Uveitis

Initiatief: NOG Aantal modules: 20

Interleukine remmers bij uveïtis

Uitgangsvraag

Wat is de waarde van interleukine-remmers bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis?

Aanbeveling

Kies bij de behandeling van refractaire* niet-infectieuze uveïtis** voor tocilizumab of sarilumab*** indien er sprake is van falen op de behandeling met TNF-α remmers of indien er een contra-indicatie is voor TNF-α remmers indien de gangbare middelen niet werkzaam zijn of gecontra-indiceerd.

Voor dosering en frequentie bij volwassenen wordt verwezen naar het farmacotherapeutisch kompas (https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/) en voor kinderen naar het kinderformularium (https://www.kinderformularium.nl/).

 

Bespreek met de patiënt welke toedieningsvorm - intraveneus of subcutaan - de voorkeur heeft waarbij gedacht moet worden aan ernst van de aandoening, snelheid van effect, compliance en voorkeur van de patiënt.

* In deze richtlijn wordt onder refractair verstaan dat de niet-infectieuze uveïtis onvoldoende reageert op conventionele behandeling of waarbij de medisch noodzakelijke dosering tot bijwerkingen leidt.

** Rituximab is eerste keus bij scleritis (dit wordt verder besproken bij de module ‘Overige biologicals’.

***Voor kinderen, raadpleeg het kinderformularium (https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddelen?atc_code=L04AA).

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Uit een placebogecontroleerde studie bleek behandeling met secukinumab bij actieve uveïtis te leiden tot een vermindering van steroïden, maar niet tot vermindering van ontstekingsactiviteit (Dick, 2013). De bewijskracht hiervan is laag. Een niet-placebogecontroleerde studie vond mogelijk wel een effect van secukinumab op de ontstekingsactiviteit, waarbij het effect het hoogste bleek bij een dosering van 30 mg/kg IV (iedere 4 weken) versus 300 mg/2wk subcutaan (iedere 2 weken) (Letko, 2015). De bewijskracht van het effect van de dosering is echter zeer laag.

 

Na behandeling met tocilizumab nam de uveïtis activiteit af bij 22,2% van de patiënten die een dosering kregen van 4 mg/kg IV en 31,6% van de patiënten die een dosering kregen van 8 mg/kg IV iedere 30 dagen gedurende 5 maanden (Sepah, 2017). Systemische corticosteroïden konden bij het merendeel worden verlaagd. Er is echter geen placebo-gecontroleerde studie en de bewijskracht voor het effect van de dosering van tocilizumab is zeer laag. De ervaring van de werkgroep is dat tocilizumab zeer effectief is voor de behandeling van uveïtis, en/of bijkomend macula oedeem, zowel intraveneus als subcutaan.

 

Sarilumab lijkt effectief te zijn in de behandeling van niet-infectieuze uveïtis, blijkt uit een placebo-gecontroleerde studie (Heissigerová, 2019). De bewijskracht hiervan is laag.

 

Voor scleritis ontbreken de studies om hier een uitspraak over te doen.

 

Voor de interleukine-remmers anakinra, canakinumab, gevokizumab, ixekizumab, en ustekinumab is geen relevante literatuur beschikbaar met betrekking tot de behandeling van uveïtis. Een explorerende studie onderzocht anakinra en canakinumab, zonder vergelijkende arm, in een cohort (N=30) van patiënten met de ziekte van Behçet (Emmi, 2016). Van de patiënten werd 90% als eerst met anakinra behandeld en 10% met canakinumab. Dertien van de dertig patiënten waren in complete remissie na 12 maanden (waarvan er 6 van anakinra naar canakinumab switchten). In een andere studie verminderden oculaire ontstekingsflares van 200 episodes/100 patiënten/ jaar naar 48,9 episodes/100 patiënten/jaar (p < 0,0001) bij een cohort van 19 patiënten met de ziekte van Behçet bij het gebruik van anakinra (68,4%) of canakinumab (31,6%) gedurende 12 maanden. (Fabiani, 2017). De effectiviteit van deze middelen zou in vergelijkend onderzoek verder onderzocht moeten worden.

 

Voor kinderen werden geen studies gevonden die de effectiviteit van interleukines ten opzichte van TNF-α remmers onderzochten.

 

Samenvattend kan er worden geconcludeerd dat er voor secukinumab een lage bewijskracht is dat het niet effectief is en de klinische ervaring onder Nederlandse uveïtisspecialisten is zeer beperkt. Sarilumab lijkt wel effectief voor de behandeling op basis van een lage bewijskracht. Voor tocilizumab is er een zeer lage bewijskracht voor een kleine afname van ontstekingsactiviteit bij verschillende doseringen, maar er zijn klinisch goede ervaringen met dit middel. Voor de overige middelen is er geen literatuur beschikbaar en ook geen ervaring met het gebruik bij de experts.

 

Op basis van de bewijskracht en de klinische ervaring, zou de keuze voor een interleukine-remmer bij de behandeling van refractaire uveïtis bij volwassenen in de volgende volgorde moeten plaatsvinden:

  1. Tocilizumab (Sepah, 2017).
  2. Sarilumab (Heissigerová, 2019).
  3. Canakinumab of anakinra (Emmi, 2016; Fabiani, 2017).
  4. Secukinumab (Dick, 2013; Letko, 2015).

 

Voor kinderen met JIA wordt conform het SHARE intitiative (Constantin, 2018) en het kinderformularium tocilizumab aanbevolen (https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/308/tocilizumab).

 

Voor de behandeling van refractaire scleritis anterior zou kunnen worden gekozen voor gevokizumab (Knickelbein, 2016). Knickelbein (2016) rapporteerde dat 7/9 ogen in acht patiënten met scleritis verminderden in ontstekingsactiviteit na behandeling met gevokizumab. Patiënten kregen subcutane injecties van 60 mg op baseline en daarna iedere 4 weken gedurende 12 weken. Gezien de kleine studie zonder vergelijkende arm is het bewijs hiervoor nog beperkt.

De lange termijn effecten van deze medicamenten zijn onbekend en worden dan ook benoemd als kennislacune.

 

De gerapporteerde oculaire en non-oculaire bijwerkingen zijn niet doorslaggevend in de besluitvorming rondom de aanbeveling. Het college ter beoordeling geneesmiddelen (CBG) adviseert voorschrijvers van tocilizumab de leverfunctie bij gebruikers regelmatig te controleren. Voor overige labcontroles verwijst de werkgroep naar de overkoepelende overwegingen.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Hiervoor verwijst de werkgroep naar de overkoepelende overwegingen.

 

Alle interleukine-remmers kunnen subcutaan worden toegediend, bij enkelen kan er ook gekozen worden voor intraveneus gebruik.

 

Vanwege het gebrek aan bewijs is het onduidelijk of een interleukine-remmer voor een individuele patiënt werkzaam zal zijn. Er moet dus rekening gehouden worden dat er op korte termijn weer overgestapt dient te worden naar een ander middel. Meestal wordt een periode van 6 maanden aangehouden om de effectiviteit van een middel vast te stellen, de werkgroep is van mening om deze termijn te handhaven.

 

Kosten (middelenbeslag)

Biologicals vallen onder de wet dure geneesmiddelen. Voor de kosten, die variëren per jaar, wordt verwezen naar het FTK: (https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/interleukine_remmers#kosten).De gunstige effecten van interleukine-remmers op de kosten zijn daardoor moeilijk vast te stellen. In potentie kunnen deze middelen in individuele gevallen bijdragen aan het behoud van het gezichtsvermogen, en hebben ze mogelijk een gunstiger bijwerkingprofiel dan dat het geval is bij langdurig corticosteroïdgebruik. Door deze onzekerheden valt niet op individuele basis en ook niet op groepsniveau te voorspellen wat de kosten en baten van het gebruik van interleukine-remmers bij patiënten met uveïtis zijn.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Momenteel wordt behandeling met interleukine-remmers pas laat in het therapeutisch traject toegepast als er al systemische en oogheelkundige complicaties zijn. Vroegtijdig starten kan wellicht de prognose voor de patiënt verbeteren.

 

Haalbaarheid en implementatie

Interleukine-remmers zijn vooralsnog niet geregistreerd voor de behandeling van uveïtis. De NVR heeft een standpunt geschreven over off-label gebruik van biologicals: https://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2018/09/Off-label-gebruik-van-biologicals-en-andere-targeted-therapies-bij-zeldzame-therapie-reststente-immuungemedieerde-ontstekingsziekten-IMIDs.pdf Tocilizumab, en sarilumab worden inmiddels al ingezet bij de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis en scleritis in expertisecentra. De toepassing van anakinra, canakinumab, gevokizumab, ixekizumab, secukinumab en ustekinumab is minder frequent omdat het effect hiervan onvoldoende onderzocht is in de behandeling van uveïtis.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Interleukine-remmers (tocilizumab en sarilumab) zijn de eerste keus na falen of bij contra-indicatie voor TNF-α-remmers.

 

De bewijskracht voor bovenstaande behandelingen is laag en voor tocilizumab is geen placebo gecontroleerde trial verricht. De klinische ervaring van de werkgroep van de richtlijn biologicals is dat tocilizumab zeer effectief is voor de behandeling van uveïtis, zowel intraveneus als subcutaan.

 

Er is nauwelijks tot geen ervaring met canakinumab en anakinra en secukinumab voor de behandeling van uveïtis. Voor secukinumab is er een lage bewijskracht dat het middel niet effectief is en de klinische ervaring van de werkgroep met secukinumab is zeer beperkt.

Onderbouwing

Karakteristieken interleukine-remmers

Indien de uveïtis of scleritis onvoldoende reageert op standaard immunosuppressieve therapie en/of TNF-α remmers of indien er relatieve contra-indicaties zijn voor deze therapieën, is er de mogelijkheid om met interleukine-remmers te behandelen. Interleukine-remmers zijn middelen waar de laatste jaren veel onderzoek naar gedaan is en welke momenteel worden toegepast voor met name de behandeling van reumatologische aandoeningen. Interleukine-remmers zijn momenteel niet geregistreerd voor het gebruik bij uveïtis en scleritis. Er zijn veel verschillende interleukine-remmers op de markt, allen met verschillende aangrijpingspunten (zie tabel 1) https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/interleukine_remmers. Verschillende interleukines spelen een pathogene rol in refractaire niet-infectieuze uveïtis en scleritis, waarvan IL-6 en IL-17 vooralsnog de meest bekende zijn(Horai, 2011). Daarom worden de laatste jaren steeds vaker interleukine-remmers toegepast in de behandeling van therapieresistente uveïtis en scleritis. Tocilizumab, sarilumab en secukinumab worden inmiddels toegepast bij de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis en scleritis. De toepassing van anakinra, canakinumab, gevokizumab, ixekizumab en ustekinumab is minder frequent omdat het effect hiervan onvoldoende onderzocht is in de behandeling van uveïtis. Omdat deze middelen in mindere mate wel worden overwogen om toe te passen in de dagelijkse praktijk worden deze wel meegenomen in deze richtlijn.

 

Tabel 1 Interleukine-remmers

Interleukine-remmer

Aangrijpingspunt

Tocilizumab

Recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen IL-6-receptor

Sarilumab

Humaan monoklonaal antilichaam tegen IL-6-receptor

Secukinumab

Recombinant, volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen IL-17A receptor

Ixekizumab

Recombinant, humaan, IgG4-monoklonaal antilichaam tegen IL-17A

Anakinra

Humane interleukine-1-receptorantagonist

Canakinumab

Humaan monoklonaal anti-lichaam tegen IL-1β

Gevokizumab

Monoklonaal antistof tegen IL-1β

Ustekinumab

Humaan monoklonaal antistof tegen IL-12 en IL-23

 

Toedieningsvormen interleukine-remmers

De verschillende interleukine-remmers kunnen allemaal subcutaan worden toegediend, enkele kunnen ook intraveneus worden toegediend (zie tabel 2). Sarilumab wordt één keer per 2 weken subcutaan toegediend, secukinumab één keer per week in de eerste 5 weken en daarna één keer per maand en tocilizumab één keer per 1 tot 2 weken. Deze subcutane toedieningen kunnen in de thuissituatie worden geïnjecteerd, waardoor een patiënt nauwelijks wordt belemmerd in zijn werk en dagelijks leven. Tocilizumab kan ook intraveneus één keer per 2 tot 4 weken worden toegediend, waarvoor de patiënt in dagbehandeling wordt opgenomen.

 

Tabel 2

Stofnaam

Merknaam

Toedieningsvorm

sarilumab

Kevzara

Subcutaan

secukinumab

Cosentyx

Subcutaan

tocilizumab

RoActemra

Intraveneus of subcutaan

anakinra

Kineret

Subcutaan

canakinumab

Ilaris

Subcutaan

gevokizumab

 

Intraveneus of subcutaan

ixekizumab

Taltz

Subcutaan

ustekinumab

Stelara

Intraveneus en/of subcutaan

 

Registratie van interleukine-remmers voor het gebruik bij uveïtis en scleritis

Interleukine-remmers zijn momenteel niet geregistreerd voor het gebruik bij uveïtis en scleritis.

Vergelijking 1: Interleukine-remmer (secukinumab) versus placebo

Ontstekingsactiviteit; vitreous haze

Laag

GRADE

Behandeling met secukinumab (subcutaan) lijkt niet te leiden tot een vermindering van ontstekingsactiviteit (gedefinieerd als een verbetering van vitreous haze) vergeleken met placebo bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze actieve of inactieve intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bronnen: (Dick, 2013)

 

Ontstekingsactiviteit: cystoïd macula oedeem

-

GRADE

Wegens het ontbreken van studies is er geen conclusie mogelijk over het effect van secukinumab vergeleken met placebo op cystoïd macula oedeem bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Verlagen corticosteroïden bij actieve uveïtis

Laag

GRADE

Behandeling met secukinumab (subcutaan) lijkt te leiden tot een vermindering van corticosteroïden vergeleken met placebo bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze actieve intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis en de ziekte van Behçet.

 

Bronnen: (Dick, 2013, SHIELD-studie)

 

Verlagen corticosteroïden bij chronische uveïtis

Laag

GRADE

Behandeling met secukinumab (subcutaan) lijkt niet te leiden tot een vermindering van corticosteroïden vergeleken met placebo bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze, chronische inactieve, intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bronnen: (Dick, 2013; ENDURE-studie)

 

Optreden van recidieven

Laag

GRADE

Behandeling met secukinumab (subcutaan) lijkt niet te leiden tot minder recidieven vergeleken met placebo bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze actieve, inactieve of chronische intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bronnen: (Dick, 2013)

 

Bijwerkingen

Laag

GRADE

Behandeling met secukinumab (subcutaan) lijkt te leiden tot meer oculaire en non-oculaire bijwerkingen (waaronder verergering van de ziekte van Behçet, uveïtis en folliculitus) vergeleken met placebo bij volwassenen met de ziekte van Behçet en een refractaire niet-infectieuze actieve of inactieve intermediaire uveïtis, uveïtis posteriors of panuveïtis.

 

Bronnen: (Dick, 2013; SHIELD-studie)

 

Laag

GRADE

Behandeling met secukinumab (subcutaan) lijkt te leiden tot meer oculaire en non-oculaire bijwerkingen (waaronder uveïtis en folliculitus) vergeleken met placebo bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze, chronische inactieve, intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bronnen: (Dick, 2013; ENDURE-studie)

 

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van studies zijn er geen conclusies over het effect van secukinumab bij scleritis.

 

Vergelijking 2: Interleukine-17 remmer (secukinumab): verschillende doseringen, verschillende toedieningsroutes

Ontstekingsactiviteit

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van de dosering (300 mg iedere 2 weken subcutaan, 10 mg/kg iedere 2 weken intraveneus of 30 mg/kg iedere 4 weken intraveneus) bij het gebruik van secukinumab op ontstekingsactiviteit (gradering glasvocht) bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bronnen: (Letko, 2015)

 

Verlagen van corticosteroïden

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van de dosering (300 mg iedere 2 weken subcutaan, 10mg/kg iedere 2 weken intraveneus of 30 mg/kg iedere 4 weken intraveneus) bij het gebruik van secukinumab op het verlagen van corticosteroïden bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bronnen: (Letko, 2015)

 

Recidieven

-

GRADE

Wegens het ontbreken van studies is er geen conclusie mogelijk over het effect van de dosering en de toedieningsroute bij het gebruik van secukinumab op cystoïd macula oedeem en het optreden van recidieven bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bijwerkingen

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van de dosering (300 mg iedere 2 weken subcutaan, 10 mg/kg iedere 2 weken intraveneus of 30 mg/kg iedere 4 weken intraveneus) bij het gebruik van secukinumab op het optreden van bijwerkingen bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bronnen: (Letko, 2015)

 

Geen

GRADE

 

Vanwege het ontbreken van studies zijn er geen conclusies over het effect van secukinumab bij scleritis.

 

Bronnen: -

 

Vergelijking 3: Interleukine-6 remmer (tocilizumab): verschillende doseringen

Ontstekingsactiviteit

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het verschil is tussen het effect van 4 mg/kg IV tocilizumab vergeleken met 8 mg/kg IV tocilizumab op ontstekingsactiviteit (gradering glasvocht en cystoïd macula oedeem) bij het gebruik iedere 30 dagen gedurende 5 maanden bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bronnen: (Sepah, 2017)

 

Verlagen van corticosteroïden

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van de dosering (4mg/kg IV of 8mg/kg iedere 30 dagen gedurende 5 maanden) bij het gebruik van tocilizumab op het verlagen van corticosteroïden bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bronnen: (Sepah, 2017)

 

Bijwerkingen

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van de dosering (4mg/kg IV of 8mg/kg iedere 30 dagen gedurende 5 maanden) bij het gebruik van tocilizumab op het optreden van bijwerkingen bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bronnen: (xxx)

 

Recidieven

-

GRADE

Wegens het ontbreken van studies is er geen conclusie mogelijk over het effect van de dosering (4 mg/kg IV of 8 mg/kg) iedere 30 dagen gedurende 5 maanden) bij het gebruik van tocilizumab op het optreden van recidieven bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Er werden geen studies gevonden die het effect van tocilizumab vergeleken met placebo onderzochten.

 

-

GRADE

Wegens het ontbreken van studies is er geen conclusie mogelijk over het effect van tocilizumab vergeleken met placebo bij volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis.

 

Voor de middelen anakinra, canakinumab, gevokizumab, ixekizumab, en ustekinumab werden geen studies gevonden.

 

-

GRADE

Wegens het ontbreken van studies is er geen conclusie mogelijk over het effect van de middelen anakinra, canakinumab, gevokizumab, ixekizumab, en ustekinumab vergeleken met placebo bij volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis.

 

Er werden geen studies gevonden die het effect van interleukine-remmers in vergelijking tot TNF-α remmers onderzochten.

 

-

GRADE

Wegens het ontbreken van studies is er geen conclusie mogelijk over het effect van interleukine-remmers vergeleken met TNF-α remmers bij kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis.

 

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van studies zijn er geen conclusies over het effect van tocilizumab bij scleritis.

 

Vergelijking 4: Interleukine-6 remmer (sarilumab) versus placebo

Ontstekingsactiviteit

Laag

GRADE

Behandeling met sarilumab lijkt te leiden tot een vermindering van ontstekingsactiviteit (gedefinieerd als 1. een verbetering van vitreous haze of 2. het kunnen verminderen van corticosteroïden tot < 10 mg/dag, bij een verbetering van macula oedeem, vitreous haze, visus of vasculitis) vergeleken met placebo bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze uveïtis niet-anterior.

 

Bronnen: (Heissigerová, 2019)

 

Macula oedeem

Laag

GRADE

Behandeling met sarilumab lijkt mogelijk te leiden tot een vermindering van cystoïd macula oedeem vergeleken met placebo bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze uveïtis niet-anterior.

 

Bronnen: (Heissigerová, 2019)

 

Optreden van recidieven

-

GRADE

Er is geen GRADE-beoordeling voor het optreden van recidieven bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze uveïtis niet-anterior.

 

Bijwerkingen

Laag

GRADE

Behandeling met sarilumab kan bij volwassenen met een refractaire niet- infectieuze uveïtis niet-anterior leiden tot een hogere kans op het optreden van adverse events vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Heissigerová, 2019)

 

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van studies zijn er geen conclusies over het effect van sarilumab bij scleritis.

Beschrijving studies

Twee studies onderzochten het effect van interleukine-remmers versus placebo: sarilumab (Heissigerová, 2019) en secukinumab (Dick, 2013). Twee studies onderzochten verschillende doseringen van één type interleukine-remmer: secukinumab (Letko, 2015) en tocilizumab (Sepah, 2017). Voor de middelen anakinra, canakinumab, gevokizumab, ixekizumab en ustekinumab werden geen relevante studies gevonden. Er werden geen relevante studies gevonden die het effect van interleukine-remmers bij kinderen onderzochten.

 

Vergelijking 1: Interleukine-remmer (secukinumab) versus placebo

Beschrijving studies

Dick (2013) beschrijft drie multicenter, gerandomiseerde, dubbel geblindeerde, placebo-gecontroleerde, verschillende doseringen fase III studies: de SHIELD, INSURE, en ENDURE studie. De producent van adalimumab (en tevens subsidieverstrekker) van de studie was betrokken bij het design, de uitvoering, de data verzameling, data management, de data analyse, de interpretatie van de data en het opstellen en reviewen van het manuscript.

 

De SHIELD-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde fase II studie die het effect van secukinumab (subcutaan), aanvullend aan immunosuppressieve therapie onderzocht bij patiënten > 18 jaar met de ziekte van Behçet met een actieve of inactieve intermediaire uveïtis, een uveïtis posterior uveïtis of panuveïtis, die meer dan twee recidieven van uveïtis hadden gehad in de voorgaande zes maanden. Groep 1 (N=39) ontving 300 mg secukinumab iedere twee weken gedurende 24 weken. Groep 2 (N=39) ontving 300 mg secukinumab iedere vier weken gedurende 24 weken. Groep 3 (N=40) ontving een placebo iedere twee weken gedurende 24 weken. Alle drie de groepen ontvingen daarnaast immunosuppressieve therapie die gedurende de trial gefaseerd werd afgebouwd indien de uveïtis dit toeliet.

 

De INSURE-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde fase II studie die het effect van secukinumab (subcutaan), aanvullend aan immunosuppressieve therapie onderzocht bij patiënten > 18 jaar met een actieve intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis (VH ≥ 2 en geen ziekte van Behçet). Groep 1 (N=8) ontving 300 mg secukinumab iedere twee weken gedurende 28 weken. Groep 2 (N=10) ontving 300 mg secukinumab iedere vier weken gedurende 28 weken. Groep 3 (N=8) ontving 150 mg secukinumab iedere vier weken gedurende 28 weken. Groep 4 (N=5) ontving een placebo iedere twee weken gedurende 28 weken. Deze studie werd vroegtijdig beëindigd in verband met het ontbreken van effectiviteit van secukinumab in de SHIELD-studie. Gezien de kleine aantallen is deze niet verder uitgewerkt in de literatuuranalyse.

 

De ENDURE-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde fase II studie die het effect van secukinumab (subcutaan), aanvullend aan immunosuppressieve therapie onderzocht bij patiënten > 18 jaar met een inactieve, chronische, intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis in één of beide ogen (VOK < 1+ of VH < 1+ in de zes weken voorafgaand aan screening en geen ziekte van Behçet), die immunosuppressieve therapie kregen in de voorgaande drie maanden voor de preventie van uveïtis. Groep 1 (N=29) ontving 300 mg secukinumab iedere twee weken gedurende 24 weken. Groep 2 (N=31) ontving 300 mg secukinumab iedere vier weken gedurende 24 weken. Groep 3 (N=31) ontving 150 mg secukinumab iedere vier weken gedurende 24 weken. Groep 4 (N=34) ontving een placebo iedere twee weken gedurende 24 weken.

 

Bij patiënten met een inactieve uveïtis werd het afbouwen van corticosteroïden gestart vanaf week 1. Bij patiënten met een actieve uveïtis werd gestart bij een vermindering van ≥ 2 VH scores of een totale afwezigheid van VH, met een bijkomende vermindering van cellen in de VOK en oplossing van retinale infiltraten of vasculitis. Er werd stapsgewijs iedere 1 tot 2 weken afgebouwd met als doel < 10 mg/ dag of enige andere immunosuppressieve therapie tot < 50% van baseline gebruik. Er werd een gestandaardiseerde score berekend, gebaseerd op de dosering per dag of per week (in mg/kg/dag).

 

Resultaten

1. Gradering glasvocht (cellen en/of haze)

De SHIELD-studie (Dick, 2013) rapporteerde bij patiënten met een actieve of inactieve uveïtis en Behçet’s ziekte (met een mediane VH-score voor iedere groep van 1,00 op baseline) geen verschil in afname van VH score tussen de secukinumab 2wk groep (mediane verschil: -0,5) de secukinumab 4wk groep (mediane verschil: -0,5) en de placebogroep (mediane verschil: -0,5) (p>0,05) na 24 weken. Er waren 15/39 patiënten (38,5%) in de 300 mg/wk groep (RR 1,67; 95% BI 0,83 tot 3,35), 23/39 patiënten (59%) in de 300 mg/ 4 wk groep (RR 2,56; 95% BI 1,36 tot 4,80) vergeleken met 9/39 patiënten (23,1%) in de placebogroep die één stap vermindering of geen toename in VH-score hadden.

 

De INSURE-studie (Dick, 2013) rapporteerde bij patiënten met een actieve uveïtis geen verschil in VH-score verandering vanaf baseline tussen de verschillende secukinumab groepen: -1,00±1,04 (300 mg, 2wk groep); -1,35±0,58 (300 mg, 4wk groep); -0,88 ±0,84 (150 mg, 4wk groep) en -1,13±0,25 (de placebogroep). Deze data werden niet statistisch geanalyseerd vanwege het vroegtijdig beëindigen van de studie.

 

De ENDURE-studie (Dick, 2013) rapporteerde bij patiënten met een inactieve, chronische uveïtis niets over gradering glasvocht.

 

2. Cystoïd macula oedeem

Dick (2013) rapporteerde deze uitkomstmaat niet.

 

3. Verlagen van corticosteroïden

Bij patiënten met een actieve of inactieve uveïtis en Behçet’s ziekte (Dick, 2013: SHIELD) was er een statistisch significante grotere afname in de dosering van immunosuppressieve medicatie omgerekend naar milligrammen prednison per dag in de secukinumab 2wk groep (-1,7 ± 4,9, p=0,034) en de secukinumab 4wk groep (-3,0 ± 4,3, p=0,015) in vergelijking met placebo (-0,03 ± 4,9), waarbij moet worden opgemerkt dat de gebruikte scoremaat voor prednisolon-equivalente immunosuppressieve medicatie niet in andere studies is gebruikt en niet werd gerapporteerd of dit ook met een klinisch relevante verandering van de dosering correspondeerde.

 

Bij patiënten met een actieve uveïtis (zonder Behçet’s ziekte) was de mediane score 0,00 voor de verandering in immunosuppressieve therapie voor alle secukinumab groepen vergeleken met 1,83 in de placebo groep. Deze data werden niet statistisch geanalyseerd vanwege het vroegtijdig beëindigen van de studie.

 

Bij patiënten met een chronische inactieve uveïtis werd geen verschil gevonden in vermindering van de overige immunosuppressieve medicatie tussen de groepen secukinumab: 300 mg/2wk (-2,55 ± 3,22), 300mg/4wk (-2,81 ± 2,85) 150 mg/4wk (-2,92 ± 2,87) en placebo (-2,13 ± 3,05).

 

4. Optreden van recidieven

De SHIELD-studie (Dick, 2013) rapporteerde geen verschil in het optreden van recidieven bij de secukinumab 300mg/2wk groep (OR: 1,4 (95% BI 0,6 tot 3,1), p=0,445) en de secukinumab 300 mg/4wk groep (OR: 1,8 (95% BI 0,8 tot 4,0), p=0,170) in vergelijking met placebo. Er waren 15/39 patiënten (38,5%) in iedere secukinumab groep die geen recidieven ondervonden gedurende 24 weken vergeleken met 11/39 patiënten (28,2%) in de placebogroep.

 

De ENDURE-studie (Dick, 2013) rapporteerde geen verschil in tijd tot optreden van een recidief.

 

5. Bijwerkingen

SHIELD-studie: (Dick, 2013) Oculaire adverse events kwamen vaker voor in de secukinumab groepen, met name in de 300 mg/2wk, dan in de placebogroep. Twee patiënten (één in beide secukinumabgroepen) discontinueerden medicatie vanwege oculaire adverse events.

 

Non-oculaire adverse events kwamen vaker voor in beide secukinumab groepen (29/39 patiënten (74,4%) vergeleken met de placebogroep 23/39 patiënten (59%). Vijf patiënten discontinueerden secukinumab in verband met non-oculaire adverse events: drie in de 300 mg/2wk en twee in de 300mg/4 wk groep.

 

De meest voorkomende serious adverse events waren verergering van Behçet’s disease, uveïtis en folliculitis. Vier patiënten rapporteerden ten minste één oculaire serious adverse event in het studie oog (300 mg/4wk: twee patiënten; 300 mg/2 wk: één patiënt en placebo: één patiënt). Zeven patiënten rapporteerden serious adverse events in het andere oog: 300 mg/4wk: twee patiënten; 300 mg/2 wk: twee patiënten en placebo: drie patiënten.

 

Er waren meer patiënten in de secukinumab groepen 5/39 patiënten (12,8%) met een non-oculaire serious adverse event dan in de placebogroep 1/39 patiënten (2,6%). Eén patiënt kwam te overlijden als gevolg van een trombo-embolisch event wat niet gerelateerd leek aan studiemedicatie. Het stoppen met medicatie vanwege een adverse event werd vaker gedaan in de secukinumab 300 mg/2wk groep (4/39 patiënten, 10,3%) dan in de secukinumab 300mg/4wk (3/39 (7,7%) en placebogroep (0 patiënten).

 

ENDURE-studie

Meer patiënten in de secukinumab groepen ervaarden oculaire adverse events vergeleken met de placebogroep. Meer patiënten ervaarden non-oculaire adverse events in de secukinumab groepen: 77,4%; 24/31 patiënten (300 mg/4 wk en 150mg /4 wk), 62,1% en 18/29 patiënten (300 mg/2 wk) vergeleken met de placebogroep: 57,6%; 19/33 patiënten. Vijf patiënten (300 mg/4wk: twee patiënten; 300 mg/2 wk: twee patiënten) en placebo: één patiënt discontinueerde studiemedicatie vanwege non-oculaire adverse events.

 

Eén patient (secukinumab 300mg/2wk groep) had een oculaire serious adverse event.

 

Het percentage patiënten met non-oculaire serious adverse events was 3,4% (1/29) en 3,2% (1/31) in de secukinumab 300 mg/2wk en 300 mg/4 wk respectievelijk. Twee patiënten (één in de 300 mg/4wk en één in de placebogroep) stopten met de studie medicatie vanwege non-oculaire serious adverse events. Niemand uit de studie kwam te overlijden. De meest frequente adverse events waren nasopharyngitis, hoofdpijn en gewrichtspijn.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ontstekingsactiviteit (gradering glasvocht (‘haze’), is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (-1, risk of bias, gezien onder andere incompleet rapporteren van uitkomstmaten en mogelijke bias door funding) en gezien het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

Er is geen GRADE-beoordeling voor cystoïd macula oedeem in verband met het ontbreken van studies.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verlagen van corticosteroïden bij een inactieve of actieve uveïtis is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en gezien overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verlagen van corticosteroïden bij een chronische uveïtis is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en gezien overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat het optreden van recidieven is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en gezien overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen (gradering glasvocht (‘haze’), is met twee niveaus verlaagd gezien een enkele studie en met een gering aantal patiënten (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

Vergelijking 2: Interleukine-17 remmer (secukinumab): verschillende doseringen, verschillende toedieningsroutes

Beschrijving studies

Letko (2015) is een gerandomiseerde, dubbelblinde, dose -ranging fase II studie die het effect van secukinumab in verschillende doseringen onderzocht bij patiënten (19 tot 75 jaar) met een actieve, chronische niet-infectieuze uveïtis niet-anterior (VH-score ≥ 1+). Groep 1 (N=12) ontving 300 mg secukinumab subcutaan iedere twee weken gedurende acht weken. Groep 2 (N=13) ontving 10 mg/kg secukinumab intraveneus (IV) iedere twee weken gedurende acht weken. Groep 3 (N=12) ontving 30mg/kg secukinumab IV iedere vier weken gedurende acht weken. De ontstekingsactiviteit werd bepaald aan de hand van VH-gradering met behulp van (gedilateerde) funduscopie. VH werd gegradeerd als: 0 (geen); 0,5+ (trace); 1+; 2+; 3+; 4+. Responder rates werden gedefinieerd als: 1) vermindering van VH-score ≥ 2 stappen of een VH score van 0 of 0,5+ (op dag 57) zonder een toename in corticosteroïden of 2) een vermindering in corticosteroïde gebruik ≤ 10 mg/dag (zonder verergering van de uveïtis). De producent van secukinumab (en tevens subsidieverstrekker) van de studie was betrokken bij het design en de uitvoering van de studie, data collectie, data management, data analyse, interpretatie van de data, opstellen, reviewen en goedkeuren van het manuscript.

 

Resultaten

1. Ontstekingsactiviteit (responder rates)

De responder rates waren 33,1% (4/12) in de 300 mg/2wk subcutaan groep, 61,5% (8/13) in de 10 mg/kg IV groep en 72,7% (8/11) in de 30 mg/kg IV groep, wat significant verschilde tussen de 300 mg subcutaan groep en de 30mg/kg groep IV (MD: 37,0% 95% CI -0,3 tot 69,1%).

 

a. Gradering glasvocht (cellen en/of haze)

Letko (2015) rapporteerde een afname van minstens 2 stappen in de VH-score bij 33% van de patiënten in de 300 mg subcutaan groep, bij 69% van de patiënten in de 10 mg/kg IV groep en bij 53% van de patiënten in de 30mg/kg IV groep, wat leidt tot een relatief risico van 0,54 (95%BI 0,22 tot 1,34, p=0,19) voor 300 mg subcutaan versus 10 mg/kg IV en 0,46 (95%BI 0,19 tot 1,10, p=0,08) voor 300mg subcutaan versus 30 mg/kg IV.

 

b. Cystoïd macula oedeem

Letko (2015) rapporteerde deze uitkomstmaat niet.

 

2. Verlagen van corticosteroïden

Letko (2015) rapporteerde een toename van orale corticosteroïden in de 300 mg subcutaan groep (van 6,3 tot 9,8 mg) en een afname in de 10mg/kg IV groep (van 8,4 tot 0,8) en in de 30 mg/kg IV groep (van 9,2 tot 0,0). Dit werd niet statistisch getoetst.

 

3. Recidieven

Letko (2015) rapporteerde deze uitkomstmaat niet.

 

4. Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn (32,4%), vermoeidheid (13,5%) en nasopharyngitis (13,5%). De meest voorkomende oog-gerelateerde bijwerkingen waren oogpijn (8,1%) en wazig zicht (8,1%). Hoofdpijn werd gerapporteerd in 41,7% van de 300 mg subcutaan groep, 23,1% van de 10 mg/kg IV groep en 33,3% van de 30 mg/kg IV groep. Er bleek geen verschil in bijwerkingen tussen de verschillende doseringen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten gradering glasvocht (‘haze’), het verlagen van corticosteroïden en bijwerkingen is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (-1, risk of bias) en gezien het geringe aantal patiënten (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

 

Er is geen GRADE-beoordeling voor cystoïd macula oedeem en het optreden van recidieven in verband met het ontbreken van studies.

 

Vergelijking 3: Interleukine-6 remmer (tocilizumab): verschillende doseringen

Beschrijving studies

Sepah (2017) is een multicenter gerandomiseerde, dubbelblinde, dose-ranging studie die het effect van tocilizumab in verschillende doseringen onderzocht bij patiënten (> 18 jaar) met een actieve, non-infectieuze uveïtis niet-anterior (VH-score ≥ 1+). Groep 1 (N=18) ontving 4mg/kg tocilizumab IV iedere 30 dagen gedurende 5 maanden (lage doseringsgroep). Groep 2 (N=19) ontving 8mg/kg tocilizumab IV iedere 30 dagen gedurende 5 maanden (hoge doseringsgroep). VH score, cystoïd macula oedeem en bijwerkingen werden gerapporteerd. Corticosteroïden werden vanaf week 4 afgebouwd. De studie werd uitgevoerd met hulp van een nieuwe medicatie grant van de Food and Drug Association en het medicament werd verstrekt door de fabrikant.

 

Resultaten

1. Gradering glasvocht (cellen en/of haze)

De VH-score nam af met -0,63 in de lage doseringsgroep en met -0,91 in de hoge doseringsgroep. Deze verschillen in VH-score verandering werden niet statistisch getoetst tussen de groepen (Sepah, 2017). Het percentage dat een VH-score vermindering van ≥ 2 stappen was 4/18 patiënten (22,2%) in de lage doseringsgroep en 6/19 patiënten (31,6%) in de hoge doseringsgroep wat leidde tot een risk ratio van 0,70 (95% BI 0,24 tot 2,09).

 

2. Cystoïd macula oedeem

De afname in macula dikte was -131,5±41,56µm in de lage doseringsgroep (baselinewaarde: 411,97±215,43 µm) en -38,92±13,7 µm (baselinewaarde 308,76±91,03) in de hoge doseringsgroep: (MD: -92,58, 95% BI -112,74 tot -72,42) (Sepah, 2017). Hierbij moet vermeld worden dat er binnen de groepen een grote spreiding was en de verschillen op baseline hier mogelijk ook van invloed zijn.

 

3. Verlagen van corticosteroïden

Bij aanvang van de studie gebruikten vijf personen in de lage doseringsgroep systemische steroïden en twee personen in de hoge doseringsgroep. Na zes maanden gebruikte één persoon nog systemische steroïden (in de lage doseringsgroep) (Sepah, 2017).

 

4. Optreden van recidieven

Sepah (2017) rapporteerde deze uitkomstmaat niet.

 

5. Bijwerkingen

De meest voorkomende systemische bijwerkingen die werden gerapporteerd waren sinus congestie en rhinorrhea en bovenste luchtweginfecties. Deze bijwerkingen leken niet gerelateerd aan de medicatie. In de hoge doseringsgroep trad er twee keer een laag absoluut neutrofielen aantal op. Bij drie ogen trad er een verhoogde intra-oculaire oogdruk op. In één geval werd er cataract ontwikkeld en in één geval trad er een posterieure glasvochtloslating op. Deze leken niet gerelateerd aan de medicatie. In beide doseringsgroepen verergerde de ontsteking bij één persoon (Sepah, 2017).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat gradering glasvocht (‘haze’), cystoïd macula oedeem, verlagen van corticosteroïden en bijwerkingen is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (-1, risk of bias, vanwege onder andere verschillen in baselinewaarden ondanks randomisatie, hoge uitval en mogelijke funding bias) en gezien het geringe aantal patiënten (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Er is geen GRADE-beoordeling voor het optreden van recidieven in verband met het ontbreken van studies.

 

Vergelijking 4: Interleukine-6 remmer (sarilumab) versus placebo

Beschrijving studies

Heissigerová, 2019 is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde fase II studie (de SATURN-studie) die het effect van sarilumab (subcutaan) onderzocht bij patiënten > 18 jaar met een uveïtis niet-anterior. Groep 1 (N=38) ontving 200 mg sarilumab iedere twee weken gedurende 16 weken. Groep 2 (N=20) ontving een placebo iedere twee weken gedurende 16 weken. Vitreous haze (VH) werd op twee manieren beoordeeld: 1) aan de hand van een ‘reading center assessment’, beoordeeld op basis van fundus fotografie in kleur en 2) op basis van funduscopie door de onderzoeker. Beide methoden werden vervolgens gegradeerd volgens de Miami 9 step scale. Het verlagen van corticosteroïden werd gedefinieerd als een einddosis van < 10 mg/dag werd behaald. Dit werd gedaan mits er sprake was van een centrale subfield dikte van een afname van ≥ 20% in het oog waar macula oedeem aanwezig was, een best gecorrigeerde visus verbetering van ≥ 10 letters, een 2-staps verbetering van VH of een vermindering van retinale vasculitis op twee opeenvolgende controles. Effectiviteit werd gedefinieerd als een verlaging van VH ≥ 2 stappen of de verlaging van corticosteroïden tot < 10 mg/dag. Macula oedeem werd bepaald door middel van OCT centrale subfield dikte in µm. De producent van sarilumab (en tevens subsidieverstrekker) van de studie was betrokken bij het design, de uitvoering, de data analyse, en het opstellen van het manuscript.

 

Resultaten

1. Ontstekingsactiviteit

Er was sprake van een vermindering van ontstekingsactiviteit (volgens de reading center assessment ≥ 2 staps reductie in VH of een verlaging van de corticosteroïden (tot < 10 mg/dag) bij 46,1% van de sarilumab groep en in 30% van de placebogroep, hetgeen statistisch niet van elkaar verschilde (p=0,2354) terwijl dit wel statistisch significant verschilde indien dit werd beoordeeld volgens de investigator assessment: 64% sarilumabgroep versus 35% placebo (p=0,0372).

 

a. Gradering glasvocht (vitreous haze)

Voor de subgroep met een VH score van ≥ 2 op baseline werd met de reading center assessment een statistisch significant verschil (p=0,0255) gevonden in verandering van VH score tussen de sarilumabgroep (-2,1 (n=11) en de placebogroep (-1,7 (n=19)). Voor dezelfde subgroep (VHscore van ≥ 2 op baseline) werd met de investigator assessment een statistisch significant verschil (p=0,0170) gevonden in verandering van VH score tussen de sarilumabgroep (-2,5 (n=3)) en de placebogroep (-1,2 (n=11)).

 

b. Cystoïd macula oedeem

Heissigerová (2019) rapporteerde een grotere afname in macula dikte in de sarilumab groep (baseline waarde: 338±156, afname -46,8µm (14%) vergeleken met de placebogroep (baselinewaarde: 306±59, toename +2,6µm (<1%)), hetgeen statistisch niet significant verschillend was (MD: 44,20; 95% BI-2,40 tot 90,80, p=0,0683).

 

2. Verlagen van corticosteroïden

Deze uitkomstmaat werd alleen in combinatie met de verandering in VH-score gerapporteerd als ‘ontstekingsactiviteit’.

 

3. Optreden van recidieven

Heissigerová (2019) rapporteerde deze uitkomstmaat niet.

 

4. Adverse events

Heissigerová (2019) rapporteerde als meest voorkomende oculaire bijwerkingen naast uveïtis (10,5%), retinale infiltraten: twee patiënten (5,3%) in de sarilumabgroep en één patiënt (5,0%) in de placebogroep. Heissigerová (2019) rapporteerde in 65,8% van de sarilumab (subcutaan) groep non-oculaire bijwerkingen vergeleken met 70% in de placebogroep. De meest gerapporteerde non-oculaire bijwerkingen waren hoesten (7,0% sarilumab en 10% placebo) en hoofdpijn (7,9% sarilumab en 5% placebo). Ten minste één oculaire bijwerking werd gerapporteerd door 25% van de placebogroep en 28,9% van de sarilumab groep (Heissigerová, 2019), waarvan verergering van de uveïtis bij drie patiënten in de sarilumabgroep optrad versus nul patiënten in de placebogroep. Vooraf gespecificeerde bijwerkingen werden gerapporteerd als infecties: (26,3% en 25%), hepatische afwijkingen (7,9% en 0%), neutropenie (7,9% en 0%) in de sarilumab en de placebogroep, respectievelijk, hetgeen statistisch niet verschillend was.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ontstekingsactiviteit is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat macula oedeem is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

Er is geen GRADE-beoordeling voor het optreden van recidieven in verband met het ontbreken van studies.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van interleukine-remmers bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis?

 

P: patiënten

Kinderen en volwassenen met een refractaire niet-infectieuze uveïtis (uveïtis anterior, intermediaire uveïtis, uveïtis posterior en panuveïtis) en/of scleritis

 

I: interventie

  • sarilumab
  • secukinumab
  • tocilizumab
  • anakinra
  • canakinumab
  • gevokizumab
  • ixekizumab
  • ustekinumab

 

C: controle

  • placebo
  • steroïd-sparende immunosuppressiva
  • de andere onder interventies genoemde interleukine remmers (head to head trials)
  • T-cel remmers, anti-CD-20, anti-CD-50, anti-α4β7-integrine

 

O: outcome

  • ontstekingsactiviteit (falen van de behandeling)
  • mogelijkheid om de dosis van corticosteroïden te verlagen
  • optreden van recidieven
  • bijwerkingen

 

Patiëntenpopulatie

Alleen studies waarin patiënten (kinderen en/of volwassenen) die met interleukine-remmers behandeld werden vanwege refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis werden geïncludeerd. Het betreft alleen patiënten met uveïtis waarbij de behandeling met topicale, regionale of systemische klassieke steroïd-sparende immunosuppressiva en prednisolon onvoldoende effectief of gecontra-indiceerd is.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte voor de besluitvorming ontstekingsactiviteit een cruciale uitkomstmaat; en de mogelijkheid tot het verlagen van de corticosteroïdendosis, het optreden van recidieven en bijwerkingen als belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep hanteerde voor ontstekingsactiviteit, ook wel in kaart gebracht als falen van de behandeling, de in de studie gebruikte definities mits er in ieder geval één van onderstaande variabelen werden gerapporteerd:

  • Cellen in de voorste oogkamer (VOK): 0+ (≥ 1 cel); 0,5+ (1 tot 5 cellen); 1+ (6 tot 15 cellen); 2+ (16 tot 25 cellen); 3+ (26 tot 50 cellen); 4+ (> 50 cellen) ), (bij een bundelgrootte van 1x1 mm).
  • Gradering glasvocht (cellen en/of haze), gegradeerd als volgt:
    • a) aantal cellen: 0 (geen); 0,5+ (trace); 1+; 2+; 3+; 4+; of
    • b) haze op basis van de Standardization of Uveïtis Nomenclature scale (SUN) (Hornbeak, 2014):0, clear view of fundus, 1+, faint, 2+, moderate, 3+ marked (hazy optic nerve details), intense (minimal/no optic nerve details); of haze op basis van de Miami 9-Step Scale (Davis, 2010): 0: geen haze tot en met 8: maximale haze, met afnemende mate van gedetailleerd zicht op de fundus.
  • Macula oedeem beoordeeld op basis van optical coherence tomography (OCT) of fluorescentie angiografie (FAG).
  • Vasculitis of capillaire lekkage, beoordeeld met een FAG-score (Tugal-Tutkun, 2010). De FAG-score wordt alleen beschreven indien dit werd vermeld in de studies.
  • Scleritis activiteitsscore volgens McCluskey en Wakefield (McCluskey, 1991) of volgens gestandaardiseerde fotografische grading volgens Sen (2011).

 

Voor de uitkomstmaten het verlagen van corticosteroïden (systemisch) en het optreden van recidieven werden de in de studies gebruikte definities gehanteerd.

 

Voor de uitkomstmaat bijwerkingen werden oculaire en non-oculaire bijwerkingen onderscheiden. Infecties, vermoeidheid en maligniteiten werden specifiek gerapporteerd.

 

De werkgroep definieerde voor ontstekingsactiviteit het volgende als een klinisch relevant verschil:

  • Een verandering van één stap op de SUN scale (SUN, 2005).
    • Inactief: 0 cellen in de VOK (voor uveïtis anterior) en/of gradering glasvocht graad 0.
    • Afname activiteit: 2-staps verlaging in cel-gradering van de VOK (of glasvocht haze) of een verlaging naar graad 0.
    • Remissie: inactiviteit voor tenminste 3 maanden na het stoppen van alle behandeling voor de uveïtis.
    • Toename activiteit: 2-staps verhoging in cel-gradering van de VOK (of glasvocht haze (troebeling)) of een verhoging van graad 3+ naar 4+.
  • Een verandering van twee stappen op de Miami scale (voor intermediaire uveïtis, uveïtis posterior en panuveïtis) (Davis, 2010).
  • Een verandering van vier stappen op de scleritis activiteitsscore (McCluskey, 1991)
  • Een verandering van één stap op de gestandaardiseerde fotografische grading volgens Sen (2011).

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com is op 22 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en observationeel onderzoek gepubliceerd vanaf de search van de vorige richtlijn (2011). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De overkoepelende literatuurzoekactie, gericht op biologicals bij uveïtis leverde 409 treffers op. Voor deze module over interleukine-remmers werden studies vervolgens geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in ten minste twee databases, risk of bias beoordeling aanwezig en de resultaten van individuele studies voldoende gepresenteerd) of RCT of ander vergelijkend onderzoek waarin een vergelijking is gemaakt tussen interleukine-remmers en één van bovengenoemde controles bij kinderen of volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis. Daarnaast moest tenminste één van de bovengenoemde uitkomstmaten zijn gerapporteerd.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zes studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens twee studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vier studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

  1. Constantin, T., Foeldvari, I., Anton, J., De Boer, J., Czitrom-Guillaume, S., Edelsten, C., ... & Uziel, Y. (2018). Consensus-based recommendations for the management of uveïtis associated with juvenile idiopathic arthritis: the SHARE initiative. Annals of the rheumatic diseases, 77(8), 1107-1117.
  2. Davis, J. L., Madow, B., Cornett, J., Stratton, R., Hess, D., Porciatti, V., & Feuer, W. J. (2010). Scale for photographic grading of vitreous haze in uveïtis. American journal of ophthalmology, 150(5), 637-641.
  3. Dick, A. D., Tugal-Tutkun, I., Foster, S., Zierhut, M., Liew, S. M., Bezlyak, V., & Androudi, S. (2013). Secukinumab in the treatment of noninfectious uveïtis: results of three randomized, controlled clinical trials. Ophthalmology, 120(4), 777-787.
  4. Emmi, G., Talarico, R., Lopalco, G., Cimaz, R., Cantini, F., Viapiana, O., ... & Prisco, D. (2016). Efficacy and safety profile of anti-interleukin-1 treatment in Behçet’s disease: a multicenter retrospective study. Clinical rheumatology, 35(5), 1281-1286.
  5. Heissigerová, J., Callanan, D., de Smet, M. D., Srivastava, S. K., Karkanová, M., Garcia-Garcia, O., ... & Athanikar, A. (2019). Efficacy and Safety of Sarilumab for the Treatment of Posterior Segment Noninfectious Uveïtis (SARIL-NIU): The Phase 2 SATURN Study. Ophthalmology, 126(3), 428-437.
  6. Horai, R., & Caspi, R. R. (2011). Cytokines in autoimmune uveïtis. Journal of Interferon & Cytokine Research, 31(10), 733-744.
  7. Hornbeak, D. M., Payal, A., Pistilli, M., Biswas, J., Ganesh, S. K., Gupta, V., ... & Kempen, J. H. (2014). Interobserver agreement in clinical grading of vitreous haze using alternative grading scales. Ophthalmology, 121(8), 1643-1648.
  8. Knickelbein, J. E., Tucker, W. R., Bhatt, N., Armbrust, K., Valent, D., Obiyor, D., ... & Sen, H. N. (2016). Gevokizumab in the treatment of autoimmune non-necrotizing anterior scleritis: results of a phase I/II clinical trial. American journal of ophthalmology, 172, 104-110.
  9. Letko, E., Yeh, S., Foster, C. S., Pleyer, U., Brigell, M., Grosskreutz, C. L., & AIN457A2208 Study Group. (2015). Efficacy and safety of intravenous secukinumab in noninfectious uveïtis requiring steroid-sparing immunosuppressive therapy. Ophthalmology, 122(5), 939-948.
  10. Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR). Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals. Januari 2011. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/biologicals/biologicals_-_startpagina.html
  11. Santos-Gómez, M., Calvo-Río, V., Blanco, R., Beltrán, E., Mesquida, M., Adán, A., ... & García-Aparicio, Á. M. (2016). The effect of biologic therapy different from infliximab or adalimumab in patients with refractory uveïtis due to Behçet’s disease: results of a multicentre open-label study. Clin Exp Rheumatol, 34(6 Suppl 102), S34-S40.
  12. Sepah, Y. J., Sadiq, M. A., Chu, D. S., Dacey, M., Gallemore, R., Dayani, P., ... & Halim, M. S. (2017). Primary (month-6) outcomes of the STOP-Uveïtis Study: evaluating the safety, tolerability, and efficacy of tocilizumab in patients with noninfectious uveïtis. American journal of ophthalmology, 183, 71-80.
  13. Standardization of Uveïtis Nomenclature (SUN) Working Group. (2005). Standardization of uveïtis nomenclature for reporting clinical data. Results of the First International Workshop. American journal of ophthalmology, 140(3), 509-516.
  14. Tugal-Tutkun, I., Herbort, C. P., Khairallah, M., & Angiography Scoring for Uveïtis Working Group. (2010). Scoring of dual fluorescein and ICG inflammatory angiographic signs for the grading of posterior segment inflammation (dual fluorescein and ICG angiographic scoring system for uveïtis). International ophthalmology, 30(5), 539-552.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Heissigerová, 2018

Type of study: RCT

 

Setting and country: multicentre, US & Europe

 

Funding and conflicts of interest:

The SATURN study was funded by Regeneron Pharmaceuticals (Tarrytown,

NY) and Sanofi (Paris, France). The sponsor participated with the investigators in the design and conduct of the study, analysis of the data,

and preparation of the manuscript.

Inclusion criteria:

Patients of either gender aged ≥18 years with noninfectious

intermediate, posterior, or panuveïtis were eligible for enrollment if

their disease was active, defined as the presence of vitreous haze

(VH) grade ≥4 on the Miami 9-Step Scale (considered clinically equivalent to VH grade >1þ on the Standardization of Uveïtis

Nomenclature scale), central subfield thickness (CST) >300

mm, or other signs of intraocular inflammation (e.g., perivascular

sheathing or leakage of retinal vessels).

 

Exclusion criteria: -

 

N total at baseline:

Intervention: 38

Control: 20

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 39.3±15.3

C: 41.5±13.0

 

Sex:

I: 39.5% M

C: 35 % M

 

Time from first diagnose

I:39.1±58.1

C: 55.5 ±71.9

 

Groups comparable at baseline? More panuveïtis in placebo (I:44.7% versus C:60%)

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

A: sarilumab 200 mg

SC every 2 weeks 16 weeks

Subcutaneous

 

At screening and at randomization, patients were receiving oral prednisone (>15 mg/day and <80 mg/day) or equivalent oral corticosteroid

as monotherapy or in combination with methotrexate (%25 mg/

week) via oral, intravenous, intramuscular, or SC administration.

Patients also could be taking other immunosuppressive agents,nincluding azathioprine (%2.5 mg/kg/day), mycophenolate mofetil (%2 g/day oral), cyclosporine (%4 mg/kg/day oral), and tacrolimus (%4 mg/day oral). However, the doses of these medications could not have been modified for 4 weeks before randomization. In addition, these medications had to bendiscontinued at least 48 hours before the first administration ofnstudy drug.

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

A: placebo every 2 weeks for 16 weeks

 

 

At screening

and at randomization, patients were receiving oral prednisone

(>15 mg/day and <80 mg/day) or equivalent oral corticosteroid

as monotherapy or in combination with methotrexate (%25 mg/

week) via oral, intravenous, intramuscular, or SC administration.

Patients also could be taking other immunosuppressive agents, including azathioprine (%2.5 mg/kg/day), mycophenolate mofetil (%2 g/day oral), cyclosporine (%4 mg/kg/day oral), and tacrolimus (%4 mg/day oral). However, the doses of these medications could not have been modified for 4 weeks before randomization. In addition, these medications had to be discontinued at least 48 hours before the first administration of

study drug.

Length of follow-up:

Part A: 16 weeks

Part B: week 52

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: n=10

(26.3%)

Reasons (lack of efficacy, n=6; AE; n=3; noncompliance with the study visit n=1))

 

Control:

n =7 (35%)

Reasons (lack of efficacy, n=6; AE; n=1;)

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Vitreous haze

1.Reading center assessment

≥2 step reduction in VH OR corticosteroid dose < 10 mg/day

I: 46.1%

C: 30%, p=0.2354

 

2.Investigator assessment

≥2 step reduction in VH OR corticosteroid dose < 10

I: 64%

C: 35%, p=0.0372

 

Subgroup VH≥2

Reading center assessment

I: -2.1

C:-1.7; p=0.0255

Investigator assessment

I:-2.5

C:-1.2; p=0.0170

 

Decrease corticosteroids:

Not separately reported

 

Macular oedema

CST ¼ central (OCT) subfield thickness

I:baseline: 306±59 diff: -46.8 mm

C: baseline: 338±156

Diff: +2.6mm,

p=0.0683

MD: 44.20 (95% CI-2.40, 90.80)

 

Subgroep:

MD: 110.70 (-26.27, 247.67), p=0.11

 

Adverse events

The most common ocular AEs were uveïtis (0 (0%) and 3 (7.9%) patients in the placebo and sarilumab groups, respectively) and

retinal infiltrates (1 (5.0%) and 2 (5.3%) patients in the placebo and sarilumab groups, respectively).

 

Any non-ocular

I:25 (65.8%)

C:14 (70%)

 

The most common

nonocular AEs were cough (2 (10.0%) and 3 (7.9%) patients in the placebo and sarilumab groups, respectively) and headache

(1 (5.0%) and 3 (7.9%) patients in the placebo and sarilumab groups, respectively)

 

Infections:

I:10/38 (26.3%)

C: 5/20 (25%)

Hepatic disorders

I:3/38 (7.9%

C: 0/20 (0%)

Neutropenia

I:3/38 (7.9%)

C: 0/20 (0%)

 

SAE

I: 2 (5.3%); Neutropenia; elective abortion

C: 1 (5.0%) (staphylococcal sepsis and deep vein thrombosis

Funding bias

 

Corticosteroid tapering according to:

If improvement

(defined as at least 1 of the following changes provided that none of the others was worsening: CST reduction >20% (only for eyes with macular edema), best-corrected visual acuity

(BCVA) gain >10 letters, 2-step reduction in VH, or reduction of

retinal vessel leakage compared with the baseline value) was

confirmed on 2 or more consecutive evaluations, corticosteroid

tapering could be initiated per the investigator’s judgment

following a prespecified tapering schedule.

 

Dick, 2013

 

SHIELD

quiescent non–Behçet’s uveïtis

 

Type of study:

3 multicenter, RCT, dose ranging phase III

 

Setting and country:

 

Funding and conflicts of interest: The sponsor participated in the design of each study, conducting each

study, data collection, data management, data analysis, interpretation of the

data, and preparation and review of the manuscript.

Inclusion criteria:

The study population consisted of patients with Behçet’s disease

(aged >18 years) with active or quiescent intermediate uveïtis, posterior uveïtis, or panuveïtis who had experienced >2

recurrent exacerbations of uveïtis in the study eye within the previous 6 months. Inclusion criteria required that participants had needed systemic immunosuppressive therapy for any 3 of the prior 6 months to treat or prevent an exacerbation of ocular inflammation related to Behçet’s disease.

 

Exclusion criteria:

Patients with infectious uveïtis or uveïtis due to causes other than Behçet’s disease were excluded.

 

N total at baseline:

Intervention:

A:39

B:40

Control:39

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

1:36.2 ±11.0

2:34.0±11.9

C:32.5±10.3

 

Sex: %male

1:69.2% M

2: 72.5%M

C: 61.5% M

 

Groups comparable at baseline? yes

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Secukinumab

 

1: 300 mg q2w =every 2 weeks

 

2: 300 mg q4w=every 4 weeks

 

 

All arms: subcutaneous (s.c.) loading phase

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

C: placebo, every 2 weeks

 

Length of follow-up:24w

 

Loss-to-follow-up: 17.8% total

Intervention:

1)n=7 (%)

Reasons (adverse events (n=2), lost (n=1), protocol deviation n=2))

2) n=9

Reasons (adverse events (n=2), unsatisfactory therapeutic effect n=1, withdrew consent n=4, lost (n=1), protocol deviation n=2))

 

AE secu 10.3%

 

Control:

n=5 (%)

Reasons (unsatisfactory therapeutic effect n=4, withdrew consent n=1)

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Median decrease (24 w) Vitrious haze score

1: -0.5

2: -0.5

C: -0.5

 

Recurrence

1: OR: 1.4 (95% CI 0.6-3.1), p=0.445

2: OR: 1.8 (95% CI 0.8 -4.0), p=0.170

 

Withdrawal of composite Immunosuppressive medication score

 

1: -1.7 ± 4.9, p=0.034

2: -3.0 ± 4.3, p=0.015

C: -0.03 ± 4.9

 

Adverse events:

Ocular:

1: 41% (16/39)

2: 25.6% (10/40)

3: 17.9% (7/39)

 

Nonocular AE:

1: 74% (29/39)

2: 74% (29/40)

3: 59% (23/39)

 

SAE: top 3:

Behçet’s syndrome,

uveïtis, and folliculitis

1: 7.7% (3/39)

2: 10.% (4/40)

3: 10.3% (4/39)

 

non acular SAE:

1: 12.8% (5/39)

2: 12.8% (5/40)

C: 2.6% (1/39)

 

1 death: not related to study medication

Anterior chamber cell

grade was assessed using the following grading system: 0: <1

cell, 0.5: 1–5 cells, 1: 6–15 cells, 2: 16–25 cells, 3: 26–50 cells, and 4: >50 cells or hypopyon. The degree of vitreous haze was quantified on the basis of standard National

Eye Institute photographs with the grades “0” (zero), “trace”

(0.5"), 1", 2", 3", and 4".

 

The ocular exacerbation rate was assessed using the

following categories: 0: no recurrence, 1: 1 recurrence, 2: 2

recurrences, and 3: 3 recurrences

 

Dick, 2013

 

INSURE

active non–Behçet’s uveïtis

 

Type of study:

 

3 multicenter, RCT, dose ranging phase III

 

Setting and country: multicenter

 

Funding and conflicts of interest:

The sponsor participated in the design of each study, conducting each

study, data collection, data management, data analysis, interpretation of the

data, and preparation and review of the manuscript.

Inclusion criteria:

The study population consisted of patients (aged >18 years) with chronic, active, noninfectious, intermediate uveïtis, posterior

uveïtis, or panuveïtis (>2 steps vitreous haze in at least 1 eye at screening and baseline) requiring systemic immunosuppressive therapy for the treatment of intraocular inflammation or to ameliorate the ocular disease course.

 

Exclusion criteria:

Patients were excluded if they

had a primary diagnosis of Behçet’s disease or anterior uveïtis or were receiving prednisone (or equivalent) >1.5 mg/kg/day for

treatment of their active uveïtis. Patients also were excluded if they

had evidence of infectious uveïtis or had been diagnosed with

entities not characterized by the presence of vitritis, such as the

white dot retinochoroidopathies (e.g., punctuate inner choroidopathy,

acute zonal occult outer retinopathy).

 

N total at baseline:

Intervention:

1: 8

2: 10

3: 8

Control: 5

 

Important prognostic factors2:

Age median: 49y; 48.4% female

1: 47.5±21.1

2: 46.9±12.8

3:44.6±16.0

C: 50.6±13.0

 

Sex:

1: 50 % M

2: 40%M

3:75%M

C:40 % M

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Secukinumab

 

1: 300 mg q2w =every 2 weeks

 

2: 300 mg q4w=every 4 weeks

 

3: A: 150 mg q2w = every 4 weeks

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

C: placebo, every 2 weeks

 

Length of follow-up: 28 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

1)n=8 (100%)

Reasons (Administrative reasons n=8)

2) n=10 (100%)

Reasons (Administrative reasons n=10)

3) n=8 (100%)

Reasons (Administrative reasons n=7, withdrew consent n=1)

 

Control:

n=5 (100%)

Reasons (Administrative reasons n=5)

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Median decrease (28w or earlier)

Vitrious haze score

1: -1.00 ± 1.04

2: -1.35 ± 0.58

3: -0.88 ±0.84

C: -1.13 ±0.25

 

Composite Immunosuppressive medication score

1: 0.00

2: 0.00

3: 0.00

C: 1.83

 

AE:

Influenza > 2 times

1: 1 SAE

2: 1 SAE

C: 0 SAE

Note: study was terminated early as a consequence of the primary efficacy end point of the SHIELD

study not being met

Dick, 2013

 

ENDURE

Behçet’s uveïtis

 

 

Type of study:

3 multicenter, RCT, dose ranging phase III

 

Setting and country:

 

3 multicenter, RCT, dose ranging phase III

 

 

Funding and conflicts of interest: The sponsor participated in the design of each study, conducting each

study, data collection, data management, data analysis, interpretation of the

data, and preparation and review of the manuscript.

Inclusion criteria:

The study population consisted of patients (aged >18 years)

with quiescent chronic, noninfectious, intermediate uveïtis, posterior

uveïtis, or panuveïtis in 1 or both eyes (>1 anterior chamber

cell grade or >1 vitreous haze for at least 6 weeks before

screening) who required immunosuppressive therapy during the

past 3 months for the prevention of uveïtis.

 

Exclusion criteria:

Patients were excluded

if they had Behçet’s disease or anterior uveïtis or if they had any

intermediate uveïtis, posterior uveïtis, or panuveïtis that was not

characterized by the presence of anterior chamber cells or vitritis

(vitreous cells and haze), such as the white dot retinochoroidopathies

(e.g., punctuate inner choroidopathy, acute zonal occult outer

retinopathy). Patients with active intermediate uveïtis, posterior

uveïtis, or panuveïtis or patients receiving corticosteroids (prednisone

or equivalent) !1 mg/kg/day to maintain quiescence of their

intraocular inflammation also were excluded.

 

N total at baseline:

Intervention:

1:29

2:31

3:31

Control:34

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD: 48 years

1: 46.2±14.3

2: 49.2±11.1

3: 47.7±13.5

C: 47.3±15.5

 

Sex: 56.8% female

1: 41.4 % M

2: 48.4%M

3: 35.5%M

C: 47.1%M

 

Groups comparable at baseline? yes

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Secukinumab

 

1: 300 mg q2w =every 2 weeks

 

2: 300 mg q4w=every 4 weeks

 

3: A: 150 mg q2w = every 4 weeks

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

C: placebo, every 2 weeks

 

Length of follow-up:

Early temination

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

1)n=8 (%)

Reasons (AE n=2; protocol deviation n=1, Administrative reasons n=5)

2) n=11 (%)

Reasons (AE n=2, withdrew consent n=3, Administrative reasons n=6)

3) n=7 (%)

Reasons (AE n=1, withdrew consent n=1, abnormal test procedure results n=1, Administrative reasons n=4)

 

Control:

n=7 (100%)

Reasons (AE n=1; withdrew consent n=1, protocol deviation n=1, Administrative reasons n=4)

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Vitrious haze:

Not reported

 

Composite Immunosuppressive medication score

1: -2.55 ± 3.22

2: -2.81 ± 2.85

3: -2.92 ± 2.87

C: -2.13 ± 3.05

p>0.05

 

Recurrence

No diff between groups in time of recurrence

 

Proportion recurrence:

1: 7 (24%)

2: 11 (35%)

3: 9 (29%)

C: 10: (30%)

 

Adverse events:

Ocular AE:

1: 34.5 (10/29)

2: 25.8% (8/31)

3: 25.8% (8/31)

4: 21.2% (7/34)

 

Non ocular AE’s

1: 62.1 (18/29)

2: 77.4% (24/31)

3: 77.4% (24/31)

4: 57.6% (19/33)

 

Ocular SAE

1: 3.4% (1/29)

2 : 0%

3: 0%

4: 0%

 

Non-ocular SAE:

1: 3.4% (1/29)

2: 3.2% (1/31)

3: 0

3: 3.2% (1/31)

 

According to descriptive safety statistics, the frequencies of ocular and nonocular adverse events seemed to be

slightly higher among secukinumab groups versus placebo across the 3 studies.

 

 

Note: Study was terminated early because the results of a planned interim data analysis for this study did not show significant effects for any of the 3 secukinumab dose regimens versus placebo on any primary or secondary end point.

 

Tapering Immunosuppressive therapy

To adequately assess the safety and efficacy of the adjunctive study treatment, the investigators decided that the dose of concomitant

ISM would be reduced in a stepwise fashion every 1 to 2 weeks, with no more than 1 agent to be tapered at a time. They further recommended that tapering be initiated at visit 3 (week 1) in patients

enrolling with quiescent uveïtis. For patients enrolling with active uveïtis, tapering was initiated immediately after achievement of a>2 step reduction in, or a complete absence of, vitreous haze, with an accompanying decrease in anterior chamber cells and resolution of any retinal infiltrates or vasculitis. On the basis of the Standardization of Uveïtis Nomenclature recommendations and the data from Standardization of Uveïtis Nomenclature–compliant studies,21,22 the target selected for the tapered dose of corticosteroids (prednisone or equivalent) was <10 mg daily, and the target tapered dose of any

other concomitant ISM was <50% the baseline dose. Once tapering was initiated, the dose of concomitant ISM was continually reduced

unless the patient experienced a recurrent exacerbation. In the event of a recurrent exacerbation, tapering was stopped and the patient was treated with rescue therapy.

Letko, 2015

Type of study: multicentre RCT, dose ranging phase II

 

Setting and country: US and Germany

 

Funding and conflicts of interest: Funded by Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. The study sponsor

participated in the design and conduct of the study; the collection, management,

analysis, and interpretation of data; and the preparation, review,

and approval of the manuscript.

Inclusion criteria:

Male and female subjects aged 18 to 75 years with active chronic noninfectious intermediate uveïtis, posterior uveïtis, or

panuveïtis (≥1+ vitreous haze in study eye) were eligible if they were in need of steroid-sparing immunosuppressive therapy.

 

Exclusion criteria:

Patients with

concurrent medical conditions unrelated to uveïtis that required

immunosuppressive/immunomodulatory therapy or with conditions

that could be exacerbated by such therapy were excluded. Also ineligible for enrollment were patients who had forms of uveïtis that might resolve spontaneously or who had an uncertain

underlying diagnosis that could reasonably include a disease

for which immunosuppression would be contraindicated (e.g., ocular lymphoma, histoplasmosis, or toxoplasmosis) or

for which immunosuppression was not proven to be beneficial (e.g., acute zonal occult outer retinopathy, progressive outer retinal necrosis, or acute retinal necrosis syndrome). Other exclusion criteria were recent active infection, history of chronic or recurrent infection, or history of infection that could

spontaneously reemerge, body weight more than 120 kg, history of lymphoproliferative disease or malignancy, and history of drug or alcohol abuse within the preceding 6 months. Patients were also excluded if they had received therapy with IV or SC

immunosuppressive monoclonal antibodies within 4 months (or 12 months for efalizumab or rituximab), periocular or intravitreal drugs within 3 months, fluocinolone acetonide intravitreal implant in the study eye within 3 years, nondiagnostic ocular surgery in the study eye within 4 months, laser photocoagulation

in the study eye within 3 months, or a topical ocular steroid at a dose equivalent to prednisolone acetate 1% every hour while awake within 1 week of the first dose of study treatment.

 

N total at baseline:

Intervention:

1: 12

2: 13

Control: 12

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

1: 49.3 ±12.24

2: 40.9 ± 15.16

C: 40.2 ±12.25

 

Sex:

1:33.3 % M

2:30.8 % M

C: 25.0%M

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

8 weeks

 

1: secukinumab 300 mg

SC every 2 weeks (days 1, 15, 29, and 43),

 

2: secukinumab 10 mg/kg IV every 2 weeks

 

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

C: secukinumab 30 mg/kg IV every 4 weeks (days 1 and 29).

Length of follow-up: 57 days

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

1: n=2 (16.7%)

Reasons (AE (n=1) unsatisfactory therapeutic effect n=1)

 

Intervention:

2: n=0 (0%)

 

Control:

n=2 (16.7%)

Reasons (withdrawn consent, n=2)

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Responder rates

1: 33.3 % (4/12)

2: 61.5% (8/13)

3: 72.7% (8/11)

 

Remission:

16.7% (2/12)

38.5% (5/13)

27.3% (3/11)

 

AC cells: (baseline – day 57)

1: 1.4 – 0.4:

2: 0.8 – 0.9:

3: 1.5 - 0.5:

 

VH grade change

1: -0.9

2: -1.4

3: -1.9

 

VH grade change >2 steps

1: 33% (4/12)

2: 69% (9/13)

3: 53% (6/11

 

Oral steroids

1: 6.3 – 9.8

2: 8.4 – 0.8

3: 9.2 – 0.0

 

Topical (# drops R/L)

1: 1.5/1.7 – 2.2 /1.2

2: 0.0/1.2 – 0.1 / 1.1

3: 1.4 / 1.3 – 1.1/1.1

 

AE: uveïtis flare

The most common AEs were headache (32.4%), fatigue (13.5%),

and nasopharyngitis (13.5%); the most common ocular AEs were eye pain (8.1%) and blurred vision (8.1%). No consistent trends in

the incidence or types of AEs were observed among treatment

groups.

 

Headache:

1: 4/12 (41.7%)

2: 3/13 (23.1%)

3: 4/12 (33.3%)

 

SAE:

1: urinary tract infection + hospitalisation, hypokalemia en right sided pyelonephritis. (N=1)

Steroid tapering:

For patients receiving oral prednisone up to 1.5 mg/kg/day, the dose was tapered weekly to 85%, 67%, 50%, 33%,

17%, 8%, and 0% of the baseline dose during the first 7 weeks

of the study treatment period.

 

Outcome measures:

 

Responders:

1)Decrease VH-score ≥2 grades OR VH score 0 or 0.5+(day 57) without increase in corticosteroid

2)Reduction in corticosteroid use ≤10 mg/day (without worsening of uveïtis).

 

Remission:

AC cells & VH-score: ≤0.5+

And NO steroids

 

slit-lamp biomicroscopy (anterior chamber cell grade), and dilated ophthalmoscopy with a 20-diopter lens vitreous haze grade).

 

≤0.5+

 

0+ (≤1 cell); 0,5+ (1-5 cells); 1+ (6-15 cells); 2+ (16- 25 cells); 3+ (26-50 cells); 4+ (> 50 cells).

 

Vitrous haze:

 0 (none); 0,5+ (trace); 1+; 2+; 3+; 4+.

 

 

 

 

Sepah, 2017

Type of study: multicentre RCT

 

Setting and country: USA

 

Funding and conflicts of interest:

THE STUDY WAS CONDUCTED UNDER AN INVESTIGATIVE NEW DRUG (IND) GRANTED BY THE FDA.

The study drug (tocilizumab) was provided by Genentech.

Authors have financials disclosures

Inclusion criteria:

Patients (aged >18 years) with active noninfectious intermediate uveïtis, posterior uveïtis, or panuveïtis (posterior > anterior) who were treatment-naïve or were being treated with systemic or regional corticosteroids and/or

immunomodulatory therapy (IMT) were enrolled in the study. Active uveïtis was defined as having >1þ vitreous haze (VH; SUN Scale). If patients were receiving IMT, the IMT was discontinued for at least 30 days prior to the baseline visit. The dose of systemic corticosteroids was

tapered, beginning at the week 4 visit. Best-corrected visual acuity (BCVA) was required to be 20/400 or better (approximately 20 letters Early Treatment Diabetic Retinopathy

Study (ETDRS) equivalent) in the study eye and20/400 or better in the fellow eye (approximately 20 letters

ETDRS equivalent).

 

Exclusion criteria:

presence of

concomitant ocular conditions such as diabetic retinopathy

and macular degeneration, treatment with intravitreal

(IVT) injections (including but not limited to anti–

vascular endothelial growth factors; anti-VEGF), and

intraocular surgery (including vitreoretinal surgery) within

90 days of the baseline visit. Patients with intraocular

pressure > 25 mm Hg in the study eye (glaucoma patients

maintained on <2 topical medications with

IOP < 25 mm Hg were allowed to participate) and presence

of active or inactive ocular infections (including

herpes and toxoplasmosis) and periocular infections in

either eye were excluded from the study. Patients with prior

history of immunodeficiency, previous treatment with

tocilizumab or alkylating agents, immunization with a

live/attenuated vaccine within 4 weeks prior to baseline,

malignancy, or dysfunction of other body systems were

also excluded from the study.

 

N total at baseline:

Intervention: 18

Control: 19

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I:43 ±16.52

C:41±18.0

 

Sex:

I: 61.1% F

C: 57.9% F

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

5 months

 

(4 mg/kg, low-dose group)

 

IV infusions of tocilizumab on days

0, 30, 60, 90, 120, and 150

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

5 months

 

(8 mg/kg, high-dose

group)

 

IV infusions of tocilizumab on days

0, 30, 60, 90, 120, and 150

Length of follow-up:

3 & 6 months

 

 

Loss-to-follow-up:

Not reported

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

VH scores:

I: -0.63

C: -0.91

 

VH ≥ 2 steps

I: 4/18

C: 6/19

 

Cystoïd macular oedema

I: -131.5 ±41.56µm

C: -38.92 ±13.7 µm.

 

Corticosteroïd sparing

I: T0: 5 T3:2 T6:1

C:T0: 2 T3:1 T6: 0

 

AE: systemic

Most common:

sinus congestion and rhinorrhea and upper respiratory

tract infections.

 

Thought not related to study drug

 

High dose group: low absolute neutrophil counts n=2.

 

Ocular:

IOP: n=3

1 cataract and 1 posterior vitreous detachment.

Not related to study drug.

 

Worsening of inflammation (n=1 / n=1)

 

 

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome accessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Heissigerová, 2019

Eyes were randomly assigned in a 2:1 ratio

Unlikely

Unlikely

Unlikely, not reported

Unlikely, not reported

No standard deviations reported

 

Note: funding bias

unlikely

 

Modified intent-to-treat analysis set. Multiple imputation method

Dick, 2013

Randomly assigned (1:1:1)

Unlikely

Unlikely

Unlikely, not reported

Unlikely, not reported

Note: funding bias

Likely, not reported

Study arm early terminated

Letko, 2015

Eligible patients were

stratified by uveïtis severity (vitreous haze <2þ versus ≥2þ) and

then randomly assigned (1:1:1)

Unlikely

Unlikely

Unlikely, not reported

Unlikely, not reported

Mostly only descriptive statistics

 

Note: funding bias

Likely: > 16,7% in both arms

Mostly only descriptive statistics

Sepah, 2017

Patients

were randomized 1:1 (in blocks of 4 using the built-in

randomization tool of the electronic data capture system)

Unlikely

Unlikely

Unlikely, not reported

Unlikely, not reported

Mostly only descriptive statistics

 

Unlikely

Statistics inadequate

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Fabiani, 2017

Studiedesign voldoet niet

Santos-Gómez, 2016

Studiedesign voldoet niet

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 24-09-2020

Laatst geautoriseerd  : 24-09-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit na totstandkoming van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van het NOG of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Het NOG is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Interleukine-remmers

NOG

2020

2025

2 jaar

NOG en andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen.*

Nieuwe inzichten in: a) lange termijn effecten; b) afbouwschema’s; c) effectiviteit

*De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

A french RCT (“Randomized Trial Comparing Efficacy of Adalimumab, Anakinra and Tocilizumab in Non-infectious Refractory Uveïtis”) zal dit jaar beëindigd zijn en kan mogelijk een belangrijke toevoeging zijn voor de bewijslast van de effectiviteit van tocilizimab.


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Doel van de herziening van de richtlijnmodule ‘biologicals bij uveïtis’ omvat het samenvatten van de nieuwe literatuur over de bestaande uitgangsvragen (adalimumab en infliximab) en het samenvatten van de literatuur over de effectiviteit en bijwerkingen van nieuwe biologicals en biosimilars.

 

Doelgroep

De richtlijn is primair bedoeld voor oogartsen die biologicals of biosimilars voor de behandeling van uveïtis voorschrijven. Daarnaast kan de richtlijn als standaard worden gebruikt door andere hulpverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met uveïtis, patiënten, patiëntenverenigingen, ziekenhuisorganisaties, zorgverzekeraars en overheidsinstanties.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met refractaire niet-infectieuze uveïtis.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. J.H. de Boer, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG, voorzitter
  • Drs. F.M. Ooijman, oogarts, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch. Tot aug 2019, NOG
  • Dr. M.E.J. van Velthoven, oogarts, Het Oogziekenhuis, Rotterdam, NOG
  • Dr. A J.W. Haasnoot, AIOS oogheelkunde, Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG
  • Dr. L.J. Maillette de Buy Wenniger, oogarts. Amsterdam UMC, locatie AMC, Amsterdam. Vanaf 15 juli 2019, NOG
  • Dr. J.F. Swart, reumatoloog, UMC Utrecht Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht, NVK
  • Dr. J.M. van den Berg, reumatoloog, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam UMC, Amsterdam. Tot juni 2019, NVK
  • Prof. dr. P.M. van Hagen, internist-immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam. Tot april 2019, NIV
  • Dr. J.A.M. van Laar, internist-immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam. Vanaf 27 februari 2019, NIV
  • Prof. dr. I.E. van der Horst-Bruinsma, reumatoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, Amsterdam. Vanaf 4 sep 2019, NVR
  • Drs. C.J.P. van Sprundel, (patiënt)vertegenwoordiger, Oogvereniging/ Patiëntengroep Uveïtis
  • R.H.H. de Könnigh, (patiënt)vertegenwoordiger, Oogvereniging/ Patiëntengroep Uveïtis

 

Met ondersteuning van

  • L. Niesink-Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. R. Elbers, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Tot 24 juni 2019
  • Dr. A.C.J. Balemans, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Vanaf 20 juni 2019
  • D. Dreesens, MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Extern gefinancierd onderzoek

Intellectuele belangen en reputatie

Overige belangen

Getekend op

Ondernomen actie

Prof. dr. J.H. de Boer

Hoogleraar oogheelkunde UMCU

Richtlijncommissie NOG

Adviesraad Abbvie betreffende Humira voor de behandeling van uveïtis
Organisator wetenschappelijk programma Eilanddagen uveïtis, gesponsord door Abbvie
Spreker Eilanddagen uveïtis, gesponsord door Abbvie
Uitbetaling door Abbvie aan UMCU

Geen

Landelijk uniform registratie systeem voor uveïtis bij JIA gesponsord door Abbvie

Adviseur voor de contactgroep uveïtis van de oogvereniging

Geen

4-6-2018

Geen rol en geen stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie; vicevoorzitter neemt rol voorzitter tijdens die momenten over. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers.

Dr. A J.W. Haasnoot

Arts in opleiding tot oogarts (AIOS) sinds april 2018, daarvoor (2014-2018) promotie onderzoek naar met namen biomarkers en predictoren bij jeugdreuma geassocieerde uveïtis
huidige werkgever: Pof. Dr. S.M. Imhof

AIOS- betaald werk

Geen

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

9-8-2018

Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk

Drs. F.M. Ooijman

Oogarts Jeroen Bosch Ziekenhuis JBZ, werkzaam bnnen Ooijman Oogartsenpraktijk BV, welke ondergebracht is bij het Medisch Specialistisch Bedrijf van het JBZ

Geen

Geen

Geen

Geen

Nee

Nee

17-6-2018

Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk

Prof. dr. P.M. van Hagen

Internist-Klinisch Immunoloog Erasmus MC

Onbetaald:
Staflid Oogziekenhuis Rotterdam
Visiting Professor Chulalogkorn University, Bangkok Thailand
Adviseur Stichting Wetenschappelijk Onderzoek Oogziekenhuis (SWOO)
Medical Advisor International Patient Organization Primary Immunodeficiencies
Werkgroep Chronische Immuunziekten (Horizonscan)
Medisch adviseur Sarcoidose Belangenverening Nederland

Betaald:
Member Advisory Board Abbvie

Betaald adviseurschap bij Abbvie, onkosten privé betaald en de financiering van onderzoeken aan het Erasmus MC

Niet van toepassing

Extraction and analysis of data on long term adalimumab use in patients with uveïtis (Abbvie)
- Biobank (Abbvie)

Niet van toepassing

Klinische trial met geneesmiddel (JAK inhibitor) bij arteritis temporalis binnen mijn sector

6-11-2018

Geen rol en stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers.

Dr. J.M. van den Berg

Kinderarts-Reumatoloog/-Immunoloog Emma Kinderziekenhuis AUMC locatie AMC

Geen

Op incidentele basis deelname aan adviesraden ter attentie van gebruik van biologicals bij jeugdreuma en/of uveïtis.
Recent:
* Treat tot target adviesraad voor JIA (AbbVie, 15-10-2018)
* Adviesraad juveniele uveïtis/JIA (AbbVie, 18-12-2017)
* Adviesraad Autoinflammatoire ziekten (Novartis, 21-9-2017)

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

12-12-2018

Geen rol en stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie, Novartis. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers.

Dr. J.F. Swart

Pediatric Rheumatologist/-immunologist Department of Pediatric Immunology and Rheumatology UMC Utrecht, Wilhelmina Children's Hospital

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

18-12-2018

Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk

Dr. M.E.J. van Velthoven

Het Oogziekenhuis, Rotterdam: Oogarts, vakgroep Uveïtis en Medische Retina

Betaald:
gastspreker over diverse onderwerpen met betrekking tot problematiek in medische retina en uveïtis en imaging, voor Novartis NL, AbbVie NL en Allergan NL
Medeauteur Teaching Module over OCT-angiografie, gesponsord door Novartis NL

Deelname adviesraad AbbVie NL

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

28-6-2018

Geen rol en stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers.

C.J.P. van Sprundel

Werkgever niet van toepassing

Voorzitter Patiëntengroep Uveïtis/Oogvereniging - onbetaald

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet bekend

9-10-2018

Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk

Dr. J.A.M. van Laar

Staflid Klinische Immunologie, Interne Geneeskunde ErasmusMC Rotterdam

Geen

Betaald adviseurschap bij Abbvie, en Cellcept en de financiering van onderzoeken aan het Erasmus MC

Geen

Speakersfee Abbvie uveïtis eiland dagen

Geen

Geen

27-2-2019

Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers.

R.H.H. de Könnigh

Secretaris van de Patiëntengroep Uveïtis van de Oogvereniging

Niet van toepassing

Ik heb geen werkgever

Ben secretaris van de Patiëntengroep Uveïtis

Dagbesteding voor senioren 'De Goudvink' van de LEV in Nuenen. Secretaris, coördinator van een van de groepen en gastvrouw. Onbezoldigd.

Stichting Dwersverband. 3-jaarlijks evenement voor verenigingen te Nuenen. Secretaris. Onbezoldigd.

Nierstichting/Niervereniging. Doe op verzoek mee aan projecten. Onbezoldigd.

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet bekend

30-10-2018

Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk

Dr. L.J. Maillette de Buy Wenniger

Oogarts, Amsterdam UMC locatie VUMC

Wetenschapsjournalist, betaald, onder andere voor Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde

geen potentiële financiële belangen

geen persoonlijke relaties met potentiele belangen

geen extra gefinancierd onderzoek

geen intellectuele of reputatiebelangen

geen overige belangen

4-7-2019

 Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk

Prof. dr. I.E. van der Horst-Bruinsma

Reumatoloog Amsterdam UMC, locatie Vumc (0,9fte)
Voorzitter centrale examencommissie Geneeskunde faculteit, VU (0,1fte)

Betaald:
Consultant for Abbvie, UCB, MSD, Novartis, Lilly

Fees received for Lectures from BMS, AbbVie, Pfizer, MSD

Onbetaald:
Advisory Board ASAS 2012-2020
Bestuur Ned Ver Gender en Gezondheid

Niet van toepassing

neen

Unrestricted Grants received for investigator initiated studies from : MSD, Pfizer, AbbVie, UCB

Niet van toepassing

geen

10-9-2019

Geen rol en stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers.

Inbreng patiëntenperspectief

Op verschillende manieren is er aandacht besteed aan het patiëntenperspectief. Ten eerste hebben twee afgevaardigden van de patiëntenvereniging de Oogvereniging/ Patiëntengroep Uveïtis deelgenomen aan de werkgroep. Daarnaast is er in nauw overleg met de Oogvereniging een focusgroep georganiseerd (het verslag is als aanverwant product opgenomen). Hierin is geïnventariseerd wat de belangrijkste knelpunten zijn die patiënten met refractiare niet-infectieuze uveïtis ervaren.

 

Kinderen (en hun ouders) en jongeren met refractiare niet-infectieuze uveïtis zijn bevraagd middels een vragenlijst naar de meningen en ervaringen. De conceptrichtlijn werd tevens voor commentaar voorgelegd aan de Oogvereniging en Stichting Kind en Ziekenhuis.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er middels de eerder genoemde focusgroep met patiënten en een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door het Oogheelkundig gezelschap, de Nederlandse uveïtis werkgroep, de Nederlandse Internisten Vereniging, De Nederlandse Vereniging van Reumatologie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, Zorginstituut Nederland en Lareb. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming) en belangrijk (maar niet cruciaal). Ieder statistisch verschil werd als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekdatum en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en Newcastle-Ottawa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, randvoorwaardelijke of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg, zoals overleg en verwijzing, worden behandeld in de module Organisatie van zorg– overleg en verwijzing.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat de indicator die opgesteld is voor de richtlijn ‘verantwoord gebruik van biologicals’ van de NVR aan alle criteria voldoet. Daarom is er door de werkgroep voor gekozen om naar deze indicator te verwijzen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://demedischspecialist.nl/over-ons

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.