Profylactische behandeling van recidiverende toxoplasmose chorioretinitis
Uitgangsvraag
Wat is de meest effectieve profylactische medicamenteuze behandeling van recidiverende toxoplasmose chorioretinitis?
Aanbeveling
Overweeg profylactische behandeling met de combinatie trimethoprim (TMP)/ sulfamethoxazol (SMX) (800/160 mg, 1 tablet per 2 à 3 dagen) bij patiënten met een verhoogd risico* op recidief of ernstig visusverlies bij een recidief.
Overweeg bij een contra-indicatie of intolerantie voor TMP/SMX, profylactische behandeling met pyrimethamine (PYR, 25 mg) en folinezuur (15 mg) 3 keer per week of de combinatie PYR/sulfadioxine (25/500 mg) 2x per week.
*Verhoogd risico patiënten:
- > 40 jaar met een eerste presentatie.
- ≥ 2 recidieven binnen 5 jaar.
- recidief < 1 jaar na vorige episode.
- monoculus met centrale toxoplasmose littekens in het goede oog.
- bilaterale centrale toxoplasmose chorioretinitis littekens.
- immuungecompromitteerde patiënten in overleg met de regiebehandelaar.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is literatuuronderzoek gedaan naar de meest effectieve profylactische medicamenteuze behandeling van recidiverende toxoplasmose chorioretinitis. Hierbij is gezocht naar studies die profylactische behandelingen vergelijken met geen profylactische behandelingen (PICO 1) en naar studies die profylactische behandelingen vergelijken met elkaar (PICO 2).
Voor PICO 1 werden twee relevante RCTs gevonden (waarvan één nieuwe studie t.o.v. de oude richtlijn) die de vergelijking trimethoprim/sulfamethoxazol (TMP/SMX) vs. geen behandeling (Silveira, 2002) en TMP/SMX vs. placebo (Fernandes Felix, 2020) beschreven. Beide studies lieten zien dat het risico op een recidief (cruciale uitkomstmaat) van toxoplasmose chorioretinitis met een klinisch relevant verschil verlaagd was in de groep die TMP/SMX kreeg vs. de groep die geen behandeling/placebo kreeg. Echter is de bewijskracht voor deze uitkomstmaat zeer laag in beide studies, vanwege problemen met blinderen van patiënten en artsen, twijfels over validiteit van de studieresultaten in de Nederlandse situatie, het brede 95% betrouwbaarheidsinterval rond het gevonden effect, dat bovendien de ondergrens van klinische relevantie overschreed, en een zeer laag aantal recidieven. Op basis van dit bewijs bestaat er dan ook veel onzekerheid over de daadwerkelijke effecten van TMP/SMX vergeleken met geen behandeling/placebo op de uitkomstmaat ‘recidief’.
Voor PICO 2 is geen literatuur gevonden. Er kan derhalve geen conclusie met betrekking tot de cruciale uitkomstmaten worden getrokken. Hier ligt een kennislacune.
Aanpalende literatuur
De prospectieve cohortstudie van Fernández Zamora (2024) is niet meegenomen in de literatuuranalyse, omdat dit geen vergelijkende studie is. Daarnaast zijn er enkele andere studies die een bijdrage kunnen leveren in de totstandkoming van de aanbeveling. De resultaten van deze studies worden hieronder beschreven.
De prospectieve cohortstudie van Fernández Zamora (2024) heeft de effecten van een lage dosis pyrimethamine (PYR) gebruik op recidief van toxoplasmose chorioretinitis onderzocht in patiënten met inactieve toxoplasmose chorioretinitis. In deze studie kregen 63 patiënten met inactieve toxoplasmose chorioretinitis PYR (25 mg) en folinezuur (15 mg) drie keer per week gedurende 12 maanden. Er werd aan alle patiënten gevraagd of hun follow-up uitgebreid kon worden naar 18 maanden, hiermee gingen 18 patiënten akkoord. Drie (4,8%) patiënten kregen acht, 12 en 18 maanden na de start van de behandeling een recidief van hun toxoplasmose chorioretinitis. In vijf patiënten (7,9%) moest de behandeling worden stopgezet, door afwijkingen in het bloedbeeld, nier- en leverfunctie. De behandeling was een succes (gedefinieerd als geen recidief binnen de follow-up tijd en geen adverse events die het gevolg zouden kunnen zijn van langdurig PYR gebruik) in 42 patiënten (84%).
Silveira (2015) publiceerde hun lange termijn follow-up van hun initiële trial uit 2002. Gedurende de behandeling (20 maanden, TMP/SMX 800/160, 1 tablet elke 3e dag) hadden zij een significante afname in het aantal recidieven gevonden in de behandelde groep. Echter dit bleek geen stand te houden na stoppen van de profylactische therapie. Tien jaar na het staken hiervan, was de recurrence rate in beide groepen weer vergelijkbaar.
De retrospectieve cohortstudie van Reich (2015) vond dat het risico op een recidief verhoogd is in het eerste jaar na een actieve (primaire) episode (Spearman’s r, -0.59; p = 0.045). Ook vonden zij dat een oudere leeftijd bij eerste presentatie een verhoogd risico op recidief gaf. Zij geven verder geen leeftijdsgrens aan, maar verwijzen o.a. naar een eerdere publicatie van Holland (2009) die stelde dat een leeftijd boven 40 jaar als verhoogd risico gold. Eenzelfde trend van verhoogd risico op recidief gerelateerd aan leeftijd wordt gevonden door Aleixo (2019).
Borkowski (2016) hebben gekeken in hun prospectieve cohort studie naar het profylactische effect van pyrimethamine /sulfadoxine 1 tablet van 25mg/500mg, 2 keer per week, gedurende 6 maanden, zonder folinezuur supplement. Dit werd gestart direct aansluitend aan de behandeling van een actieve toxoplasmose chorioretinitis episode. In dit cohort bleef 90% vrij van recidief in de eerste 3 jaar na afronden van behandeling. Patiënten zonder eerdere littekens leken een iets lager risico op recidief te hebben in vergelijking met patiënten met bestaande littekens. Er kon geen verschil aangetoond worden voor leeftijd, tijd tot start behandeling of localisatie van de lesie. In 2,3% werd profylaxe voortijdig gestaakt vanwege bijwerkingen.
De systematische review van Cifuentes-Gonzalez (2023) zocht naar klinische factoren die een verhoogd risico op een recidief zouden geven. Zij vonden een grotere kans op recidief bij patiënten van 40 jaar of ouder, patiënten met een de novo toxoplasmose chorioretinitis, met een recidief binnen 1 jaar na een actieve episode, patiënten met maculaire betrokkenheid, met lesies groter dan 1 diskdiameter, als ook patiënten met congenitale toxoplasmose of bilaterale betrokkenheid. Daarnaast zouden ook omgevingsfactoren en meer virulente stammen tot een verhoogd risico kunnen leiden. De soort antibiotica in de actieve fase lijkt geen invloed te hebben op het risico op recidieven, alleen het gebruik van azithromycine monotherapie lijkt minder effectief te zijn.
Antibioticaresistentie
Hiervoor verwijst de werkgroep naar de module Behandeling van actieve toxoplasmose chorioretinitis.
Zwangeren
Hiervoor verwijst de werkgroep naar de module Behandeling van actieve toxoplasmose chorioretinitis.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Bij patiënten met recidiverende toxoplasmose chorioretinitis kan het starten van profylaxe besproken worden als zij naar inzicht van hun behandelend oogarts in een risicogroep vallen. Hierin is het belangrijk het risico op ernstig visusverlies bij een recidief mee te nemen in de overwegingen. Een afweging kan worden gemaakt tussen de belasting voor de patiënt om langdurig antibiotica te nemen tegenover het risico op een opvlamming die gepaard gaat met intensievere behandeling en frequentere controles. Omdat de profylactische behandeling niet een dagelijks inname schema kent, is het van belang ook therapietrouw te bespreken.
Kosten (middelenbeslag)
De behandeling betreft goedkope antibiotica, die over het algemeen goed beschikbaar zijn. Het voorkomen van ernstige visuele beperking door een recidief kan een aanzienlijke kostenbesparing van zorgkosten met zich meebrengen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De werkgroep verwacht geen belemmeringen met betrekking tot aanvaardbaarheid en implementatie, aangezien de aanbevelingen grotendeels onveranderd zijn t.o.v. de vorige richtlijn. Bij een keuze om antimicrobiële profylaxe op te starten is het goed om ook stil te staan bij het mogelijk ontstaan van resistentie.
Duurzaamheid
In het kader van duurzaamheid op het vlak van milieu zijn de volgende aspecten van belang:
- Schrijf medicijnen gepast voor om medicijnverspilling te beperken;
- Er is een studie waarin verschillen in milieu-impact tussen diverse orale geneesmiddelen zijn vergeleken. Hieruit blijkt een grote variatie per medicijn: 8,47 kgCO2eq/doos (mediaan 1,46 kgCO2eq, 95% BI 0,34 tot 73,98) (Piffoux, 2024). Over de medicijnen uit deze richtlijn is de totale CO2 uitstoot niet bekend.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
De kans op een recidief bij toxoplasmose chorioretinitis is relatief hoog, met name in de eerste 2 tot 3 jaar na een actieve episode. O.b.v. bestaande en nieuwe literatuur zijn er geen harde bewijzen dat patiënten met recidiverende toxoplasmose chorioretinitis standaard behandeld zouden moeten worden met profylaxe. In selectieve gevallen, waarbij een verhoogde kans op een recidief is, of een grote kans op ernstig visusverlies bij een recidief, kan in samenspraak met de patiënt profylactische behandeling overwogen worden. De duur van deze behandeling is voor tenminste 1 jaar, maar een langere termijn kan overwogen worden.
Onderbouwing
Achtergrond
Ocular Toxoplasmosis is the leading cause for infectious uveitis worldwide, affecting all age groups. Recurrences are reported in up to 50% of patients (also in Europe), and patients may benefit from prophylactic antibiotic treatment to prevent severe visual impairment. However, indications for prophylaxis and the choice of treatment differ widely, and the strength of evidence is low. In this module, the effectiveness of prophylactic treatment in recurrent toxoplasmosis chorioretinitis is addressed.
Conclusies / Summary of Findings
PICO 1. PROPHYLACTIC TREATMENT VS. NO PROPHYLACTIC TREATMENT
Comparison 1a: TMP/SMX vs. no treatment
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of TMP/SMX prophylaxis on recurrence rate when compared with no treatment in patients with inactive toxoplasmosis chorioretinitis.
Source: Silveira, 2002 |
Comparison 1b: TMP/SMX vs. placebo
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of TMP/SMX prophylaxis on recurrence rate when compared with placebo in patients with inactive toxoplasmosis chorioretinitis.
Source: Fernandes Felix, 2020 |
PICO 2. PROPHYLACTIC TREATMENT VS. OTHER TYPES OF PROPHYLACTIC TREATMENT
The GRADE approach could not be applied, because there were no studies included in the summary of literature.
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of one type of prophylaxis on recurrence rate when compared with other types of prophylaxis in patients with inactive toxoplasmosis chorioretinitis. |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Abbreviations used in the text below
TMP – trimethoprim
SMX – sulfamethoxazole
PICO 1. PROPHYLACTIC TREATMENT VS. NO PROPHYLACTIC TREATMENT
TMP/SMX vs. no treatment
Silveira (2002) conducted an RCT to investigate the efficacy of oral TMP (160 mg) / SMX (800 mg) every 3 days vs. no treatment in patients with inactive retinochoroidal scars with a history of at least two recurrent episodes of active disease during the prior 5-year period. Treatment duration was a maximum of 20 months. Patients were recruited from Clinica Silveira, Erechim, Rio Grande do Sul, Brazil, starting in April 1998 and lasted until the recruitment goal (n= at least 54 patients) was achieved. Patients were randomized in a 1:1 ratio to either treatment with TMP/SMX (n=61) or no treatment (n=63). Patients were excluded from the study if they had active intraocular inflammation, were pregnant, had HIV infection, were using any systemic medications, had cataract or other media opacity that prevented visualization of the fundus, or had other disease (syphilis, tuberculosis) that could result in retinal or choroidal inflammatory disease, or who had known allergies to the study drug. The only reported outcome relevant for this literature analysis was recurrence rate. Lack of blinding and potential problems with generalizability were the most important study limitations.
TMP/SMX vs. placebo
Fernandes Felix (2020) conducted a double masked RCT to investigate the efficacy of oral TMP/SMX (160 mg/800 mg) vs. placebo every other day. Subjects with active recurrent toxoplasmosis retinochoroiditis were recruited. All subjects received one dose of TMP/SMX treatment twice daily for 45 days, after which all lesions had healed. Then the patients were randomized to receive TMP/SMX (n=72) or placebo treatment (n=69). The placebo treatment was an identical tablet containing starch (no active ingredients). Treatment duration was 311 days. Patients were recruited from a uveitis clinic at a public hospital in Campinas, Brazil (recruitment period not specified). Patients who were under 18 years of age, had HIV infection, were undergoing immunosuppressive treatments, or who had concomitant retinochoroiditis from other causes (e.g., tuberculosis) were excluded. One reported outcome relevant for this literature analysis was recurrence at one- and six-years follow-up. Study limitations included the potential lack of applicability of study results to other countries than Brazil (because of the differences T gondii strains in Brazil vs. other countries).
Table 1. Summary of given treatments with dose and administration route per study (PICO1)
|
|
Intervention treatment |
Control treatment |
|
Silveira, 2002 |
Oral TMP/SMX 160 mg /800 mg: every 3 days for a maximum of 20 months |
No treatment, no placebo |
|
|
N=61 patients |
N=63 patients |
|
Fernandes Felix, 2020 |
Oral TMP/SMX 160 mg /800 mg: every other day for 311 days |
Oral placebo (starch) every other day for 311 days |
|
|
N=72 patients |
N=69 patients |
Abbreviations: TMP, trimethoprim; SMX, sulfamethoxazole
PICO 2. PROPHYLACTIC TREATMENT VS. OTHER TYPES OF PROPHYLACTIC TREATMENT
Due to the absence of studies meeting the selection criteria for this PICO, no studies were included in the literature analysis.
Results
Each of the included RCTs described different comparisons. The following outcomes are described per PICO and per comparison.
Abbreviations used in the text below
TMP – trimethoprim
SMX – sulfamethoxazole
PICO 1. PROPHYLACTIC TREATMENT VS. NO PROPHYLACTIC TREATMENT
Comparison 1a: TMP/SMX vs. no treatment (Silveira, 2002)
Recurrence rate
Silveira (2002) reported the outcome recurrence rate. In the TMP/SMX group, 4/61 (6.6%) patients experienced a recurrence 20 months after the start of the study, compared to 15/63 (23.8%) patients in the no-treatment group. This corresponded to a clinically relevant and statistically significant HR of 0.25 (95% CI: 0.08, 0.75), in favor of the TMP/SMX group.
Comparison 1b: TMP/SMX vs. placebo (Fernandes Felix, 2020)
Recurrence rate
Fernandes Felix (2020) reported the outcome recurrence rate at several time points after treatment. At one year, 0/72 (0%) patients in the TMP/SMX group experienced a recurrence, compared to 9/69 (13%) patients in the placebo group. This corresponded to a calculated RD of -0.13 (95% CI: -0.21, -0.05), in favor of the TMP/SMX group, statistically significant, but not clinically relevant. At six years, 1/72 (1.4%) patients in the TMP/SMX group experienced a recurrence, compared to 19/69 (27.5%) patients in the placebo group. This corresponded to a calculated RD of -0.26 (95% CI: -0.37, -0.15), in favor of the TMP/SMX group, statistically significant, but also not clinically relevant.
PICO 2. PROPHYLACTIC TREATMENT VS. OTHER TYPES OF PROPHYLACTIC TREATMENT
Due to the absence of studies meeting the selection criteria for this PICO, no studies were included that reported information regarding the outcome recurrence rate in patients with inactive toxoplasmosis chorioretinitis undergoing prophylactic treatment with TMP/SMX vs. other types of prophylactic treatment.
Level of evidence of the literature
PICO 1. PROPHYLACTIC TREATMENT VS. NO PROPHYLACTIC TREATMENT
Comparison 1a: TMP/SMX vs. no treatment (Silveira, 2002)
The level of evidence regarding the outcome recurrence rate was retrieved from an RCT and therefore started high. The level of evidence was downgraded by three levels, because of problems with blinding of patients and outcome assessors (-1 risk of bias), problems with generalizability of study results in a Dutch population (-1 bias due to indirectness), and low number of recurrences (-1 imprecision). The final level of evidence was graded ‘very low’.
Comparison 1b: TMP/SMX vs. placebo (Fernandes Felix, 2020)
The level of evidence regarding the outcome recurrence rate was retrieved from an RCT and therefore started high. The level of evidence was downgraded by three levels, because of problems with generalizability of study results in a Dutch population (-1 bias due to indirectness), the 95% CI around the risk estimate crosses the left boundary of clinical decision making, and low number of recurrences (-2 imprecision). The final level of evidence was graded ‘very low’.
PICO 2. PROPHYLACTIC TREATMENT VS. OTHER TYPES OF PROPHYLACTIC TREATMENT
Due to lack of data for this PICO, it was not possible to grade the literature for the outcome recurrence rate in patients with inactive toxoplasmosis chorioretinitis undergoing prophylactic treatment with TMP/SMX vs. other types of prophylactic treatment.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following questions:
PICO 1. prophylactic treatment vs. no prophylactic treatment
What is the effectiveness of prophylactic antibiotic treatment vs. no prophylactic treatment in patients with inactive ocular toxoplasmosis with indication for prophylactic treatment?
| P: | Patients with inactive toxoplasmosis chorioretinitis with indication for prophylactic treatment |
| I: | Prophylactic treatment |
| C: | No prophylactic treatment |
| O: | Recurrence rate |
PICO 2. prophylactic treatment vs. other types of prophylactic treatment
What is the effectiveness among different types of prophylactic treatments in patients with inactive ocular toxoplasmosis with indication for prophylactic treatment?
| P: | Patients with inactive toxoplasmosis chorioretinitis with indication for prophylactic treatment |
| I: | Prophylactic treatment |
| C: | Other types of prophylactic treatment |
| O: | Recurrence rate |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered recurrence rate as critical outcome measure for decision making. There were no outcomes defined considered important for decision making.
A priori, the guideline development group did not define the outcome measures listed above but used the definitions in the studies.
The guideline development group defined a mean difference (MD) of 10% for continuous outcomes, a relative risk (RR) of <0.80 or >1.25 for dichotomous outcomes, and a risk difference (RD) of 25% for dichotomous outcomes with very few events, as a minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2020 until 28-03-2024. The systematic literature search resulted in 75 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, randomized controlled trials (RCTs) and observational studies about prophylactic treatment for patients with inactive toxoplasmosis chorioretinitis and with indication for prophylactic treatment. Two studies (one systematic review and one cohort study) were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, both studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), but 2 RCTs (including one new RCT) useful for the purpose of this guideline were extracted from the systematic review and included.
Results
After full-text selection, one systematic review of RCTs and a cohort study was selected. However, the guideline development group decided to exclude the systematic review and select 2 individual RCTs that matched the different PICOs. The overall reason for excluding the systematic review of Cifuentes-González (2023) was that it lacked crucial tabular data needed for this guideline. The cohort study by Fernández Zamora (2024) was excluded, because this study lacked a comparative group.
The following number of studies were included in the analysis of literature: two RCTs for PICO 1, and no studies for PICO 2. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- In literature analysis
- Fernandes Felix JP, Cavalcanti Lira RP, Grupenmacher AT, Assis Filho HLG, Cosimo AB, Nascimento MA, Leite Arieta CE. Long-term Results of Trimethoprim-Sulfamethoxazole Versus Placebo to Reduce the Risk of Recurrent Toxoplasma gondii Retinochoroiditis. Am J Ophthalmol. 2020 May;213:195-202. doi: 10.1016/j.ajo.2019.12.025. Epub 2020 Jan 9. PMID: 31926883.
- Silveira C, Belfort R Jr, Muccioli C, Holland GN, Victora CG, Horta BL, Yu F, Nussenblatt RB. The effect of long-term intermittent trimethoprim/sulfamethoxazole treatment on recurrences of toxoplasmic retinochoroiditis. Am J Ophthalmol. 2002 Jul;134(1):41-6. doi: 10.1016/s0002-9394(02)01527-1. PMID: 12095806.
- In evidence-to-decision framework
- Aleixo ALQdC, Vasconcelos C de Oliveira R, Cavalcanti Albuquerque M, Biancardi AL, Land Curi AL, Israel Benchimol E, Reis Amendoeira MR. Toxoplasmic retinochoroiditis: The influence of age, number of retinochoroidal lesions and genetic polymorphism for IFN-γ +874 T/A as risk factors for recurrence in a survival analysis. PLoS One. 2019 Feb 12;14(2):e0211627. doi: 10.1371/journal.pone.0211627. PMID: 30753197; PMCID: PMC6372150.
- Borkowski PK, Brydak-Godowska J, Basiak W, Świtaj K, Żarnowska-Prymek H, Olszyńska-Krowicka M, Kajfasz P, Rabczenko D. The Impact of Short-Term, Intensive Antifolate Treatment (with Pyrimethamine and Sulfadoxine) and Antibiotics Followed by Long-Term, Secondary Antifolate Prophylaxis on the Rate of Toxoplasmic Retinochoroiditis Recurrence. PLoS Negl Trop Dis. 2016 Aug 19;10(8):e0004892. doi: 10.1371/journal.pntd.0004892. PMID: 27542116; PMCID: PMC4991784.
- Cifuentes-González C, Rojas-Carabali W, Pérez ÁO, Carvalho É, Valenzuela F, Miguel-Escuder L, Ormaechea MS, Heredia M, Baquero-Ospina P, Adan A, Curi A, Schlaen A, Urzua CA, Couto C, Arellanes L, de-la-Torre A. Risk factors for recurrences and visual impairment in patients with ocular toxoplasmosis: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2023 Apr 3;18(4):e0283845. doi: 10.1371/journal.pone.0283845. PMID: 37011101; PMCID: PMC10069780.
- Fernández Zamora Y, Marinho PM, Dias JRO, Cabral T, Casoy J, Muccioli C, Nascimento H, Belfort R Jr. Long-Term Low-Dose Pyrimethamine Use for the Prevention of Ocular Toxoplasmosis Recurrences: A Cohort Study. Ocul Immunol Inflamm. 2024 Mar 5:1-6. doi: 10.1080/09273948.2024.2321270. Epub ahead of print. PMID: 38441575.
- Holland GN. Ocular toxoplasmosis: the influence of patient age. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009 Mar;104(2):351-7. doi: 10.1590/s0074-02762009000200031. PMID: 19430663.
- Reich M, Ruppenstein M, Becker MD, Mackensen F. Time patterns of recurrences and factors predisposing for a higher risk of recurrence of ocular toxoplasmosis. Retina. 2015 Apr;35(4):809-19. doi: 10.1097/IAE.0000000000000361. PMID: 25299969.
- Silveira C, Muccioli C, Nussenblatt R, Belfort R Jr. The Effect of Long-term Intermittent Trimethoprim/Sulfamethoxazole Treatment on Recurrences of Toxoplasmic Retinochoroiditis: 10 Years of Follow-up. Ocul Immunol Inflamm. 2015 Jun;23(3):246-7. doi: 10.3109/09273948.2014.964422. Epub 2014 Oct 17. PMID: 25325434.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
PICO 1: PROPHYLACTIC TREATMENT VS. NO TREATMENT |
|||||||
|
Comparison 1a: trimethoprim / sulfamethoxazole (TMP/SMX) vs. no treatment |
|||||||
|
Silveira, 2002 |
Type of study: RCT
Setting and country: clinica Silveira, Erechim, Rio Grande do Sul, Brazil, beginning in April 1998 to July 2011
Funding and conflicts of interest: This work was supported by Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnologico (CNPq), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nivel Superior (CAPES), Clinica Silveira, and Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP). Additional support for data analysis and manuscript preparation provided by Research to Prevent Blindness, Inc., New York (G.N.H.), the Skirball Foundation, Los Angeles, CA (G.N.H.), the Ahmanson Foundation, Los Angeles, CA (F.Y.), and the David May II Endowed Professorship (G.N.H.). Dr. Holland is a recipient of a Research to Prevent Blindness, Inc. Lew R. Wasserman Merit Award. |
Inclusion criteria: · Patients with history of ocular toxoplasmosis · With inactive retinochoroidal scars that were consistent with past episodes of ocular toxoplasmic retinochoroiditis · If they had a history of two or more recurrent episodes of active disease during the prior 5-year period.
Exclusion criteria: · Active intraocular inflammation · were pregnant · had HIV infection · were using any systemic medications · had cataract or other media opacity that prevented visualiszation of the fundus · had other diseases such as syphilis and tuberculosis that could result in retinal or choroidal inflammatory disease · had known allergies to study medication
N total at baseline: TMP/SMX: n=61 No treatment: n=63
Important prognostic factors2: Age ± SD: TMP/SMX: 26.4 ± 10.4 y No treatment: 26.9 ± 11.1 y Age was available for 62/63 patients in the ‘no treatment’ group
Sex: TMP/SMX: 65.5% M No treatment: 57.1% M
Groups comparable at baseline? Yes |
TMP/SMX
Treatment regimen Oral TMP 160 mg, every 3 days
Oral SMX 800 mg, every 3 days
Treatment duration continued for 20 months |
No treatment |
Length of follow-up: 20 months
Loss-to-follow-up: TMP + SMX: 6/61 (9.8%) N (%) Reasons (describe): Four developed mild allergic reactions, 2 lost to follow-up
No treatment: 4/63 (6.3%) N (%) Reasons (describe): not reported
Incomplete outcome data: TMP + SMX: 6/61 (9.8%) N (%) Reasons (describe): Four developed mild allergic reactions, 2 lost to follow-up
No treatment: 4/63 (6.3%) N (%) Reasons (describe): not reported |
Recurrence rate, events/total (%) TMP/SMX: 4/61 (6.6) No treatment: 15/63 (23.8) HR = 0.25 (95% CI: 0.08, 0.75), in favour of TMP/SMX group |
Author’s conclusion: “In summary, our study provides evidence that recurrences of toxoplasmic retinochoroiditis can be reduced by long-term antiparasitic drug therapy and suggests that additional study of this treatment strategy is warranted.”
Limitations of the study: · Patients and outcome assessors not blinded · Study from Southern Brazil where ocular toxoplasmosis is commonly seen and disease tends to be severe, with frequent recurrences à comparable to Dutch situation? |
|
Comparison 1b: TMP/SMX vs. placebo |
|||||||
|
Felix, 2020 |
Type of study: RCT
Setting and country: Campinas, Brazil
Funding and conflicts of interest: The trial was sponsored by the São Paulo Research Foundation (FAPESP), protocol no. 2010/15980-2.
|
Inclusion criteria: · Unilateral active recurrent toxoplasmic retinochoroiditis, defined as a new focal area of necrotizing retinochoroiditis with active inflammation either adjacent to or remote from preexisting retinochoroidal scars, with IgG that was positive for toxoplasmosis
Exclusion criteria: · patients <18 y · were immunocompromised · undergoing immunosuppressive treatment · who had concomitant retinochoroiditis from other causes
N total at baseline: TMP/SMX: n=72 Placebo: n=69
Important prognostic factors2: Age ± SD: TMP/SMX: 32 ± 13 y Placebo: 33 ± 14 y
Sex: TMP/SMX: 50% M Placebo: 43.5% M
Groups comparable at baseline? Yes |
TMP/SMX
All subjects were treated for active toxoplasmic retinochoroiditis with 1 dose of TMP/SMX (160 mg/800 mg) twice daily for 45 days, and all lesions healed after this treatment (there were no treated subjects with unhealed lesions). Subsequently, 10 subjects withdrew from the study. The remaining subjects were randomly assigned.
Treatment regimen 1 dose of TMP/SMX every other day for 311 days |
Placebo
All subjects were treated for active toxoplasmic retinochoroiditis with 1 dose of TMP/SMX (160 mg/800 mg) twice daily for 45 days, and all lesions healed after this treatment (there were no treated subjects with unhealed lesions). Subsequently, 10 subjects withdrew from the study. The remaining subjects were randomly assigned.
Treatment regimen One identical tablet containing starch with no active ingredients every other day for 311 days |
Length of follow-up: at least 72 months
Loss-to-follow-up: TMP/SMX: 10/72 (13.9%) N (%) Reasons (describe): moving to other cities
Placebo: 13/69 (18.8%) N (%) Reasons (describe): moving to other cities
Incomplete outcome data: TMP/SMX: no information N (%) Reasons (describe): no information
Placebo: no information N (%) Reasons (describe): no information |
Probability of recurrence, events/total (%) After 1 y TMP/SMX: 0/72 (0) Placebo: 9/69 (13) RD = -0.13 (95% CI: -0.21, -0.05), in favour of TMP/SMX
After 6 y TMP/SMX: 1/72 (1.4) Placebo: 19/69 (27.5) RD = -0.26 (95% CI: -0.37, -0.15), in favour of TMP/SMX
Note: there were 3 cases of multiple recurrences in the same individual in the placebo group.
|
Author’s conclusion: “TMP/SMX may be used safely for prophylaxis of recurrent toxoplasmic retinochoroiditis and may provide long-term benefits.”
Limitations of the study: · lack of prior evidence-based research to support the dosage used · Study from Southern Brazil where ocular toxoplasmosis is commonly seen and disease tends to be severe, with frequent recurrences à comparable to Dutch situation? |
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
PICO1: PROPHYLACTIC TREATMENT VS. NO TREATMENT |
|||||||
|
Comparison 1a: TMP/SMX vs. no treatment |
|||||||
|
Silveira, 2002 |
Definitely yes
Reason: randomization by using computer-generated random list
|
No information
|
Definitely no
Reason: Patient and outcome assessors not blinded |
Definitely yes
Reason: loss to FU was equal among the 2 groups |
Definitely yes
Reason: All relevant outcomes were reported; |
Definitely yes
Reason: No other problems noted |
Some concerns (recurrence rate)
Reason: patients and outcome assessors not blinded, which could have affected the risk of bias |
|
Comparison 1b: TMP/SMX vs. placebo |
|||||||
|
Fernandes-Felix, 2020 |
No information |
No information |
Definitely yes
Reason: double-masked study, so patients and outcome assessors are blinded. |
Definitely yes
Reason: loss-to-FU is roughly equal between the groups (14% vs. 19%) |
Definitely yes
Reason: All relevant outcomes were reported; |
Definitely yes
Reason: No other problems noted |
LOW (recurrence rate) |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
PICO 1 + 2 |
|
|
Cifuentes-González C, Rojas-Carabali W, Pérez ÁO, Carvalho É, Valenzuela F, Miguel-Escuder L, Ormaechea MS, Heredia M, Baquero-Ospina P, Adan A, Curi A, Schlaen A, Urzua CA, Couto C, Arellanes L, de-la-Torre A. Risk factors for recurrences and visual impairment in patients with ocular toxoplasmosis: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2023 Apr 3;18(4):e0283845. doi: 10.1371/journal.pone.0283845. PMID: 37011101; PMCID: PMC10069780. |
Lack of crucial tabular data needed for this guideline |
|
Fernández Zamora Y, Marinho PM, Dias JRO, Cabral T, Casoy J, Muccioli C, Nascimento H, Belfort R Jr. Long-Term Low-Dose Pyrimethamine Use for the Prevention of Ocular Toxoplasmosis Recurrences: A Cohort Study. Ocul Immunol Inflamm. 2024 Mar 5:1-6. doi: 10.1080/09273948.2024.2321270. Epub ahead of print. PMID: 38441575. |
Cohort study, lack of comparison |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 08-01-2026
Beoordeeld op geldigheid : 08-01-2026
Algemene gegevens
Belangrijkste wijzigingen t.o.v. vorige versie:
- Toevoeging: advies om in het geval van contra-indicatie of intolerantie voor TMP/SMX, in eerste instantie profylactische behandeling met PYR en folinezuur te overwegen.
Toevoeging: definitie van verhoogd risico patiënten
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2023 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met uveitis.
Werkgroep
- Prof. Dr. J. (Joke) de Boer (voorzitter), oogarts, UMC Utrecht (NOG)
- Dr. J.C.E.M. (Josianne) ten Berge, oogarts, Erasmus MC Rotterdam (NOG)
- Dr. M.E.J. (Mirjam) van Velthoven, oogarts, Oogziekenhuis Rotterdam (NOG)
- Dr. F. (Fahriye) Hakan-Groen, oogarts-in-opleiding, Erasmus MC Rotterdam (NOG)
- Dr. A.J.W. (Anne-Mieke) Haasnoot, oogarts, Deventer Ziekenhuis (NOG)
- Prof. Dr. I.E. (Irene) van der Horst-Bruinsma, reumatoloog, Radboud UMC Nijmegen (NVR)
- Dr. S.M. (Saskia) Rombach, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC Rotterdam (NIV)
- Drs. J.F. (Joost) Swart, kinderreumatoloog en -immunoloog, WKZ/UMC Utrecht (NVK)
- Dr. J.D.F. (Jolanda) de Groot-Mijnes, klinisch microbioloog, UMC Utrecht (NVMM)
- J. (Jessica) Rijnboutt, patiëntvertegenwoordiger, Oogvereniging
Klankbordgroep
- Dr. J.J. (Jan-Jelrik) Oosterheert, internist-infectioloog, UMC Utrecht (NIV)
- Drs. W. (Wineke) Armbrust, kinderarts-kinderreumatoloog-immunoloog, UMC Groningen (NVK)
Met ondersteuning van
- E. (Esther) van der Bijl, informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. A. (Astrid) Balemans, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. W. (Willemijn) de Ridder, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot september 2023)
- Dr. A.C. (Anniek) van ‘t Veld, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf november 2023)
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Actie |
|
Joke de Boer (voorzitter richtlijn) |
Oogarts UMCU |
Voorzitter commissie kwaliteit NOG |
Geen |
1) Uveitis bij kinderen, financiers: |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Anne-Mieke Haasnoot |
Oogarts Deventer Ziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Fahriye Hakan-Groen |
AIOS Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Irene van der Horst-Bruinsma |
Afdelingshoofd reumatologie, Radboud UMC |
Geen |
Betaalde adviseurschappen/disclosures > 2 jaar geleden gestopt:
|
Financier 1: Reuma Nederland Inhoud onderzoek 2: Seks differences in efficacy of biologicals in AxSpA |
Geen |
Geen |
Geen restricties (gefinancierde onderzoeken gaan over axiale spondyloartritis) en betaalde adviseurschappen zijn > 2 jaar geleden beeindigd.
|
|
Jolanda de Groot-Mijnes |
Klinisch microbioloog/MMM UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
Unieke expertise op het gebied van laboratorium diagnostiek van uveitis, met name detectie van lokale antistofproductie (GWC). |
Geen |
Geen restricties |
|
Mirjam van Velthoven |
Oogarts – Oogziekenhuis, Rotterdam, betaald (via CMOR) |
Geen |
Sprekersvergoeding van Roche (2024), Bayer (2025), onderwerpen anders dan uveitis; in 2023 presentatie voor Canon over OCT beeldvorming (niet vergoed). |
1) PI in Meerkat studie (Roche, intravitreaal IL-6 remmer bij uveitis maculaoedeem); inclusie 3 patienten; vergoeding voor inzet personeel en onkosten onderzoeksinstituut (ROI) en apotheek ; 2) per 2024/2025 financiering wetenschappelijk onderzoek over scleritis en multifocale choroiditis; financierders: SWOO, Henkes, RSB, Oogfonds, Fischer, LSBS en Dedert Legaat (OZR). Begeleiding als co-promotor is in-kind. |
Nee |
Geen |
Geen restricties, presentatie houdt geen verband met de richtlijn |
|
Josianne ten Berge |
Oogarts – Erasmus MC |
Geen |
Presentatie (retinaquiz) verzorgd op 27-11-2023, persoonlijke vergoeding ontvangen van ABBVIE. Onderwerpen van de presentatie waren 1. dexamethasonimplantaat bij diabetisch macula oedeem, zoals vermeld in de richtlijn en 2) diagnosestelling en beloop van uveitis bij oculaire tuberculose |
per 2024/2025 financiering wetenschappelijk onderzoek over scleritis; financierders: SWOO, Henkes, RSB. Begeleiding als co-promotor is in-kind. |
Geen |
Geen |
Geen restricties, deel in presentatie dat over uveitis ging, komt niet in de richtlijn aan bod |
|
Saskia Rombach |
Internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Joost Swart |
Kinderreumatoloog-immunoloog WKZ/UMC Utrecht |
Geen |
Betaald adviseursschap Amgen (€1400 in 2021) |
Sponsored by Pfizer (€43.000)
|
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Jessica Rijnboutt |
Hogeschool Utrecht - docent en afstudeerbegeleider bij opleiding Farmakunde - betaald |
Oogvereniging - lid Kernteam Uveïtis - onbetaald
|
Geen |
Geen |
Rol bij Oogvereniging als lid kernteam Uveïtis
|
Geen |
Geen restricties |
|
Jan-Jelrik Oosterheert |
Infectioloog UMCU |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Wineke Armbrust |
Kinderarts-kinderreumatoloog-immunoloog, UMCG |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van de Oogvereniging in de werkgroep. Ze zijn uitgenodigd voor het inbrengen van knelpunten en de afgevaardigde heeft in de werkgroep plaatsgenomen. De ingebrachte knelpunten zijn besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kop ‘waarden en voorkeuren van patiënten en naasten’). De conceptmodules zijn tevens voor commentaar voorgelegd aan de Oogvereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
| Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Profylactische behandeling van recidiverende toxoplasmose chorioretintis |
Geen financiële gevolgen |
Uitkomst 1 |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met uveitis. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodules (NOG, 2016 en vervolgens gedeeltelijk herzien in 2020) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NOG, NIV, NVR, Oogvereniging, OVN, NVMM, NVK en VIG via de need-for-update van het cluster Oog. Een terugkoppeling van de need-for-update van het cluster Oog richtlijn Uveitis is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 (2023). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Algemene informatie
|
Cluster/richtlijn: Uveitis - UV2 Toxoplasmose chorioretinitis PICO 1&2 |
|
|
Uitgangsvraag/modules: Wat is de meest effectieve medicamenteuze behandeling van toxoplasmose chorioretinitis? (prophylactic treatment versus no prophylactic treatment) |
|
|
Database(s): Embase.com, Ovid/Medline |
Datum: 28-3-2024 |
|
Periode: vanaf 2020 |
Talen: geen restrictie |
|
Literatuurspecialist: Esther van der Bijl |
Rayyan review: https://rayyan.ai/reviews/979863 |
|
BMI-zoekblokken: voor verschillende opdrachten wordt (deels) gebruik gemaakt van de zoekblokken van BMI-Online https://blocks.bmi-online.nl/ Bij gebruikmaking van een volledig zoekblok zal naar de betreffende link op de website worden verwezen. |
|
|
Toelichting: Voor deze vraag is gezocht op de elementen toxoplasmose chorioretinitis AND prophylactic treatment.
à De volgende sleutelartikelen worden gevonden met deze search:
|
|
|
Te gebruiken voor richtlijntekst: In de databases Embase.com en Ovid/Medline is op 28 maart 2024 systematisch gezocht naar systematische reviews, RCTs en observationele studies over de meest effectieve medicamenteuze behandeling van toxoplasmose chorioretinitis. De literatuurzoekactie leverde 75 unieke treffers op. |
|
Zoekopbrengst
|
|
EMBASE |
OVID/MEDLINE |
Ontdubbeld |
|
SR |
17 |
4 |
18 |
|
RCT |
7 |
4 |
10 |
|
Observationeel |
46 |
12 |
47 |
|
Totaal |
70 |
20 |
75* |
*in Rayyan
Zoekstrategie
Embase.com - 28-3-2024
|
No. |
Query |
Results |
|
#1 |
'ocular toxoplasmosis'/exp OR (('toxoplasmosis'/exp OR 'toxoplasma'/exp) AND ('choroiditis'/exp OR 'chorioretinitis'/exp OR 'retinitis'/exp OR 'uveitis'/exp)) OR (((eye* OR ocul* OR ophthalmic OR retina* OR uveitis OR panuveitis OR chorioiditis OR choroiditis OR chorioretinitis OR retinitis OR choroidoretinitis OR chorioretin* OR retinochoroiditis) NEAR/3 (toxoplasm* OR gondi*)):ti,ab,kw) |
4069 |
|
#2 |
'prophylaxis'/exp OR 'antibiotic prophylaxis'/exp OR 'cotrimoxazole'/exp OR 'azithromycin'/exp OR 'sulfadiazine'/exp OR 'pyrimethamine'/exp OR 'pyrimethamine sulfadiazine'/exp OR 'pyrimethamine plus sulfadoxine'/exp OR (((preventive OR protective) NEAR/3 (treatment* OR therap* OR measure* OR strateg* OR effect* OR approach* OR medicat* OR management OR antibiotic*)):ti,ab,kw) OR ((pyrimethamine NEAR/2 sulfadoxine):ti,ab,kw) OR prophylaxis:ti,ab,kw OR prophylactic:ti,ab,kw OR cotrimoxazole:ti,ab,kw OR azithromycin:ti,ab,kw OR sulfadiazine:ti,ab,kw OR pyrimethamine:ti,ab,kw OR 'cotrim':ti,ab,kw OR 'cotrimoxazole':ti,ab,kw OR 'trimethoprim sulfamethoxazole':ti,ab,kw OR 'trimethoprim sulphamethoxazole':ti,ab,kw OR 'trimethoprimsulfamethoxazole':ti,ab,kw OR 'sulfamethoxazole trimethoprim':ti,ab,kw OR bactrim:ti,ab,kw OR 'tmp-smx':ti,ab,kw OR 'fansidar':ti,ab,kw OR 'laridox':ti,ab,kw OR 'madomine':ti,ab,kw OR 'methamar':ti,ab,kw OR 'pyralfin':ti,ab,kw OR 'rimodar':ti,ab,kw OR 'suldox':ti,ab,kw OR 'sulfadoxine pyrimethamine':ti,ab,kw OR 'vivaxine':ti,ab,kw OR 'pyrimethamine sulfadiazine':ti,ab,kw OR 'pyrimethamine sulphadiazine':ti,ab,kw OR 'sulfadiazine pyrimethamine':ti,ab,kw |
1839014 |
|
#3 |
#1 AND #2 |
1145 |
|
#4 |
#3 AND [2020-2024]/py NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp) |
159 |
|
#5 |
'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly*:ti,ab OR 'meta analy*':ti,ab OR metanaly*:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati* OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview*)):ti,ab) OR ((systemic* NEAR/1 review*):ti,ab) OR (((systemati* OR literature OR database* OR 'data base*') NEAR/10 search*):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic*) NEAR/3 search*):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review*):ti,ab) AND (search*:ti,ab OR database*:ti,ab OR 'data base*':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source*':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source*':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes*)):ti) OR ((((critical* OR rapid*) NEAR/3 (review* OR overview* OR synthes*)):ab) AND (search*:ab OR database*:ab OR 'data base*':ab)) OR metasynthes*:ti,ab OR 'meta synthes*':ti,ab |
1014761 |
|
#6 |
'clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti |
4001894 |
|
#7 |
'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) |
8148922 |
|
#8 |
'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label*':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat* NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo*:ti,ab,kw OR 'sham-control*':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom*:ti,ab,kw OR 'non-random*':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment*':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group*':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control*)):ti,ab,kw) OR ((match* NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patient* OR subject* OR participant*)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor* OR match*)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar*:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort*:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal*:ti,ab,kw OR prospective*:ti,ab,kw OR retrospective*:ti,ab,kw OR observational*:ti,ab,kw OR 'cross sectional*':ti,ab,kw OR cross?ectional*:ti,ab,kw OR multicent*:ti,ab,kw OR 'multi-cent*':ti,ab,kw OR consecutive*:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup*:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar*:ti,ab,kw OR 'odds ratio*':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio*':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab))) |
14950578 |
|
#9 |
#4 AND #5 – SR’s |
17 |
|
#10 |
#4 AND #6 NOT #9 – RCT’s |
7 |
|
#11 |
#4 AND (#7 OR #8) NOT (#9 OR #10) – Observationele studies |
46 |
|
#12 |
#9 OR #10 OR #11 |
70 |
Ovid/Medline - 28-3-2024
|
# |
Searches |
Results |
|
1 |
exp Toxoplasmosis, Ocular/ or ((exp Toxoplasmosis/ or exp Toxoplasma/) and (exp Choroiditis/ or exp Chorioretinitis/ or exp Retinitis/ or exp Uveitis/)) or ((eye* or ocul* or ophthalmic or retina* or uveitis or panuveitis or chorioiditis or choroiditis or chorioretinitis or retinitis or choroidoretinitis or chorioretin* or retinochoroiditis) adj3 (toxoplasm* or gondi*)).ti,ab,kf. |
2891 |
|
2 |
exp Antibiotic Prophylaxis/ or exp Trimethoprim, Sulfamethoxazole Drug Combination/ or exp Azithromycin/ or exp Sulfadiazine/ or exp Pyrimethamine/ or ((preventive or protective) adj3 (treatment* or therap* or measure* or strateg* or effect* or approach* or medicat* or management or antibiotic*)).ti,ab,kf. or (pyrimethamine adj2 sulfadoxine).ti,ab,kf. or prophylaxis.ti,ab,kf. or prophylactic.ti,ab,kf. or cotrimoxazole.ti,ab,kf. or azithromycin.ti,ab,kf. or sulfadiazine.ti,ab,kf. or pyrimethamine.ti,ab,kf. or cotrim.ti,ab,kf. or cotrimoxazole.ti,ab,kf. or trimethoprim sulfamethoxazole.ti,ab,kf. or trimethoprim sulphamethoxazole.ti,ab,kf. or trimethoprimsulfamethoxazole.ti,ab,kf. or sulfamethoxazole trimethoprim.ti,ab,kf. or bactrim.ti,ab,kf. or tmp-smx.ti,ab,kf. or fansidar.ti,ab,kf. or laridox.ti,ab,kf. or madomine.ti,ab,kf. or methamar.ti,ab,kf. or pyralfin.ti,ab,kf. or rimodar.ti,ab,kf. or suldox.ti,ab,kf. or sulfadoxine pyrimethamine.ti,ab,kf. or vivaxine.ti,ab,kf. or pyrimethamine sulfadiazine.ti,ab,kf. or pyrimethamine sulphadiazine.ti,ab,kf. or sulfadiazine pyrimethamine.ti,ab,kf. |
493603 |
|
3 |
1 and 2 |
433 |
|
4 |
limit 3 to yr="2020 -Current" |
57 |
|
5 |
4 not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) |
55 |
|
6 |
meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly*).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data-base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review*) and (search* or database* or data-base*)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source*") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source*" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review* or overview* or synthes*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synthes*)) and (search* or database* or data-base*)).ab. or (metasynthes* or meta-synthes*).ti,ab,kf. |
735423 |
|
7 |
exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw. |
2706308 |
|
8 |
Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies] |
4685975 |
|
9 |
Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label*" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat* adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control*" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind* or masked)) or nonrandom* or "non-random*" or "quasi-experiment*" or "parallel group*" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case* adj6 (matched or control*)) or (match* adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patient* or subject* or participant*)) or (propensity adj6 (scor* or match*))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust*).ti,ab. or (versus or vs or compar*).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort* or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent*' or consecutive*).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar*).ti,ab,kf. or ('odds ratio*' or 'relative odds' or 'risk ratio*' or 'relative risk*' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.)) |
5653155 |
|
10 |
5 and 6 – SR’s |
4 |
|
11 |
(5 and 7) not 10 – RCT’s |
4 |
|
12 |
(5 and (8 or 9)) not (10 or 11) – Observationele studies |
12 |
|
13 |
10 or 11 or 12 |
20 |