020) onderzocht dezelfde vraag, maar keek specifiek naar de eerdergenoemde uitkomsten na 36 maanden (zie beschrijving Jaffe 2019). Over het algemeen lijkt behandeling met FA voordeliger dan behandeling met sham (gevolgd door de standaard therapie). In patiënten met bilateraal uveitis kreeg het ernstigere aangedane oog de behandeling met FA. Na 36 maanden hadden 57/87 (65.5.6%) patiënten in de FA groep opnieuw uveitis vs 41/42 (97.6%) patiënten in de sham groep. Dit komt neer op een odds ratio van 21.58 (95% CI: 2.83, 164.70), wat je kan interpreteren als een 22 keer zo laag risico op ontwikkeling van uveitis in de FA groep vs sham groep. Macula oedeem was aanwezig in 49 ogen in de FA groep en in 27 ogen in de sham groep op baseline. Na 36 maanden bleken minder ogen in de FA groep macula oedeem te hebben dan in de sham groep: 13.0% vs 27.3% respectievelijk. Na 36 maanden was de gemiddelde dikte van het netvlies in de FA groep lager dan in de sham groep. Vitreous haze verbeterde sneller in de FA groep gedurende de eerste 36 maanden dan in de sham groep. Hetzelfde gold voor aantal cellen in de voorste oogkamer. Er was een significant verhoogd risico op cataract ontwikkeling in de FA groep vs sham groep (73.8% vs 23.8% resp.).
Dexamethason vs. sham
De RCT van Lowder (2011) vergelijkt behandeling met 0.7 mg DEX (n=77 patiënten) vs 0.35 DEX (n=76 patiënten) vs sham (n=76 patiënten) in patiënten met niet-infectieuze intermediaire of posterior uveitis. De primaire uitkomstmaat was de proportie ogen met een vitreous haze score van 0 (=geen inflammatie) na 8 weken. Na 8 weken had 36/77 (47%) patiënten in de 0.7 mg DEX groep een vitreous haze score van 0 vs 27/76 (36%) patiënten in de 0.35 mg DEX groep vs 9/76 (12%) patiënten in de sham groep. Na 6 maanden was de incidentie van cataract in de phake ogen 9/62 (15%) in de 0.7 mg DEX groep vs 6/51 (12%) in de 0.35 mg DEX groep vs 4/55 (7%) in de sham groep. Het percentage ogen dat aanvullende therapie nodig had (in verband met een toename van de vitreale haze score tussen de 3 en 8 weken) was 38% in de 0.7 mg DEX groep vs 25% in de 0.35 mg DEX groep vs 22% in de sham groep. Na 8 weken was de gemiddelde afname in dikte van de retina (‘central macular thickness’) t.o.v. baseline groter in de 0.7 mg en 0.35 mg DEX groepen vs. sham groepen (-99.4 mm en -91 mm vs -12.4 mm). Deze afname was echter na 6 maanden niet meer significant verschillend.
Systemisch + Intravitreaal triamcinolon acetonide (TA) vs systemisch + sham
De studie van Shin en Yu (2015) voerde een RCT uit waarin de toegevoegde waarde van intravitreaal TA voor macula oedeem t.o.v. systemische behandeling werd onderzocht in patiënten met niet-infectieuze uveitis en macula oedeem. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd. In totaal werden 50 patiënten toegelaten tot de studie, waarbij 25 patiënten de intravitreale TA injectie (4 mg/0.1 ml) kregen en 25 patiënten de sham injectie. Daarbovenop kregen beide groepen systemische medicatie of immunosuppressiva. De primaire uitkomst was de verandering in dikte van de retina tot 6 maanden follow-up. Eén maand na de TA injectie, daalde de dikte van de centrale fovea significant, terwijl dit pas na 3 maanden was in de sham groep. Er waren geen significante verschillen tussen de 2 groepen gedurende 6 maanden. Het aantal patiënten bij wie systemische prednisolone verlaagd kon worden tot <10 mg was significant groter in de TA groep vs sham groep (22/25 [88%] patiënten vs 14/25 [56%] respectievelijk). Bij 4/16 (25%) patiënten met phake ogen in de TA groep werd cataract progressie waargenomen en dit was bij 2/13 (15%) patiënten in de sham groep het geval. Geen van de patiënten had een cataractoperatie nodig gedurende de studie.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het idee om lokaal te kunnen behandelen in plaats van systemisch kan zowel vanuit de patiënt als de behandelaar een aantrekkelijke optie zijn. Voordelen voor de patiënt zijn dat de systemische bijwerkingen gering zijn en de medicatie dicht bij het te behandelen weefsel gebracht wordt. Ook hoeft de patiënt er niet aan te denken om zijn medicatie in te nemen en er zijn geen laboratoriumcontroles nodig: bij systemische behandeling door middel van csDMARD's en/of bDMARD's is er met regelmaat bloedonderzoek nodig om de systemische bijwerkingen te monitoren.
De behandeling met sustained-release implantaten kent verschillende nadelen voor een patiënt. Niet iedere patiënt durft een lokale behandeling aan. Het implantaat moet ingebracht worden middels een injectie, dit kan ondanks lokale verdoving door patiënten als pijnlijk worden ervaren. Daarnaast hebben de implantaten een beperkte levensduur. Ook kunnen er serieuze complicaties voor het oog optreden, zoals cataract en glaucoom. Daarnaast kan er sprake zijn van lekkende wond na het plaatsen van een implantaat. Vanwege het risico op glaucoom, moet de oogboldruk gemonitord worden. Naast een sterk verhoogd risico op cataract en glaucoom is de prevalentie van andere risicofactoren ook relatief hoog (bijvoorbeeld endophthalmitis 1% (Callanan, 2008; Goldstein, 2007; Jaffe, 2006), ablatio retinae 2% (Adan, 2013; Callanan, 2008; Goldstein, 2007) en glasvochtbloeding 16% (Burkholder, 2013). Oncontroleerbaar glaucoom (Goldstein, 2007), endophthalmitis, implant migratie (Itty, 2015; Tomkins, 2014) en een niet-werkend implantaat (Hebson, 2011), kunnen indicaties zijn om het implantaat te verwijderen.
Een belangrijk verschil tussen de FAi en de IDI is dat FAi niet-oplosbaar is en dus in het oog blijft zitten, in tegenstelling tot IDI, dat wel oplosbaar is.
Kosten (middelenbeslag)
De kostprijs van intravitreale slow release implantaten met corticosteroïden (ozurdex, iluvien) is significant hoger dan die van orale of regionale corticosteroïden in de vorm van triamcinolon parabulbair (subconjunctivaal) of intravitreaal per injectie. Aangezien er geen bewijs is dat intravitreale slow release implantaten effectiever of veiliger zijn dan parabulbaire behandeling in de behandeling van niet-infectieuze uveitis, dient dit meegenomen te worden in de keuze van behandeling.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Vanwege het risico op oogdrukstijging, is het aan te raden ná het plaatsen van het implantaat een extra oogdrukcontrole te verrichten. Daarnaast zal de patient frequent moeten worden gecontroleerd om het effect van de behandeling te monitoren.
Duurzaamheid
Het is te overwegen om in overleg met de oogarts de controle van de oogdruk te laten doen door een opticien of optometrist in de regio (non-contact danwel applanatoir), om reisbewegingen en dus een hogere CO2 uitstoot te beperken.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Er is weinig evidence dat een implantaat superieur is aan systemische behandeling of lokale (niet-implantaat) steroïden. Daarbij komt dat de kosten van een implantaat significant hoger zijn dan van parabulbaire of intravitreale steroïden. Ook geven implantaten een serieus risico op bijwerkingen zoals cataract en glaucoom. Wel kunnen implantaten een goed alternatief bieden, wanneer systemische behandeling of andere lokale behandelingen geen goede optie zijn voor patiënt.
Onderbouwing
Achtergrond
Non-infectious uveitis can be treated with systemic medication, and with local corticosteroids (topical, subconjunctival, intravitreal or by using intravitreal implants). Using intravitreal injections or implants, the steroid is directly injected into the posterior segment of the eye. The treatment duration of intravitreal injections triamcinolon 4 mg/0,1ml is limited to 4 weeks. Corticosteroid implants have a longer treatment duration of 4 months till 2 or 3 years. We questioned the efficacy and safety of corticosteroid implants as compared to other treatments (systemic therapy/periocular) and as compared to each other.
Conclusies / Summary of Findings
PICO1: CORTICOSTEROID IMPLANTS
|
no GRADE |
No evidence was found regarding the effect of slower-release new corticosteroid implants on inflammation, chorioretinal lesions, central macular edema (CME), cataract, glaucoma, vasculitis, and clinical indication to add or increase dose of systemic therapy when compared with slow-release standard corticosteroid implants in patients with non-infectious uveitis. |
PICO2: CORTICOSTEROID IMPLANTS VS. SYSTEMIC THERAPY/PARABULBAIR
Comparison 1: intravitreal dexamethasone implant (IDI) vs. periocular triamcinolone acetonide (PTA)
|
no GRADE |
No evidence was found regarding the effect of intravitreal dexamethasone implant (IDI) on inflammation, chorioretinal lesions, vasculitis, clinical indication to add or increase dose of systemic therapy, cataract and glaucoma when compared with periocular triamcinolone acetonide (PTA) in patients with non-infectious uveitis. |
|
Low GRADE |
Intravitreal dexamethasone implant (IDI) may give more reduction of CST at 4 weeks and 8 weeks when compared with periocular triamcinolone acetonide (PTA) in patients with non-infectious uveitis.
Source: Thorne, 2019 |
|
Low GRADE |
Intravitreal dexamethasone implant (IDI) may result in little to no difference in CST at 12 weeks and 24 weeks when compared with periocular triamcinolone acetonide (PTA) in patients with non-infectious uveitis.
Source: Thorne, 2019 |
Comparison 2: intravitreal dexamethasone implant (IDI) vs. intravitreal triamcinolone acetonide (ITA)
|
no GRADE |
No evidence was found regarding the effect of intravitreal dexamethasone implant (IDI) on inflammation, chorioretinal lesions, vasculitis, clinical indication to add or increase dose of systemic therapy, cataract and glaucoma when compared with ITA in patients with non-infectious uveitis. |
|
Low GRADE |
Intravitreal dexamethasone implant (IDI) may result in little to no difference in CST at 4 weeks, 8 weeks, 12 weeks and 24 weeks when compared with intravitreal triamcinolone acetonide (ITA) in patients with non-infectious uveitis.
Source: Thorne, 2019 |
Comparison 3: fluocinolone acetonide implant (FAi) vs. standard-of-care
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of fluocinolone acetonide implant on chorioretinal lesions, vasculitis, clinical indication to add or increase dose of systemic therapy and CRT when compared with standard-of-care in patients with non-infectious uveitis. |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of fluocinolone acetonide implant on inflammation, cataract and glaucoma when compared with standard-of-care in patients with non-infectious uveitis.
Source: Pavesio, 2022 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
PICO1: CORTICOSTEROID IMPLANTS
No studies were included in the summary of literature.
PICO2: CORTICOSTEROID IMPLANTS VS. SYSTEMIC THERAPY/PARABULBAIR
Description of studies
The randomized controlled trial (the POINT Trial) by Thorne (2019) investigated the efficacy of three different types of implants for the treatment of uveitic macular edema: intravitreal triamcinolone acetonide (ITA), intravitreal dexamethasone implant (IDI) and periocular triamcinolone acetonide (PTA). In total, 192 patients (235 eyes) aged ³ 18 years and with non-infectious anterior, intermediate, posterior, or panuveitis and macular edema were enrolled in the trial between June 2015 and July 2017. Patients were followed for 24 weeks. If patients had bilateral macular edema, they received the same treatment in both eyes. Patients were randomized to either receive 4 mg of ITA, 0.7 mg IDI or 40 mg of PTA. Outcome measures relevant for the literature analysis included central subfield thickness (CST) assessed with optical coherence tomography (OCT), at least 20% improvement of macular edema and need for glaucoma or cataract surgery.
Pavesio (2022) performed a post-hoc analysis using data of a randomized controlled trial. In this study, the effect of treatment with an intravitreal implant of 0.2 mg/day fluocinolone acetonide (FA, ILUVIEN) versus standard-of-care (which included systemic corticosteroids amongst others) in patients with non-infectious uveitis of the posterior segment (NIU-PS) was investigated. Selection criteria included ³18 years of age, diagnosis of NIU-PS in at least one eye for at least one year and ³2 recurrences of uveitis requiring systemic corticosteroid or immunosuppressive treatment, or intraocular corticosteroids. Patients with infectious etiology or evidence of glaucoma/ocular hypertension were excluded. This post-hoc analysis focused only on 59 patients with bilateral NIU-PS in the 0.2 mg/day FAi treatment arm of a previous RCT. In this study, the more severely affected eye received 0.2 mg/day FAi treatment and the fellow eye received standard-of-care. Patients were followed for 36 months. Outcomes relevant for the literature analysis included number of recurrences (defined as ³15-letter decrease in visual acuity or ³2-step increase in anterior chamber cells or vitreous haze) and cataract surgery.
Results
PICO1: CORTICOSTEROID IMPLANTS
None of the included studies reported one of the outcome measures; inflammation (anterior chamber cells [uveitis anterior], vitreous haze [uveitis posterior]); chorioretinal lesions, CME, Ocular adverse events from medication, vasculitis or clinical indication to add or increase dose of systemic therapy for slower-release new corticosteroid implants compared to slow-release standard corticosteroid implants in patients with non-infectious uveitis.
PICO2: CORTICOSTEROID IMPLANTS VS. SYSTEMIC THERAPY/PARABULBAIR
The selected studies describe the comparisons ITA vs. IDI vs. PTA (Thorne, 2019) and FAi vs. standard-of-care (Pavesio, 2022). Therefore, the outcomes in the studies are described, per comparison, below.
Comparison 1: IDI (n=79 eyes) vs. PTA (n=74 eyes) (Thorne, 2019)
Inflammation (anterior chamber cells [uveitis anterior], vitreous haze [uveitis posterior])
None of the included studies reported the outcome inflammation (anterior chamber cells [uveitis anterior], vitreous haze [uveitis posterior]) for IDI compared to PTA in patients with non-infectious uveitis.
Chorioretinal lesions
None of the included studies reported the outcome chorioretinal lesions for IDI compared to PTA in patients with non-infectious uveitis.
Cystoid Macular Edema (CME)
CST
One study reported the outcome CST, which was measured at 4 weeks, 8 weeks (maximum benefit for both treatment arms), 12 weeks and 24 weeks (Thorne, 2019). CST is a measure of CME.
CST at 4 weeks
After 4 weeks, IDI was superior to PTA. The ratio of the proportion of baseline between treatment arms was 0.71 (99.87% CI: 0.59, 0.86), in favor of IDI, and clinically relevant.
CST at 8 weeks
After 8 weeks, IDI was superior to PTA. The ratio of the proportion of baseline between treatment arms was 0.69 (99.87% CI: 0.56, 0.86), in favor of IDI, and clinically relevant.
CST at 12 weeks
After 12 weeks, IDI was non-inferior to PTA. The ratio of the proportion of baseline between treatment arms was 0.84 (99.87% CI: 0.67, 1.06), and not clinically relevant.
CST at 24 weeks
After 24 weeks, IDI was non-inferior to PTA. The ratio of the proportion of baseline between treatment arms was 0.89 (99.87% CI: 0.72, 1.10), and not clinically relevant.
Ocular adverse events from medication
Cataract
No tabular data were reported. However, Thorne (2019) did describe that “no cataract surgeries were needed during the study”. The GRADE approach could not be applied, due to lack of data.
Glaucoma
One study described only marginal information related to this outcome (Thorne, 2019). No specific data were reported for the group that received IDI. In the PTA group, authors reported that “one eye received a new diagnosis of glaucoma” and “there were no eyes that required glaucoma surgery” (Thorne, 2019). The GRADE approach could not be applied, due to lack of data.
Vasculitis
None of the included studies reported the outcome vasculitis for IDI compared to PTA in patients with non-infectious uveitis.
Clinical indication to add or increase dose of systemic therapy
None of the included studies reported the outcome clinical indication to add or increase dose of systemic therapy for IDI compared to PTA in patients with non-infectious uveitis.
Comparison 2: IDI (n=79 eyes) vs.ITA (n=82 eyes) (Thorne, 2019)
Inflammation (anterior chamber cells [uveitis anterior], vitreous haze [uveitis posterior])
None of the included studies reported the outcome inflammation (anterior chamber cells [uveitis anterior], vitreous haze [uveitis posterior]) for IDI compared to ITA in patients with non-infectious uveitis.
Chorioretinal lesions
None of the included studies reported the outcome chorioretinal lesions for IDI compared to ITA in patients with non-infectious uveitis.
Cystoid Macular Edema (CME)
CST
One study reported the outcome CST, which was measured at 4 weeks, 8 weeks (maximum benefit for both treatment arms), 12 weeks and 24 weeks (Thorne, 2019). CST is a measure of CME.
CST at 4 weeks
After 4 weeks, IDI was non-inferior to ITA. The ratio of the proportion of baseline between treatment arms was 0.97 (99.87% CI: 0.80, 1.18), and not clinically relevant.
CST at 8 weeks
After 8 weeks, IDI was non-inferior to ITA. The ratio of the proportion of baseline between treatment arms was 0.88 (99.87% CI: 0.71, 1.08), and not clinically relevant.
CST at 12 weeks
After 12 weeks, IDI was non-inferior to ITA. The ratio of the proportion of baseline between treatment arms was 1.03 (99.87% CI: 0.84, 1.27), and not clinically relevant.
CST at 24 weeks
After 24 weeks, IDI was non-inferior to ITA. The ratio of the proportion of baseline between treatment arms was 0.89 (99.87% CI: 0.72, 1.10), and not clinically relevant.
Ocular adverse events from medication
Cataract
No tabular data were reported. However, Thorne (2019) did describe that “no cataract surgeries were needed during the study”. The GRADE approach could not be applied, due to lack of data.
Glaucoma
One study described only marginal information related to this outcome (Thorne, 2019). No specific data were reported for the group that received IDI or ITA. Authors reported that “there were no eyes that required glaucoma surgery” (Thorne, 2019). The GRADE approach could not be applied, due to lack of data.
Vasculitis
None of the included studies reported the outcome vasculitis for IDI compared to ITA in patients with non-infectious uveitis.
Clinical indication to add or increase dose of systemic therapy
None of the included studies reported the outcome clinical indication to add or increase dose of systemic therapy for IDI compared to ITA in patients with non-infectious uveitis.
Comparison 3: fluocinolone acetonide implant (FAi) vs. standard-of-care (Pavesio, 2022)
Inflammation (anterior chamber cells [uveitis anterior], vitreous haze [uveitis posterior])
One study addressed the outcome recurrence of uveitis after 36 months, which was defined as ≥15-letter decrease in visual acuity or ≥2-step increase in anterior chamber cells or vitreous haze (Pavesio, 2022). In the study of Pavesio (2022), 71.2% of the FAi treated eyes experienced recurrences, and this was 94.9% in the standard-of-care treated eyes. This corresponds to a difference in proportion of 23.7% (95% CI, 10.9% to 36.6%), in favour of the FAi treated eyes.
Chorioretinal lesions
None of the included studies reported the outcome chorioretinal lesions for FAi compared to standard-of-care (systemic therapy) in patients with non-infectious uveitis.
Cystoid Macular Edema (CME)
Central retinal thickness (CRT)
One study reported the outcome central retinal thickness (Pavesio, 2022). However, no tabular data were reported. Authors described the following: “reduction in central foveal thickness occurred rapidly in the FAi-treated eyes and was maintained consistently through to month 36; in the fellow eyes, there was poorer control generally and particularly between months 18 and 30.” The GRADE approach could not be applied, due to lack of data.
Ocular adverse events from medication
Cataract
One study reported the outcome cataract surgery after 36 months follow-up (Pavesio, 2022). Pavesio (2022) reported that 18/25 (72.0%) of the FAi treated phakic eyes required cataract surgery, and this was 10/27 (37.0%) in the fellow treated phakic eyes. This corresponds to a RR of 1.94 (95% CI; 1.12 to 3.37), in favour of the fellow treated eyes and clinically relevant.
Glaucoma
One study reported the outcome use of intraocular pressure (IOP)-lowering medication as a surrogate outcome for glaucoma (Pavesio, 2022). Pavesio (2022) reported that 26/59 (44.1%) of the FAi treated eyes required IOP-lowering medication, and this was the case for 29/59 (49.2%) of the fellow treated eyes. This corresponds to a RR of 0.90 (95 CI; 0.61 to 1.32).
Vasculitis
None of the included studies reported the outcome vasculitis for slow-release corticosteroid implants compared to systemic therapy in patients with non-infectious uveitis.
Clinical indication to add or increase dose of systemic therapy
None of the included studies reported the outcome clinical indication to add or increase dose of systemic therapy for slow-release corticosteroid implants compared to systemic therapy in patients with non-infectious uveitis.
Level of evidence of the literature
PICO1: CORTICOSTEROID IMPLANTS
The GRADE approach could not be applied, because there were no studies included in the summary of literature.
PICO2: CORTICOSTEROID IMPLANTS VS. SYSTEMIC THERAPY/PARABULBAIR
Comparison 1: intravitreal dexamethasone implant (IDI) vs. periocular triamcinolone acetonide (PTA)
The level of evidence regarding the outcomes inflammation, chorioretinal lesions, vasculitis and clinical indication to add or increase dose of systemic therapy was not graded as it was not reported in the included studies.
The level of evidence regarding the outcome measure CST at 4 weeks, 8 weeks, and 12 weeks was retrieved from an RCT and therefore started high. The level of evidence was downgraded by two levels because of study limitations including the fact that the trial was stopped prematurely (-1 risk of bias) and the CI crossed the right boundary of clinical relevance (-1 imprecision). The final level of evidence was graded ‘low’.
The level of evidence regarding the outcome measure CST at 24 weeks was retrieved from an RCT and therefore started high. The level of evidence was downgraded by two levels because of study limitations including the fact that the trial was stopped prematurely (-1 risk of bias) and the CI crossed the left boundary of clinical relevance (-1 imprecision). The final level of evidence was graded ‘low’.
The level of evidence regarding the outcome measure cataract and glaucoma was not graded, due to lack of data in the included studies.
Comparison 2: intravitreal dexamethasone implant (IDI) vs. intravitreal triamcinolone acetonide (ITA)
The level of evidence regarding the outcomes inflammation, chorioretinal lesions, vasculitis and clinical indication to add or increase dose of systemic therapy was not graded as it was not reported in the included studies.
The level of evidence regarding the outcome measures CST at 4 weeks, 8 weeks, and 24 weeks was retrieved from an RCT, and therefore started high. The level of evidence was downgraded by two levels because of study limitations including the fact that the trial was stopped prematurely (-1 risk of bias) and the 95% CI is crossing the left boundary of clinical relevance (-1 imprecision). The final level of evidence was graded ‘low’.
The level of evidence regarding the outcome measures CST at 12 weeks was retrieved from an RCT and therefore started high. The level of evidence was downgraded by two levels because of study limitations including the fact that the trial was stopped prematurely (-1 risk of bias) and the 95% CI is crossing the right boundary of clinical relevance (-1 imprecision). The final level of evidence was graded ‘low’.
The level of evidence regarding the outcome measure cataract and glaucoma was not graded, due to lack of data in the included studies.
Comparison 3: fluocinolone acetonide implant (FAi) vs. standard-of-care
The level of evidence regarding the outcomes chorioretinal lesions, vasculitis and clinical indication to add or increase dose of systemic therapy was not graded as it was not reported in the included studies.
The level of evidence regarding the outcome CRT was not graded, due to lack of data in the included studies.
The level of evidence regarding the outcome measure inflammation was retrieved from a post-hoc analysis of an RCT (classified as a cohort study) and therefore started low. The level of evidence was downgraded by two levels because of study limitations including skewed distribution of imputed data of recurrences (-1 risk of bias) and the 95% CI crossed the right boundary of clinical relevance (-1 imprecision). The final level of evidence was graded ‘very low’.
The level of evidence regarding the outcome measure cataract and glaucoma was retrieved from a post-hoc analysis of a randomized controlled trial (classified as a cohort study) and therefore started low. The level of evidence was downgraded by one level because the 95% CI crossed the right boundary of clinical relevance (-1 imprecision). The final level of evidence was graded ‘very low’.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following questions:
PICO1: corticosteroid implants
What is the effectiveness of slower-release implants as compared to standard implants in patients with non-infectious uveitis?
|
P: patients |
Patients with non-infectious uveitis |
|
I: intervention |
Slower-release new corticosteroid implants (intravitreal fluocinolone acetonide, FAi) |
|
C: control |
Slow-release standard corticosteroid implants (intravitreal dexamethasone implant, IDI) |
|
O: outcome |
Inflammation (SUN grading): increase in anterior chamber cells and increase in vitreous haze, chorioretinal lesions, cystoid macular edema (CME), ocular adverse events from medication (cataract, glaucoma), vasculitis, tapering of systemic therapy to control inflammation |
PICO2: corticosteroid implants vs. systemic therapy/parabulbair
What is the effectiveness of slow-release implants as compared to parabulbair and/or systemic therapy in patients with non-infectious uveitis?
|
P: patients |
Patients with non-infectious uveitis |
|
I: intervention |
Slow-release corticosteroid implants (FAi or IDI) |
|
C: control |
Parabulbair and/or systemic therapy |
|
O: outcome |
Inflammation (SUN grading): increase in anterior chamber cells and increase in vitreous haze, chorioretinal lesions, cystoid macular edema (CME), ocular adverse events from medication (cataract, glaucoma), vasculitis, tapering of systemic therapy to control inflammation |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered (reduction of) inflammation, chorioretinal lesions, vasculitis, and CME as critical outcome measures for decision making; and ocular adverse events from medication and tapering of systemic therapy as important outcome measures for decision making.
A priori, the guideline development group defined the outcome inflammation as ‘increase/reduction in anterior chamber cells’ or ‘increase/reduction in vitreous haze’. The guideline development group did not define the outcomes chorioretinal lesions, vasculitis, CME, and ocular adverse events (cataract, glaucoma), but used the definitions in the studies.
The guideline development group defined a mean difference (MD) of 10% for continuous outcomes, a relative risk (RR) of <0.80 and >1.25 for dichotomous outcomes, and a risk difference (RD) of 25% for dichotomous outcomes with very few events, as a minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 16-01-2024. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 153 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews and randomized controlled trials about corticosteroid implants for patients with non-infectious uveitis. Twenty studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 18 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and 2 studies were included.
Results
Two studies were included in the analysis of the literature (no studies for PICO 1 [corticosteroid implants vs each other]; two studies for PICO 2 [corticosteroid implants vs systemic therapy]). Of the two studies in PICO 2, one study was an RCT and the other study was a post-hoc analysis of an RCT (classified as a cohort study). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- -In literature analysis-
- Pavesio C, Heinz C. Non-infectious uveitis affecting the posterior segment treated with fluocinolone acetonide intravitreal implant: 3-year fellow eye analysis. Eye (Lond). 2022 Jun;36(6):1231-1237. doi: 10.1038/s41433-021-01608-9. Epub 2021 Jun 11. PMID: 34117380; PMCID: PMC9151815.
- Thorne JE, Sugar EA, Holbrook JT, Burke AE, Altaweel MM, Vitale AT, Acharya NR, Kempen JH, Jabs DA; Multicenter Uveitis Steroid Treatment Trial Research Group. Periocular Triamcinolone vs. Intravitreal Triamcinolone vs. Intravitreal Dexamethasone Implant for the Treatment of Uveitic Macular Edema: The PeriOcular vs. INTravitreal corticosteroids for uveitic macular edema (POINT) Trial. Ophthalmology. 2019 Feb;126(2):283-295. doi: 10.1016/j.ophtha.2018.08.021. Epub 2018 Sep 27. PMID: 30269924; PMCID: PMC6348060.
- -In evidence-to-decision framework-
- Adán A, Pelegrín L, Rey A, Llorenç V, Mesquida M, Molins B, Ríos J, Keller J. Dexamethasone intravitreal implant for treatment of uveitic persistent cystoid macular edema in vitrectomized patients. Retina. 2013 Jul-Aug;33(7):1435-40. doi: 10.1097/IAE.0b013e31827e247b. PMID: 23514796.
- Bajwa A, Aziz K, Foster CS. Safety and efficacy of fluocinolone acetonide intravitreal implant (0.59 mg) in birdshot retinochoroidopathy. Retina. 2014 Nov;34(11):2259-68. doi: 10.1097/IAE.0000000000000239. PMID: 24999722.
- Biswas J, Tyagi M, Agarwal M; PSV-FAI-005 Investigation Group. The 0.2-μg/day Fluocinolone Acetonide Intravitreal Implant in Chronic Noninfectious Posterior Uveitis: A 3-year Randomized Trial in India. Ophthalmol Sci. 2023 Sep 16;4(1):100403. doi: 10.1016/j.xops.2023.100403. PMID: 38027419; PMCID: PMC10630780.
- Burkholder BM, Wang J, Dunn JP, Nguyen QD, Thorne JE. Postoperative outcomes after fluocinolone acetonide implant surgery in patients with birdshot chorioretinitis and other types of posterior and panuveitis. Retina. 2013 Sep;33(8):1684-93. doi: 10.1097/IAE.0b013e31828396cf. PMID: 23549097; PMCID: PMC3828657.
- Callanan DG, Jaffe GJ, Martin DF, Pearson PA, Comstock TL. Treatment of posterior uveitis with a fluocinolone acetonide implant: three-year clinical trial results. Arch Ophthalmol. 2008 Sep;126(9):1191-201. doi: 10.1001/archopht.126.9.1191. PMID: 18779477.
- Daniel E, Pistilli M, Kothari S, Khachatryan N, Kaçmaz RO, Gangaputra SS, Sen HN, Suhler EB, Thorne JE, Foster CS, Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT, Levy-Clarke GA, Bhatt NP, Kempen JH; Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases Research Group. Risk of Ocular Hypertension in Adults with Noninfectious Uveitis. Ophthalmology. 2017 Aug;124(8):1196-1208. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.03.041. Epub 2017 Apr 19. PMID: 28433444; PMCID: PMC5522760.
- Goldstein DA, Godfrey DG, Hall A, Callanan DG, Jaffe GJ, Pearson PA, Usner DW, Comstock TL. Intraocular pressure in patients with uveitis treated with fluocinolone acetonide implants. Arch Ophthalmol. 2007 Nov;125(11):1478-85. doi: 10.1001/archopht.125.11.ecs70063. Epub 2007 Oct 8. PMID: 17923537.
- Hebson CB, Srivastava SK. A functional, nonfunctioning Retisert implant. Ocul Immunol Inflamm. 2011 Jun;19(3):210-1. doi: 10.3109/09273948.2011.568661. PMID: 21595538.
- Itty S, Callanan D, Jones R, Pecen P, Martel J, Jaffe GJ. Spontaneous dislocation of fluocinolone acetonide implant pellets from their suture struts. Am J Ophthalmol. 2015 May;159(5):868-76.e1. doi: 10.1016/j.ajo.2015.01.031. Epub 2015 Jan 30. PMID: 25640410.
- Jaffe GJ, Martin D, Callanan D, Pearson PA, Levy B, Comstock T; Fluocinolone Acetonide Uveitis Study Group. Fluocinolone acetonide implant (Retisert) for noninfectious posterior uveitis: thirty-four-week results of a multicenter randomized clinical study. Ophthalmology. 2006 Jun;113(6):1020-7. doi: 10.1016/j.ophtha.2006.02.021. Epub 2006 May 9. PMID: 16690128.
- Jaffe GJ, Foster CS, Pavesio CE, Paggiarino DA, Riedel GE. Effect of an Injectable Fluocinolone Acetonide Insert on Recurrence Rates in Chronic Noninfectious Uveitis Affecting the Posterior Segment: Twelve-Month Results. Ophthalmology. 2019 Apr;126(4):601-610. doi: 10.1016/j.ophtha.2018.10.033. Epub 2018 Oct 25. PMID: 30367884.
- Jaffe GJ, Pavesio CE; Study Investigators. Effect of a Fluocinolone Acetonide Insert on Recurrence Rates in Noninfectious Intermediate, Posterior, or Panuveitis: Three-Year Results. Ophthalmology. 2020 Oct;127(10):1395-1404. doi: 10.1016/j.ophtha.2020.04.001. Epub 2020 Apr 17. PMID: 32624244.
- Lowder C, Belfort R Jr, Lightman S, Foster CS, Robinson MR, Schiffman RM, Li XY, Cui H, Whitcup SM; Ozurdex HURON Study Group. Dexamethasone intravitreal implant for noninfectious intermediate or posterior uveitis. Arch Ophthalmol. 2011 May;129(5):545-53. doi: 10.1001/archophthalmol.2010.339. Epub 2011 Jan 10. PMID: 21220619.
- Shin JY, Yu HG. Intravitreal Triamcinolone Injection for Uveitic Macular Edema: A Randomized Clinical Study. Ocul Immunol Inflamm. 2015;23(6):430-6. doi: 10.3109/09273948.2015.1025982. Epub 2015 Aug 26. PMID: 26308286.
- Tomkins-Netzer O, Taylor SR, Bar A, Lula A, Yaganti S, Talat L, Lightman S. Treatment with repeat dexamethasone implants results in long-term disease control in eyes with noninfectious uveitis. Ophthalmology. 2014 Aug;121(8):1649-54. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.02.003. Epub 2014 Mar 18. PMID: 24650556.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Thorne (2019) |
Type of study: RCT
Setting and country: multicenter (26 centers), USA, Australia, Canada, UK
Funding and conflicts of interest: · Jennifer E. Thorne: Allergan, Inc., Consultant for AbbVie, Inc., Gilead, Santen; Janet T. · Holbrook: Data Safety Monitoring Board member for Gilead · Albert T. Vitale, Consultant for AbbVie, Inc., ACIONT · Nisha R. Acharya: AbbVie Inc., Santen · John H. Kempen: Consultant for Gilead, Santen · Elizabeth A. Sugar, Alyce Burke, Michael M. Altaweel, and Douglas A. Jabs: none. |
Inclusion criteria: · Age ³18 years · with non-infectious anterior, intermediate, posterior or panuveitis · with macular edema
Exclusion criteria: not described
N total at baseline: 192 Arm 1 (PTA): 65 Arm 2 (ITA): 63 Arm 3 (IDI): 64
Important prognostic factors2: Median age (range): Arm 1: 55 (22, 87) yrs Arm 2: 56 (18, 86) yrs Arm 3:55 (19, 85) yrs
Sex: Arm 1: 40% M Arm 2: 37% M Arm 3: 38% M
Groups comparable at baseline? Yes, but patients in the ITA group were more likely to have active uveitis than the IDI group or the PTA group
|
Arm 1: 40 mg periocular triamcinolone acetonide (PTA) Periocular injections were given using either a periorbital floor or posterior sub Tenon’s approach, based on the preference of the injecting ophthalmologist. Retreatment was allowed at the 8-weeks visit*
Arm 2: 4 mg intravitreal triamcinolone acetonide (ITA) Injections were given using standardized techniques. Retreatment was allowed at the 8-week visit*.
Criteria for re-treatment: · Failure to meet the definition of macular edema improvement (³20% decrease in CST on OCT) · Worsening of macular edema after initial improvement · Presence of cystoid spaces in the 1 mm central subfield in an eye with a normal central subfield thickness |
Arm 3: 0.7 mg intravitreal dexamethasone implant (IDI) Injections were given using standardized techniques. Retreatment was allowed at the 12-week visit*. |
Length of follow-up: 24 weeks
Loss-to-follow-up: After 24 weeks Arm 1: 0 (0%) Arm 2: 1 (1.6%) Arm 3: 1 (1.6%) Reasons: not reported
Incomplete outcome data: Arm 1: 2 (3.1%) Arm 2: 0 (0%) Arm 3: 2 (3.1%) Reasons: not reported
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Central subfield thickness (CST) relative to baseline, ratio of the proportion of baseline between treatment groups, estimate (99.87% CI) 8 weeks IDI vs PTA 0.69 (0.56, 0.86) IDI vs ITA 0.88 (0.71, 1.08)
20% improvement of macular edema, difference in proportion (95% CI) 8 weeks IDI vs PTA 0.44 (0.29, 0.59) IDI vs ITA 0.05 (-0.09, 0.19)
Resolution of macular edema, difference in proportion (95% CI) 8 weeks IDI vs PTA 0.40 (0.25, 0.56) IDI vs ITA 0.13 (-0.04, 0.30)
Glaucoma “One eye from a patient in the periocular treatment group received a new diagnosis of glaucoma”
Cataract “There were no cataract surgeries during the study”
|
Author’s conclusion: “Both intravitreal triamcinolone acetonide and the dexamethasone implant were superior to periocular triamcinolone acetonide for the treatment of uveitic macular edema with modestly greater rates of mild IOP elevation. These data suggest that intravitreal therapy may be the preferred initial therapy for uveitic macular edema. Intravitreal dexamethasone implant was judged non-inferior to intravitreal triamcinolone at the 8-week visit, with the potential to be better, although it did not have a lower risk of IOP elevation than intravitreal triamcinolone as was originally expected”
Strengths · Broad generalization of results · Primary outcome was objective and measured in a masked fashion · Very few losses to follow-up or missing data
Limitations · The study was stopped early, which could have overestimated the results and which limits the power to address secondary hypotheses · Interpretation of results beyond the 8-week visit becomes more difficult, because 41% of eyes assigned to periocular treatment received intravitreal treatment and 7% of eyes assigned to intravitreal triamcinolone received the dexamethasone implant · Short study period, limiting the ability to detect adverse events requiring time to develop and to evaluate the rates of recurrence of uveitic macular edema in each treatment group |
|
Pavesio (2022) |
Type of study: cohort study
Setting and country: multicenter study, country not specified
Funding and conflicts of interest: This study was supported by Alimera Sciences · CP is a consultant for Alimera Sciences (Aldershot, Hampshire, UK), EYEVENSYS (Paris, France), Santen Pharmaceutical Co., Ltd. (Japan), and AbbVie, Inc. (North Chicago, IL, USA). · CH is a consultant for Alimera Sciences (Aldershot, Hampshire, UK) and has received honoraria from AbbVie, Inc. (North Chicago, IL, USA) and Novartis (Basel, Switzerland). |
Inclusion criteria: · provide written informed consent · ³18 years of age · had a diagnosis of NIU-PS in at least 1 eye for at least 1 year · >1-year recurrent NIU-PS history · either ³2 separate recurrences requiring treatment or corticosteroid therapy (systemic or ocular) in the 12 months preceding study entry
Exclusion criteria · any patient with infectious etiology · evidence of glaucoma/ocular hypertension
N total at baseline: 59 patients (118 eyes) FAi: 59 eyes Standard of care: 59 eyes
Important prognostic factors2: Age± SD total population: 48.5 ± 13.97 yrs
Sex: 39% M total population
Groups comparable at baseline? No, differences in vitreous haze grade
|
FAi: 0.2 mg/day
The more severely affected eye/eye having received more therapy in the previous year/the eye having the worse visual acuity/the eye clinically judged to be the more severely affected eye |
Current standard of care, including systemic corticosteroids
the better-seeing (fellow) eye |
Length of follow-up: 36 months
Loss-to-follow-up: Not reported
Incomplete outcome data: Not reported
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Recurrence of uveitis, difference in proportion (95% CI) Defined as ³15-letter decrease in visual acuity or ³2-step increase in anterior chamber cells or vitreous haze 36 months, any recurrence FAi treated eyes vs standard of care treated eyes (within the same patient) FAi treated eye: 71.2% Standard of care treated eye: 94.9% 0.237 (0.109, 0.366) 36 months, ³2 recurrences FAi treated eyes vs standard of care treated eyes (within the same patient) FAi treated eye: 35.6% Standard of care treated eye: 78.0% 0.424 (0.262, 0.585)
Macular edema “Reduction in central foveal thickness occurred rapidly in the FAi-treated eyes and was maintained consistently through to month 36; in the fellow eyes, there was poorer control generally and particularly between months 18 and 30.”
Cataract surgery, difference in proportion (95% CI) FAi treated eyes vs standard of care treated eyes (within the same patient) 36 months FAi treated eye: 72.0% Standard of care treated eye: 37.0% 0.35 (0.096, 0.603)
|
Author’s conclusion: “In these subjects with bilateral NIU-PS, the collective outcomes presented here indicate that the continuous release of low-dose corticosteroid provided by the FAi gives greater protection against ocular inflammation and greater preservation of vision than a reactive approach using conventional strategies.”
Limitations · Types of uveitis were not collected and how results specifically apply to each of these is unclear · Smaller sample size than original study, because it is a post-hoc analysis of a previous study · because it’s a post-hoc analysis, patients were not randomized, and so baseline characteristics were not completely balanced, leading to confounding which may have affected study findings |
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Thorne, 2019 |
Definitely yes
Reason: randomization was undertaken using permuted blocks of varying lengths |
No information
Reason: randomization tables were prepared by the coordinating center and assignments were revealed via a web portal after patients were enrolled in the trial and all baseline data were collected. |
Probably yes;
Reason: visual acuity examiners and members of the Reading Center that graded the OCT images were masked to study treatment. Participants, treating clinicians, and coordinators were not masked. |
Definitely yes;
Reason: Loss to follow-up was infrequent in intervention and control group. |
Definitely yes;
Reason: All relevant outcomes were reported |
Definitely no;
Reason: the trial was stopped early, which could induce the risk of overestimation of the effect |
Some concerns (CME)
HIGH (cataract, glaucoma)
Reason: trial was stopped prematurely and not sufficient time to monitor long-term outcomes such as cataract and glaucoma.
|
Risk of bias table for interventions studies (cohort studies based on risk of bias tool by the CLARITY Group at McMaster University)
|
Author, year |
Selection of participants
Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population? |
Exposure
Can we be confident in the assessment of exposure? |
Outcome of interest
Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study? |
Confounding-assessment
Can we be confident in the assessment of confounding factors? |
Confounding-analysis
Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?
|
Assessment of outcome
Can we be confident in the assessment of outcome? |
Follow up
Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed? |
Co-interventions
Were co-interventions similar between groups? |
Overall Risk of bias |
|
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Low, Some concerns, High |
|
|
Pavesio, 2022 |
Definitely yes
Reason: patients were selected from de FAi study arm of a previous RCT performed by Jaffe 2020 |
Definitely yes
Reason: exposure is FAi, which is administered by the same investigator in previous RCT by Jaffe 2020 |
Definitely yes
Reason: FAi was administered at study day 1 and outcomes were assessed at 6 months, 12 months and 36 months |
No information
|
Definitely no
Reason: baseline variables which were different, were not taken into account during analyses |
Definitely yes
Reason: outcomes were assessed by the same investigator who was blind to the study treatment |
Definitely no
Reason: The outcome Recurrence was partly imputed. Number of imputations differed per group, same for the reasons of imputation |
Definitely no
Reason: over 36 months, adjunctive treatment (systemic steroid or immunosuppressive treatment, local injection or topical ophthalmic treatments) was not balanced per group (based on Fig. 3 Jaffe 2020) |
Some concerns (inflammation)
Low (CME, cataract, glaucoma)
Reason: recurrence is partly imputed, skewed distribution of imputations over the groups could have led to bias |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Albini T, Callaway NF, Jaffe GJ, Feuer W, Davis J, Goldstein D, Lowder C, Lin P, Nguyen Q, Srivastava S, Callanan D, Galor A, Goldhardt R, Flynn H Jr. MUST Beg to Differ. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2019 May 1;50(5):266-268. doi: 10.3928/23258160-20190503-01. Erratum in: Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2021 Nov;52(11):623. doi: 10.3928/23258160-20211031-01. PMID: 31100155. |
Full-text not available |
|
Biswas J, Tyagi M, Agarwal M; PSV-FAI-005 Investigation Group. The 0.2-μg/day Fluocinolone Acetonide Intravitreal Implant in Chronic Noninfectious Posterior Uveitis: A 3-year Randomized Trial in India. Ophthalmol Sci. 2023 Sep 16;4(1):100403. doi: 10.1016/j.xops.2023.100403. PMID: 38027419; PMCID: PMC10630780. |
Intervention not available on the Dutch market |
|
Gupta G, Ram J, Gupta V, Singh R, Bansal R, Gupta PC, Gupta A. Efficacy of Intravitreal Dexamethasone Implant in Patients of Uveitis Undergoing Cataract Surgery. Ocul Immunol Inflamm. 2019;27(8):1330-1338. doi: 10.1080/09273948.2018.1524498. Epub 2018 Sep 21. PMID: 30239239. |
Population type is unclear and wrong comparison |
|
Heo JW, Cho BJ, Goldstein DA, Sepah YJ, Do DV, Nguyen QD. FLUOCINOLONE ACETONIDE IMPLANT FOR VOGT-KOYANAGI-HARADA DISEASE: Three-Year Outcomes of Efficacy and Safety. Retina. 2016 Nov;36(11):2124-2131. doi: 10.1097/IAE.0000000000001094. PMID: 27333235. |
Intervention not available on the Dutch market |
|
Holbrook JT, Sugar EA, Burke AE, Vitale AT, Thorne JE, Davis JL, Jabs DA; Multicenter Uveitis Steroid Treatment (MUST) Trial Research Group. Dissociations of the Fluocinolone Acetonide Implant: The Multicenter Uveitis Steroid Treatment (MUST) Trial and Follow-up Study. Am J Ophthalmol. 2016 Apr;164:29-36. doi: 10.1016/j.ajo.2015.12.028. Epub 2015 Dec 31. PMID: 26748056; PMCID: PMC4811688. |
No comparative study |
|
Hsieh YH, Jhou HJ, Chen PH, Hwang YS. Intravitreal injection versus systematic treatment in patients with uveitis undergoing cataract surgery: a systematic review and meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2023 Mar;261(3):809-820. doi: 10.1007/s00417-022-05852-x. Epub 2022 Oct 22. PMID: 36271933. |
Wrong population, population also includes infectious uveitis patients |
|
Jaffe GJ, Foster CS, Pavesio CE, Paggiarino DA, Riedel GE. Effect of an Injectable Fluocinolone Acetonide Insert on Recurrence Rates in Chronic Noninfectious Uveitis Affecting the Posterior Segment: Twelve-Month Results. Ophthalmology. 2019 Apr;126(4):601-610. doi: 10.1016/j.ophtha.2018.10.033. Epub 2018 Oct 25. PMID: 30367884. |
Included in Cochrane review of Reddy (2023) |
|
Jaffe GJ, Pavesio CE; Study Investigators. Effect of a Fluocinolone Acetonide Insert on Recurrence Rates in Noninfectious Intermediate, Posterior, or Panuveitis: Three-Year Results. Ophthalmology. 2020 Oct;127(10):1395-1404. doi: 10.1016/j.ophtha.2020.04.001. Epub 2020 Apr 17. PMID: 32624244. |
Included in Cochrane review of Reddy (2023) |
|
Kempen JH, Van Natta ML, Friedman DS, Altaweel MM, Ansari H, Dunn JP, Elner SG, Holbrook JT, Lim LL, Sugar EA, Jabs DA; Multicenter Uveitis Steroid Treatment (MUST) Trial and Follow-up Study Research Group. Incidence and Outcome of Uveitic Glaucoma in Eyes With Intermediate, Posterior, or Panuveitis Followed up to 10 Years After Randomization to Fluocinolone Acetonide Implant or Systemic Therapy. Am J Ophthalmol. 2020 Nov;219:303-316. doi: 10.1016/j.ajo.2020.06.038. Epub 2020 Jul 3. PMID: 32628922; PMCID: PMC7606748. |
Intervention not available on the Dutch market |
|
Liao W, Zhong Z, Su G, Feng X, Yang P. Comparative Efficacy and Safety of Advanced Intravitreal Therapeutic Agents for Noninfectious Uveitis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2022 Apr 5;13:749312. doi: 10.3389/fphar.2022.749312. PMID: 35450045; PMCID: PMC9017745. |
Network meta-analysis which included studies that investigated interventions not available on the Dutch market, or wrong comparator |
|
Multicenter Uveitis Steroid Treatment (MUST) Trial Research Group; Kempen JH, Altaweel MM, Drye LT, Holbrook JT, Jabs DA, Sugar EA, Thorne JE. Benefits of Systemic Anti-inflammatory Therapy versus Fluocinolone Acetonide Intraocular Implant for Intermediate Uveitis, Posterior Uveitis, and Panuveitis: Fifty-four-Month Results of the Multicenter Uveitis Steroid Treatment (MUST) Trial and Follow-up Study. Ophthalmology. 2015 Oct;122(10):1967-75. doi: 10.1016/j.ophtha.2015.06.042. Epub 2015 Aug 20. PMID: 26298715; PMCID: PMC4581989. |
Intervention not available on the Dutch market |
|
Reddy A, Liu SH, Brady CJ, Sieving PC, Palestine AG. Corticosteroid implants for chronic non-infectious uveitis. Cochrane Database Syst Rev. 2023 Aug 29;8(8):CD010469. doi: 10.1002/14651858.CD010469.pub4. PMID: 37642198; PMCID: PMC10464657. |
Intervention not available on the Dutch market |
|
Squires H, Poku E, Bermejo I, Cooper K, Stevens J, Hamilton J, Wong R, Denniston A, Pearce I, Quhill F. A systematic review and economic evaluation of adalimumab and dexamethasone for treating non-infectious intermediate uveitis, posterior uveitis or panuveitis in adults. Health Technol Assess. 2017 Nov;21(68):1-170. doi: 10.3310/hta21680. PMID: 29183563; PMCID: PMC5723932. |
More recent review is available |
|
Squires H, Bermejo I, Poku EN, Cooper K, Stevens J, Hamilton J, Wong R, Denniston AK, Pearce I, Quhill FM. Dexamethasone implant for non-infectious uveitis: is it cost-effective? Br J Ophthalmol. 2019 Nov;103(11):1639-1644. doi: 10.1136/bjophthalmol-2018-312765. Epub 2019 Feb 11. PMID: 30745307. |
Wrong outcomes |
|
Tomkins-Netzer O, Lightman S, Drye L, Kempen J, Holland GN, Rao NA, Stawell RJ, Vitale A, Jabs DA; Multicenter Uveitis Steroid Treatment Trial Research Group. Outcome of Treatment of Uveitic Macular Edema: The Multicenter Uveitis Steroid Treatment Trial 2-Year Results. Ophthalmology. 2015 Nov;122(11):2351-9. doi: 10.1016/j.ophtha.2015.07.036. Epub 2015 Sep 7. PMID: 26359188; PMCID: PMC4624003. |
Intervention not available on the Dutch market |
|
José-Vieira R, Ferreira A, Menéres P, Sousa-Pinto B, Figueira L. Efficacy and safety of intravitreal and periocular injection of corticosteroids in noninfectious uveitis: a systematic review. Surv Ophthalmol. 2022 Jul-Aug;67(4):991-1013. doi: 10.1016/j.survophthal.2021.12.002. Epub 2021 Dec 9. PMID: 34896190. |
Included studies compare wrong medications (don’t match the PICO) and also some studies investigate an intervention which is not available on the Dutch market |
|
Vieira R, Sousa-Pinto B, Figueira L. Efficacy and Safety of Corticosteroid Implants in Non-infectious Uveitis: A Systematic Review with Network Meta-analysis. Ocul Immunol Inflamm. 2022 Jan 2;30(1):215-222. doi: 10.1080/09273948.2020.1787463. Epub 2020 Aug 18. PMID: 32809890. |
Wrong study design |
|
Writing Committee for the Multicenter Uveitis Steroid Treatment (MUST) Trial and Follow-up Study Research Group; Kempen JH, Altaweel MM, Holbrook JT, Sugar EA, Thorne JE, Jabs DA. Association Between Long-Lasting Intravitreous Fluocinolone Acetonide Implant vs Systemic Anti-inflammatory Therapy and Visual Acuity at 7 Years Among Patients With Intermediate, Posterior, or Panuveitis. JAMA. 2017 May 16;317(19):1993-2005. doi: 10.1001/jama.2017.5103. PMID: 28477440; PMCID: PMC5540027. |
Intervention not available on the Dutch market |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 29-09-2025
Belangrijkste wijzigingen t.o.v. vorige versie:
- Toevoeging in aanbeveling: situaties waarbij geen implantaat moet worden gegeven. Er wordt nu onderscheid gemaakt tussen patiënten mét en zonder risicofactoren en behandeling met orale antivirale middelen naast intraveneuze middelen
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2023 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met uveitis.
Werkgroep
- Prof. Dr. J. (Joke) de Boer (voorzitter), oogarts, UMC Utrecht (NOG)
- Dr. J.C.E.M. (Josianne) ten Berge, oogarts, Erasmus MC Rotterdam (NOG)
- Dr. M.E.J. (Mirjam) van Velthoven, oogarts, Oogziekenhuis Rotterdam (NOG)
- Dr. F. (Fahriye) Hakan-Groen, oogarts-in-opleiding, Erasmus MC Rotterdam (NOG)
- Dr. A.J.W. (Anne-Mieke) Haasnoot, oogarts, Deventer Ziekenhuis (NOG)
- Prof. Dr. I.E. (Irene) van der Horst-Bruinsma, reumatoloog, Radboud UMC Nijmegen (NVR)
- Dr. S.M. (Saskia) Rombach, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC Rotterdam (NIV)
- Drs. J.F. (Joost) Swart, kinderreumatoloog en -immunoloog, WKZ/UMC Utrecht (NVK)
- Dr. J.D.F. (Jolanda) de Groot-Mijnes, klinisch microbioloog, UMC Utrecht (NVMM)
- J. (Jessica) Rijnboutt, patiëntvertegenwoordiger, Oogvereniging
Klankbordgroep
- Dr. J.J. (Jan-Jelrik) Oosterheert, internist-infectioloog, UMC Utrecht (NIV)
- Drs. W. (Wineke) Armbrust, kinderarts-kinderreumatoloog-immunoloog, UMC Groningen (NVK)
Met ondersteuning van
- D.M.J. (Debby) Tennekes, directiesecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- E. (Esther) van der Bijl, informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. A. (Astrid) Balemans, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. W. (Willemijn) de Ridder, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot september 2023)
- Dr. A.C. (Anniek) van ‘t Veld, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf november 2023)
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Actie |
|
Joke de Boer (voorzitter richtlijn) |
Oogarts UMCU |
Voorzitter commissie kwaliteit NOG |
Geen |
1) Uveitis bij kinderen, financiers: |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Anne-Mieke Haasnoot |
Oogarts Deventer Ziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Fahriye Hakan-Groen |
AIOS Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Irene van der Horst-Bruinsma |
Afdelingshoofd reumatologie, Radboud UMC |
Geen |
Betaalde adviseurschappen/disclosures > 2 jaar geleden gestopt:
|
Financier 1: Reuma Nederland Inhoud onderzoek 2: Seks differences in efficacy of biologicals in AxSpA |
Geen |
Geen |
Geen restricties (gefinancierde onderzoeken gaan over axiale spondyloartritis) en betaalde adviseurschappen zijn > 2 jaar geleden beeindigd.
|
|
Jolanda de Groot-Mijnes |
Klinisch microbioloog/MMM UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
Unieke expertise op het gebied van laboratorium diagnostiek van uveitis, met name detectie van lokale antistofproductie (GWC). |
Geen |
Geen restricties |
|
Mirjam van Velthoven |
Oogarts – Oogziekenhuis, Rotterdam, betaald (via CMOR) |
Geen |
Sprekersvergoeding van Roche (2024), Bayer (2025), onderwerpen anders dan uveitis; in 2023 presentatie voor Canon over OCT beeldvorming (niet vergoed). |
1) PI in Meerkat studie (Roche, intravitreaal IL-6 remmer bij uveitis maculaoedeem); inclusie 3 patienten; vergoeding voor inzet personeel en onkosten onderzoeksinstituut (ROI) en apotheek ; 2) per 2024/2025 financiering wetenschappelijk onderzoek over scleritis en multifocale choroiditis; financierders: SWOO, Henkes, RSB, Oogfonds, Fischer, LSBS en Dedert Legaat (OZR). Begeleiding als co-promotor is in-kind. |
Nee |
Geen |
Geen restricties, presentatie houdt geen verband met de richtlijn |
|
Josianne ten Berge |
Oogarts – Erasmus MC |
Geen |
Presentatie (retinaquiz) verzorgd op 27-11-2023, persoonlijke vergoeding ontvangen van ABBVIE. Onderwerpen van de presentatie waren 1. dexamethasonimplantaat bij diabetisch macula oedeem, zoals vermeld in de richtlijn en 2) diagnosestelling en beloop van uveitis bij oculaire tuberculose |
per 2024/2025 financiering wetenschappelijk onderzoek over scleritis; financierders: SWOO, Henkes, RSB. Begeleiding als co-promotor is in-kind. |
Geen |
Geen |
Geen restricties, deel in presentatie dat over uveitis ging, komt niet in de richtlijn aan bod |
|
Saskia Rombach |
Internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Joost Swart |
Kinderreumatoloog-immunoloog WKZ/UMC Utrecht |
Geen |
Betaald adviseursschap Amgen (€1400 in 2021) |
Sponsored by Pfizer (€43.000)
|
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Jessica Rijnboutt |
Hogeschool Utrecht - docent en afstudeerbegeleider bij opleiding Farmakunde - betaald |
Oogvereniging - lid Kernteam Uveïtis - onbetaald
|
Geen |
Geen |
Rol bij Oogvereniging als lid kernteam Uveïtis
|
Geen |
Geen restricties |
|
Jan-Jelrik Oosterheert |
Infectioloog UMCU |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Wineke Armbrust |
Kinderarts-kinderreumatoloog-immunoloog, UMCG |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van de Oogvereniging in de werkgroep. Ze zijn uitgenodigd voor het inbrengen van knelpunten en de afgevaardigde heeft in de werkgroep plaatsgenomen. De ingebrachte knelpunten zijn besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kop ‘waarden en voorkeuren van patiënten en naasten’). De conceptmodules zijn tevens voor commentaar voorgelegd aan de Oogvereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Corticosteroïdimplantaten bij uveitis |
Geen financiële gevolgen |
Uitkomst 1 |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met uveitis. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodules (NOG, 2016 en vervolgens gedeeltelijk herzien in 2020) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NOG, NIV, NVR, Oogvereniging, OVN, NVMM, NVK en VIG via de need-for-update van het cluster Oog. Een terugkoppeling van de need-for-update van het cluster Oog richtlijn Uveitis is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Literature search strategy
Algemene informatie
|
Cluster/richtlijn: Uveitis - Corticosteroid implants |
|
|
Uitgangsvraag/modules: Is onderhoudsbehandeling met intravitreale slow release implants met corticosteroïden (ozurdex, iluvien) effectiever dan die met orale of regionale corticosteroïden in de vorm van triamcinolon parabulbair (subconjunctivaal) of intravitreaal per injectie en wat is de plaats van nieuwe implantaten? |
|
|
Database(s): Embase.com, Ovid/Medline |
Datum: 16-1-2024 |
|
Periode: vanaf 2014 |
Talen: geen restrictie |
|
Literatuurspecialist: Esther van der Bijl |
Rayyan review: https://rayyan.ai/reviews/900493 |
|
BMI-zoekblokken: voor verschillende opdrachten wordt (deels) gebruik gemaakt van de zoekblokken van BMI-Online https://blocks.bmi-online.nl/ Bij gebruikmaking van een volledig zoekblok zal naar de betreffende link op de website worden verwezen. |
|
|
Toelichting: Voor deze vraag is gezocht op de elementen:
à De sleutelartikelen PMID 32809890 en PMID 30269924 worden gevonden met deze search. De sleutelartikelen PMID 21840602 en PMID 20079922 vallen uit op datum. |
|
|
Te gebruiken voor richtlijntekst: In de databases Embase.com en Ovid/Medline is op 16 januari 2024 systematisch gezocht naar systematische reviews en RCTs over intravitreale slow release implants met corticosteroïden. De literatuurzoekactie leverde 153 unieke treffers op. |
|
Zoekopbrengst
|
|
EMBASE |
OVID/MEDLINE |
Ontdubbeld |
|
SR |
64 |
33 |
66 |
|
RCT |
68 |
55 |
87 |
|
Observationeel |
|
|
|
|
Totaal |
132 |
88 |
153* |
*in Rayyan
Zoekstrategie Embase.com 16-1-2024
|
No. |
Query |
Results |
|
#1 |
'uveitis'/exp OR 'panuveitis':ti,ab,kw OR 'uveiti*':ti,ab,kw OR chorioretinitis:ti,ab,kw OR retinitis:ti,ab,kw OR scleritis:ti,ab,kw OR vitritis:ti,ab,kw OR iritis:ti,ab,kw OR iridocyclitis:ti,ab,kw OR 'pars planitis':ti,ab,kw OR chorioiditis:ti,ab,kw |
97242 |
|
#2 |
'intravitreal implant'/exp OR (('corticosteroid'/exp OR 'fluocinolone acetonide'/exp OR 'corticosteroid therapy'/exp OR 'dexamethasone'/exp) AND ('controlled release formulation'/exp OR 'implant'/exp)) OR ((('intravitr*' OR 'intraocular' OR 'steroid*' OR 'corticoid*' OR 'corticosteroid*' OR 'flucinolon*' OR 'fluocinolon*' OR 'fluocinonid*' OR 'dexamethason*' OR 'cortex hormon*' OR 'adren* cortic* hormon*' OR 'adrenocortic* hormon*' OR 'adrenocorticosteroid*' OR 'dermocorticosteroid*' OR 'corticotherap*') NEAR/3 ('implant*' OR 'slow releas*' OR 'controll* releas*' OR 'delayed action*' OR 'prolonged action*' OR 'time* releas*' OR 'sustained releas*')):ti,ab,kw) OR 'iluvien':ti,ab,kw OR retisert:ti,ab,kw OR ozurdex:ti,ab,kw |
33231 |
|
#3 |
#1 AND #2 |
2830 |
|
#4 |
#3 AND [2014-2024]/py NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp) |
1238 |
|
#5 |
'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly*:ti,ab OR 'meta analy*':ti,ab OR metanaly*:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati* OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview*)):ti,ab) OR ((systemic* NEAR/1 review*):ti,ab) OR (((systemati* OR literature OR database* OR 'data base*') NEAR/10 search*):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic*) NEAR/3 search*):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review*):ti,ab) AND (search*:ti,ab OR database*:ti,ab OR 'data base*':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source*':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source*':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes*)):ti) OR ((((critical* OR rapid*) NEAR/3 (review* OR overview* OR synthes*)):ab) AND (search*:ab OR database*:ab OR 'data base*':ab)) OR metasynthes*:ti,ab OR 'meta synthes*':ti,ab |
994512 |
|
#6 |
'randomized controlled trial'/exp OR random*:ti,ab OR (((pragmatic OR practical) NEAR/1 'clinical trial*'):ti,ab) OR ((('non inferiority' OR noninferiority OR superiority OR equivalence) NEAR/3 trial*):ti,ab) OR rct:ti,ab,kw |
2147760 |
|
#7 |
#4 AND #5 – SR’s |
64 |
|
#8 |
#4 AND #6 NOT #7 – RCT’s |
68 |
|
#9 |
#7 OR #8 |
132 |
Zoekstrategie Ovid/Medline 16-1-2024
|
# |
Searches |
Results |
|
1 |
exp Uveitis/ or exp Panuveitis/ or uveiti*.ti,ab,kf. or chorioretinitis.ti,ab,kf. or retinitis.ti,ab,kf. or scleritis.ti,ab,kf. or vitritis.ti,ab,kf. or iritis.ti,ab,kf. or iridocyclitis.ti,ab,kf. or pars planitis.ti,ab,kf. or chorioiditis.ti,ab,kf. |
60638 |
|
2 |
((exp Drug Implants/ or (exp Adrenal Cortex Hormones/ or exp Fluocinolone Acetonide/ or exp Dexamethasone/)) and exp Delayed-Action Preparations/) or ((intravitr* or intraocular or steroid* or corticoid* or corticosteroid* or flucinolon* or fluocinolon* or fluocinonid* or dexamethason* or cortex hormon* or adren* cortic* hormon* or adrenocortic* hormon* or adrenocorticosteroid* or dermocorticosteroid* or corticotherap*) adj3 (implant* or slow releas* or controll* releas* or delayed action* or prolonged action* or time* releas* or sustained releas*)).ti,ab,kf. or iluvien.ti,ab,kf. or retisert.ti,ab,kf. or ozurdex.ti,ab,kf. |
21166 |
|
3 |
1 and 2 |
1317 |
|
4 |
limit 3 to yr="2014 -Current" |
599 |
|
5 |
4 not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) |
559 |
|
6 |
meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly*).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data-base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review*) and (search* or database* or data-base*)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source*") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source*" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review* or overview* or synthes*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synthes*)) and (search* or database* or data-base*)).ab. or (metasynthes* or meta-synthes*).ti,ab,kf. |
719087 |
|
7 |
exp randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or random*.ti,ab. or rct?.ti,ab. or ((pragmatic or practical) adj "clinical trial*").ti,ab,kf. or ((non-inferiority or noninferiority or superiority or equivalence) adj3 trial*).ti,ab,kf. |
1679086 |
|
8 |
5 and 6 – SR’s |
33 |
|
9 |
(5 and 7) not 8 – RCT’s |
55 |
|
10 |
8 or 9 |
88 |