Medicatie met anticholinergische werking

Placebogecontroleerde studies van medicamenten met anticholinergische werking Darifenacine

In twee dubbelblind uitgevoerde RCT’s (n=398, n=561; 85 respectievelijk 84% vrouwen) werd darifenacine (extended release) onderzocht bij patiënten met aandrangincontinentie, urgency en frequency (Haab 2004, Steers 2005). In beide studies was na 12 weken met darifenacine-toediening van 7,5-15 mg significant meer verbetering te zien wat aandrangincontinentie, mictiefrequentie, aandrangepisodes en ernst ervan betreft dan met een placebo. Het aantal incontinentie-episodes werd met darifenacine gereduceerd met 62- 73% (placebo: 49-56% reductie), de mictiefrequentie met 15-19% (placebo: 8-10%), en voor drang met 28-29% (placebo: 11-13%). Bijwerkingen die frequenter optraden in de experimentele dan in de placebogroep waren: obstipatie (14-21% vs circa 7%), droge mond (19-31% vs 9%) en hoofdpijn (4-7% vs 2-5%).

In een RCT (n=439; percentage vrouwen niet vermeld) werd gevonden dat toediening van darifenacine (in een dosering van 15 mg eenmaal daags) na 12 weken resulteerde in een significante afname van het aantal aandrangincontinentie-episodes (-12,6 per week vs 9,8 per week [placebogroep]) (Zinner 2006). In de experimentele groep traden bij 64% van de patiënten bijwerkingen op tegen 50% in de placebogroep. De belangrijkste bijwerkingen waren: droge mond (29% vs 6%), obstipatie (18% vs 5%), urineweginfectie (10% vs 8%), dyspepsie (8% vs 2%), hoofdpijn (6% vs 2%), diarree (4% vs 4%), misselijkheid (4% vs 2%).

Flavoxaat

In een dubbelblind uitgevoerde cross-over RCT (n=19) bij vrouwen met aandrang- incontinentie werd flavoxaat vergeleken met emeproniumbromide en een placebo, alle in een dosering van viermaal daags (Meyhoff 1983). Na 14 dagen bleken er geen verschillen in het aantal incontinentie-episodes. De meest voorkomende bijwerkingen waren droge mond (5-7%), misselijkheid of zuurbranden (2-7%).

In een dubbelblind uitgevoerde RCT (n=27) bij vrouwen met sensorische en/of motorische urge werd een dagelijkse dosering van 600 mg flavoxaat vergeleken met een van 1200 mg (Milani 1988). Symptomen (urgency, frequency, enuresis, incontinentie, dysurie) werden gescoord op een schaal van 0 tot 2; er werden geen resultaten gerapporteerd ten aanzien van individuele symptomen, wel werd vermeld dat de totale scores in beide groepen verminderden (-3,3 vs -3,5) ten opzichte van de baseline scores (6,5 vs 5,7). In beide groepen had 22% last van misselijkheid.

Tricyclische antidepressiva (waaronder imipramine en amitryptiline)

Er zijn geen gerandomiseerde placebogecontroleerde studies gevonden waarin imipramine of amitriptyline in verband met UI zijn onderzocht. Er werd alleen een dubbelblind uitgevoerde cross-over RCT gevonden waarin vrouwen met een overactieve blaas en frequency, aandrang of aandrangincontinentie, die niet goed op andere medicatie reageerden - met name die met anticholinergische werking - gedurende 3 weken doxepine kregen in een dosis van 50-75 mg (Lose 1989). In vergelijking met placebo gaf doxepine een aanzienlijk grotere reductie in het aantal nachtelijke incontinentie-episodes (0% vs 100%), maar niet in het aantal incontinentie-episodes overdag of in de 1-uurs padtest. Doxepine gaf aanzienlijk meer bijwerkingen dan een placebo (68% vs 16%). Belangrijkste bijwerkingen waren: vermoeidheid (8/19), droge mond (8/19), duizeligheid (4/19).

Oxybutynine

In vier RCT’s werden verschillende toedieningswijzen en/of doseringen van oxybutynine gedurende een periode van 8 tot 12 weken - oraal in drie en transdermaal in een - en tolterodine onderzocht (Abrams 1998 [N=293, 76% vrouwen], Drutz 1999 [N=277, 77% vrouwen], Dmochowski 2003 [N=361, 93% vrouwen], Homma 2003 [N=605, 70% vrouwen]). Het betreft patiënten met een overactieve blaas en met aandrangincontinentie. In drie van de vier studies verminderde het aantal incontinentie-episodes significant ten opzichte van placebo; de reductie was 46-77% vs 19-46%. Gerapporteerde bijwerkingen betreffen vooral een droge mond.

In een dubbelblind uitgevoerde RCT (n=520, 92% vrouwen) bij vrouwen met aandrang- incontinentie en frequency, van wie 66% gemengde incontinentie had, werd transdermaal toegediende oxybutynine, in een dosering van 1,3, 2,6 en 3,9 mg, geëvalueerd (Dmochowski 2002). Alleen bij de groep die 3,9 mg kreeg vond een significante reductie plaats van het aantal incontinentie-episodes ten opzichte van een placebo: -22 per week versus -19 per week. Meest gerapporteerde bijwerking betreft een droge mond en reacties op de plaats van toediening.

Solifenacine

In een dubbelblind opgezette RCT (n=225, 60% vrouwen) is bij vrouwen met een overactieve blaas en aandrangincontinentie het effect van diverse doses (2,5; 5; 10; 20 mg eenmaal daags) solifenacine nagegaan in vergelijking met een placebo en 2 mg tolterodine (tweemaal daags) (Chapple 2004a). Na vier weken behandeling bleek geen significant verschil in het aantal incontinentie-episodes tussen de verschillende dosesgroepen solifenacine en placebo: een reductie van 41-58% vs 17%. Wel was er een significant verschil in de kwaliteit van levenscore (CONTILIFE) ten gunste van solifenacine: een reductie van 18-33% vs 8%. Bijwerkingen, die dosisgerelateerd waren, betroffen vooral een droge mond, obstipatie, wazig zien.

In twee dubbelblind uitgevoerde, 12 weken durende RCT’s (n=907, 82% vrouwen; n=1081, 75% vrouwen) werden twee doses (5 mg en 10 mg, beide eenmaal daags) vergeleken met een placebo bij vrouwen met een overactieve blaas van wie 47-63% ook aandrang­incontinentie had (Chapple 2004b, Cardozo 2004a).Voor de groep van vrouwen met aandrangincontinentie vond een van de studies voor beide doses een significant grotere reductie van het aantal incontinentie-episodes dan voor een placebo: 63/57% vs 43% (Cardozo 2004a). De andere studie rapporteerde voor vrouwen met aandrangincontinentie een reductie van het aantal incontinentie-episodes van 65/63% (Solifenacine) vs 40% (placebo) (Chapple 2004b). Bijwerkingen die vaker werden gevonden in de behandel- dan in de placebogroep in beide studies zijn: droge mond, obstipatie en wazig zien. In een vervolgstudie op beide studies, opgezet als patiëntenserie, bleek bij behandeling gedurende 1 jaar dat het effect gehandhaafd bleef gezien een teruggang van het aantal incontinentie- episodes (per 24 uur) met 0,13, of 1,74 als gemiddeld verschil tussen week 12 en week 52 (Haab 2005).

Tolterodine

In drie dubbelblind uitgevoerde RCT’s (n=177, 65% vrouwen; n=242, 75% vrouwen; n=252, 79% vrouwen) werd gedurende een behandeling van 4 weken bij een groep patiënten met urinefrequentie en aandrang, van wie 72-75% aandrangincontinentie had, het effect van toediening van 1 en 2 mg tolterodine vergeleken met een placebo (Malone-Lee 2001a, Jonas 1997, Jacquetin 2001). Een van de studies vond voor beide doses een significante reductie van het aantal incontinentie-episodes in vergelijking met een placebo: 0,3/0,7 per 24 uur vs 0 per 24 uur (Malone-Lee 2001a). Een droge mond (30/48 vs 9%) was de belangrijkste bijwerking. Een andere studie vond een grotere (significante) reductie met beide doses : 41/41% vs 17% per 24 uur (Jacquetin 2001). Ook hier was een droge mond (21/34 vs 6%) de meest voorkomende bijwerking. De derde studie rapporteerde slechts urodynamische parameters: volume bij 1^e contractie (47/63 vs 29%) en maximale cystometrische capaciteit (7/16 vs 1%) namen in de behandelgroep significant meer toe dan in de placebogroep (Jonas 1997). Bij 8-10% van de patiënten in de behandelgroep was sprake van een droge mond; in de controlegroep was dit 2%.

Na voltooiing van de hiervoor beschreven drie studies werd patiënten een vervolg- behandeling aangeboden met 2 mg tolterodine (tweemaal daags) gedurende 12 maanden (Abrams 2001). Van deze patiëntenserie voltooide 62% de behandeling, terwijl bij 23% de dosis werd teruggebracht tot 1 mg (tweemaal daags). Het aantal incontinentie-episodes verminderde met 45%. Van de patiënten had 44% last van een droge mond.

In een dubbelblind uitgevoerde RCT (n=316, 75% vrouwen) waarin bij een groep van mannen en vrouwen met een overactieve blaas, van wie 88% aandrangincontinentie had, toediening van 1 en 2 mg tolterodine gedurende 12 weken werd geëvalueerd, bleek het aantal incontinentie-episodes in de behandelgroepen niet significant afgenomen ten opzichte van de controlegroep (43/50 vs 37%) (Millard 1999). Wel was er sprake van een significante subjectieve verbetering (41/59 vs 38%).

In de vier RCT’s met een behandelduur van 8-12 weken die primair tot doel hadden oxybutynine met tolterodine te vergelijken (zie hiervoor) kwamen ook placebogroepen voor. Deze studies lieten in het algemeen een reductie van het aantal incontinentie-episodes zien met 46-77% (placebogroepen: 19-46%), en subjectieve verbeteringspercentages van 38- 73% (placebogroepen: 22-53%).

Tolterodine (extended release)

In een dubbelblind uitgevoerde, multi-center RCT (n=1529, 81% vrouwen) werden 2 vormen van tolterodine (2 mg tolterodine tweemaal daags en 4 mg tolterodine (extended release) eenmaal daags) bij een groep patiënten met urinefrequency en aandrangincontinentie, en merendeels ouder dan 65 jaar, geëvalueerd (Van Kerrebroeck 2001, Swift 2003, Zinner 2002, Chancellor 2000, Landis 2004, Pleil 2001, Kelleher 2002). In beide tolterodinegroepen werd significant meer verbetering gezien in het aantal incontinentie-episodes (46/53%) vergeleken met de placebogroep (30%). Er bleek geen verschil in effectiviteit van de medicatie tussen oudere (65+) en jongeren patiënten. Een droge mond als bijwerking werd significant minder gezien in de groep die met tolterodine (extended release) vergeleken met tolterodine of placebo (23 vs 30 vs 8%).

Na voltooiing van deze multicenter RCT werd patiënten een 12 maanden durende vervolgbehandeling met 4 mg tolterodine (extended release) aangeboden (Kreder 2002). 71% maakte de behandeling af (n=1077; 82% vrouwen). Het aantal incontinentie-episodes nam (ten opzichte van maand 0) met 83% af. De meest voorkomende bijwerking (13%) was een droge mond.

In een dubbelblind uitgevoerde RCT (n=854) werd tolterodine (extended release; 4 mg eenmaal daags gedurende 8 weken) vergeleken met een placebo bij vrouwen met gemengde incontinentie, waarbij aandrangincontinentie overheerst (Khullar 2004). Er trad een significante vermindering op van het aantal incontinentie-episodes ten opzichte van placebo (60% vs 37%), idem voor het aantal urgency-episodes (34% vs 16%). 20% van de patiënten die tolterodine kregen had last van een droge mond tegen 8% in de placebogroep.

Vergelijking van geneesmiddelen met anticholinergische werking

Er zijn veel studies verricht waarin de relatieve effectiviteit en bijwerkingen zijn onderzocht.

In Tabel 3.1 zijn diverse uitkomsten van deze studies samengevat.

Uit de in de tabel verzamelde gegevens blijken geen klinisch relevante verschillen in effectiviteit van geneesmiddelen met anticholinergische werking. Wat bijwerkingen aangaat lijkt het er sterk op dat met name een droge mond vaker voorkomt bij oraal toegediende oxybutynine dan bij oxybutynine transdermaal en tolterodine.

In een recente Cochrane review (Roxburgh 2007) zijn medicijnen met anticholinergische werking vergeleken met diverse andere medicijnen (tricyclische antidepressiva, alfa adrenerge agonisten, calciumkanaalblokkers) bij patiënten met een overactieve blaas. In de meeste gevallen (9 van de 12 trials) betrof het een vergelijking tussen anticholinergica en flavoxaat. Twee daarvan vergeleken flavoxaat met een in Nederland verkrijgbaar anticholinergicum, te weten oxybutynine. In beide cross-over studies waren alleen vrouwen opgenomen. Een studie (Milani 1993) is reeds opgenomen in Tabel 3.1. Ook de andere studie vond geen significant verschil. Beide studies vonden minder bijwerkingen met flavoxaat.

In een recente Cochrane review is bij patiënten met een overactieve blaas de effectiviteit van anticholinergica versus placebo nagegaan (Nabi 2006). In de meeste trials waren zowel mannen als vrouwen van alle leeftijdsgroepen opgenomen. De studieomvang varieerde van 6 tot ruim 1500.

Aan het einde van de behandelperiode was het relatieve voordeel qua genezing of verbetering 1,39 (95% BI: 1,28 - 1,51), het gewogen gemiddelde verschil in incontinentie- episodes per 24 uur -0,54 (95% BI: -0,67 - -0,41) en gewogen gemiddelde verschil in aantal malen per 24 uur ledigen van de blaas -0,69 (95% BI: -0,84 - -0,54).

Het relatieve risico op complicaties (droge mond) ten gevolge van gebruik van anticholinergica bedraagt 3,00 (95% BI: 2,70 - 3,34). Leeftijd, sekse, diagnose, of type medicijn waren op grond van de resultaten van een sensitiviteitsanalyse niet van invloed op de uitkomsten.

Oestrogenen

Er werden vier systematische reviews gevonden over de behandeling van UI en/of een overactieve blaas met oestrogenen (Moerehr 2003, Cardozo 2004b, Fantl 1994, Al Badr 2003). De reviews zijn op verschillende tijstippen gepubliceerd en verschillen voor wat betreft de onderzoeksvragen die erin beantwoord worden. Daarom werden de studies uit de review individueel bekeken samen met andere relevante RCT’s.

Intravaginale oestrogenen

Vijf RCT’s evalueerden het gebruik van intravaginale oestrogenen bij UI en/of andere uro­logische symptomen.

Twee RCT’s includeerden vrouwen met stressincontinentie (Dessole 2004, Henalla 1989). Eén studie rapporteerde na zes maanden een significante subjectieve verbetering in de groep met intravaginale oestriol in vergelijking met placebo (68% versus 16%, n=88). In de andere RCT werd geen vergelijking gemaakt tussen de groep met geconjugeerde oestrogenen zalf en de controlegroep; genezingspercentages na 3 maanden waren 12% versus 0% (n=24).

Eén RCT vergeleek het gebruik van intravaginale oestrogenen (vaginale ring met oestradiol versus pessaria met oestriol) bij vrouwen met urgency, frequency en stress- of aandrangincontinentie (Lose & Englev 2000). Er werden geen significante verschillen gevonden na 6 maanden behandeling in subjectief ervaren verbetering en (subjectief ervaren) genezing van urgency, frequency, nycturie, aandrang- en stressincontinentie. Subjectief ervaren genezing varieerde van 51% tot 61% en objectieve genezing van 27% tot 44% (n=251).

In twee placebo gecontroleerde RCT’s werden intravaginale oestrogenen gebruikt voor de behandeling van urogenitale symptomen (Simunic 2003, Eriksen & Rasmussen 1992). De volgende resultaten werden gerapporteerd:

• De prevalentie van UI en frequency/nycturie waren na 1 jaar meer verlaagd bij intravaginale oestrogeentabletten dan bij placebo (prevalentie UI -18% versus -10%; prevalentie frequency/nycturie -38% versus -10% ). Er werden echter geen analyse uitgevoerd om het verschil tussen de groepen te berekenen. Bij de baselinemeting had 28% van de vrouwen UI en 43% frequency/nycturie (n=1612).
• Vrouwen met urologische symptomen (41-53%) rapporteerden een significante verbetering van symptomen (frequency, dysurie, aandrang- of stressincontinentie) bij de behandeling met intravaginale oestradiol ten opzichte van placebo (63% versus 32%, n=164).

Systemische oestrogenen voor UI of overactieve blaas

Drie RCT’s evalueerden orale oestrogenen voor de behandeling van stressincontinentie na drie en zes maanden (Fantl 1996, Jackson 1999, Wilson 1987). De oestrogenen die werden geëvalueerd waren geconjugeerd paarden oestrogeen (CEE) met medroxyprogesterone acetaat (MPA) gedurende 10 daagse cycli, oestradiol en estrone. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen oestrogeen en placebo groepen voor incontinentie- episodes, padtest, frequency, QOL, subjectieve verbetering en objectieve genezing.

Twee RCT’s evalueerden systemische oestrogenen voor de behandeling van stress- of aandrangincontinentie (Cardozo 1993, Rufford 2003). Eén studie (n=40) rapporteerde geen verschil tussen subcutaan toegediende oestradiol of een placebo implantaat in subjectieve uitkomsten (ervaren genezing, incontinentie-episodes, frequency) na zes maanden behandeling. In de andere studie (n=56) werden verbeteringen gerapporteerd voor inconti- nentie-episodes, frequency en urgency na drie maanden behandeling met orale oestriol en placebo. Er werden echter geen verschillen gerapporteerd tussen de groepen.

Een andere RCT evalueerde CEE+MPA bij vrouwelijke verpleeghuisbewoners die incontinent waren (Ouslander 2001). Er waren geen significante verschillen tussen de CEE+MPA groep en de placebogroep voor urinelekkage en blaascapaciteit. Er werden echter alleen data geanalyseerd van 21 van de 32 gerandomiseerde vrouwen die de behandeling zes maanden volhielden

Bijwerkingen (veelal ongebruikelijk) in de studies met intravaginale oestrogenen zijn vaginale irritatie of ongemak, brandend gevoel en jeuk), pijn in de borst en vaginaal bloedverlies of vaginale afscheiding. In één studie werd gerapporteerd dat geen systemische bijwerkingen optraden (Dessole 2004; Lose&Englev 2000; Simunic 2003).

Systemische oestrogenen bij urogenitale symptomen

Drie RCT’s die primair de effecten van systemische oestrogenen op de symptomen van vaginale atrofie evalueerden, rapporteerden enkelen resultaten voor incontinentie. (Walter 1978, Samsioe 1985, Molander 1990). Eén van de studies (n=29) vergeleek orale oestradiol en estriol met een placebo bij vrouwen met stress-, of gemengde incontinentie. Na vier maanden rapporteerden de experimentele groep een hoger percentage genezing. Er werden echter geen baseline data gerapporteerd. Een andere RCT (n=34) vergeleek orale oestriol met een placebo bij vrouwen met stress-, aandrang-, en gemengde incontinentie. De duur van de studie was onduidelijk (drie of zes maanden) en er werd alleen gerapporteerd dat de symptomen verminderden in een meerderheid van de vrouwen met aandrang-, of gemengde incontinentie.

Studies die hormoonvervangende therapie voor andere indicaties evalueren

Het resultaat van een RCT (Hulley 1998) die werd uitgevoerd om de voordelen en risico’s van hormoonvervangende therapie te evalueren, is geanalyseerd op incontinentie uitkomsten (Grady 2001). In de RCT (n=1525), die CEE+MPA met een placebo vergeleek, had 55% van de vrouwen stress-, aandrang-, of gemengde incontinentie bij de baseline meting. Na vier jaar behandeling rapporteerden significant minder vrouwen in de hormoonvervangende therapie groep verbetering en significant meer vrouwen een verslechtering van UI symptomen vergeleken met de placebo groep. Er waren significant meer incontinentie-episodes in de groep met hormoonvervangende therapie in vergelijking met de placebo groep).

Van de vrouwen die werden geïncludeerd in de Women’s Health Initiative (WHI) RCT (CEE+MPA versus placebo (Rossouw 2002) of CEE versus placebo (Anderson 2004)) was 85% incontinent bij de baseline meting en na 1 jaar (n=23.296). Bij de vrouwen die aan het begin incontinent waren (35%) was het relatieve risico van de incidentie van elke type UI na 1 jaar significant hoger in de CEE+MPA en CEE groep vergeleken met placebo. Indien de relatieve risico’s van elke type UI afzonderlijk werd bekeken, waren alle resultaten significant behalve voor aandrangincontinentie in de CEE+MPA groep versus placebo. Het relatieve risico voor de verergering van UI (incontinentie-episodes, beperking van dagelijkse activiteiten, mate van hinder) was ook significant hoger voor hormoonvervangende therapie vergeleken met een placebo (Hendrix 2005). In een andere RCT waarin CEE met raloxifene werd vergeleken bij vrouwen in de menopauze voor de preventie van osteoporose, rapporteerden minder vrouwen in de CEE groep verbetering van bestaande UI (Goldstein 2005).

Bijwerkingen die werden gerapporteerd bij systemisch toegediende oestrogenen waren gevoeligheid van de mammae, vaginaal bloedverlies en verergering van vaginale afscheiding (Ouslander 2001, Rufford 2003, Simunic 2003). In twee RCT’s werd gerapporteerd dat er geen bijwerkingen waren (Cardozo 1993, Walter 1978). In vier RCT’s werden de bijwerkingen niet gerapporteerd (Fantl 1996, Jackson 1999, Samsioe 1985, Molander 1990). In de HERS studie was het risico op een veneuze tromboembolie significant hoger in de CEE+MPA groep vergeleken met een placebo (Hulley 1998). In de WHI studies was het risico op een beroerte significant hoger in de CEE+MPA groep (gemiddelde follow-up 5,2 jaar) en in de CEE groep (follow-up gemiddeld 6,8 jaar) vergeleken met een placebo (Rossouw 2002, Anderson 2004). Het risico op coronaire hartziekte, veneuze tromboembolie en invasieve borstkanker was ook significant hoger in de CEE+MPA groep vergeleken met de placebo groep (Rossouw 2002).