Behandeling van uveitis bij kinderen

Laatst beoordeeld: 01-04-2016

Uitgangsvraag

Hoofduitgangsvraag:

Hoe wordt uveitis bij kinderen vastgesteld en behandeld?

 

Deelvraag:

Hoe wordt uveitis bij kinderen behandeld?

Aanbeveling

Behandel uveitis bij kinderen met juveniele idiopathische artritis (JIA) in eerste instantie met topicale corticosteroïden en kortwerkende mydriatica (tropicamide en fenylefrine 2,5%).

 

Streef hierbij naar gehele remissie (dat wil zeggen geen cellen in voorste oogkamer, echter opalescentie [Tyndall] mag wel).

 

Hiervoor is meestal langdurige onderhoudsbehandeling nodig.

 

Verwijs kinderen met ernstige uveitis met spoed door naar bij voorkeur een tertiair centrum met een multidisciplinair team van oogarts met kennis van uveitis en kinderreumatoloog. Met ernstige uveitis wordt bedoeld als er sprake is van hypotonie, cystoïd macula oedeem, 4+ cellen of meer in de voorste oogkamer, papillitis, eventueel bij synechieën posterior en cataract bij presentatie.

 

Indien er sprake is van uveitis, gelden de volgende adviezen:

 

Systemische immunosuppressiva is geïndiceerd indien er na drie maanden:

  • sprake is van meer dan 1+ cellen in de voorste oogkamer;
  • meer dan drie druppels prednisolon (10 mg/ml per dag) nodig zijn voor remissie of;
  • er oogheelkundige complicaties zijn zoals oogdrukverhoging. Hierbij is methotrexaat 10-15 mg/ m2 per week (oraal of subcutaan) het eerste middel van keus.
  • geadviseerd wordt om systemische medicatie pas af te bouwen of te stoppen als de uveitis twee jaar in remissie is.

 

Voeg een TNF-α-remmer toe, indien met systemische immunosuppressiva geen remissie wordt bereikt:

  • na vier maanden en bij 3+ cellen of meer in de voorste oogkamer;
  • na zes maanden en bij 2+ of meer cellen in de voorste oogkamer of;
  • bij oogheelkundige complicaties.

 

Wees terughoudend met het parabulbair toedienen van glucocorticoïd-injecties vanwege het verhoogde risico op secundair cataract en glaucoom;

 

Verwijs naar een specialistisch centrum voor uveitis bij cataract en ernstige oncontroleerbare complicaties (zoals verhoogde oogdruk, hypotonie of cystoid macula-oedeem dat niet verbetert door therapie).

 

Controleer de oogdruk en de papil zeer regelmatig

Overwegingen

Behandelstrategie

Uit de onderzoeksliteratuur blijkt niet wat de beste of meest effectieve behandeling is bij kinderen met uveitis (zie samenvatting literatuur). Behandeling van uveitis bij kinderen met juveniele idiopathische artritis (JIA) bestaat in eerste instantie uit topicale corticosteroïden in combinatie met kortwerkende mydriatica. Indien de uveitis onvoldoende in remissie is na drie maanden (meer dan 1+ cellen in de voorste oogkamer), wordt methotrexaat toegevoegd, gevolgd door TNF-α-remmers, zoals adalimumab of infliximab (Zierhut, 2013). In ernstige gevallen van uveitis wordt direct gestart met systemische corticosteroïden, oraal of intraveneus, in combinatie met methotrexaat.

 

Topicale behandeling

Topicale corticosteroïden worden gegeven in combinatie met kortwerkende mydriatica (tropicamide en fenylefrine 2,5%) om synechieën posteriores te voorkomen. Indien meer dan drie druppels topicale corticosteroïden per dag nodig zijn voor een langere periode, is er een verhoogde kans op cataractontwikkeling (Thorne, 2010). Tevens dient men terughoudend te zijn met het parabulbair toedienen van glucocorticoïd-injecties vanwege het verhoogde risico op secundair cataract en glaucoom. Dit is een reden om behandeling met systemische immunosuppressiva te overwegen.


Systemische behandeling

De behandeling met systemische immunosuppressiva bij uveitis bij JIA is geassocieerd met minder risico op visusverlies dan bij uitsluitend topicale behandeling met corticosteroïden (Gregory,2013). Geadviseerd wordt systemische behandeling ten minste te continueren tot de uveitis twee jaar in remissie is, dit om de kans op recidief uveitis na het stoppen van de systemische medicatie te verkleinen (Kalinina Ayuso, 2011).

 

Behandeling met systemische corticosteroïden is effectief om snel controle van de inflammatie te krijgen in ernstige gevallen of in de perioperatieve periode. Gezien de bijwerkingen moet langdurig gebruik van systemische corticosteroïden gemeden worden. Dit is reden om behandeling met disease modifying anti-reumatic drugs (DMARD’s) te overwegen.

 

Bij methotrexaat bestaat de kans op non-compliance vanwege maag-darmklachten (intolerantie). Bij het staken van methotrexaat is het aanbevolen na zes weken een controle door de oogarts te laten plaatsvinden om mogelijke uveitisopvlammingen tijdig te onderkennen.

 

Over cyclosporine dient opgemerkt te worden dat dit middel vanwege bijwerkingen (vb. hoge bloeddruk, renale functiestoornissen en secundaire tumoren) bij langdurig gebruik weinig meer wordt voorgeschreven voor deze indicatie.

 

Vanwege het mogelijk gunstige effect van mycofenolaat mofetil op de ontstekingsactiviteit en de visus kan dit middel overwogen worden in gevallen van methotrexaat-intolerantie of -toxiciteit.

 

Cyclofosfamide en chloorambucil

Er zijn enkele casussen beschreven waarbij verbetering van de uveitis werd gezien na behandeling met cyclofosfamide en chloorambucil. Gezien de ernstige bijwerkingen (beenmergdepressie, steriliteit en maligniteiten) van deze medicatie is sterke terughoudendheid geboden voor de toepassing bij kinderen.

 

TNF-α-remmers

De monoclonale antilichamen tegen TNF-α (adalimumab en infliximab) zijn zeer effectief bij de behandeling van uveitis geassocieerd met JIA. Verschillende studies beschrijven positieve resultaten van behandeling met tocilizumab voor uveitis bij JIA (Adan, 2014; Tappeiner, 2012; Tsang, 2014). Voor het gebruik van TNF-α-remmers verwijzen we naar het “Addendum TNF-α remmers behorende bij de richtlijn uveitis” (2012).

 

Organisatie van zorg

De behandeling van kinderen met uveitis moet door een multidisciplinair team gebeuren met expertise op het gebied van kinderuveitis. Het multidisciplinaire team bestaat uit een oogarts met expertise op het gebied van uveitis bij kinderen, een kinderarts en of reumatoloog. De behandeling vindt bij voorkeur in een tertiair centrum plaats, ook vanwege de hierboven beschreven oogheelkundige en systemische bijwerkingen.

 

Oogdruk

Glaucoom is de meest voorkomende oorzaak van blindheid door uveitis bij JIA. Glaucoom kan ontstaan door steroïde respons bij behandeling met topicale, peri-oculaire of systemische corticosteroïden. Bij JIA-geassocieerde uveitis in remissie kan de oogdruk extreem oplopen en tijdens periodes van activiteit kan er hypotonie (of “goede oogdruk”) ontstaan ten gevolge van cyclitis. Het accepteren van chronische uveitisactiviteit (en hierdoor veroorzaakte lage oogdrukken) leidt op lange termijn tot hypotonie. Daarom dient de oogdruk ook te worden gemeten nadat de uveitis rustig is geworden. Het wordt aangeraden zeer regelmatig de oogdruk en de papil te controleren.

Inleiding

De behandeling van uveitis bij kinderen met juveniele idiopathische artritis(JIA) bestaat doorgaans uit topicale corticosteroïden in combinatie met kortwerkende mydriatica. Daarnaast kunnen, indien de behandeling onvoldoende aanslaat of in ernstige gevallen, methotrexaat of andere disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARD’s), TNF-α-remmers en systemische corticosteroïden ingezet worden. De vraag is wat de beste behandelstrategie is voor uveitis bij kinderen.

Conclusies

Laag

(GRADE)

Methotrexaat lijkt een gunstig effect te hebben op het verminderen van de ontstekingsactiviteit bij kinderen met juveniele idiopathische artritis en geassocieerde uveitis.

 

Bronnen: (Simonini, 2013)

 

Zeer laag

(GRADE)

Azathioprine, cyclosporine, mycofenolaat mofetil en topicaal difluprednaat (corticosteroïd) hebben mogelijk een gunstig effect op het verminderen van de ontstekingsactiviteit en de visus bij kinderen met chronische uveitis.

 

Bronnen: (Chang, 2011; Doycheva, 2007; Goebel, 2010; Slabaugh, 2012; Tappeiner, 2009)

Samenvatting literatuur

Systemische versus topicale behandeling

Er zijn geen onderzoeken (RCT’s, vergelijkend observationeel onderzoek) gevonden die systemische versus topicale behandeling van uveitis bij kinderen vergeleken.

 

Topicale behandeling

In een retrospectief niet-vergelijkend onderzoek (Slabaugh, 2012) met 14 patiënten met niet-infectieuze uveitis werd het effect van topicale difluprednaat (als aanvulling op systemische immunomodulaire behandeling) op ontstekingsactiviteit onderzocht. Een significante vermindering was gedefinieerd als een reductie van ≥2 niveaus of een reductie naar 0 cellen in de voorste oogkamer, volgens de SUN Working Group criteria. In 22/25 ogen (88%) werd na zes maanden follow-up een significante vermindering in ontstekingsactiviteit waargenomen.


Systemische behandeling

Methotrexaat

Een meta-analyse (Simonini, 2013) van negen niet-vergelijkende retrospectieve onderzoeken met 135 patiënten met chronische uveitis, waarvan 121 met juveniele idiopathische artritis (JIA), onderzocht het percentage patiënten dat gunstig reageerde op methotrexaat behandeling (start dosering 8 tot 12 mg/m2/week oraal of subcutaan)(monotherapie). Een gunstig effect was gedefinieerd als een vermindering van de ontstekingsactiviteit met twee niveaus of als de activiteit naar niveau 0 gereduceerd was (volgens de SUN criteria). De mediane follow-up duur was 2,5 maanden (range: 1-96 maanden). Het gepoolde effect was 0,73 (95% BI: 0,67-0,81), dat wil zeggen dat over het geheel genomen 73% van de patiënten gunstig reageerde op methotrexaat behandeling. Er werd geen statistische heterogeniteit gevonden tussen de studies.

 

Azathioprine

In een retrospectief niet-vergelijkend onderzoek (Goebel, 2010) met 41 patiënten met JIA geassocieerde chronische uveitis anterior werd het effect van azathioprine op inactiviteit van uveitis onderzocht. Inactiviteit was gedefinieerd als <1+ cellen in de voorste oogkamer (volgens de SUN criteria). Van de patiënten die azathioprine initieel als monotherapie ontvingen (N=26), was de uveitis inactief bij 16 patiënten (61,5%) na een gemiddelde follow-up duur van 26 maanden (range: 3 tot 107 maanden). Van de patiënten die azathioprine in combinatie met een ander immunosuppressivum ontvingen (N=15), was de uveitis inactief bij tien patiënten (66,7%) na een gemiddelde follow-up duur van 26 maanden.

 

Cyclosporine

In een retrospectief niet-vergelijkend onderzoek (Tappeiner, 2009) met 82 patiënten met JIA en geassocieerde chronische uveitis anterior werd het effect van cyclosporine op inactiviteit van uveitis onderzocht. Inactiviteit was gedefinieerd als zeer weinig tot geen cellen in de voorste oogkamer. Van de patiënten die cyclosporine initieel als monotherapie ontvingen (N=25), was de uveitis inactief bij zes patiënten (24,0%) na een gemiddelde follow-up duur van 2 jaar. Van de patiënten die cyclosporine in combinatie met een ander immunosuppressivum ontvingen (N=72), was de uveitis inactief bij 35 patiënten (48,6%) na een gemiddelde follow-up duur van 3,3 jaar.

 

Mycofenolaat mofetil

Twee retrospectieve niet-vergelijkende onderzoeken bestudeerden het effect van mycofenolaat mofetil (MMF) op ontstekingsactiviteit en visus bij kinderen met chronische uveitis.

 

De studie van Chang (2011) (N=52 patiënten) vond bij 38 patiënten (73,1%) ‘controle van intra-oculaire ontsteking’, gedefinieerd als ≤0,5+ cellen in de voorste oogkamer (SUN criteria). Bij 49 patiënten (94,2%) bleef de visus stabiel of verbeterde. De mediane follow-up duur was 33 maanden (range 6 tot 53 maanden).

 

In de studie van Doycheva (2007) (N=17 patiënten) werd er bij 16 patiënten (94,1%) een daling in het aantal recidieven (relapse rate) gevonden. Bij 11 patiënten (64,7%) was er sprake van een effectieve daling in aantal recidieven (dat wil zeggen geen recidief of ≥2 recidieven minder dan voor MMF behandeling). Bij 13 patiënten (76,5%) bleef de visus stabiel of verbeterde. De gemiddelde follow-up duur was drie jaar (range 2 tot 5 jaar).

 

Bewijskracht van de literatuur

Er werden zes retrospectieve (dossier) onderzoeken zonder controlegroep en met veelal kleine patiënten aantallen gevonden. De bewijskracht van deze onderzoeken is laag (methotrexaat) tot zeer laag (azathioprine, cyclosporine, difluprednaat, mycofenolaat mofetil).

Zoeken en selecteren

Voor deze deelvraag is een systematische literatuursearch verricht. In de databases Medline, Embase en Cochrane is met relevante zoektermen gezocht vanaf 2006 naar RCT’s, systematische reviews en zowel vergelijkend als niet-vergelijkend observationeel onderzoek (cohortstudies en case series) waarin de effectiviteit van systemische of topicale behandeling van uveitis bij kinderen wordt vergeleken of onderzocht. Er is niet gezocht naar biologicals. Dit is onderwerp van “Addendum TNF-α remmers behorende bij de richtlijn uveitis” (2012). De zoekstrategie is weergegeven in de Zoekverantwoording. De literatuurzoekactie leverde 301 artikelen op. Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur:

  • origineel vergelijkend of niet-vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit van systemische of topicale behandeling van uveitis bij kinderen;
  • rapportage van ten minste één van de volgende uitkomstmaten: verandering in visus, verandering in ontstekingsactiviteit (celactiviteit voorste oogkamer), aanwezigheid macula oedeem;
  • ten minste tien patienten geïncludeerd;
  • follow-up duur van ten minste zes maanden.

 

Er werden op basis van bovengenoemde criteria zes artikelen geselecteerd.

Referenties

  1. Adan A, Mesquida M, Llorenc V, et al. Tocilizumab for retinal vasoproliferative tumor secondary to juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis: a case report. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2014;252(1):163-4.
  2. Chang PY, Giuliari GP, Shaikh M, et al. Mycophenolate mofetil monotherapy in the management of paediatric uveitis. Eye (Lond) 2011;25(4):427-35.
  3. Doycheva D, Deuter C, Stuebiger N, et al. Mycophenolate mofetil in the treatment of uveitis in children. Br J Ophthalmol 2007;91(2):180-4.
  4. Goebel JC, Roesel M, Heinz C, et al. Azathioprine as a treatment option for uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis. Br J Ophthalmol 2011;95(2):209-13.
  5. Gregory AC, Kempen JH, Daniel E, et al. Risk factors for loss of visual acuity among patients with uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis: the Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases Study. Ophthalmology 2013;120(1):186-92.
  6. Kalinina AV, van de Winkel EL, Rothova A, et al Relapse rate of uveitis post-methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis. Am J Ophthalmol 2011;151(2):217-22.
  7. Simonini G, Paudyal P, Jones GT, et al. Current evidence of methotrexate efficacy in childhood chronic uveitis: a systematic review and meta-analysis approach. Rheumatology (Oxford) 2013;52(5):825-31.
  8. Slabaugh MA, Herlihy E, Ongchin S, et al. Efficacy and potential complications of difluprednate use for pediatric uveitis. Am J Ophthalmol 2012;153(5):932-8.
  9. Tappeiner C, Heinz C, Ganser G, et al. Is tocilizumab an effective option for treatment of refractory uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis? J Rheumatol 2012;39(6):1294-5.
  10. Tappeiner C, Roesel M, Heinz C, et al. Limited value of cyclosporine A for the treatment of patients with uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Eye (Lond) 2009;23(5):1192-8.
  11. Thorne JE, Woreta FA, Dunn JP, et al. Risk of cataract development among children with juvenile idiopathic arthritis-related uveitis treated with topical corticosteroids. Ophthalmology 2010;117(7):1436-41.
  12. Tsang AC, Roth J, Gottlieb C. Tocilizumab for severe chronic anterior uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis in a pediatric patient. Ocul Immunol Inflamm 2014;22(2):155-7.
  13. Zierhut M, Heiligenhaus A, deBoer J, et al. Controversies in juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Ocul Immunol Inflamm 2013;21(3):167-79.

Evidence tabellen

Research question: What is the effect of immunosuppressive treatment for uveitis in children?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Simonini, 2013

Type of study:

systematic review and meta-analysis

 

Competing interests: one of authors has received grants/research

support from Pfizer Inc.

Inclusion criteria:

(i) patients had vision-threatening non-infectious autoimmune uveitis; (ii) autoimmune uveitis was refractory to therapy with topical and/or systemic treatment, thus showing a chronic disease course with regard to steroid therapy according to the SUN criteria definition, that is persistent

uveitis characterized by relapse within 3 months after discontinuation of therapy; (iii) patients had disease onset at or before 16 years of age; (iv) patients received MTX as single immunosuppressant medication for the treatment of uveitis; (v) outcome measures to assess the effectiveness of MTX were collected according to the SUN criteria.

 

Exclusion criteria:

the concomitant use of other immunosuppressant

agents in addition to MTX; (ii) starting time of MTX admin-

istration after 16 years of age; and (iii) lack of applicability/

adherence to the SUN working group criteria definition of improvement in uveitis activity

N= 135

patients received MTX as

single immunosuppressant medication for the treatment

of uveitis.

 

Four studies reported a MTX dose between 7.5 and 30mg/m2 , weekly,

with 15mg/m2 the most commonly used dose. Four studies did not report the dose per m2 of body surface and the MTX dose varied from 7.5 to 40mg/week (median

dose/week 12.5mg); in one study MTX was administered at a dose of 0.5-1mg/kg, weekly.

 

 

 

NA

 

 

Length of follow-up:

median follow-up time of 22.5 months (range 1-96)

 

 

Primary outcome measure:

Improvement of intraocular inflammation as Tyndall (anterior chamber cells), according to the definition of improvement of the SUN working group criteria. Uveitis was defined as improved, and

MTX as successful, when its activity decreased by two

steps in the level of inflammation (anterior chamber cells and/or vitreous haze) or decreased to grade 0

 

Nine articles (N=135 children, 121 with JIA) were included in the review and meta-analysis.

 

Results:

95/135 (70%) children responded to MTX (= improvement of intraocular inflammation)

 

Pooled analysis:

Proportion of responding subjects was 0.73 (95% CI 0.66, 0.81). There was no evidence of heterogeneity across studies (P=0.5)

The majority of eligible studies only included patients with JIA, along with other diseases.

 

Due to small numbers, results could not be analysed separately according to the underlying disease.

 

The different steroid use, as systemic administration rather than eye drop, significantly changed over the considered time period, might be an additional potential caveat.

 

All the current evidence is from retrospective chart reviews.

 

Visual acuity not measured.

Macular oedema not reported.

Goebel, 2010

Type of study: retrospective multicentre study (chart review)

 

Country: Germany

 

Competing interests: none declared

Inclusion criteria: consecutive patients with JIA who were started on azathioprine treatment for severe chronic anterior uveitis between 1995 and 2007

 

Exclusion criteria:

Patients with other uveitis entities, such as

intermediate, Fuchs heterochromic cyclitis and

infectious uveitis syndromes

 

 

N= 41

Azathioprine monotherapy was instituted in patients with active uveitis, if they were being treated with topical (≥3 drops/day) and possibly also systemic corticosteroids (≥10 mg, or ≥0.15 mg/kg body weight), or in order to spare systemic corticosteroids. Moreover, azathioprine was considered as an additional immunosuppressive if uveitis remained active during treatment with any other immunosuppressive drug.

 

All of the patients had previously received topical corticosteroids, and 29.3% had received immunosuppressive drugs.

NA

Length of follow-up:

The mean follow-up after instituting azathioprine was 26 months ( range 3-107)

 

 

Primary outcome measure:

Inactivity of anterior uveitis. Defined as <1+ cells in the anterior chamber (SUN criteria)

 

Results:

Effect of azathioprine monotherapy on inactivity of uveitis (N=26):

16/26=61.5% patients

 

Effect of azathioprine in combination with other disease-modifying antirheumatic drugs on inactivity of uveitis (N=15):

10/15=66.7% patients

 

Potential confounders:

Uveitis activity, duration of uveitis and complication rates did not differ between the monotherapy and combination group.

The azathioprine dosages did not differ significantly between the responders and the non-responders (monotherapy p=0.3 and combined therapy p=1.0).

Visual acuity not measured.

Macular oedema not reported.

Tappeiner, 2009

Type of study: retrospective multicentre study (chart review)

 

Country:

Germany

 

Competing interests: none declared

Inclusion criteria:

children with confirmed JIA and associated chronic anterior uveitis (CAU)

N=82

treatment with CsA (Immunosporine ® ,

Sandimmune ® , or

Neoral ®)

 

The initial CsA dosage was 3.0mg/kg (range: 2.0–5.0 mg/kg), and the mean dosage at the end of treatment or the end of the follow-up, if CsA was continued, was 2.8mg/kg/

day (range: 1.5–5.0)

NA

Length of follow-up:

The mean follow-up/treatment time after starting

cyclosporine therapy was 3.9 years (range: 1.0–12.0)

Primary outcome measure:

Inactivity or activity of uveitis during the entire treatment period was analysed. Inactive anterior uveitis was defined as rare cells or less in the anterior chamber.

 

Results:

CsA as systemic immunosuppressive monotherapy (N=25):

6/25=24% patients (at mean follow-up of 2.0 years)*.

*Gender, age at the onset of arthritis or uveitis, JIA subgroup, ANA positivity, bilateral uveitis, and presence of complications at initial presentation had no significant influence on the response to treatment.

 

CsA in systemic combined immunosuppressive therapy* (N=72):

35/72=48.6 % patients (at mean follow-up of 3.3 years)

*Other immunosuppressives:

(MTX n=18, AZT n=11, others n=6)

Visual acuity not measured.

Macular oedema not reported.

Chang, 2011

 

Type of study: retrospective multicentre study (chart review)

 

Country: USA

 

Competing interests: none declared

Inclusion criteria:

all the patients with

autoimmune uveitis who started MMF therapy at or

before the age of 18 years and who were examined at the Massachusetts Eye Research and Surgery Institution, a tertiary uveitis referral centre, between July 2005 and

March 2009.

 

Exclusion criteria:

patients who had insufficient follow-up time after MMF therapy was initiated, defined as 6 months or less.

N=52

mycophenolate mofetil (MMF) monotherapy.

 

The median duration of the MMF therapy was 27 months (range: 0.5–50).

 

The median maximal dosage of MMF was 2000 mg daily (range: 600–3000).

 

 

NA

Length of follow-up:

median follow-up time after

therapy initiation was 33 months (range: 6–53)

Primary outcome measure:

Control of inflammation. Defined as

≤ 0.5+ anterior chamber cell/flare and vitreal haze in accordance with the SUN nomenclature and the study by Nussenblatt et al (1985).

 

Secondary outcome measure:

Visual acuity. A change of ≥ 2 lines on the Snellen visual acuity chart was considered clinically significant.

 

Results:

Control of inflammation:

38/52=73.1% patients

 

Visual acuity:

49/52=94.2% patients stable or improved. Three patients had significant vision loss due to cataract (n=1) or macular oedema (n=2)

Variable follow-up time

 

No statistical analysis to adjust for potential confounders

Doycheva, 2007

Type of study: retrospective multicentre study (chart review)

 

Country: Germany

 

Competing interests: none declared

Inclusion criteria:

all the children with chronic non-infectious uveitis who were treated with MMF and followed up at the University Eye Hospital Tuebingen, Tuebingen, Germany, between 2000 and 2005.

 

 

N=17

mycophenolate mofetil (MMF) monotherapy.

 

All patients were treated with steroids or other immunosuppressive agents before initiating treatment with MMF.

 

The dose of MMF given was that recommended in paediatric renal transplant recipients—600 mg/m 2 twice daily. The average maintenance dose was 1 g daily (range 750 mg to 2 g

daily). During the first week of treatment, the children received half the dose, which was subsequently increased to the desirable maintenance dose, given in two divided doses.

NA

Length of follow-up:

The average duration of follow-up after initiation

of MMF was 3 years (range 2–5)

Primary outcome measures:

Reduction in relapse rate —the number of relapses in 1 year. Effective defined as: no relapse or at least two relapses less than before MMF treatment.

 

Improvement in visual acuity. Change in visual acuity is given as change of lines in Snellen chart. Improvement not defined.

 

Results:

Reduction in relapse rate:

11/17=64.7% patients effective reduction.

16/17=94.1% patients had reduction.

 

Visual acuity:

13/17=76.5% patients stable or improved.

Three patients had vision loss due to epiretinal membrane (n=1), cataract (n=1) or progression of the glaucomatous optic disc damage (n=2)

Small sample size

 

Reduction in intraocular inflammation (defined as cells in anterior chamber) not measured.

 

Macular oedema not reported.

 

No statistical analysis to adjust for potential confounders.

Slabaugh, 2012

Type of study: retrospective study (chart review)

 

Country: USA

 

Competing interests: one author received research funding from Alcon Research Laboratories

Inclusion criteria:

all patients younger than 18 years treated with difluprednate at a referral uveitis clinic and a referral pediatric ophthalmology clinic from January 1, 2009, through January 1, 2010.

 

Exclusion criteria:

patients with fewer than 6 months of follow-up

 

Diagnosis:

Idiopathic chronic anterior and intermediate uveitis 29% (4/14)

Tubulointerstitial nephritis with uveitis 21% (3/14)

Juvenile idiopathic arthritis 14% (2/14)

Vogt-Koyanagi-Harada syndrome 14% (2/14)

Pars planitis 7% (1/14)

Multifocal choroiditis with panuveitis 7% (1/14)

Acute zonal occult outer retinopathy 7% (1/14)

N=14 (26 eyes)

 

topical difluprednate 0.05% adjuvant to systemic immunomodulatory therapy.

 

The median duration of therapy with topical difluprednate was 27 weeks (range, 4 to 63 weeks). The initial dosage regimen ranged from every 2 hours to 4 times daily, depending on disease activity. Changes in dosing frequency were made according to clinical response.

NA

Length of follow-up:

6 months

Outcome measures:

Reduction in anterior segment inflammation. Significant reduction defined as: ≥ 2-grade decrease or decrease to 0 in anterior segment cell, SUN Working Group criteria.

Visual acuity: significant improvement not defined.

Cystoid macular oedema (CME): significant improvement not defined.

 

Results:

Anterior segment inflammation:

22/25 (88%) eyes had significant reduction.

Visual acuity:

mean visual acuity improved by -0.08 logarithm of the minimum angle of resolution units (95% CI -0.17 to 0.02)

CME:

7/9 (78%) eyes improved.

Small sample size

 

Short follow-up

 

significant (clinically relevant) improvement in visual acuity and CME not defined.

 

No statistical analysis to adjust for potential confounders.

Thorne, 2010

Type of study: Retrospective study

 

Country: USA

 

Competing interests: one author consultant for Data and Safety Monitoring Committee of pharmaceutical companies

Inclusion criteria:

patients with JIA-associated uveitis who were seen at the Division of Ocular Immunology at the Wilmer Eye Institute at The Johns Hopkins School of Medicine between July 1984 and August 2005

 

Exclusion criteria:

not stated

Intervention: N=75

40 patients (60 eyes) received topical steroids

 

NA

Length of follow-up:

median follow-up period 4 years (mean, 4.6; range, 0.5–15)

 

Primary outcome measures:

Incidence of cataract development. Cataract was defined as the presence of 1+ nuclear sclerosis or 1+ cortical change or trace posterior subcapsular changes

 

Results:

Cataract

Incidence of cataract was 0.01/eye-year (EY) for eyes treated with ≤ 3 drops daily and 0.16/EY for eyes treated with > 3 drops daily. Among eyes receiving ≤ 2 drops daily, the incidence of cataract was 0/EY.

 

Using longitudinal data analysis and controlling for duration of uveitis, presence and degree of active uveitis, and concomitant use of other forms of corticosteroids in a time-updated fashion, treatment with

≤ 3 drops daily of topical corticosteroid was associated with an 87% lower risk of cataract formation compared with eyes treated with > 3 drops daily (relative risk, 0.13; 95% CI, 0.02–0.69; P=0.02).

A referral bias may exist because our institution is a tertiary care medical center, and it is

likely that more severe cases of JIA-associated uveitis were

referred to our center as suggested by high frequencies of

ocular complications and poor visual acuity, and by the long

duration of uveitis before presentation to our clinic.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-04-2016

Laatst geautoriseerd : 01-04-2016

Uiterlijk in 2020 bepaalt het bestuur van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is te komen tot een eenduidig beleid binnen Nederland ten aanzien van diagnostiek en behandeling van uveitis.

 

Afbakening van de richtlijn

De richtlijn betreft zowel kinderen als volwassenen met uveitis.

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met uveitis.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een werkgroep en klankbordgroep ingesteld. De werkgroepleden en klankbordgroepleden zijn door hun beroepsvereniging gemandateerd voor deelname.

 

De werkgroep bestond uit oogartsen, kinderartsen en een internist-immunoloog. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

In de klankbordgroep hadden een oogarts, reumatoloog, internist-infectioloog en viroloog zitting. De klankbordgroep heeft aan het begin van het traject meegedacht over knelpunten en hebben de conceptrichtlijn becommentarieerd.

 

Werkgroep

  • Dr. J.H. de Boer, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht (voorzitter)
  • Drs. S.H.D. Blankenberg-Sprenkels, oogarts, Rijnstate
  • Dr. R.J. Erckens, oogarts, Maastricht UMC
  • Dr. L.I. Los, oogarts, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Dr. C. Meenken, oogarts, VU Medisch Centrum
  • Prof. dr. A. Rothova, oogarts, Erasmus MC
  • Dr. M.E.J. van Velthoven, oogarts, Oogziekenhuis Rotterdam
  • Prof. dr. P.M. van Hagen, internist-immunoloog, Erasmus MC
  • Drs. W. Armbrust, kinderarts, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Prof.dr. N.M. Wulffraat, kinderreumatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

 

Klankbordgroep

  • Drs. N. ten Dam-van Loon, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Drs. R.D.E. Fritsch-Stork, reumatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Dr. J.D.F. de Groot-Mijnes, moleculair micobioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Dr. J.J. Oosterheert, internist-infectioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

 

Met ondersteuning van:

  • N.F. Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S.K. Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Dr. N.H.J. van Veen, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • M.E. Wessels MSc, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek en belangen door kennisvalorisatie. Een overzicht vindt u hieronder.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis-valorisatie

Overige belangen

W. Armbrust

kinderarts-kinderreumatoloog, UMCG

vice voorzitter Nederlandse Vereniging Kinderreumatologie; onbetaald

geen

geen

geen

geen

geen

geen

S.H.D. Blankenberg-Sprenkels

oogarts, Rijnstate ziekenhuis

 

geen

geen

lid uveitis werkgroep

geen

geen

geen

J.H. de Boer

oogarts, UMC Utrecht

geen

Lid van advisory board (Abbvie), echter behandeling met TNF- α remmers is in het addendum van de richtlijn uveitis behandeld en zal niet worden meegenomen in de update van de richtlijn uveitis.
Geen aandelen of opties

geen

Medisch adviseur patiëntenvereniging uveitis

Begeleider onderzoek gefinancierd door Fischerstichting en stichting ODAS

geen

geen

R.J. Erckens

oogarts, MUMC

 

geen

geen

geen

geen

geen

geen

P.M. van Hagen

internist-immunoloog, Erasmus MC

 

geen

geen

geen

CORR, UITZICHT ABBVIE (pending)

geen

Lecture op eilanddagen uveitis Schiermonnikoog 2014 (sponsor Abbvie) nascholing over autoinflammatie versus autoimmuniteit aan de medische afdeling van AbbVie (2014) consultant Baxter International

L.I. Los

oogarts/UHD, UMCG; 0,8 fte

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

C. Meenken

oogarts Vumc 0,6 fte
oogarts OMC Zaandam 0,2 fte

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

A. Rothova

oogarts, Erasmus MC, 6/10 aanstelling

geen

advies organisatie symposium Schiermonnikoog "Eilanddagen oogheelkunde" deze symposium wordt door Abbvie georganiseerd. Wsl toelage.

geen

Medisch adviseur patiëntenvereniging uveitis

geen

geen

geen

M.E.J. van Velthoven

oogarts, Oogziekenhuis Rotterdam

Hoofdredacteur E-wise Oogheelkunde (Farmacotherapie-Online): Eenmaal per 1-1,5 jaar redactie vergadering, indien nodig review werkzaamheden van ingediende stukken. Betaald.
Spreker over Optical Coherence Tomography (op aanvraag voor Novartis, Bausch&Lomb) interactieve presentatie met als doen de interpretatie van OCT beelden te verbeteren bij perifere oogartsten en ondersteunend oogheelkundig personeel. Sprekersvergoeding.

geen

geen

Lid van 2e European Retina Panel, gesponsord door Allergan Europe b.v.
Driejarig programma met interactief congresbezoek en cursussen, begeleiding door internationale mentoren. Vergoeding reis- en verblijfskosten.

Principal investigator Humira-RCT('s) door AbbVie International.
Niet van toepassing op onderwerp richtlijn: Mede aanvrager voor ZonMW Top-subsidie over phase-resolved OCT (hoofdaanvrager Prof.J. de Boer). Mede-aanvrager Diabetisch Macula Oedeem RCtrial (Oogziekenhuis/Erasmus MC), gefinancierd door CORR

geen

voorzover bekend, nvt

N.M. Wulffraat

kinderarts, UMC Utrecht

Bestuurslid Pediatric Rheumatology European Society (onbetaald)
Bestuurslid Pediatric Rheumatology International trials organisation (onbetaald)
Ad hoc consultancy fees of speaker fees (vergoeding voor voordracht internationaal congres)

geen

geen

geen

Wetenschappelijke projecten gehonoreerd door ZonMW.
Diverse grants farmaceutische industrie (Roche, Abbvie) voor zorgverbeteringstrajecten UMCU (contracten getekend door financiele manager UMCU)
FP7 project pharmachild, farmacovigilantie biologicals gebruikt bij JIA

geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Aan het begin van het traject is er een bijeenkomst geweest met vertegenwoordigers van de Oogvereniging om het patiëntenperspectief in kaart te brengen en knelpunten te horen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Oogvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Zie hiervoor het Implementatieplan onder aanverwant.

 

De richtlijn wordt digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Ook zal de richtlijn in te zien en te downloaden zijn in de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is mede gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (http://www.agreetrust.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van richtlijnen.

 

Knelpunteninventarisatie

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er tijdens een invitational conference knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, de Nederlandse Internisten Vereniging, de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, Zorgverzekeraars Nederland en de Oogvereniging.

 

Uitgangsvragen

De voorzitter en de adviseur hebben concept uitgangsvragen opgesteld, mede op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld.

 

Zoeken literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen in Medline (OVID) en in de databases van Guidelines International Network, Trip en van het National Guideline Clearinghouse (USA) en naar systematische reviews via Medline (OVID).

 

Er is voor een aantal uitgangsvragen een systematische literatuursearch gedaan aan de hand van een PICO en specifieke zoektermen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden.

Niet alle uitgangsvragen leenden zich voor een PICO-vraagstelling. Voor deze vragen is geen systematische literatuursearch gedaan, maar zijn wel relevante (expert opinion) publicaties meegenomen in de Overwegingen.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence-tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode.

GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org).

 

Formuleren van de conclusies

Bij interventievragen maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden door de werkgroep de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Wanneer er voor een uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht, is de literatuur niet beoordeeld op kwaliteit en is de kracht van het bewijs niet bepaald.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het wetenschappelijk bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de richtlijn is rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Zie ‘Indicatoren’ onder aanverwant.

 

Kennislacunes

Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in ‘Kennislacunes’ onder aanverwant.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, de klankbordgroepleden en de genodigden voor de invitational conference voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar bevatten zoveel mogelijk op evidence gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op algemeen bewijs voor optimale zorg voor de gemiddelde patiënt, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn, bijvoorbeeld wanneer andere aandoeningen of andere medicatie met het hier voorgestelde beleid interfereren. Wanneer van de aanbevelingen uit de richtlijn wordt afgeweken, dient dit – indien relevant – in overleg met de patiënt te gebeuren en beargumenteerd en gedocumenteerd te worden in het patiëntendossier.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.