Corticosteroïdimplantaten bij uveitis

Laatst beoordeeld: 01-04-2016

Uitgangsvraag

Hoofduitgangsvraag:

Wat is de waarde van corticosteroïdimplantaten in de behandeling van niet-infectieuze uveitis?

 

Deelvragen:

  1. Is behandeling met intravitreale slow release implants met corticosteroïden (ozurdex, retisert, iluvien) effectiever dan die met orale of regionale corticosteroïden in de vorm van triamcinolon subconjunctivaal of intravitreaal per injectie?
  2. Zijn de oculaire bijwerkingen (zoals glaucoom, cataract) vergelijkbaar?

Aanbeveling

Maak een afweging tussen het verwachte voordeel en de hoge risico’s op cataract, glaucoom en endophthalmitis indien het plaatsen van een corticosteroïd implantaat overwogen wordt.

 

Sluit infectieuze oorzaken van uveitis uit voordat het plaatsen van een corticosteroïdimplantaat overwogen wordt.

 

Overweeg een corticosteroïdimplantaat als er sprake is van:

  • niet-infectieuze uveitis;
  • intolerantie voor immunosuppressiva;
  • unilaterale of asymmetrische uveitis;
  • therapieresistente uveitis en/of CME;
  • onmogelijkheid tot behandelen met subconjunctivale corticosteroïdinjecties (uitgebreide verklevingen);
  • hypotonie;
  • of als adjuvant bij immunosuppressiva.

 

Monitor de patiënt met een corticosteroïdimplantaat met name op glaucoom en cataract.

Overwegingen

Het idee om lokaal te kunnen behandelen is zowel vanuit de patiënt als de behandelaar een aantrekkelijke optie. Voordelen zijn dat de systemische bijwerkingen gering zijn, de patiënt er niet aan hoeft te denken om zijn medicatie in te nemen, en de medicatie dicht bij het te behandelen weefsel gebracht wordt. Er zijn geen studies die de verschillende vormen van lokale behandeling onderling hebben vergeleken.

 

Aan de andere kant heeft de behandeling met sustained-release implantaten verschillende nadelen. Het implantaat moet ingebracht worden middels een operatie of injectie, er kunnen serieuze complicaties voor het oog optreden, zoals cataract en vooral glaucoom, en de implantaten hebben een beperkte levensduur. Naast een sterk verhoogd risico op cataract en glaucoom is de prevalentie van andere risicofactoren ook relatief hoog (bijvoorbeeld endophthalmitis 1% (Callanan, 2008; Goldstein, 2007; Jaffe, 2006), ablatio retinae 2% (Adan, 2013; Callanan, 2008; Goldstein, 2007) en glasvocht bloeding 16% (Burkholder, 2013). Van de op dit moment beschikbare implantaten heeft Ozurdex een beter veiligheidsprofiel dan Retisert.

 

De vraag is daarom vooral voor welke patiënt een implantaat geschikt is. In ieder geval moet van tevoren een infectieuze oorzaak van de uveitis zo goed mogelijk uitgesloten worden. Vooral wanneer systemische therapie gecontra-indiceerd is, kan een corticosteroïdimplantaat een alternatief zijn. Hierbij valt met name te denken aan unilaterale of asymmetrische uveitis of macula-oedeem (Adan, 2013) en aan uveitisbeelden die slecht op systeemtherapie reageren (Bajwa, 2014).

 

Als indicaties voor het verwijderen van het (niet-oplosbare) implantaat zijn beschreven: oncontroleerbaar glaucoom (Goldstein, 2007), endophthalmitis en implant migratie (Itty, 2015; Tomkins, 2014). Ook als het implantaat niet meer werkzaam is, kan dit een reden zijn het te verwijderen (Hebson, 2011).

 

Er is nog onvoldoende bekend over de effectiviteit van nieuwere implantaten, zoals fluocinolonacetonide 190mg implantaat (Iluvien®), en intraoculaire injecties met methotrexaat en intraoculair sirolumus. Studies hiernaar lopen nog.

Inleiding

Niet-infectieuze uveitis wordt doorgaans behandeld met corticosteroïden (systemisch of via injecties (subconjunctivaal of intravitreaal)). De eerste twee opties hebben als nadeel dat de werkzame stof niet rechtstreeks in het (achterste) oogsegment komt. Met behulp van intravitreale injecties kan het steroid wel direct in het achtersegment gebracht worden, maar de werkzaamheid van op die manier toegediende corticosteroïden is beperkt van duur (ongeveer vier weken). Corticosteroïdimplantaten hebben als voordeel dat de werkzame stof direct in het achtersegment terechtkomt en dat de werkzaamheid langer is (vier maanden tot twee á drie jaar). De vraag is hoe effectief en veilig corticosteroïdimplantaten zijn ten opzichte van de standaardbehandeling.

Conclusies

Matig

(GRADE)

Dexamethasonimplantaat (0,7 mg of 0,35 mg) is effectiever dan een shamprocedure wat betreft het verminderen van de ontsteking (vitreous haze score 0) en het verbeteren van de visus.

 

Bronnen: (Lightman, 2013; Lowder, 2011)

 

Matig

(GRADE)

Dexamethasonimplantaat (0,7 mg of 0,35 mg) leidt vaker dan een sham procedure tot hogere oogdruk, cataract en de noodzaak van een aanvullende behandeling.

 

Bronnen: (Lightman, 2013, Lowder, 2011)

 

Matig (GRADE)

Fluocinolone-acetonide-implantaat (0,59 mg) is effectiever dan systemische therapie wat betreft de tijd tot eerste recidief en het percentage recidieven.

 

Bronnen: (Pavesio, 2010)

 

Matig

(GRADE)

Fluocinolone-acetonide-implantaat (0,59 mg) is effectiever dan systemische therapie wat betreft het percentage uveitis dat onder controle blijft.

 

Bronnen: (Kempen, 2011)

 

Matig (GRADE)

Fluocinolone-acetonide-implantaat (0,59 mg) is niet effectiever dan systemische therapie wat betreft het verbeteren van de visus.

 

Referenties: Kempen 2011, Pavesio 2010

 

Matig (GRADE)

Fluocinolone-acetonide-implantaat (0,59 mg) leidt vaker dan systemische therapie tot oogdrukverlagende medicatie of chirurgie, cataract(extractie), glaucoom, hypotonie en glasvochtbloeding.

 

Referenties: Kempen 2011, Pavesio 2010

Samenvatting literatuur

Er werden zes artikelen (in totaal vier RCT’s) gevonden die de effectiviteit en veiligheid van corticosteroïdimplantaten bij niet-infectieuze uveitis onderzochten. De resultaten van de RCT’s konden niet gepoold worden vanwege verschillende vergelijkingen of verschillend gedefinieerde uitkomstmaten. Voor gedetailleerde informatie over de geselecteerde RCT’s wordt verwezen naar de Evidence-tabellen. De resultaten worden hieronder per vergelijking en per uitkomstmaat weergegeven.

 

0,7 mg dexamethason implantaat vs. 0,35 dexamethason implantaat vs. sham procedure

Eén RCT vergeleek 0,7 mg dexamethason (ozurdex) implantaat versus 0,35 mg dexamethason implantaat versus een sham procedure. De RCT werd in twee artikelen beschreven (Lightman, 2013; Lowder, 2011). De RCT includeerde 229 patiënten (n=77 0,7 mg DEX, n=76 0,35 mg DEX, n=76 sham) met niet-infectieuze intermediaire uveitis of uveitis posterior en een vitreale haze score ≥+1,5 en een BCVA (best corrected visual acuity) van 10 tot 75 letters. Eén oog per patiënt werd geïncludeerd (bij bilaterale uveitis het rechteroog). Andere behandeling of therapie voor uveitis was niet toegestaan, tenzij dit nodig geacht werd (toename vitreale haze score). De sham procedure volgde hetzelfde protocol als voor het implantaat maar gebruikte een naaldloze applicator. De statistische analyse was op basis van intention-to-treat.

 

Na acht weken werd het percentage ogen met vitreale haze score 0 (=geen ontstekingsactiviteit) geëvalueerd en na 26 weken werden de volgende uitkomsten geëvalueerd: visus, oogdruk, cataract, overige complicaties, aanvullende therapie, visueel functioneren (NEI VFQ-25 score). Lightman (2013) rapporteerde alleen de NEI VFQ-25 score.

 

Percentage ogen met vitreale haze score 0

Na acht weken hadden 47% (0,7 mg DEX), 36% (0,35 mg DEX) en 12% (controle) van de ogen geen ontstekingsactiviteit (p<0,001). Bij 26 weken was dit percentage nog steeds statistisch significant hoger in de DEX groepen vergeleken met de controlegroep. Er was geen statistisch significant verschil tussen beide DEX groepen.

 

Visus

Het percentage ogen dat ten minste een verbetering van 15 letters ten opzichte van de baselinemeting had gedurende de follow-up, was twee tot zes keer hoger in de DEX groepen dan in de controlegroep (verschil statistisch significant).

 

Visueel functioneren

Visueel functioneren werd gemeten met behulp van de National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25 (NEI VFQ-25 score). Een toename van ≥5 punten werd gezien als een klinisch relevant verschil. Na 26 weken rapporteerde de 0,7 mg DEX groep een gemiddelde toename van 10,1 punten versus 2,8 punten in de controlegroep (verschil statistisch significant). De 0,35 mg DEX groep rapporteerde een gemiddelde toename van 8,0 punten versus 2,8 punten in de controlegroep (verschil statistisch significant).

 

Aanvullende therapie

Het percentage ogen dat aanvullende therapie nodig had (in verband met toename vitreale haze score tussen de 3 en 8 weken of score ≥ +1,5 tussen 8 en 26 weken) was: 38% (0,7 mg DEX), 25% (0,35 mg DEX) en 22% (controle) (p=0.030 DEX vs. sham).

 

Oogdruk

Het hoogste percentage ogen met een IOP ≥25 mmHg gedurende de follow-up was 7,1% (0,7 mg DEX), 8,7% (0,35 mg DEX) en 4,1% (controle) (verschil niet statistisch significant).

In de 0.7 mg DEX groep had 23% van de patiënten glaucoommedicatie nodig.

 

Cataract

De incidentie van cataract in phake ogen was 15% (9/62) (0,7 mg DEX), 12% (6/51) (0,35 mg DEX) en 7% (4/55) (controle) (verschil niet statistisch significant).

 

Overige complicaties

Veel voorkomende complicaties waren: conjunctivale bloeding, oculair discomfort, oogpijn en iridocyclitis. De verschillen tussen de groepen waren niet statistisch significant.

 

0,59-mg fluocinolone acetonide (FA) implantaat vs. 2,1-mg FA implantaat

Eén RCT vergeleek 0,59 mg FA (retisert) implantaat versus 2,1 mg FA. De RCT werd in twee artikelen beschreven (Callanan, 2008; Jaffe, 2006). De RCT includeerde 278 patiënten (n=110 0,59 mg FA en n=168 2,1 mg FA) met recidiverende niet-infectieuze uveitis posterior met een duur van ≥1 jaar en ≥10 VOK cellen per high-power veld en een vitreale haze score ≥+2 en een visus ≥+1.40 logMAR in het deelnemende oog. Eén oog per patiënt werd geïncludeerd (bij bilaterale uveitis het meest aangedane oog). Andere behandeling of therapie voor uveitis was niet toegestaan, tenzij dit nodig geacht werd (bij recidief). Het artikel van Jaffe (2006) rapporteerde uitkomsten na 34 weken en het artikel van Callanan ( 2008) na drie jaar. De volgende uitkomstmaten werden geëvalueerd: percentage recidieven, visus, aanvullende therapie, oogdruk, cataract, overige complicaties. In de statistische analyse werden de gegevens meegenomen van alle patiënten die een implantaat kregen en aan ten minste één postimplantaat follow-up onderzoek deelnamen.

 

Percentage recidieven

Het (cumulatieve) percentage recidieven één jaar voor en één, twee en drie jaar na implantatie was: 62% vs. 4%, 10% en 20% (p<0,01) in de 0,59 mg FA-groep. Deze percentages waren: 58% vs. 7%, 17% en 41% (p<0,01) in de 2,1 mg FA-groep. Het verschil na drie jaar was statistisch significant tussen de FA-groepen.

 

Het (cumulatieve) percentage recidieven één jaar voor baseline en één twee en drie jaar na baseline was: 30% vs. 44%, 52% en 59% (p<0,01) in het andere oog van de 0,59 mg FA groep. Deze percentages waren: 22% vs. 47%, 51% en 55% (p<0,01) in het andere oog van de 2,1 mg FA-groep.

 

Visus

Een verbetering van > 3 lijnen werd gevonden bij 23% van de ogen in de 0,59 mg FA groep (vs. 6% in het andere oog) en bij 18% van de ogen in de 2,1 mg FA groep (vs. 4% in het andere oog) (beide verschillen statistisch significant).

 

Oogdruk

Het percentage ogen dat oogdruk verlagende oogdruppels nodig had, was 78% in de FA groepen (gecombineerd) en 36% in de andere ogen (p<0,01). Het percentage ogen dat chirurgie kreeg was 40% (FA groepen) vs. 2% in de andere ogen (p<0,01).

 

Cataract

93% (132/142) van de phake ogen met FA implantaat kregen cataractextractie vs. 20% (37/186) ogen zonder implantaat (p<0,01).

 

Overige complicaties

Andere oogcomplicaties (zoals oogpijn, conjunctivale hyperemie, subconjunctivale bloeding, wazig zien, verminderde visus) werden in 98% van de ogen met implantaat en 86% van de ogen zonder implantaat gerapporteerd. Hypotonie (IOP <6 mmHg) kwam statistisch significant vaker voor bij de implantaat ogen (34% en 46%) dan bij de niet-implantaat ogen (15%) (p<0,01). Bij één oog met 0,59 mg FA implantaat kwam endophthalmitis voor (ten gevolge van incomplete wondsluiting).

 

 

0,59-mg fluocinolone acetonide (FA) implantaat vs. systemische therapie

Twee RCT’s vergeleken 0,59 mg FA implantaat met systemische therapie. Vanwege verschillen in inclusiecriteria en uitkomstmaten konden de resultaten niet gepoold worden.

 

De RCT van Pavesio (2010) includeerde 146 patiënten (n=72 implantaat en n=74 controle) met niet-infectieuze uveitis posterior en ≥1 jaar recidiverend en oog ‘rustig’ bij implantatie en visus ≥1,4 logMAR en ≤10 VOK cellen per high power veld en vitreale haze score ≤+2 in het deelnemende oog. Bij de implantaat groep werd na implantatie systemische therapie afgebouwd. Andere behandeling of therapie voor uveitis was niet toegestaan. De controlegroep ontving de ‘standaard’ behandeling met systemische corticosteroïden in combinatie met immunosuppressiva voor ten minste zes maanden. Hierna werd indien mogelijk de dosering afgebouwd. Na 24 maanden werden de volgende uitkomstmaten geëvalueerd: tijd tot eerste recidief, percentage recidieven, visus, oogdruk, cataract, overige complicaties. In de statistische analyse werden de gegevens meegenomen van alle patiënten die aan ten minste één follow-up onderzoek na randomisatie deelnamen.

 

Tijd tot eerste recidief en percentage recidieven

Na gemiddeld 6,4 (± 7,0) maanden was het eerste recidief in de implantaat groep vs. gemiddeld 7,1 (± 7,2) maanden in de controlegroep. Het verschil in tijd tot eerste recidief was statistisch significant (p<0,01). Het percentage recidieven was 18% in de implantaatgroep en 64% in de controlegroep (p<0,01).

 

Visus

Er was geen statistisch significant verschil in visus verbetering van ≥ 3 lijnen tussen de implantaat groep (17%) en controlegroep (14%) (p=0,66).

 

Oogdruk

62% (implantaat) vs. 20% (controle) had oogdruk verlagende medicatie nodig en 21% (implantaat) vs. 3% (controle) had oogdruk verlagende chirurgie nodig. Beide verschillen waren statistisch significant (p<0,01).

 

Cataract

In de implantaat groep onderging 88% cataractextractie en in de controlegroep 19% (p<0,01).

 

Overige ernstige complicaties

Hypotonie kwam in 20% van de implantaat ogen en in 1,4% van de controle ogen voor (p=0,0003). Endophthalmitis kwam bij 3 patiënten met implantaat voor (versus 0 in de controlegroep) en netvlies loslating bij 1 patiënt in de implantaat groep en 2 patiënten in de controlegroep.

 

De RCT van de Multicenter Uveitis Steroid Treatment (MUST) groep (Kempen, 2011) includeerde 255 patiënten (479 ogen) (n=245 ogen implantaat en n=234 ogen controle) met niet-infectieuze bilaterale intermediaire uveitis, uveitis posterior of panuveitis en actieve uveitis waarvoor systemische glucocorticoïden geïndiceerd zijn en BCVA ≥ hand bewegingen in ten minste één oog en baseline IOP ≤24 mmHg. Patiënten in de implantaat groep kregen in beide ogen een implantaat indien geïndiceerd (tijd tussen implantaties maximaal 28 dagen). Anders werd het andere oog niet-systemisch behandeld. Bij de implantaatgroep werd na implantatie systemische therapie afgebouwd. Andere behandeling of therapie voor uveitis was niet toegestaan.

 

De controlegroep kreeg systemische therapie met prednison. Bij patiënten met actieve ontsteking werd de dosis eerst verhoogd en indien de ontsteking onder controle was of na vier weken afgebouwd. Bij patiënten bij wie de ontsteking al onder controle was, werd prednison direct afgebouwd. Immunosuppressiva werden gegeven op indicatie. Na 24 maanden werden de volgende uitkomstmaten geëvalueerd: visus, percentage uveitis onder controle, oogdruk, cataract, overige complicaties. De statistische analyse was op basis van intention-to-treat.

 

Visus

Er werd geen statistisch significant verschil in visus gevonden tussen de implantaat groep (+6,0 letters) en de controlegroep (+3,2 letters) (p=0,16).

 

Percentage uveitis onder controle

In 88% van de ogen met implantaat was de uveitis onder controle versus 71% van de controle ogen (p=0,001).

 

Visus gerelateerde kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven werd gemeten met de National Eye Institute Visual Function Questionnaire, 36-Item Short Form en het EuroQol instrument. Beide groepen rapporteerden een gemiddelde verbetering (11,44 punten implantaat groep vs. 6,80 punten controlegroep), maar het verschil (4,6 punten) tussen de groepen was maar net statistisch significant (p=0,043) en klinisch relevant (minimale klinisch relevante verschil vier tot zes punten).

 

Oogdruk

Oogdruk verlagende therapie of chirurgie was nodig in 61% en 26% van de ogen met implantaat en in 20% en 3,7% van de controle ogen (p<0,0001).

 

Cataract

Cataract en cataractextractie kwamen statistisch significant vaker voor in de implantaat groep (91% en 80%) dan in de controlegroep (45% en 31%) (p<0,0001).

 

Overige complicaties

Glaucoom kwam statistisch significant vaker voor in de implantaat groep (17%) dan in de controlegroep (4,0%) evenals glasvocht bloeding (16% vs. 5%). Overige ernstige complicaties waren: endophthalmitis (1,3% in implantaatgroep), netvlies loslating (2,1% in implantaatgroep en 0,44% in controlegroep).

 

Bewijskracht van de literatuur

Er werden vier RCT’s gevonden. De bewijskracht van deze onderzoeken is matig tot laag vanwege beperkingen in studie-opzet (onvolledige blindering, geen controle/placebogroep), niet generaliseerbare uitkomsten door strikte in- en exclusiecriteria en co-medicatie, en mogelijke belangenverstrengeling (alle studies gesponsord door industrie, uitgevoerd door auteurs met belangenverstrengeling).

Zoeken en selecteren

Voor deze deelvragen is een systematische literatuursearch verricht. In de databases Medline, Embase en Cochrane is vanaf 2006 met relevante zoektermen gezocht naar RCT’s, systematische reviews en zowel vergelijkend als niet-vergelijkend observationeel onderzoek (cohortstudies en case series) waarin de effectiviteit en veiligheid van corticosteroïdimplantaten voor niet-infectieuze uveitis wordt onderzocht. De zoekstrategie is weergegeven in de Zoekverantwoording. De literatuurzoekactie leverde 233 treffers op. Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur:

  • origineel vergelijkend of niet-vergelijkend onderzoek naar glucocorticoïde implantaten voor niet-infectieuze uveitis;
  • interventie: corticosteroïdimplantaat (Ozurdex / Retisert / Iluvien);
  • controle bij vergelijkend onderzoek: corticosteroïden oraal of regionaal (via subconjunctivale injectie of intravitreale injectie toegediend);
  • humane studies (geen dierexperimenteel onderzoek of in vitro studies);
  • rapportage van ten minste een van de volgende uitkomstmaten: ontstekingsactiviteit van de uveitis, macula-oedeem, visus (best corrected visual acuity), glaucoom, cataract;
  • ten minste tien patiënten geïncludeerd.

Op basis van bovengenoemde criteria werden zes artikelen geselecteerd.

Referenties

  1. Adan A, Pelegrin L, Rey A, et al. Dexamethasone intravitreal implant for treatment of uveitic persistent cystoid macular edema in vitrectomized patients. Retina 2013;33:1435-1440.
  2. Bajwa A, Aziz K, Foster CS. Safety and efficacy of fluocinolone acetonide intravitreal implant (0,59 mg) in birdshot retinochoroidopathy. Retina 2014;34:2259-2268.
  3. Burkholder B. Postoperative outcomes after fluocinolone acetonide implant surgery in patients with birdshot chorioretinitis and other types of posterior and panuveitis. Retina 2013;33:1684–1693.
  4. Callanan DG, Jaffe GJ, Martin DF, et al. Treatment of posterior uveitis with a fluocinolone acetonide implant: three-year clinical trial results. Arch Ophthalmol 2008;126(9):1191-201.
  5. Goldstein D, Godfrey D, Hall A, et al. Intraocular pressure in patients with uveitis treated with fluocinolone acetonide implants. Arch Ophthalmol 2007;125(11):1478-1485.
  6. Hebson C, Srivastava S. A functional, nonfunctioning Retisert implant. Ocul Immunol Inflamm 2011;19(3):201-211.
  7. Itty S, Callanan D, Jones R, et al. Spontaneous dislocation of fluocinolone acetonide implant pellets from their suture struts. Am J Ophthalmol 2015;159(5):868-876.
  8. Jaffe GJ, Martin D, Callanan D, et al. Fluocinolone acetonide implant (Retisert) for noninfectious posterior uveitis: thirty-four-week results of a multicenter randomized clinical study. Ophthalmology 2006;113(6):1020-7.
  9. Jaffe G. Reimplantation of a Fluocinolone Acetonide Sustained Drug Delivery Implant for Chronic Uveitis. Am J Ophthalmol 2008;145:667.
  10. Kempen JH, Altaweel MM, Holbrook JT, et al. Randomized comparison of systemic anti-inflammatory therapy versus fluocinolone acetonide implant for intermediate, posterior, and panuveitis: the multicenter uveitis steroid treatment trial. Ophthalmology 2011;118(10):1916-26.
  11. Lightman S, Belfort R Jr., Naik RK, et al. Vision-related functioning outcomes of dexamethasone intravitreal implant in noninfectious intermediate or posterior uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54(7):4864-70.
  12. Lowder C, Belfort R Jr., Lightman S, et al. Dexamethasone intravitreal implant for noninfectious intermediate or posterior uveitis. Arch Ophthalmol 2011;129(5):545-53.
  13. Pavesio C, , Zierhut M, Bairi K, et al. Evaluation of an intravitreal fluocinolone acetonide implant versus standard systemic therapy in noninfectious posterior uveitis. Ophthalmology 2010;117(3):567-75, 575.
  14. Tomkins-Netzer O, Taylor S, Bar A, et al. Treatment with repeat dexamethasone implants results in long term disease control in eyes with noninfectious uveitis. Ophthalmology 2014;121:1649-1654.

Evidence tabellen

Research question: What is the effect of corticosteroid implants in the management of uveitis?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

0.7 mg dexamethasone implant vs 0.35 dexamethasone implant vs sham procedure

Lowder, 2011

Type of study: multicentre RCT

 

Country: 18 countries

 

Competing interests: This study was sponsored by Allergan,Inc, which participated in the design of the study,

data analysis, and interpretation and supervised the prepa-

ration of the manuscript and approved the final version.

Drs Robinson, Schiffman, Li, Cui, and Whitcup are em-

ployees of Allergan, Inc.

Inclusion criteria:

Patients with a diagnosis of non-infectious intermediate or posterior uveitis were enrolled in this study if they were at least 18 years of age, had a vitreous haze score of at least +1.5 (on

a scale of 0-4), and a best-corrected visual acuity (BCVA) of 10 to 75 letters (20/630 to 20/32). Only 1 eye was designated as the study eye. If both eyes were eligible for the study, the

right eye was designated as the study eye. Patients were allowed to use the following medications under specified conditions: (1) topical corticosteroids and nonsteroidal anti-

inflammatory agents if doses were stable for at least 2 weeks prior to screening and remained stable through the treatment day on day 0, (2) systemic corticosteroids if doses were 20mg/d or less for oral prednisone (or equivalent for other corticosteroids), were stable for at least 1 month prior to screening, remained stable through the treatment day on day 0, and were expected to remain stable through week 8, and (3) systemic immunosuppressors (eg,cyclosporine and methotrexate) if doses

were stable for at least 3 months prior to screening, remained stable through the treatment day on day 0, and were expected to remain stable through week 8.

 

Exclusion criteria:

any active ocular disease or

infection; uveitis unresponsive to prior corticosteroid treatment; the use of IOP-lowering medications within the last month and a history of glaucoma, ocular hypertension, or clinically

significant IOP elevation in response to corticosteroid treatment; IOP more than 21 mm Hg at baseline; BCVA less than 34 letters in the nonstudy eye; or any uncontrolled systemic

disease. Patient participated in a previous clinical trial of the DEX implant, had used the FA implant in the study eye, had periocular corticosteroid injections in the study eye 8 weeks or less prior to the treatment

visit on day 0, had history of any intravitreal drug injection to the study eye 26 weeks or less prior to the treatment visit unless it was triamcinolone acetonide at the dose of 4 mg or less

injected 26 weeks or more prior to the treatment visit on day 0, or there was an anticipation to initiate or change current doses

of systemic corticosteroids or systemic immunosuppressors during the first 8 weeks of the study.

Group A: N=77

0.7 mg DEX implant

 

Group B: N=76

0.35 mg DEX implant

 

Group C: N=76

sham procedure

 

Study treatment:

Prior to each treatment, the study eye was anesthetized with topical and subconjunctival anesthetics and prepared according to standard clinical practice for eyes undergoing intravitreal injection. The DEX implant was inserted into the vitreous

cavity through the pars plana using a customized, single-use, 22-gauge applicator. The sham procedure followed the same protocol but used a needleless applicator.

 

All patients were treated with a topical ophthalmic antibiotic 4 times daily starting 3 days prior to the day of their study procedure (day 0) and

continuing for 3 days after the procedure.

 

Nonstudy treatments:

Nonstudy treatments considered necessary for the best care of

the patient could be given at the discretion of the investigator. Unless required for patient care, the use of systemic immunosuppressive therapy or corticosteroids (systemic, periocular, intravitreal, or topical) was prohibited. The criteria for the use of anti-inflammatory agents were an increase from baseline in vitreous haze score of 1 or more units from week 3 to just prior to

week 8 and a vitreous haze score of +1.5 or more from week 8

to week 26. The use of either of these therapies was recorded as

a rescue treatment. Other prohibited treatments included nonstudy procedures or surgery on the study eye and the use of anticoagulant agents within 2 weeks of receiving study treatment.

Length of follow-up:

26 weeks

 

Lost to follow-up:

Group A:

4/77=5.2%

 

Group B:

3/76=3.9%

 

Group C:

5/76=6.6%

 

Reasons for lost to follow-up:

N=2 adverse events in group A, N=1 lack of efficacy in group B, other reasons (not stated): N=9

 

Intention to treat analysis:

yes

Primary outcome measure:

Proportion of eyes with a vitreous haze score of 0 (=no inflammation) at week 8.

 

Secondary outcome measures:

- Proportion of eyes with a vitreous haze score of 0 at week 26

- Visual acuity

- IOP

-Adverse events

 

Results

 

% with vitreous haze score of 0 at week 8

At baseline, the mean vitreous haze score was approximately 2 in all treatment groups (p=0.427).

 

0.7 mg DEX : 36/77=47%

0.35 mg DEX : 27/76=36%

sham procedure: 9/76=12%

Statistically significant difference between the DEX groups and sham (p<0.001).

 

% with vitreous haze score of 0 at week 26

The percentage of eyes with a vitreous haze score of 0 was also significantly greater in the 0.7-mg DEX implant group than the sham group at weeks 6 through 26 (P≤0.014) and in the 0.35-mg DEX implant group at weeks 6 through 12 and weeks 20 and 26 (P≤0.030).

 

There was no statistically significant difference between the 0.7-mg and 0.35-mg DEX implant groups.

 

Visual acuity

The proportion of eyes achieving at least a 15-letter improvement from baseline BCVA was 2- to 6-fold (statistically significant) greater in the DEX implant groups than the sham group throughout the study period.

 

The mean improvement from baseline BCVA was also significantly greater in the DEX implant groups than the sham group throughout the study period.

 

IOP

The percentage of eyes with intraocular pressure of 25mmHg or more peaked at 7.1% for the 0.7-mg DEX implant, 8.7%

for the 0.35-mg DEX implant, and 4.2% for the sham (P>0.05 at any visit).

 

Adverse events

The incidence of cataract reported

in the phakic eyes was 9 of 62 (15%) with the 0.7-mg DEX implant, 6 of 51 (12%) with the 0.35-mg DEX implant, and 4 of 55 (7%) with the sham (P>0.05).

 

Other common ocular adverse events included conjunctival hemorrhage (0.7-mg DEX implant group: 23 of 76, 30%; 0.35-mg DEX implant group: 12 of 74, 16%; sham group: 16 of 75, 21%), ocular discomfort (0.7-mg DEX implant group: 10 of 76, 13%; 0.35-mg DEX implant group: 3 of 74, 4%; sham group: 6 of 75, 8%), eye pain (0.7-mg DEX implant group: 9 of 76, 12%; 0.35-mg

DEX implant group: 8 of 74, 11%; sham group: 10 of 75, 13%), and iridocyclitis (0.7-mg DEX implant group: 7 of 76, 9%; 0.35-mg DEX implant group: 1 of 74, 1%; sham

group: 4 of 75, 5%). The between-group differences were not statistically significant for any of these adverse events.

 

Need for rescue medication

At the first study visit (week 3), the percentage of eyes requiring rescue medication in the sham and 0.35-mg and

0.7-mg DEX implant groups was 15%, 3%, and 1% (P=.002 vs sham), respectively. At week 26, the corresponding percentages were 38%, 25%, and 22% (P=.030 vs sham). Throughout the study, the percentage of eyes requiring rescue medication was greater in the 0.7-mg DEX implant group compared with the 0.35-mg DEX implant group, except for weeks 3 and 26.

This between-group difference, however, was not statistically significant.

Randomization was performed

centrally (using an interactive voice/web response system) by

the study sponsor and was stratified by baseline vitreous haze (scores of +1.5 or +2 in one stratum and scores of +3 or +4

in the other) by using balanced blocked randomization method.

 

The treatment investigator performed the implant placement and other treatment procedures and was responsible for the overall safety of study participants but kept all study medication information confidential and did not collect efficacy information.

 

Patients were masked with regard to study treatment, and the key efficacy variables were collected and evaluated by follow-up investigators who were also masked with regard to study treatment.

 

The primary efficacy analysis was performed using all patients

who were randomized to treatment (intention-to-treat analysis).

 

Nonstudy treatments considered necessary for the best care of the patient could be given at the discretion of the investigator (indirectness of effect)

 

Given the inclusion and

exclusion criteria for this clinical study, the vision-related

function results may not be generalizable to all patients with

noninfectious intermediate and posterior uveitis.

 

Patients were treated with only a single DEX implant and followed up for only a 6-month period, which limits the

ability to assess the risk of cataract.

 

Study was sponsored by Allergan who also participated in the design of the study, data analysis, and interpretation and supervised the preparation of the manuscript and approved the final version.

 

GRADE: moderate quality of evidence due to possible indirectness (strict in- and exclusion criteria) and possible competing interests.

Lightman, 2013

 

same RCT as Lowder, 2011; for details study: see Lowder 2011

Type of study: multicentre RCT

 

Country:

 

Competing interests:

Inclusion criteria:

 

Exclusion criteria:

 

Group A: N=77

0.7 mg DEX implant

 

Group B: N=76

0.35 mg DEX implant

 

Group C: N=76

sham procedure

 

Length of follow-up:

26 weeks

 

Lost to follow-up:

Group A:

4/77=5.2%

 

Group B:

3/76=3.9%

 

Group C:

2/76=2.6%

 

Intention to treat analysis:

Yes, but the NEI VFQ-25 analyses were performed using all patients who were randomized to treatment and who had at least a baseline and one follow-up assessment. Analytical sample for NEI VFQ-25 was 220/229=96%.

Primary outcome measure:

National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25 (NEI VFQ-25) score. Clinical

significance was predefined as a 5- to 10-point increase in the NEI VFQ-25 subscale and overall composite scores.

 

Results

Baseline scores

At baseline, significant differences were found between DEX implant 0.70 mg and

sham groups for overall composite score, colour vision, dependency, social functioning, and mental health and between DEX

implant 0.35 mg and sham groups for overall composite score , near vision, distance vision, role difficulties, and dependency (data not shown). For each subscale with significant differences in mean baseline NEI VFQ-25 scores between the three treatment groups, the sham group reported better vision-related functioning scores.

 

 

Mean change analyses

After 26 weeks, statistically significant changes from baseline were observed between the DEX implant 0.70 mg and

sham groups on NEI VFQ-25 overall composite, distance vision, vision-specific role difficulties, vision-specific dependency, vision-specific social functioning, and vision-specific mental health scores. The improvements in the overall composite scores were maintained at 26 weeks in the

DEX implant 0.70 mg group, with patients reporting improvement of 10.1 points compared with 2.8 points in the sham

group.

 

After 26 weeks, statistically significant changes from baseline were observed between the DEX implant 0.35 mg and

sham groups on NEI VFQ-25 overall composite score, near vision, and distance vision. The improvements in the DEX implant 0.35 mg group were maintained at 26 weeks, with patients reporting changes in the overall composite scores of 8.0 points compared with 2.8 points in the sham group.

 

Responder analysis

By 8 weeks, there were significantly more ≥ 5-point responders for the overall com-

posite score in the DEX implant 0.70 mg (54.8%; P < 0.001) and 0.35 mg (60.3%; P < 0.001) groups compared with the sham group (27.0%). These differences were maintained at 16 and 26 weeks, favouring the DEX implant treatment groups.

 

After 8 weeks, there were significantly more ≥ 10-point responders for the overall composite score in the DEX implant 0.70 mg (45.2%; P < 0.001) and 0.35 mg (39.7%; P < 0.001) groups compared with the sham group (14.9%).

Because the NEI VFQ-25 responses are based on vision in

both eyes, results are highly influenced by vision in the better-seeing eye. Results presented here are for all patients,

regardless of whether their study eye was the better- or

worse-seeing eye.

 

Study patients were treated in only one eye. BCVA and vision-related functioning outcomes may vary when both eyes are treated as is the case in clinical practice.

 

GRADE: moderate quality of evidence due to indirectness (outcome influenced by vision in the better-seeing eye, strict in- and exclusion criteria) and possible competing interests.

0.59-m FA implant vs. 2.1-mg FA implant

Jaffe, 2006

Type of study:

multicentre RCT

(26 centers in the U.S. and 1 in Singapore)

 

Country:

USA and Singapore

 

Competing interests:

Dr Pearson has a financial interest in Control Delivery Systems, has

received consulting fees from Bausch & Lomb, and is listed on patents concerning this technology. Drs Martin and Callanan have received con-

sulting fees from Bausch & Lomb, and Dr Jaffe has received research support from Control Delivery Systems and Bausch & Lomb. Drs Levy and

Comstock are employees of Bausch & Lomb.

Inclusion criteria:

males and nonpregnant females at least 6 years old, with at least one eye with a

history of recurrent noninfectious uveitis affecting the posterior segment for at least 1 year and were treated with at least one of the following: (1) systemic corticosteroid or other equivalent systemic therapy for at least 3 months before enrollment, (2) at least 2

sub–Tenon’s capsule corticosteroid injections for the management of uveitis during the 6 months before enrollment, or (3) either

systemic corticosteroid or sub–Tenon’s capsule corticosteroid injection therapy, required by at least 2 separate recurrences within

6 months before enrolment. Additionally, patients had ≤ 10 anterior chamber (AC) cells per high-power field and vitreous haze ≤

grade 2 at the time of implantation. A VA of ≥ +1.40 logMAR (20/500) in the study eye was required; however, for the Singapore

site only, patients had to have had a VA ≥ +1.00

logMAR (20/200) in the nonstudy eye due to institutional review board requirements. For patients with bilateral disease, only patients in whom the investigator felt that it would be possible to control the

fellow-eye ocular inflammation with local therapy (topical medication or periocular injection) were eligible for enrollment.

 

Exclusion criteria:

known allergy to FA or any component of the delivery system, history of posterior

uveitis not accompanied by vitritis or macular edema, or history of iridocyclitis only with no vitreous cells or vitreous haze. Addition-

ally, patients were excluded if they had vitreous hemorrhage, a toxoplasmosis scar in the study eye, peripheral RD in the planned area of implantation, media opacity precluding evaluation of the

retina and vitreous, or ocular surgery on the study eye within 3 months before enrollment. Patients with a history or presence of

uncontrolled IOP while on corticosteroid therapy resulting in loss of vision or IOP > 25 mmHg requiring

≥ 2 types of ocular antihypertensive medication to lower IOP to < 25 mmHg were excluded. Patients treated with chronic systemic corticosteroid therapy (> 15 mg of prednisone daily) or systemic immunosuppressive therapy to manage nonocular disease or those with HIV were also excluded.

Group A: N=110

0.59-mg fluocinolone acetonide (FA) implant

Group B: N=168

2.1-mg fluocinolone acetonide (FA) implant

 

Study treatment:

For patients with bilateral disease, the eye more severely affected received the implant.

 

After implantation, uveitis medications were tapered. Systemic

corticosteroid doses were decreased by 30% per week to 2.5 mg/day for 1 week, then discontinued. Corticosteroid daily drop frequency was decreased by 1 drop at weekly intervals, then discontinued. Immunosuppressive agents were discontinued or tapered within a 6-week period at the investigator’s discretion.

 

Perioperative, the following medication was given: cyclopentolate hydrochloride 1% and phenylephrine 2.5% for dilation, balanced salt

irrigating solution used for injection through the pars plana to restore IOP at the end of surgery, if necessary, an antibiotic injected subcon-

junctivally at the end of surgery, and a postoperative regimen consisting of 1 drop of prednisolone acetate (or equivalent) at least 4 times daily, and 1 drop of a broad-spectrum

antibiotic 4 times daily (excluding corticosteroid combinations), and 1 drop of homatropine 5% (or equivalent) twice daily for 1 week after surgery.

 

If there was a clinical recurrence in either eye, patients were treated first with periocular corticosteroid injection and, if necessary, systemic corticosteroids. Once the recurrence was under control, therapy was tapered as indicated above. Oral, systemic, and topical corticosteroids and immunosuppressive agents other than those specified in the protocol were not permitted during the study unless required to treat uveitis recurrences

 

Length of follow-up:

34 weeks

 

Lost to follow-up:

No (not reported)

 

Intention to treat analysis:

NA

 

 

 

Primary efficacy outcome measure:

comparison of the recurrence rate in the implanted eye from the 34-week period before implantation to the 34-week period after implantation.

Recurrence defined as: (1) increase in

the number of cells in the AC per high-power field of ≥ 2 steps compared with baseline, (2) increase in vitreous haze of ≥ 2 steps compared with baseline, (3) deterioration in VA of at least +0.30 logMAR from screening/baseline (all 3 criteria could not be attributable to conditions other than noninfectious posterior segment uveitis), or (4) failure to be observed for clinical examination beyond the 24-week visit (to be conservative, these patients were deemed to have had a recurrence, because they could not be evaluated).

 

Secondary outcomes:

the comparison of the recurrence rates between the 2 dose levels (0.59 mg and 2.1 mg), within-patient recurrence rate (implant vs. fellow eye), need for adjunctive

therapy (preimplantation vs. postimplantation as well as within-patient), within-patient comparisons of VA, and CME measurements.

 

Results:

Recurrence rate pre- vs. post-implantation

implant eye:

0.59-mg FA: 54.6% vs. 6.4% (p<0.0001)

2.1-mg FA: 49.4% vs. 6.0% (p<0.0001)

both doses: 51.4% vs. 6.1%* (p<0.0001)

* 6 of 17 (6.1%) recurrences due to failure to be observed for clinical observation beyond week 24 (actual uveitic inflammation was not observed clinically).

 

fellow eye:

0.59-mg FA: 23.9% vs. 41.3% (p=0.0009)

2.1-mg FA: 18.0% vs. 42.5% (p<0.0001)

both doses: 20.3% vs. 42.0% (p<0.0001)

 

Visual acuity (VA)

Visual acuity stabilized or improved, defined as a < 1-line loss, in 87% of eyes after implantation. Although significantly more implanted eyes (21%) had a ≥ 3-line improvement in VA compared with fellow eyes (6.0%; P<0.0001), the percentage

of eyes that lost ≥3 lines of vision did not differ between the implanted and fellow eyes.

 

Need for adjunctive therapy 34 weeks after implantation

implant eyes:

77% decline in need for systemic medication, 97% decline in need for periocular injections, 54% decline in need for topical corticosteroids.

 

fellow eyes:

40% increase in need for periocular injections and 58% increase in need for topical corticosteroids.

 

IOP

During the 34-week postoperative period, increases of ≥ 10 mmHg were observed in 59% of implanted eyes (163/278),

compared with 11% of fellow eyes (30/276) (P<0.0001).

The proportion of eyes that required ocular antihypertensive agents increased from 13.6% at baseline to 49.1% at week 34 for

the 0.59-mg group, and from 14.2% to 52.4% for the 2.1-mg group. implant group. By comparison, 9.2% of fellow eyes at baseline and 15.2% of fellow eyes at week 34 required ocular antihypertensive

medications. Of the implanted eyes, 18 (6.5%) required surgical intervention to manage elevated IOP before the 34-week visit.

 

Cataracts

Cataracts were reported as a serious adverse event in 13.3% of implanted eyes, and 9.9% required cataract surgery (10.9% in the 0.59-mg group and 9.2% in the 2.1-mg group). In contrast, 2.7% of fellow eyes underwent cataract surgery during the same follow-up period.

 

Other adverse events

procedural complications (26%), eye pain (27%), and hypotony (IOP < 6 mmHg) (9.4%) of implanted eyes.

Five eyes required explantation: 2 implants were removed for uncontrollable elevated IOP, 1 as a result of endophthalmitis, 1 due to an unrelated intraocular lymphoma, and 1 after severe late postoperative hypotony.

 

NB: There were no statistically significant differences in any of the parameters studied for the 0.59-mg implant, compared with the 2.1-mg implant.

No placebo/control group for comparison.

 

Randomisation method:

computer-generated randomization code. Treatment group assignment was stratified based on investigative site and method of uveitis management (systemic therapy or local injection before enrollment). Randomization of study drug was in the ratio of 2:3 (0.59 mg to 2.1 mg).

 

Blinding:

The investigator, patient,

and all personnel involved in the monitoring or conduct of the study were masked to the study drug codes and will remain masked until after the study is completed and the database is finalized.

 

No (reported) lost to follow-up.

 

Authors attribute stabilized VA observed in this study to

excellent control of intraocular inflammation, thereby pre-

venting secondary retinal complications such as macular

edema. Data indicate that reductions in the area of

macular hyperfluorescence, a surrogate for macular edema,

can largely account for eyes with improved VA.

 

Although the study entry criteria stated that all fellow eyes had to be stable and controlled (as defined in the protocol) by local therapy, this determination was made by individual investigators at each study site and, thus, was

subject to variability. Because all patients were tapered off of systemic corticosteroid and immunosuppressant therapy,

this may have resulted in an increased number of recurrences in the fellow eyes.

 

Unclear how many recurrences were due to failure to be observed for clinical observation beyond week 24 (actual uveitic inflammation was not observed clinically).

 

Authors had competing interests.

 

GRADE: low quality of evidence due to study limitations (no placebo/control group for comparison, number of recurrences due to failure to be observed for clinical observation beyond week 24 unknown, possible confounding) and possible competing interests.

Callanan, 2008

 

same RCT as Jaffe 2006; for details study: see Jaffe 2006

Type of study:

 

Country:

 

Competing interests:

Inclusion criteria:

 

Exclusion criteria:

 

Group A: N=110

0.59-mg FA implant

 

Group B: N=168

2.1-mg FA implant. 70 subjects received the original 2.1-mg implant and 98 received the redesigned 2.1-mg implant

 

Study treatment:

Approximately 9 months after commencement of this study,

a release rate higher than the upper limit specified for the 2.1-mg

implant was reported to the study sponsor by the manufacturer of the clinical trial materials. Study enrollment was then suspended and the 2.1-mg implant was redesigned, following which enrollment into the study resumed. The redesigned 2.1-mg implant is similar in structure to the 0.59-mg implant, which was unchanged throughout the study.

Length of follow-up:

3 years

 

Lost to follow-up:

Group A: 12/110=10.9%

Group B: 25/168=14.9%

 

Reasons:

adverse events (7 in each group), lost (3 in group A and 7 in group B), other (2 in group A and 11 in group B).

 

Intention to treat analysis:

yes, included

all of the enrolled subjects who received an implant and attended at least 1 postimplantation examination.

 

 

 

Primary efficacy outcome measure

Difference in uveitis recurrence rate before and after implantation in the implanted eye. Recurrences were defined as: (1) an increase of 2 or more steps in the number of anterior chamber cells compared with baseline; (2) an increase of 2 or more steps in vitreous haze compared with baseline; or (3) a deterioration of at least 0.30 log-MAR in VA from screening or baseline without an obvious alternate cause.

 

Secondary outcomes:

VA, need for adjunctive treatment, IOP, adverse events

 

Results:

(cumulative) Recurrence rate 1 year before implantation and 1,2,3 years after implantation

implanted eyes:

0.59-mg: 62% vs. 4%, 10%, 20% (p<0.01)

2.1-mg: 58% vs. 7%, 17%, 41% (p<0.01)

 

fellow eyes:

0.59-mg: 30% vs. 44%, 52%, 59% (p<0.01)

2.1-mg: 22% vs. 47%, 51%, 55% (p<0.01)

 

No statistically significant differences between the 0.59-mg and 2.1-mg (original and redesigned combined) dose groups over the 1-and 2-year postimplantation periods. But

a significant difference between dose groups over the 3-year postimplantation period with a higher recurrence rate in

the 2.1-mg group (P<0.01).

 

Visual acuity

Improvement > 3 lines at 3 years:

23% (22 of 94) of 0.59-mg implants and 18% (26 of 141) of 2.1-mg implants vs. 6% (5 of 90) and 4% (6 of 137) of nonimplanted fellow eyes (P<0.01 for both).

 

Deterioration > 3 lines at 3 years:

13% (12 of 94) of 0.59-mg implants and 21% (29 of 141) of 2.1-mg implants vs. 19% (17 of 90) and 18% (25 of 137) of nonimplanted fellow eyes (P>0.05).

 

IOP during 3-year follow-up

78% of implanted eyes (both dose groups combined) required IOP-lowering eyedrops compared with 36% of fellow eyes

(P<0.01), and 40% of implanted eyes (both dose groups combined) required IOP-lowering surgery compared with

2% of fellow eyes (P<0.01). Six implants were removed during the course of the study due to elevated IOP

 

Cataracts during 3-year follow-up

93% (132 of 142) of phakic implanted eyes underwent cataract surgery compared with only 20% (37 of 186) of phakic non-implanted fellow eyes (P<0.01).

 

Other ocular adverse events

Ocular adverse events (e.g. eye pain, conjunctival hyperemia, conjunctival hemorrhage, blurred vision, reduced VA) were reported in 98% (273 of 278) of implanted study eyes and 86% (239 of 278) of fellow

nonimplanted eyes.

The incidence of hypotony (IOP < 6 mmHg) was significantly higher in eyes in the 0.59-mg group (34% [37 of 110]) and 2.1-mg group (46% [78 of 168]) compared with fellow nonimplanted eyes (15% [41 of 275]; both dose groups combined) at any time during the 3-year follow-up (P<0.01 for both).

1 case of endophthalmitis due to incom-

plete wound closure following 0.59-mg implantation.

 

Explants

Overall, a total of 22 subjects had the FA implant surgically removed over the course of the 3-year postimplantation follow-up period (8 subjects in the 0.59-mg FA implant group and 14 in the 2.1-mg FA implant group).

Reasons:

6 for uncontrolled elevated IOP, 6 for sus-

pected depletion of study medication (5 of these subjects were reimplanted with new Fai mplants), 3 for spontaneous dissociation of the implant from its anchoring strut (these implants were produced prior to the adoption of an improved adhesive process), 1 each for: spontaneous expulsion of the implant (this subject was reimplanted with a new FA implant), inadvertent lysis of the anchoring suture, endophthalmitis, necrotizing scleritis (in the area of the implant in a subject with sarcoidosis), unassociated intraocular lymphoma, cytomegalovirus infection, and hypotony.

The protocol-required withdrawal of systemic medications following implantation may have contributed in part to the difference in uveitis recurrence rates between implanted eyes and nonimplanted fellow eyes (ie,by contributing to an increase in uveitis recurrences in the fellow nonimplanted eyes of subjects with bilateral uveitis).

 

GRADE: low quality of evidence due to study limitations (no placebo/control group for comparison, possible confounding) and possible competing interests.

0.59-mg FA implant vs. standard of care therapy

Pavesio, 2010

Type of study:

multicentre RCT (37 centers in 10 countries)

 

Country:

France, Germany, Israel, Italy, Portugal, Saudi Arabia, Spain, Switzerland, Turkey, UK

 

Competing interests:

Sponsored by Bausch & Lomb, Inc., Rochester, New York. Four authors consultant or employee of Bausch & Lomb

Inclusion criteria:

Noninfectious posterior uveitis; quiet eyes at the time of treatment (only eye randomized to implant had to be quiet at the time of surgery); male or nonpregnant female aged ≥ 6 years; ≥ 1-year history of recurrent or recrudescent unilateral or asymmetric NIPU not associated with significant systemic activity of any underlying disease; more severely affected eyes with ≥ 2 separate recurrences of NIPU and the last episode occurring within 8 months of enrolment; more severely affected eyes were treated with systemic therapy (and immunosuppressive agents) for ≥ 1 month; less severely affected eyes with: VA of ≥ 0.7 logMAR (6/30) and uveitis requiring only periocular injections or no therapy; study eyes at time of enrollment: VA of ≥ 1.4 logMAR (6/150) and ≤ 10 anterior chamber cells/ high-power field and a vitreous haze grade ≤ 2

 

Exclusion criteria:

History of retinal detachment, retinoschisis in the area of implantation; media opacity precluding evaluation of the retina and vitreous; presence or history of uncontrolled IOP while receiving steroid therapy resulting in loss of vision; IOP > 25 mmHg requiring at least 2 antiglaucoma

medications to be reduced to < 25 mmHg; known allergy or contraindication to fluocinolone acetonide, systemic corticosteroids, or immunosuppressive agents; history of NIPU only or iritis only with no vitreitis, macular edema, vitreous cells, or vitreous haze; infectious cause; vitreous hemorrhage or a toxoplasma scar in the study eye; ocular surgery, trauma affecting the study eye, or both within 3 months before enrollment, or trabeculoplasty or yttrium–aluminum–garnet laser within 1 month of enrolment; monocularity for reasons other than uveitis; positive HIV test results, pregnancy or lactation; potential for noncompliance, or participation in other clinical studies within 1 month of enrolment.

Intervention: N=72

0.59-mg FA implant

Subjects in the implant group received the implant in only 1 eye (most severey affected in case of bilateral uveitis), followed by tapering of the steroids or other agents

 

Control: N=74

Standard of care (SOC) therapy

For patients treated with steroids alone at inclusion, the level of steroids was considered unsatisfactory so an immunosuppressive agent was added to lower the level of steroid

doses (4–6 weeks later to a minimum dose of 0.1 mg/kg daily). If

an immunosuppressive agent was not recommended, the SOC patients were managed by maintaining the level of systemic steroids at a higher level of > 0.2 mg/kg daily of prednisolone equivalent or by increasing steroids in case of activity. This would then be followed by a slow taper to a minimal dose of 0.2 mg/kg

daily or 10 mg/day for patients whose weight was more than 50 kg

This standardized therapy was maintained for at least 6 months.

For the SOC patients already treated with steroids plus immunosuppressive agents, steroids were maintained at a minimum dose of 0.1 mg/kg daily for at least 6 months, and then the treatment doses were tapered.

 

Concomitant medications

Medications allowed before, during, and immediately after the surgery included anesthetics, cyclopentolate hydrochloric acid 1% and phenylephrine 2.5% for dilation (administered 2 to 4 times beginning 30 minutes to 2 hours before surgery), balanced salt irrigating solution injected during surgery and to restore intraocular pressure (IOP) after surgery, and an antibiotic and a steroid to be injected subconjunctivally at the end of surgery. Medications prohibited during the study included oral, systemic, and ocular

steroids and immunosuppressive agents other than the study agents

Length of follow-up:

24 months

 

Lost to follow-up:

15/146=10.3%

n=6 (implant group) discontinued before treatment and were excluded from the intent-to-treat population.

Discontinuation before 2-year follow-up: AE (n=4 in implant group), withdrawal of consent (n=1 in SOC group), and loss to follow-up (n=1 for implant group, n=2 for SOC group).

 

Intention to treat analysis:

All randomized subjects who underwent at least 1 assessment after randomization were included in the intent-to-treat population, and all efficacy and safety summaries were based on the intent-to-treat population.

 

 

 

Primary efficacy outcome measure:

Time to first recurrence of uveitis in the study eye occurring in the 24 months after

randomisation for the SOC group and in the 24 months after the week 12 visit for the implant group.

 

Uveitis recurrence was defined as a 2-step

increase or more in the number of anterior chamber cells from baseline per high-powered field (1.6X using 1-mm beam), an

increase in the vitreous haze of 2 steps or more from baseline (graded with reference photographs provided to each study center), or deterioration in VA of 0.3 or more logMAR units from the best improved VA

since screening without alternate causes.

 

Secondary outcomes

recurrence rate (≥ 1 recurrence in 2-year treatment period), visual acuity (>15 letters on ETDS charts from baseline), CME, adverse events

 

Results:

 

Time to first recurrence

implant group: mean of 6.4 ± 7.0 months

SOC group: mean of 7.1 ± 7.2 months

The survival distribution was significantly better with implanted eyes than with SOC eyes (P < 0.01).

 

Recurrence rate

implant group: 18.2%

SOC group: 63.5%

p<0.01

 

Visual acuity (≥ 3 lines improvement)

implant group: 17.2%

SOC group: 14.3%

p=0.66

 

CME (> 1 mm2 reduction in area by fluorescein angiography)

implant group: 86.5%

SOC group: 74.4%

p=0.003

 

Ocular adverse events (implant vs. SOC group)

 

Ocular adverse events related to treatment

95.5% vs. 39.2%

 

Cataract extraction

43/49 (87.8%) vs. 11/57 (19.3%); p<0.01

 

IOP lowering medication

41/66 (62.1%) vs. 15/74 (20.3%); p<0.01

 

IOP lowering surgery

14/66 (21.2%) vs. 2/74 (2.7%); p<0.01

 

Hypotony

13/66 (19.7%) vs. 1/74 (1.4%); p=0.0003

 

Other serious AE

endophthalmitis: n=3 vs. n=0

retinal detachment: n=1 vs. n=2

 

 

Randomisation method:

randomization code with

treatment randomization numbers assigned by a centrally administered randomization procedure. They were stratified by treatment site and according to the type of treatment being used at study entry: monotherapy (corticosteroid only), bitherapy (corticosteroid and 1 immunosuppressant), or tritherapy (corticosteroid and 2 immunosuppressants). A weighting factor was used, based on the

number of subjects previously assigned to each treatment group for each of the strata.

 

Blinding:

It was not possible to mask study treatments. Treatment allocation was masked to both the investigator and the subject through the use of an interactive voice response system that informed the investigator of the treatment group only after confirmation of inclusion of the subject. In addition, some assessments, including fluorescein angiography, fundus photogra-

phy, and laboratory parameters, were masked.

 

Study power criteria not met (A sample size of 75 subjects per treatment was determined to

have 85% power to detect a difference with respect to the primary end point in a 2-tailed test ( α= 0.05).

 

Study sponsored by Bausch & Lomb, Inc., Rochester. Four authors with competing interests.

 

GRADE: moderate quality of evidence due to lack of blinding, possible indirectness (strict in- and exclusion criteria) and possible competing interests.

0.59-mg FA implant vs. systemic therapy

MUST, 2011

Type of study:

multicentre RCT

(23 centres)

 

Country:

USA, Australia, UK

 

Competing interests:

Authors are consultant for several pharmaceutical companies (e.g. Alcon, Allergan, Sanofi, GSK, GenenTech, Medtronic, Roche)

Inclusion criteria:

age 13 years or older; diagnosis of non-infectious intermediate uveitis, posterior uveitis, or panuveitis by a MUST-certified ophthalmologist; active uveitis of a degree for which systemic corticosteroid therapy is indicated or such uveitis active within the last 60

days; uveitis with or without an associated systemic disease is acceptable if not interfering with therapy; BCVA of hand motions or better in at least one eye with uveitis; baseline intraocular pressure 24 mm Hg or less in all eyes with uveitis; collection of required baseline data within 10 days prior to randomization

 

Exclusion criteria:

Use of a fluocinolone acetonide implant within the last 3 years; DM inadequately controlled; known allergy to study medication; uncontrolled glaucoma; advanced glaucomatous optic nerve injury; history of scleritis; presence of an ocular toxoplasmosis scar; pregnancy or current breastfeeding; known HIV or other immunodeficiency disease for which corticosteroid therapy would be contraindicated; patients for whom participation in the trial would constitute a risk exceeding the potential benefits of study participation; medical problems or drug or alcohol dependence problems sufficient to prevent adherence to treatment and study procedures

Intervention: N=129 (245 eyes)

0.59-mg FA implant

 

Implant therapy began by using topical, periocular, or systemic

corticosteroids to suppress any anterior chamber inflammation. Implantation followed in the first eye within 28 days of randomization and in the second eye (if indicated)

within 28 additional days. The protocol dictated tapering and discontinuation of any systemic corticosteroids and immunosuppressive drugs initially in use after implant placement. Second eyes for which implantation was not indicated could be managed using nonsystemic treatments.

 

Control: N=126 (234 eyes)

Systemic therapy

 

Patients with active inflammation at baseline received 1 mg/kg/day up

to 60 mg/day of prednisone until either the uveitis was controlled

or 4 weeks had elapsed. After control was achieved, prednisone

was tapered per study guidelines.

Cases already suppressed at

baseline began by tapering from their initial prednisone dose.

Immunosuppression indicated for 1) failure to initially control inflammation using corticosteroids; (2) corticosteroid-sparing in cases consistently reactivating before reaching a prednisone dose of 10 mg/day; and (3) specific high-risk uveitis syndrome.

Length of follow-up:

24 months

 

Lost to follow-up:

implant group: 11/129=8.5%

 

systemic group:

12/126=9.5%

 

Intention to treat analysis:

yes

 

 

 

Primary outcome measure:

Change in BCVA from baseline to

24 months

 

Other outcome measures

uveitis activity/control, complications, patient-reported vision- and general health-related quality of life

 

 

Results:

 

Change in BCVA

implant group: +6.0 letters

systemic group: +3.2 letters

p=0.16

 

Uveitis control rate

implant group: 88%

systemic group: 71%

p=0.001

 

CME

implant group: 22%

systemic group: 30%

p=0.071

 

IOP lowering therapy / surgery

implant group: 61.1% / 26.2%

systemic group: 20.1% / 3.7%

p<0.0001

 

Cataract / cataract surgery

implant group: 90.7% / 80.4%

systemic group: 44.9% / 31.3%

p<0.0001

 

Other serious adverse events (implant vs systemic)

Glaucoma

17% vs 4.0%

vitreous haemorrhage

16% vs 5%

hypotony

8.4 vs 6.1%

endophthalmitis

1.3% vs 0%

retinal detachment

2.1% vs 0.44%

 

Vision related QoL (mean change)

implant group: 11.44

systemic group: 6.80

p=0.043

By 24 months both groups had improved, leaving a modest 4.6-unit advantage for the implant group (P=0.04), on the order of the

reported minimally important difference (4–6 units).

Randomisation method:

Randomization (1:1 ratio) was by variable length, permuted blocks within 2 strata (clinical center, intermediate vs posterior or panuveitis), with assignments produced by Stata 11.0

 

Blinding:

Patients, clinicians, and coordinators were not masked. Visual acuity examiners were masked, except for the 1- and 3-month visits, when postoperative

signs were expected to be visible. Reading Center image evaluations for ocular sequelae

of uveitis and of therapy, and glaucoma assessments all were

masked.

 

The protocol was modified during early enrolment, broadening eligibility to improve recruitment and make results more generalizable.

 

GRADE: moderate quality of evidence due to lack of blinding, possible indirectness (modified in- and exclusion criteria) and possible competing interests.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-04-2016

Laatst geautoriseerd : 01-04-2016

Uiterlijk in 2020 bepaalt het bestuur van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is te komen tot een eenduidig beleid binnen Nederland ten aanzien van diagnostiek en behandeling van uveitis.

 

Afbakening van de richtlijn

De richtlijn betreft zowel kinderen als volwassenen met uveitis.

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met uveitis.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een werkgroep en klankbordgroep ingesteld. De werkgroepleden en klankbordgroepleden zijn door hun beroepsvereniging gemandateerd voor deelname.

 

De werkgroep bestond uit oogartsen, kinderartsen en een internist-immunoloog. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

In de klankbordgroep hadden een oogarts, reumatoloog, internist-infectioloog en viroloog zitting. De klankbordgroep heeft aan het begin van het traject meegedacht over knelpunten en hebben de conceptrichtlijn becommentarieerd.

 

Werkgroep

  • Dr. J.H. de Boer, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht (voorzitter)
  • Drs. S.H.D. Blankenberg-Sprenkels, oogarts, Rijnstate
  • Dr. R.J. Erckens, oogarts, Maastricht UMC
  • Dr. L.I. Los, oogarts, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Dr. C. Meenken, oogarts, VU Medisch Centrum
  • Prof. dr. A. Rothova, oogarts, Erasmus MC
  • Dr. M.E.J. van Velthoven, oogarts, Oogziekenhuis Rotterdam
  • Prof. dr. P.M. van Hagen, internist-immunoloog, Erasmus MC
  • Drs. W. Armbrust, kinderarts, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Prof.dr. N.M. Wulffraat, kinderreumatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

 

Klankbordgroep

  • Drs. N. ten Dam-van Loon, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Drs. R.D.E. Fritsch-Stork, reumatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Dr. J.D.F. de Groot-Mijnes, moleculair micobioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Dr. J.J. Oosterheert, internist-infectioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

 

Met ondersteuning van:

  • N.F. Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S.K. Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Dr. N.H.J. van Veen, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • M.E. Wessels MSc, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek en belangen door kennisvalorisatie. Een overzicht vindt u hieronder.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis-valorisatie

Overige belangen

W. Armbrust

kinderarts-kinderreumatoloog, UMCG

vice voorzitter Nederlandse Vereniging Kinderreumatologie; onbetaald

geen

geen

geen

geen

geen

geen

S.H.D. Blankenberg-Sprenkels

oogarts, Rijnstate ziekenhuis

 

geen

geen

lid uveitis werkgroep

geen

geen

geen

J.H. de Boer

oogarts, UMC Utrecht

geen

Lid van advisory board (Abbvie), echter behandeling met TNF- α remmers is in het addendum van de richtlijn uveitis behandeld en zal niet worden meegenomen in de update van de richtlijn uveitis.
Geen aandelen of opties

geen

Medisch adviseur patiëntenvereniging uveitis

Begeleider onderzoek gefinancierd door Fischerstichting en stichting ODAS

geen

geen

R.J. Erckens

oogarts, MUMC

 

geen

geen

geen

geen

geen

geen

P.M. van Hagen

internist-immunoloog, Erasmus MC

 

geen

geen

geen

CORR, UITZICHT ABBVIE (pending)

geen

Lecture op eilanddagen uveitis Schiermonnikoog 2014 (sponsor Abbvie) nascholing over autoinflammatie versus autoimmuniteit aan de medische afdeling van AbbVie (2014) consultant Baxter International

L.I. Los

oogarts/UHD, UMCG; 0,8 fte

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

C. Meenken

oogarts Vumc 0,6 fte
oogarts OMC Zaandam 0,2 fte

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

A. Rothova

oogarts, Erasmus MC, 6/10 aanstelling

geen

advies organisatie symposium Schiermonnikoog "Eilanddagen oogheelkunde" deze symposium wordt door Abbvie georganiseerd. Wsl toelage.

geen

Medisch adviseur patiëntenvereniging uveitis

geen

geen

geen

M.E.J. van Velthoven

oogarts, Oogziekenhuis Rotterdam

Hoofdredacteur E-wise Oogheelkunde (Farmacotherapie-Online): Eenmaal per 1-1,5 jaar redactie vergadering, indien nodig review werkzaamheden van ingediende stukken. Betaald.
Spreker over Optical Coherence Tomography (op aanvraag voor Novartis, Bausch&Lomb) interactieve presentatie met als doen de interpretatie van OCT beelden te verbeteren bij perifere oogartsten en ondersteunend oogheelkundig personeel. Sprekersvergoeding.

geen

geen

Lid van 2e European Retina Panel, gesponsord door Allergan Europe b.v.
Driejarig programma met interactief congresbezoek en cursussen, begeleiding door internationale mentoren. Vergoeding reis- en verblijfskosten.

Principal investigator Humira-RCT('s) door AbbVie International.
Niet van toepassing op onderwerp richtlijn: Mede aanvrager voor ZonMW Top-subsidie over phase-resolved OCT (hoofdaanvrager Prof.J. de Boer). Mede-aanvrager Diabetisch Macula Oedeem RCtrial (Oogziekenhuis/Erasmus MC), gefinancierd door CORR

geen

voorzover bekend, nvt

N.M. Wulffraat

kinderarts, UMC Utrecht

Bestuurslid Pediatric Rheumatology European Society (onbetaald)
Bestuurslid Pediatric Rheumatology International trials organisation (onbetaald)
Ad hoc consultancy fees of speaker fees (vergoeding voor voordracht internationaal congres)

geen

geen

geen

Wetenschappelijke projecten gehonoreerd door ZonMW.
Diverse grants farmaceutische industrie (Roche, Abbvie) voor zorgverbeteringstrajecten UMCU (contracten getekend door financiele manager UMCU)
FP7 project pharmachild, farmacovigilantie biologicals gebruikt bij JIA

geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Aan het begin van het traject is er een bijeenkomst geweest met vertegenwoordigers van de Oogvereniging om het patiëntenperspectief in kaart te brengen en knelpunten te horen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Oogvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Zie hiervoor het Implementatieplan onder aanverwant.

 

De richtlijn wordt digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Ook zal de richtlijn in te zien en te downloaden zijn in de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is mede gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (http://www.agreetrust.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van richtlijnen.

 

Knelpunteninventarisatie

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er tijdens een invitational conference knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, de Nederlandse Internisten Vereniging, de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, Zorgverzekeraars Nederland en de Oogvereniging.

 

Uitgangsvragen

De voorzitter en de adviseur hebben concept uitgangsvragen opgesteld, mede op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld.

 

Zoeken literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen in Medline (OVID) en in de databases van Guidelines International Network, Trip en van het National Guideline Clearinghouse (USA) en naar systematische reviews via Medline (OVID).

 

Er is voor een aantal uitgangsvragen een systematische literatuursearch gedaan aan de hand van een PICO en specifieke zoektermen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden.

Niet alle uitgangsvragen leenden zich voor een PICO-vraagstelling. Voor deze vragen is geen systematische literatuursearch gedaan, maar zijn wel relevante (expert opinion) publicaties meegenomen in de Overwegingen.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence-tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode.

GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org).

 

Formuleren van de conclusies

Bij interventievragen maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden door de werkgroep de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Wanneer er voor een uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht, is de literatuur niet beoordeeld op kwaliteit en is de kracht van het bewijs niet bepaald.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het wetenschappelijk bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de richtlijn is rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Zie ‘Indicatoren’ onder aanverwant.

 

Kennislacunes

Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in ‘Kennislacunes’ onder aanverwant.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, de klankbordgroepleden en de genodigden voor de invitational conference voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar bevatten zoveel mogelijk op evidence gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op algemeen bewijs voor optimale zorg voor de gemiddelde patiënt, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn, bijvoorbeeld wanneer andere aandoeningen of andere medicatie met het hier voorgestelde beleid interfereren. Wanneer van de aanbevelingen uit de richtlijn wordt afgeweken, dient dit – indien relevant – in overleg met de patiënt te gebeuren en beargumenteerd en gedocumenteerd te worden in het patiëntendossier.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.