Plaatsbepaling van b/tsDMARD’s t.o.v. csDMARD’s
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van biological (b) DMARD’s (en tsDMARD’s) in de primaire behandeling van niet-infectieuze uveitis?
Aanbeveling
Overweeg te starten met een bDMARD als primaire behandeling bij patiënten met niet-infectieuze uveitis in geval van:
- Een te verwachten langdurige behandeling (> 3 maanden) met steroïd afhankelijkheid;
- Ernstige visusbedreigende uveitis (waarbij geen tijd is voor het monitoren van de effectiviteit van een csDMARD);
- Heftige HLA-B27 geassocieerde uveitis met een frequent recidief zonder of met bijkomende spondyloartritis.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is voor de module literatuuronderzoek verricht naar het effect van primaire behandeling met biological (b)/targeted synthetic (ts) Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARD’s) versus conventional synthetic (cs) DMARD’s bij patiënten met niet-infectieuze uveitis. De vraag werd gesteld of b/tsDMARD’s als de primaire behandeling kunnen worden voorgeschreven in plaats van csDMARD’s die vaker bijwerkingen geven bij patiënten. Als cruciale uitkomstmaat voor besluitvorming werd reductie in inflammatie gedefinieerd. De overige uitkomstmaten: best-gecorrigeerde visus, aantal recidieven, retinale laesies, choroidale laesies en bijwerkingen werden gedefinieerd als belangrijke uitkomstmaten. Uit het literatuuronderzoek kwamen geen gerandomiseerde vergelijkende prospectieve studies naar voren die rapporteerden over het effect van b/tsDMARD’s vergeleken met csDMARD’s bij patiënten met niet-infectieuze uveitis als primaire behandeling. Hierdoor kon ook geen literatuuranalyse worden uitgevoerd en geen GRADE-conclusies worden geformuleerd voor deze vergelijking.
bDMARD’s vs. csDMARD’s bij de primaire behandeling van niet-infectieuze uveitis
De vraag of bDMARD’s even effectief of wellicht zelfs effectiever zijn voor de primaire behandeling van uveitis in plaats van csDMARD’s is van belang voor de patiënt vanwege de bijwerkingen van csDMARD’s, maar ook vanwege de effectiviteit. Bij het gebruik van csDMARD’s kunnen bijwerkingen optreden, zoals maagdarmklachten, beenmergsuppressie (vooral bij overdosering), verhoogde leverenzymen of andere bijwerkingen, zoals vermoeidheid, hoofdpijn, of haaruitval (zie ook module csDMARDs). Een andere keerzijde van de behandeling met een csDMARD is dat pas na drie maanden een optimale spiegel wordt bereikt, waarna afname van ziekteactiviteit wordt waargenomen. Vaak laat het effect zelfs nog langer op zich wachten. Tot die tijd blijft een combinatie van de csDMARD’s met steroïden, die ook bijwerkingen kunnen geven, van belang om de uveitis te behandelen. De bDMARD’s werken over het algemeen sneller wat betekent dat de steroïden sneller afgebouwd kunnen worden of wellicht niet hoeven worden opgestart in de beginfase. De bijwerkingen van bDMARD’s betreft vooral het risico op ernstige infecties, zoals tuberculose en virale reactivaties (HSV, VZV, hepatitis B en C). Voor screening voor de start met csDMARD’s en bDMARD’s, zie de richtlijn Toxiciteitsmonitoring bij immuunsuppressiva.
Aanpalende literatuur
Er is slechts in beperkte mate onderzoek gedaan naar bDMARD’s versus csDMARD’s, en veelal in cohort studies, of meer gericht op specifieke ziektebeelden. Daarnaast zijn in deze studies vaak patiënten geïncludeerd die gefaald hebben op een of meerdere csDMARD’s. Er is daardoor vooral indirect bewijs dat het eerder starten van bDMARD’s een gunstig effect op het beloop van niet-infectieuze uveitis kan hebben.
Zo verrichtten Urruticoechea-Arana (2019) een systematische review naar het effect van bDMARD’s versus csDMARD’s (Ciclosporine-A [CsA] en Azathioprine) in uveitis-patiënten met Behcet. Zij vonden slechts een marginale superioriteit in effectiviteit voor infliximab en adalimumab in actieve uveitis patiënten, maar niet voor betere visuele uitkomst. Echter het effect van rituximab leek gelijk aan klassieke combinatie therapie met cytotoxische middelen. Ook Zhou (2022) vond weliswaar een afname in recidieven in Behcet-uveitis onder anti-TNF behandeling in vergelijking met csDMARD’s, maar geen verschil in visusuitkomst. Zhou (2022) verklaart dit doordat in veel studies patiënten worden geïncludeerd in een laat (refractair) stadium, met a priori een verminderde kans op visuswinst.
Bitossi (2023) schreef een review over non-anti-TNF bDMARD’s. Zij concludeerden dat er weinig gerandomiseerde studies zijn gedaan, maar dat er genoeg bewijs is dat tocilizumab een goed alternatief is voor anti-TNF middelen, in het bijzonder bij uveitis patiënten met bijkomend cystoïd maculaoedeem. Ook rituximab kan een valide alternatief zijn voor patiënten met onderliggend JIA of reuma. Zij stellen bovendien als expert opinie, dat anti-TNF behandeling momenteel de optimale keuze is voor patiënten die onvoldoende reageren op behandeling met steroïden.
Zhong (2023) beschrijft de resultaten van hun gerandomiseerde trial naar het effect van CsA versus adalimumab in de behandelingen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). Het non-inferiority eindpunt (-7 ETDRS letters verschil) op 26 weken werd niet gehaald, en zij concludeerde dat het klassieke regime met CsA even goed werkt als behandeling met adalimumab. Hierbij moet wel gezegd worden dat 75% van de deelnemers in de late fase van de ziekte zaten, en dat er een alternatief prednison schema gehanteerd werd, waarbij de deelnemers op 26 weken veelal nog op een dosering van 20mg per dag stonden. Als er alleen naar de patiënten met vroege ziekte gekeken wordt leek er wel sprake van een voordeel van de adalimumab-groep, alleen werd het non-inferiorty eindpunt niet gehaald.
Zowel LeClerq (2020) als Touhami (2021) delen in hun review de mening dat anti-TNF middelen als eerste lijn therapie kunnen worden in gezet bij ernstige niet-infectieuze uveitis, in het bijzonder visusbedreigende uveitis, al dan niet met bijkomende cystoïd maculaoedeem of vasculitis. Maar ook als steroïden gecontra-indiceerd zijn. Andere bDMARD’s, zoals tocilizumab, worden veelal pas ingezet bij therapiefalen van deze middelen.
tsDMARD’s vs. bDMARD’s of csDMARD’s bij de primaire behandeling van niet-infectieuze uveitis
Er is op het moment van schrijven van deze module nog geen wetenschappelijk bewijs dat tsDMARD’s in een eerder stadium van de behandeling van niet-infectieuze uveitis kunnen worden ingezet. Touhami (2021) stelt in hun review dat deze nieuwe generatie medicijnen kan worden ingezet bij uveitis patiënten die niet reageren op bDMARD’s. Dit bevestigt de aanbeveling van de werkgroep omtrent deze middelen (zie module tsDMARD’s (JAK remmers), ook voor het bijwerkingenprofiel).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Voor de patiënt is het van belang dat de behandeling zo snel mogelijk aanslaat om persisterende schade op het zicht te voorkomen, net zoals het verminderen van bijkomende klachten. Daarnaast is het van belang dat de bijwerkingen van de medicatie geminimaliseerd blijven. Met de patiënt zullen deze afwegingen goed moeten worden besproken in het geval dat de oogarts inschat dat de patiënt voor beide behandelopties: 1) starten met csDMARD’s of 2) starten met bDMARD’s in aanmerking komt. Voor deze keuze-optie is een keuzekaart ontwikkeld op basis waarvan het gesprek gevoerd kan worden: Keuzekaart uveitis medicijnen die je afweer minder maken. Hierin staat ook uitleg over bijwerkingen en de frequentie van toediening. Voor patiënten is het fijn om te weten hoe snel resultaat verwacht mag worden, indien zij in aanmerking komen voor behandeling met een bDMARD (of tsDMARD’s); vaak wordt het effect pas na 3 maanden of langer gezien, vergelijkbaar met csDMARD’s. Ook is het voor de patiënt fijn om te weten hoelang een b(/ts)DMARD genomen moet worden. Zie hiervoor de module Organisatie van zorg.
Kosten (middelenbeslag)
De kosten van bDMARD’s en tsDMARD’s liggen hoger dan de kosten van een csDMARD. De vraag is dus of de voordelen (minder bijwerkingen en een waarschijnlijk hogere effectiviteit op basis van een snellere respons) opwegen tegen de hogere kosten. De kostenbesparing ligt misschien meer op de lange termijn, zowel op medisch als op maatschappelijk vlak. Als er minder gewisseld hoeft te worden van medicatie alvorens inactieve ziekte (remissie) wordt bereikt, zijn patiënten minder vaak en minder lang uit hun arbeidsparticipatie onttrokken. Mogelijk dat in een deel van de patiënten ook langdurige remissie zonder therapie bereikt kan worden in een korter tijdsbestek.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Zorgvuldige begeleiding vanuit een multidisciplinair 2e of 3e lijns team is essentieel bij het voorschrijven van bDMARD’s, zeker gezien de risico’s en mogelijke bijwerkingen. Bij de behandeling wordt daarom geadviseerd een (kinder-)reumatoloog of internist-immunoloog in medebehandeling te vragen in verband met de specifieke expertise van deze specialisten, zie ook module Multidisciplinaire zorg. Ook verpleegkundig specialisten hebben vaak een rol, bijvoorbeeld in algemene zin bij het vervolgen van de patiënten op de poli of op specifieke momenten zoals het geven van toedieningsinstructies van de medicatie. Daarnaast wordt er aangeraden om bij de brief aan de huisarts tot slot aanvullende informatie te geven met betrekking tot de mogelijke bijwerkingen en bijzonderheden waarmee rekening moet worden gehouden tijdens bDMARD gebruik. Voor de keuze welke bDMARD, zie modules over bDMARDs bij uveitis. De vraag of je steroïdenbesparende immunosuppressiva moet staken als je bDMARD’s start, wordt beantwoord in de module TNF-a remmers en interleukine remmers.
Duurzaamheid
In het kader van duurzaamheid op het vlak van milieu zijn de volgende aspecten van belang:
- Schrijf medicijnen gepast voor om medicijnverspilling te beperken.
- Het is niet bekend of er verschil is in milieu-impact tussen bDMARD’s en csDMARD’s.
- Over de medicijnen uit deze richtlijn is de totale CO2 uitstoot niet bekend.
- De patiënt kan zelf een bDMARD subcutaan toedienen vanuit huis of er kan worden gekozen om de bDMARD via een infuus toegediend te krijgen. In dat geval moet een patiënt worden opgenomen in het ziekenhuis. csDMARD’s kunnen altijd in de thuissituatie worden toegediend (tabletvorm, drankje of subcutaan). Mogelijk leidt de keuze voor een bDMARD dus tot meer reisbewegingen (dus hogere CO2 uitstoot) naar het ziekenhuis.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Tot op heden worden patiënten met niet-infectieuze uveitis initieel behandeld met steroïden en een csDMARD. In theorie zouden alle patiënten met niet-infectieuze uveitis in aanmerking kunnen komen voor primaire behandeling met biological DMARD’s in plaats van een csDMARD of steroïden. Er is momenteel nog te weinig wetenschappelijk bewijs om targeted synthetic DMARD’s vroeg in de behandeling in te zetten. Er zijn helaas geen goede (meet)instrumenten om in te schatten welke patiënt a priori meer baat heeft bij het primair starten van intensievere therapie met bDMARD’s en de keuze voor medicijn zal ook afhangen van het bestaan van bijkomende systeemziekten.
Overwegingen die kunnen meewegen in het besluit om primair met een bDMARD te starten is wanneer er bijvoorbeeld o.b.v. het onderliggende ziektebeeld verwacht wordt dat potentiële bijwerkingen en (in)effectiviteit van csDMARD’s te verwachten zijn. Ook in geval van een ernstige (visusbedreigende) uveitis zou er de mogelijkheid moeten zijn om gelijk te starten met een bDMARD om verdere schade aan het oog te minimaliseren. Tot slot is het bij alle patiënten, en in het bijzonder bij patiënten met comorbiditeit, te overwegen om gelijk met een bDMARD te behandelen vanwege de bijwerkingen van langdurig steroïdengebruik naast eventuele bijwerkingen van csDMARD’s. De behandelopties kunnen worden besproken aan de hand van de Keuzekaart indien de patiënt voor meerdere opties in aanmerking komt.
Onderbouwing
Achtergrond
Uveitis is a chronic inflammation that, if left untreated, leads to eye damage and impaired vision. It primarily affects adult patients in the active phase of their life but can also occur in children. In the past, treatment with corticosteroids was the first choice, but due to systemic and ophthalmic side effects, long-term treatment with corticosteroids is not desirable. Various conventional synthetic (cs) and biological (b) Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) have proven effective in the treatment of uveitis. Over the past decade targeted synthetic small molecule drugs (tsDMARDS) have been introduced with good results in inflammatory diseases like rheumatoid arthritis and spondylarthritis.
Early use of corticosteroid-sparing medication appears to improve the prognosis of uveitis with fewer ophthalmic and systemic side effects. Effectiveness of csDMARDs can only be evaluated as early as three months after initiation but often takes much longer. Considering the higher effectiveness and a more beneficial side-effect profile of bDMARDs and possibly also of tsDMARDs, the question arises whether these types of immunosuppressive agents can be used earlier in the treatment process of patients with non-infectious uveitis.
Conclusies / Summary of Findings
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of biological (b) Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) on reduction in disease activity when compared with conventional synthetic (cs) DMARDs in patients with non-infectious uveitis as primary treatment. |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Due to the absence of studies meeting the selection criteria, no studies were included in the literature analysis.
Results
Due to the absence of studies meeting the selection criteria, no studies were included that reported information regarding disease activity outcomes in patients with non-infectious uveitis undergoing treatment with biological (b) Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) compared with other primary treatments such as conventional synthetic (cs) DMARDs.
Level of evidence of the literature
Due to lack of data, it was not possible to grade the literature for the predefined outcomes in patients with non-infectious uveitis undergoing treatment with bDMARDs compared with other primary treatments such as csDMARDs.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the effectiveness of biological (b) Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) vs. conventional synthetic (cs) DMARDs in patients with non-infectious uveitis?
|
P: patients |
Patients with non-infectious uveitis |
|
I: intervention |
bDMARDs |
|
C: control |
Other types of primary treatments (such as csDMARDs) |
|
O: outcomes |
Inflammation (anterior chamber cells/vitreous haze), recurrence rate, relapse rate, cystoid macular edema (CME), retinal vasculitis, retinal lesions, choroidal lesions, adverse effects of medication (cataract, glaucoma) |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered reduction of inflammation as a critical outcome measure for decision making; and visual acuity, cystoid macular edema (CME), retinal vasculitis, retinal lesions, choroidal lesions, recurrence rate, relapse rate, and adverse effects from medication (cataract, glaucoma, systemic) as important outcome measures for decision making.
For the outcome reduction of inflammation, the guideline development group used the definition in the studies, if at least one of the variables below was mentioned:
- Anterior chamber cells grading
- Vitreous haze, graded as follows:
- Number of cells: 0 (no cells); 0.5+ (trace); 1+; 2+; 3+; 4+; or
- Haze, using:
- Standardization of Uveitis Nomenclature scale (SUN) (Hornbeak, 2014): 0, clear view of fundus, 1+, faint, 2+, moderate, 3+ marked (hazy optic nerve details), intense (minimal/no optic nerve details);
- Miami 9-step Scale (Davis, 2010): 0 (no haze) – 8 (maximum haze)
- CME assessed using optical coherence tomography (OCT) and/or fluorescence angiography (FA)
- Retinal vasculitis or capillary leakage, assessed with a FA (grading system by Tugal-Tutkun, 2010)
Reduction of inflammation was considered if at least a 2-step improvement from baseline was achieved at the study’s primary endpoint. For the remainder of the module the overall term ‘disease activity’ will be used.
For the outcomes visual acuity, recurrence rate, relapse rate, retinal lesions, choroidal lesions, and adverse effects from medication (cataract, glaucoma), the guideline development group used the definitions in the studies.
The guideline development group defined a mean difference (MD) of 10% for continuous outcomes, a relative risk (RR) of <0.80 or >1.25 for dichotomous outcomes, and a risk difference (RD) of 25% for dichotomous outcomes with a few events, as a minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until January 2024. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 467 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews and randomize controlled trials (RCTs) comparing bDMARDs with other types of primary treatments (such as csDMARDs) for non-infectious uveitis. Twenty-one studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 21 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and no studies were included.
Results
No studies were included in the analysis of the literature.
Referenties
- <em>-In evidence-to-decision framework-
- Bitossi A, Mattioli I, Bettiol A, Palermo A, Malandrino D, Bacherini D, Virgili G, Giansanti F, Vannozzi L, Silvestri E. Non-anti TNFα biologic agents for noninfectious uveitis associated with systemic inflammatory diseases: a systematic review. Expert Rev Clin Immunol. 2023 May;19(5):549-560. doi: 10.1080/1744666X.2023.2193687. Epub 2023 Mar 27. PMID: 36939549.
- Leclercq M, Desbois AC, Domont F, Maalouf G, Touhami S, Cacoub P, Bodaghi B, Saadoun D. Biotherapies in Uveitis. J Clin Med. 2020 Nov 8;9(11):3599. doi: 10.3390/jcm9113599. PMID: 33171664; PMCID: PMC7695328.
- Touhami S, Gueudry J, Leclercq M, Touitou V, Ghembaza A, Errera MH, Saadoun D, Bodaghi B. Perspectives for immunotherapy in noninfectious immune mediated uveitis. Expert Rev Clin Immunol. 2021 Sep;17(9):977-989. doi: 10.1080/1744666X.2021.1956313. Epub 2021 Jul 26. PMID: 34264142.
- Urruticoechea-Arana A, Cobo-Ibáñez T, Villaverde-García V, Santos Gómez M, Loza E, Vargas-Osorio K, Fariñas Padrón L, Diaz-Gonzalez F, Calvo-Río V, Blanco R. Efficacy and safety of biological therapy compared to synthetic immunomodulatory drugs or placebo in the treatment of Behçet's disease associated uveitis: a systematic review. Rheumatol Int. 2019 Jan;39(1):47-58. doi: 10.1007/s00296-018-4193-z. Epub 2018 Nov 12. PMID: 30421105.
- Zhong Z, Dai L, Wu Q, Gao Y, Pu Y, Su G, Lu X, Zhang F, Tang C, Wang Y, Zhou C, Yang P. A randomized non-inferiority trial of therapeutic strategy with immunosuppressants versus biologics for Vogt-Koyanagi-Harada disease. Nat Commun. 2023 Jun 24;14(1):3768. doi: 10.1038/s41467-023-39483-5. PMID: 37355662; PMCID: PMC10290648.
- Zhou X, Shi X, Ren Y, Yan T, Ye Q. Anti-tumour necrosis factor-alpha agent therapy, compared with conventional therapy, reduces the relapse of uveitis in patients with behçet's disease: A systematic review of controlled trials. Front Pharmacol. 2022 Aug 19;13:912906. doi: 10.3389/fphar.2022.912906. PMID: 36060006; PMCID: PMC9438790.
Evidence tabellen
Evidence tables
Due to the absence of studies meeting the selection criteria, no evidence tables and risk of bias tables could be drafted.
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Abolhasani S, Khabbazi A, Hosseini F, Gholizadeh-Ghaleh Aziz S, Alipour S. Effects of anti-TNF biologic drugs on uveitis severity in Behçet patients: systematic review and Meta-analysis. Int J Ophthalmol. 2022 May 18;15(5):813-819. doi: 10.18240/ijo.2022.05.19. PMID: 35601158; PMCID: PMC9091884. |
Unclear comparison |
|
Bitossi A, Mattioli I, Bettiol A, Palermo A, Malandrino D, Bacherini D, Virgili G, Giansanti F, Vannozzi L, Silvestri E. Non-anti TNFα biologic agents for noninfectious uveitis associated with systemic inflammatory diseases: a systematic review. Expert Rev Clin Immunol. 2023 May;19(5):549-560. doi: 10.1080/1744666X.2023.2193687. Epub 2023 Mar 27. PMID: 36939549. |
Wrong study design: narrative review/no comparative studies |
|
Gómez-Gómez A, Loza E, Rosario MP, Espinosa G, de Morales JMGR, Herrera JM, Muñoz-Fernández S, Rodríguez-Rodríguez L, Cordero-Coma M; Spanish Society of Ocular Inflammation (SEIOC). Efficacy and safety of immunomodulatory drugs in patients with non-infectious intermediate and posterior uveitis, panuveitis and macular edema: A systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2020 Dec;50(6):1299-1306. doi: 10.1016/j.semarthrit.2020.08.010. Epub 2020 Aug 28. PMID: 33065425. |
Wrong comparisons |
|
Hassan M, Sadiq MA, Ormaechea MS, Uludağ G, Halim MS, Afridi R, Do DV, Sepah YJ, Nguyen QD. Utilisation of composite endpoint outcome to assess efficacy of tocilizumab for non-infectious uveitis in the STOP-Uveitis Study. Br J Ophthalmol. 2023 Aug;107(8):1197-1201. doi: 10.1136/bjophthalmol-2021-320604. Epub 2022 Apr 4. PMID: 35379598; PMCID: PMC10863991. |
Wrong comparison: two different dosages of 1 type of medication |
|
van der Horst-Bruinsma I, van Bentum R, Verbraak FD, Rath T, Rosenbaum JT, Misterska-Skora M, Hoepken B, Irvin-Sellers O, VanLunen B, Bauer L, Rudwaleit M. The impact of certolizumab pegol treatment on the incidence of anterior uveitis flares in patients with axial spondyloarthritis: 48-week interim results from C-VIEW. RMD Open. 2020 Apr;6(1):e001161. doi: 10.1136/rmdopen-2019-001161. PMID: 32371433; PMCID: PMC7299504. |
No comparative study |
|
Hu Y, Huang Z, Yang S, Chen X, Su W, Liang D. Effectiveness and Safety of Anti-Tumor Necrosis Factor-Alpha Agents Treatment in Behcets' Disease-Associated Uveitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2020 Jun 24;11:941. doi: 10.3389/fphar.2020.00941. PMID: 32670062; PMCID: PMC7327708. |
Wrong pooling of included studies: all included studies that were used for meta-analysis used different type of anti-TNF-alpha treatment |
|
Li B, Li H, Zhang L, Zheng Y. Efficacy and Safety of Adalimumab in Noninfectious Uveitis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Pharmacol. 2021 Apr 26;12:673984. doi: 10.3389/fphar.2021.673984. PMID: 33981245; PMCID: PMC8109175. |
Wrong comparison: placebo |
|
Leal I, Rodrigues FB, Sousa DC, Duarte GS, Romão VC, Marques-Neves C, Costa J, Fonseca JE. Anti-TNF Drugs for Chronic Uveitis in Adults-A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Med (Lausanne). 2019 May 24;6:104. doi: 10.3389/fmed.2019.00104. PMID: 31179280; PMCID: PMC6543521. |
Wrong comparison: placebo |
|
Mase O, Qasem M, Beare N. Systematic review of studies comparing infliximab and adalimumab in autoimmune uveitis. BMJ Open Ophthalmol. 2023 Jun;8(1):e001303. doi: 10.1136/bmjophth-2023-001303. Epub 2023 Jun 14. PMID: 37493653; PMCID: PMC10277136. |
Wrong comparison: biological |
|
Ogbue OD, Malhotra P, Akku R, Jayaprakash TP, Khan S. Biologic Therapies in Sarcoidosis and Uveitis: A Review. Cureus. 2020 Jul 7;12(7):e9057. doi: 10.7759/cureus.9057. PMID: 32782876; PMCID: PMC7413313. |
Wrong study design: narrative review |
|
Rahman N, Artiaga JCM, Bouras K, Luis J, Rees A, Westcott M. Immunosuppressive therapy for Vogt-Koyanagi-Harada disease: a retrospective study and review of literature. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2023 May 19;13(1):27. doi: 10.1186/s12348-023-00333-6. PMID: 37204477; PMCID: PMC10199158. |
Wrong study design: retrospective case series and narrative review |
|
Rathinam SR, Gonzales JA, Thundikandy R, Kanakath A, Murugan SB, Vedhanayaki R, Lim LL, Suhler EB, Al-Dhibi HA, Doan T, Keenan JD, Rao MM, Ebert CD, Nguyen HH, Kim E, Porco TC, Acharya NR; FAST Research Group. Effect of Corticosteroid-Sparing Treatment With Mycophenolate Mofetil vs Methotrexate on Inflammation in Patients With Uveitis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 10;322(10):936-945. doi: 10.1001/jama.2019.12618. PMID: 31503307; PMCID: PMC6737523. |
Wrong intervention: corticosteroid |
|
Sadiq MA, Hassan M, Afridi R, Halim MS, Do DV, Sepah YJ, Nguyen QD; STOP-UVEITIS Investigators. Posterior segment inflammatory outcomes assessed using fluorescein angiography in the STOP-UVEITIS study. Int J Retina Vitreous. 2020 Oct 6;6:47. doi: 10.1186/s40942-020-00245-w. PMID: 33042579; PMCID: PMC7539516. |
Wrong comparison: two different dosages of 1 type of medication |
|
Tai F, Mehraban Far P, Pechlivanoglou P, Ramsay LC, Georgakopoulos JR, Sander B, Derzko-Dzulynsky LA, Felfeli T. Efficacy and Safety of Adalimumab and Infliximab for Noninfectious Uveitis. Ophthalmology. 2022 Mar;129(3):357-359. doi: 10.1016/j.ophtha.2021.09.025. Epub 2021 Oct 8. PMID: 34634363. |
Wrong comparison: two biologicals against each other |
|
Uke P, Gorodkin R, Beare N. Biologic therapy for Behçet's uveitis: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2020 Aug;104(8):1045-1051. doi: 10.1136/bjophthalmol-2019-314154. Epub 2019 Nov 1. PMID: 31676596. |
Wrong comparison: placebo |
|
Urruticoechea-Arana A, Cobo-Ibáñez T, Villaverde-García V, Santos Gómez M, Loza E, Vargas-Osorio K, Fariñas Padrón L, Diaz-Gonzalez F, Calvo-Río V, Blanco R. Efficacy and safety of biological therapy compared to synthetic immunomodulatory drugs or placebo in the treatment of Behçet's disease associated uveitis: a systematic review. Rheumatol Int. 2019 Jan;39(1):47-58. doi: 10.1007/s00296-018-4193-z. Epub 2018 Nov 12. PMID: 30421105. |
Wrong comparison: cyclosporine A and placebo |
|
Webers C, Ortolan A, Sepriano A, Falzon L, Baraliakos X, Landewé RBM, Ramiro S, van der Heijde D, Nikiphorou E. Efficacy and safety of biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2022 update of the ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):130-141. doi: 10.1136/ard-2022-223298. Epub 2022 Oct 21. PMID: 36270657. |
Wrong population: patients with axial spondyloarthritis (not specifically uveitis) |
|
Xiong A, Liu D, Chen H, Yang G, Xiong C, Shuai Y, He L, Guo Z, Zhang L, Yang Y, Cui B, Shuai S. The Efficacy and Safety of Infliximab in Refractory Noninfectious Uveitis: A Meta-Analysis of Observational Studies. Front Pharmacol. 2021 Sep 16;12:620340. doi: 10.3389/fphar.2021.620340. PMID: 34603013; PMCID: PMC8481770. |
Comparison not clear |
|
Zhong Z, Dai L, Wu Q, Gao Y, Pu Y, Su G, Lu X, Zhang F, Tang C, Wang Y, Zhou C, Yang P. A randomized non-inferiority trial of therapeutic strategy with immunosuppressants versus biologics for Vogt-Koyanagi-Harada disease. Nat Commun. 2023 Jun 24;14(1):3768. doi: 10.1038/s41467-023-39483-5. PMID: 37355662; PMCID: PMC10290648. |
Cyclosporine is toxic and is not being used anymore in Dutch clinical practice |
|
Zhou X, Shi X, Ren Y, Yan T, Ye Q. Anti-tumour necrosis factor-alpha agent therapy, compared with conventional therapy, reduces the relapse of uveitis in patients with behçet's disease: A systematic review of controlled trials. Front Pharmacol. 2022 Aug 19;13:912906. doi: 10.3389/fphar.2022.912906. PMID: 36060006; PMCID: PMC9438790. |
Wrong comparison (placebo), comparator not used anymore in Dutch clinical practice (interferon alpha-2-alpha) |
|
Zuo H, Zhang W, Yan Y. Efficacy and Safety of Immunosuppressant Therapy for Noninfectious Uveitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Comput Math Methods Med. 2021 Sep 4;2021:1933604. doi: 10.1155/2021/1933604. PMID: 34527074; PMCID: PMC8437623. |
A systematic review which included the wrong studies: studies that compared biologicals with placebo |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 14-10-2025
Beoordeeld op geldigheid : 29-09-2025
Uiterlijk in 2020 bepaalt het bestuur van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
Vanaf 2022 wordt de richtlijn modulair herzien door het cluster Oog. Deze module is toen beoordeeld als actueel.
Het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2023 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met uveitis.
Werkgroep
- Prof. Dr. J. (Joke) de Boer (voorzitter), oogarts, UMC Utrecht (NOG)
- Dr. J.C.E.M. (Josianne) ten Berge, oogarts, Erasmus MC Rotterdam (NOG)
- Dr. M.E.J. (Mirjam) van Velthoven, oogarts, Oogziekenhuis Rotterdam (NOG)
- Dr. F. (Fahriye) Hakan-Groen, oogarts-in-opleiding, Erasmus MC Rotterdam (NOG)
- Dr. A.J.W. (Anne-Mieke) Haasnoot, oogarts, Deventer Ziekenhuis (NOG)
- Prof. Dr. I.E. (Irene) van der Horst-Bruinsma, reumatoloog, Radboud UMC Nijmegen (NVR)
- Dr. S.M. (Saskia) Rombach, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC Rotterdam (NIV)
- Drs. J.F. (Joost) Swart, kinderreumatoloog en -immunoloog, WKZ/UMC Utrecht (NVK)
- Dr. J.D.F. (Jolanda) de Groot-Mijnes, klinisch microbioloog, UMC Utrecht (NVMM)
- J. (Jessica) Rijnboutt, patiëntvertegenwoordiger, Oogvereniging
Klankbordgroep
- Dr. J.J. (Jan-Jelrik) Oosterheert, internist-infectioloog, UMC Utrecht (NIV)
- Drs. W. (Wineke) Armbrust, kinderarts-kinderreumatoloog-immunoloog, UMC Groningen (NVK)
Met ondersteuning van
- D.M.J. (Debby) Tennekes, directiesecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- E. (Esther) van der Bijl, informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. A. (Astrid) Balemans, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. W. (Willemijn) de Ridder, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot september 2023)
- Dr. A.C. (Anniek) van ‘t Veld, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf november 2023)
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Actie |
|
Joke de Boer (voorzitter richtlijn) |
Oogarts UMCU |
Voorzitter commissie kwaliteit NOG |
Geen |
1) Uveitis bij kinderen, financiers: |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Anne-Mieke Haasnoot |
Oogarts Deventer Ziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Fahriye Hakan-Groen |
AIOS Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Irene van der Horst-Bruinsma |
Afdelingshoofd reumatologie, Radboud UMC |
Geen |
Betaalde adviseurschappen/disclosures > 2 jaar geleden gestopt:
|
Financier 1: Reuma Nederland Inhoud onderzoek 2: Seks differences in efficacy of biologicals in AxSpA |
Geen |
Geen |
Geen restricties (gefinancierde onderzoeken gaan over axiale spondyloartritis) en betaalde adviseurschappen zijn > 2 jaar geleden beeindigd.
|
|
Jolanda de Groot-Mijnes |
Klinisch microbioloog/MMM UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
Unieke expertise op het gebied van laboratorium diagnostiek van uveitis, met name detectie van lokale antistofproductie (GWC). |
Geen |
Geen restricties |
|
Mirjam van Velthoven |
Oogarts – Oogziekenhuis, Rotterdam, betaald (via CMOR) |
Geen |
Sprekersvergoeding van Roche (2024), Bayer (2025), onderwerpen anders dan uveitis; in 2023 presentatie voor Canon over OCT beeldvorming (niet vergoed). |
1) PI in Meerkat studie (Roche, intravitreaal IL-6 remmer bij uveitis maculaoedeem); inclusie 3 patienten; vergoeding voor inzet personeel en onkosten onderzoeksinstituut (ROI) en apotheek ; 2) per 2024/2025 financiering wetenschappelijk onderzoek over scleritis en multifocale choroiditis; financierders: SWOO, Henkes, RSB, Oogfonds, Fischer, LSBS en Dedert Legaat (OZR). Begeleiding als co-promotor is in-kind. |
Nee |
Geen |
Geen restricties, presentatie houdt geen verband met de richtlijn |
|
Josianne ten Berge |
Oogarts – Erasmus MC |
Geen |
Presentatie (retinaquiz) verzorgd op 27-11-2023, persoonlijke vergoeding ontvangen van ABBVIE. Onderwerpen van de presentatie waren 1. dexamethasonimplantaat bij diabetisch macula oedeem, zoals vermeld in de richtlijn en 2) diagnosestelling en beloop van uveitis bij oculaire tuberculose |
per 2024/2025 financiering wetenschappelijk onderzoek over scleritis; financierders: SWOO, Henkes, RSB. Begeleiding als co-promotor is in-kind. |
Geen |
Geen |
Geen restricties, deel in presentatie dat over uveitis ging, komt niet in de richtlijn aan bod |
|
Saskia Rombach |
Internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Joost Swart |
Kinderreumatoloog-immunoloog WKZ/UMC Utrecht |
Geen |
Betaald adviseursschap Amgen (€1400 in 2021) |
Sponsored by Pfizer (€43.000)
|
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Jessica Rijnboutt |
Hogeschool Utrecht - docent en afstudeerbegeleider bij opleiding Farmakunde - betaald |
Oogvereniging - lid Kernteam Uveïtis - onbetaald
|
Geen |
Geen |
Rol bij Oogvereniging als lid kernteam Uveïtis
|
Geen |
Geen restricties |
|
Jan-Jelrik Oosterheert |
Infectioloog UMCU |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Wineke Armbrust |
Kinderarts-kinderreumatoloog-immunoloog, UMCG |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van de Oogvereniging in de werkgroep. Ze zijn uitgenodigd voor het inbrengen van knelpunten en de afgevaardigde heeft in de werkgroep plaatsgenomen. De ingebrachte knelpunten zijn besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kop ‘waarden en voorkeuren van patiënten en naasten’). De conceptmodules zijn tevens voor commentaar voorgelegd aan de Oogvereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Plaatsbepaling van b/tsDMARD’s t.o.v. csDMARD’s |
Geen financiële gevolgen |
Uitkomst 1 |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met uveitis. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodules (NOG, 2016 en vervolgens gedeeltelijk herzien in 2020) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NOG, NIV, NVR, Oogvereniging, OVN, NVMM, NVK en VIG via de need-for-update van het cluster Oog. Een terugkoppeling van de need-for-update van het cluster Oog richtlijn Uveitis is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Literature search strategy
Algemene informatie
|
Cluster/richtlijn: Uveitis - UV4 Types of primary treatments |
|
|
Uitgangsvraag/modules: Wat is de meest effectieve corticosteroïd-sparende behandeling van niet-infectieuze uveitis? |
|
|
Database(s): Embase.com, Ovid/Medline |
Datum: 22-1-2024 |
|
Periode: vanaf 2019 |
Talen: geen restrictie |
|
Literatuurspecialist: Esther van der Bijl |
Rayyan review: https://rayyan.ai/reviews/906233 |
|
BMI-zoekblokken: voor verschillende opdrachten wordt (deels) gebruik gemaakt van de zoekblokken van BMI-Online https://blocks.bmi-online.nl/ Bij gebruikmaking van een volledig zoekblok zal naar de betreffende link op de website worden verwezen. |
|
|
Toelichting: Voor deze vraag is gezocht op de elementen:
De sleutelartikelen PMID 31503307, PMID 33065425, PMID 36315029 en PMID 35027247 worden gevonden met deze search. |
|
|
Te gebruiken voor richtlijntekst: In de databases Embase.com en Ovid/Medline is op 22 januari 2024 systematisch gezocht naar systematische reviews en RCTs over de meest effectieve corticosteroïd-sparende behandeling van niet-infectieuze uveitis. De literatuurzoekactie leverde 467 unieke treffers op. |
|
Zoekopbrengst 22-1-2024
|
|
EMBASE |
OVID/MEDLINE |
Ontdubbeld |
|
SR |
325 |
110 |
322 |
|
RCT |
138 |
67 |
145 |
|
Totaal |
463 |
177 |
467* |
*in Rayyan
Zoekstrategie Embase.com 22-1-2024
|
No. |
Query |
Results |
|
#1 |
'uveitis'/exp OR 'panuveitis':ti,ab,kw OR 'uveiti*':ti,ab,kw OR chorioretinitis:ti,ab,kw OR retinitis:ti,ab,kw OR scleritis:ti,ab,kw OR vitritis:ti,ab,kw OR iritis:ti,ab,kw OR iridocyclitis:ti,ab,kw OR 'pars planitis':ti,ab,kw OR chorioiditis:ti,ab,kw |
97280 |
|
#2 |
'abatacept'/exp OR 'rituximab'/exp OR 'interleukin 1 receptor blocking agent'/exp OR 'tumor necrosis factor inhibitor'/exp OR 'infliximab'/exp OR 'adalimumab'/exp OR 'golimumab'/exp OR 'certolizumab'/exp OR 'certolizumab pegol'/exp OR 't lymphocyte'/exp OR 'vedolizumab'/exp OR 'cd20 antigen'/exp OR 'cd52 antigen'/exp OR 'alemtuzumab'/exp OR 'interleukin antibody'/exp OR 'anakinra'/exp OR 'canakinumab'/exp OR 'ixekizumab'/exp OR 'sarilumab'/exp OR 'secukinumab'/exp OR 'tocilizumab'/exp OR 'ustekinumab'/exp OR 'bimekizumab'/exp OR 'janus kinase inhibitor'/exp OR 'upadacitinib'/exp OR 'baricitinib'/exp OR 'targeted synthetic disease modifying antirheumatic drug'/exp OR 'biological disease modifying antirheumatic drug'/exp OR 'tofacitinib'/exp OR 'gevokizumab'/exp OR 'interleukin 6 inhibitor'/exp OR (('interleukin 1' NEAR/3 (antagonist* OR block*)):ti,ab,kw) OR ((tnf NEAR/3 (inhibitor* OR agent*)):ti,ab,kw) OR (((tumor* OR tumour*) NEAR/3 'necros* factor*'):ti,ab,kw) OR ((thym* NEAR/3 ('lymphocyt*' OR cell*)):ti,ab,kw) OR (((cd20 OR 'cd 20') NEAR/1 antigen*):ti,ab,kw) OR (((cd52 OR 'cd 52') NEAR/1 antigen*):ti,ab,kw) OR ((('jak' OR 'janus kinase' OR 'janus tyrosine kinase') NEAR/3 'inhibitor*'):ti,ab,kw) OR ((('targeted synthetic' OR ts OR 'biologic*') NEAR/3 ('disease modif* antirheumatic drug*' OR 'disease modif* antirheumatic agent*' OR dmards)):ti,ab,kw) OR ((('corticosteroid*' OR 'steroid*') NEAR/3 'spar*'):ti,ab,kw) OR 'abatacept':ti,ab,kw OR 'orencia':ti,ab,kw OR 'acellbia':ti,ab,kw OR 'blitzima':ti,ab,kw OR 'cimabior':ti,ab,kw OR 'halpryza':ti,ab,kw OR 'kikuzubam':ti,ab,kw OR 'mabthera':ti,ab,kw OR 'redditux':ti,ab,kw OR 'reditux':ti,ab,kw OR 'retuxira':ti,ab,kw OR 'riabni':ti,ab,kw OR 'ristova':ti,ab,kw OR 'ritemvia':ti,ab,kw OR 'ritucad':ti,ab,kw OR 'ritumax':ti,ab,kw OR 'rituxan':ti,ab,kw OR 'rituximab':ti,ab,kw OR 'rituxin':ti,ab,kw OR 'rituzena':ti,ab,kw OR 'rixathon':ti,ab,kw OR 'riximyo':ti,ab,kw OR 'ruxience':ti,ab,kw OR 'tidecron':ti,ab,kw OR 'truxima':ti,ab,kw OR 'tuxella':ti,ab,kw OR 'zytux':ti,ab,kw OR 'campath':ti,ab,kw OR 'mabcampath':ti,ab,kw OR 'mabkampat':ti,ab,kw OR 'amtril':ti,ab,kw OR 'avakine':ti,ab,kw OR 'avsola':ti,ab,kw OR 'flixabi':ti,ab,kw OR 'inflectra':ti,ab,kw OR 'infliximab':ti,ab,kw OR 'ixifi':ti,ab,kw OR 'remicade':ti,ab,kw OR 'remsima':ti,ab,kw OR 'renflexis':ti,ab,kw OR 'revellex':ti,ab,kw OR 'zessly':ti,ab,kw OR 'abrilada':ti,ab,kw OR 'adalimumab':ti,ab,kw OR 'adaly':ti,ab,kw OR 'amgevita':ti,ab,kw OR 'amjevita':ti,ab,kw OR 'amsparity':ti,ab,kw OR 'cinnora':ti,ab,kw OR 'exemptia':ti,ab,kw OR 'fyzoclad':ti,ab,kw OR 'hadlima':ti,ab,kw OR 'halimatoz':ti,ab,kw OR 'hefiya':ti,ab,kw OR 'hukyndra':ti,ab,kw OR 'hulio':ti,ab,kw OR 'humira':ti,ab,kw OR 'hyrimoz':ti,ab,kw OR 'idacio':ti,ab,kw OR 'imraldi':ti,ab,kw OR 'kromeya':ti,ab,kw OR 'libmyris':ti,ab,kw OR 'mabura':ti,ab,kw OR 'qletli':ti,ab,kw OR 'raheara':ti,ab,kw OR 'solymbic':ti,ab,kw OR 'sulinno':ti,ab,kw OR 'trudexa':ti,ab,kw OR 'yuflyma':ti,ab,kw OR 'yusimry':ti,ab,kw OR 'golimumab':ti,ab,kw OR 'shinponi':ti,ab,kw OR 'simponi':ti,ab,kw OR 'certolizumab':ti,ab,kw OR 'cimzia':ti,ab,kw OR 'simziya':ti,ab,kw OR 'xcimzane':ti,ab,kw OR 't cell*':ti,ab,kw OR 't lymphocyte':ti,ab,kw OR 'entyvio':ti,ab,kw OR 'kynteles':ti,ab,kw OR 'vedolizumab':ti,ab,kw OR 'alemtuzumab':ti,ab,kw OR 'campat*':ti,ab,kw OR 'lemtrada':ti,ab,kw OR 'mabcampat*':ti,ab,kw OR 'mabkampat*':ti,ab,kw OR 'remniq':ti,ab,kw OR 'anti interleukin':ti,ab,kw OR 'anakinra':ti,ab,kw OR 'antril':ti,ab,kw OR 'kineret':ti,ab,kw OR 'raleukin':ti,ab,kw OR 'canakinumab':ti,ab,kw OR 'ilaris':ti,ab,kw OR 'ixekizumab':ti,ab,kw OR 'taltz':ti,ab,kw OR 'kevzara':ti,ab,kw OR 'sarilumab':ti,ab,kw OR 'cosentyx':ti,ab,kw OR 'scapho':ti,ab,kw OR 'secukinumab':ti,ab,kw OR 'actemra':ti,ab,kw OR 'atlizumab':ti,ab,kw OR 'lusinex':ti,ab,kw OR 'roactemra':ti,ab,kw OR 'tocilizumab':ti,ab,kw OR 'stelara':ti,ab,kw OR 'stellara':ti,ab,kw OR 'ustekinumab':ti,ab,kw OR 'bimekizumab':ti,ab,kw OR 'bimzelx':ti,ab,kw OR 'rinvoq':ti,ab,kw OR 'upadacitinib':ti,ab,kw OR 'baricitinib':ti,ab,kw OR 'olumiant':ti,ab,kw OR 'jaquinus':ti,ab,kw OR 'tasocitinib':ti,ab,kw OR 'tofacitinib':ti,ab,kw OR 'xeljanz':ti,ab,kw OR 'interleukin 6 inhibitor*':ti,ab,kw OR tsdmards:ti,ab,kw OR bdmards:ti,ab,kw OR vedoluzimab:ti,ab,kw OR 'gevokizumab':ti,ab,kw |
1375418 |
|
#3 |
#1 AND #2 |
14802 |
|
#4 |
#3 AND [2019-2024]/py NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp) |
3260 |
|
#5 |
'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly*:ti,ab OR 'meta analy*':ti,ab OR metanaly*:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati* OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview*)):ti,ab) OR ((systemic* NEAR/1 review*):ti,ab) OR (((systemati* OR literature OR database* OR 'data base*') NEAR/10 search*):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic*) NEAR/3 search*):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review*):ti,ab) AND (search*:ti,ab OR database*:ti,ab OR 'data base*':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source*':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source*':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes*)):ti) OR ((((critical* OR rapid*) NEAR/3 (review* OR overview* OR synthes*)):ab) AND (search*:ab OR database*:ab OR 'data base*':ab)) OR metasynthes*:ti,ab OR 'meta synthes*':ti,ab |
996070 |
|
#6 |
'randomized controlled trial'/exp OR random*:ti,ab OR (((pragmatic OR practical) NEAR/1 'clinical trial*'):ti,ab) OR ((('non inferiority' OR noninferiority OR superiority OR equivalence) NEAR/3 trial*):ti,ab) OR rct:ti,ab,kw |
2150058 |
|
#7 |
#4 AND #5 – SR’s |
325 |
|
#8 |
#4 AND #6 NOT #7 – RCT’s |
138 |
|
#9 |
#7 OR #8 |
463 |
Zoekstrategie Ovid/Medline 22-1-2024
|
# |
Searches |
Results |
|
1 |
exp Uveitis/ or exp Panuveitis/ or uveiti*.ti,ab,kf. or chorioretinitis.ti,ab,kf. or retinitis.ti,ab,kf. or scleritis.ti,ab,kf. or vitritis.ti,ab,kf. or iritis.ti,ab,kf. or iridocyclitis.ti,ab,kf. or pars planitis.ti,ab,kf. or chorioiditis.ti,ab,kf. |
60661 |
|
2 |
exp Abatacept/ or exp Rituximab/ or exp Interleukin 1 Receptor Antagonist Protein/ or exp Tumor Necrosis Factor Inhibitors/ or exp Infliximab/ or exp Adalimumab/ or exp Certolizumab Pegol/ or exp T-Lymphocytes/ or exp Antigens, CD20/ or exp Alemtuzumab/ or exp CD52 Antigen/ or exp Ustekinumab/ or exp Janus Kinase Inhibitors/ or (interleukin 1 adj3 (antagonist* or block*)).ti,ab,kf. or (tnf adj3 (inhibitor* or agent*)).ti,ab,kf. or ((tumor* or tumour*) adj3 necros* factor*).ti,ab,kf. or (thym* adj3 (lymphocyt* or cell*)).ti,ab,kf. or ((cd20 or cd 20) adj1 antigen*).ti,ab,kf. or ((cd52 or cd 52) adj1 antigen*).ti,ab,kf. or ((jak or janus kinase or janus tyrosine kinase) adj3 inhibitor*).ti,ab,kf. or ((targeted synthetic or ts or biologic*) adj3 (disease modif* antirheumatic drug* or disease modif* antirheumatic agent* or dmards)).ti,ab,kf. or ((corticosteroid* or steroid*) adj3 spar*).ti,ab,kf. or abatacept.ti,ab,kf. or orencia.ti,ab,kf. or acellbia.ti,ab,kf. or blitzima.ti,ab,kf. or cimabior.ti,ab,kf. or halpryza.ti,ab,kf. or kikuzubam.ti,ab,kf. or mabthera.ti,ab,kf. or redditux.ti,ab,kf. or reditux.ti,ab,kf. or retuxira.ti,ab,kf. or riabni.ti,ab,kf. or ristova.ti,ab,kf. or ritemvia.ti,ab,kf. or ritucad.ti,ab,kf. or ritumax.ti,ab,kf. or rituxan.ti,ab,kf. or rituximab.ti,ab,kf. or rituxin.ti,ab,kf. or rituzena.ti,ab,kf. or rixathon.ti,ab,kf. or riximyo.ti,ab,kf. or ruxience.ti,ab,kf. or tidecron.ti,ab,kf. or truxima.ti,ab,kf. or tuxella.ti,ab,kf. or zytux.ti,ab,kf. or campath.ti,ab,kf. or mabcampath.ti,ab,kf. or mabkampat.ti,ab,kf. or amtril.ti,ab,kf. or avakine.ti,ab,kf. or avsola.ti,ab,kf. or flixabi.ti,ab,kf. or inflectra.ti,ab,kf. or infliximab.ti,ab,kf. or ixifi.ti,ab,kf. or remicade.ti,ab,kf. or remsima.ti,ab,kf. or renflexis.ti,ab,kf. or revellex.ti,ab,kf. or zessly.ti,ab,kf. or abrilada.ti,ab,kf. or adalimumab.ti,ab,kf. or adaly.ti,ab,kf. or amgevita.ti,ab,kf. or amjevita.ti,ab,kf. or amsparity.ti,ab,kf. or cinnora.ti,ab,kf. or exemptia.ti,ab,kf. or fyzoclad.ti,ab,kf. or hadlima.ti,ab,kf. or halimatoz.ti,ab,kf. or hefiya.ti,ab,kf. or hukyndra.ti,ab,kf. or hulio.ti,ab,kf. or humira.ti,ab,kf. or hyrimoz.ti,ab,kf. or idacio.ti,ab,kf. or imraldi.ti,ab,kf. or kromeya.ti,ab,kf. or libmyris.ti,ab,kf. or mabura.ti,ab,kf. or qletli.ti,ab,kf. or raheara.ti,ab,kf. or solymbic.ti,ab,kf. or sulinno.ti,ab,kf. or trudexa.ti,ab,kf. or yuflyma.ti,ab,kf. or yusimry.ti,ab,kf. or golimumab.ti,ab,kf. or shinponi.ti,ab,kf. or simponi.ti,ab,kf. or certolizumab.ti,ab,kf. or cimzia.ti,ab,kf. or simziya.ti,ab,kf. or xcimzane.ti,ab,kf. or t cell*.ti,ab,kf. or t lymphocyte.ti,ab,kf. or entyvio.ti,ab,kf. or kynteles.ti,ab,kf. or vedolizumab.ti,ab,kf. or alemtuzumab.ti,ab,kf. or campat*.ti,ab,kf. or lemtrada.ti,ab,kf. or mabcampat*.ti,ab,kf. or mabkampat*.ti,ab,kf. or remniq.ti,ab,kf. or anti interleukin.ti,ab,kf. or anakinra.ti,ab,kf. or antril.ti,ab,kf. or kineret.ti,ab,kf. or raleukin.ti,ab,kf. or canakinumab.ti,ab,kf. or ilaris.ti,ab,kf. or ixekizumab.ti,ab,kf. or taltz.ti,ab,kf. or kevzara.ti,ab,kf. or sarilumab.ti,ab,kf. or cosentyx.ti,ab,kf. or scapho.ti,ab,kf. or secukinumab.ti,ab,kf. or actemra.ti,ab,kf. or atlizumab.ti,ab,kf. or lusinex.ti,ab,kf. or roactemra.ti,ab,kf. or tocilizumab.ti,ab,kf. or stelara.ti,ab,kf. or stellara.ti,ab,kf. or ustekinumab.ti,ab,kf. or bimekizumab.ti,ab,kf. or bimzelx.ti,ab,kf. or rinvoq.ti,ab,kf. or upadacitinib.ti,ab,kf. or baricitinib.ti,ab,kf. or olumiant.ti,ab,kf. or jaquinus.ti,ab,kf. or tasocitinib.ti,ab,kf. or tofacitinib.ti,ab,kf. or xeljanz.ti,ab,kf. or interleukin 6 inhibitor*.ti,ab,kf. or tsdmards.ti,ab,kf. or bdmards.ti,ab,kf. or vedoluzimab.ti,ab,kf. or gevokizumab.ti,ab,kf. |
830124 |
|
3 |
1 and 2 |
5818 |
|
4 |
limit 3 to yr="2019 -Current" |
1577 |
|
5 |
4 not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) |
1384 |
|
6 |
meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly*).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data-base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review*) and (search* or database* or data-base*)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source*") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source*" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review* or overview* or synthes*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synthes*)) and (search* or database* or data-base*)).ab. or (metasynthes* or meta-synthes*).ti,ab,kf. |
720239 |
|
7 |
exp randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or random*.ti,ab. or rct?.ti,ab. or ((pragmatic or practical) adj "clinical trial*").ti,ab,kf. or ((non-inferiority or noninferiority or superiority or equivalence) adj3 trial*).ti,ab,kf. |
1680611 |
|
8 |
5 and 6 – SR’s |
110 |
|
9 |
(5 and 7) not 8 – RCT’s |
67 |
|
10 |
8 or 9 |
177 |