In internationale en nationale richtlijnen worden verschillende adviezen gegeven met betrekking tot het gebruik van FeNO (fractional exhaled nitric oxide, of uitgeademende stikstofoxide) meting in het diagnostisch traject van patiënten welke worden verdacht van astma. In de meeste richtlijnen wordt beschreven dat het gebruik van FeNO in het diagnostisch traject in de ‘algemene astmapopulatie’ wordt afgeraden, maar dat meer inzicht nodig is m.b.t. het gebruik van FeNO bij specifieke subgroepen. In 2016 zijn twee Cochrane reviews verschenen over kinderen en volwassenen (Petsky, 2016), over de rol van FeNO-levels bij de behandeling van astma. Hierin werd gesteld dat algemeen gebruik van FeNO om de behandeling af te stemmen niet kan worden aangeraden bij kinderen en volwassenen. Mogelijk dat het voor bepaalde subgroepen wel klinisch nuttig is om FeNO in te zetten bij de diagnosestelling of om de behandeling op af te stemmen. Er zijn sinds de publicatie van eerdergenoemde Cochrane reviews nieuwe wetenschappelijke artikelen gepubliceerd over het onderwerp. De vraagstelling in deze module is wat de rol is van FeNO in het diagnostisch traject van volwassenen verdacht van niet-ernstig astma.

De conclusies zijn, met toestemming van de auteurs, overgenomen uit het Cochrane rapport (2021).

FeNO afkapwaarde 26 ppb

Sensitiviteit

Specificiteit

FeNO afkapwaarde tussen 15 en 25 ppb

Sensitiviteit

Specificiteit

FeNO afkapwaarde tussen 50 en 60 ppb

Sensitiviteit

Specificiteit

Beschrijving studies

Van de vier ingesloten SR’s richtten twee zich op FeNO bij de diagnostiek van astma in het algemeen (Schneider, 2017; Wang, 2017; Wang, 2018; Karrasch, 2017) en de andere twee keken specifiek naar de rol van FeNO bij de diagnostiek van cough variant asthma (Zhang, 2019; Song, 2017).

De publicatie van Karrasch (2017) beschrijft een SR die de diagnostische testaccuratesse van FeNO bij astma heeft onderzocht. Een heranalyse van de data van deze SR werd beschreven in de publicatie van Schneider (2017), waarbij een nieuw statistisch model werd toegepast dat gebruik maakt van alle beschikbare afkapwaarden om de accuratesse van FeNO voor de diagnose astma te bepalen. In november 2015 werd gezocht naar onderzoeken die FeNO vergeleken met een referentiestandaard om astma te diagnosticeren. Zesentwintig onderzoeken (4.518 deelnemers; kinderen en volwassenen) werden geïncludeerd. Behalve een meta-analyse van alle ingesloten onderzoeken, werd de subgroep ‘ideale onderzoeksopzet’ geanalyseerd (gedefinieerd als: prospectieve onderzoeken met consecutieve inclusie van ongediagnosticeerde, voornamelijk steroïdnaïeve patiënten met symptomen die passen bij astma (niet beperkt tot een specifieke groep) bij wie FeNO metingen gedaan worden volgens de huidige richtlijnen met gebruik van goed gedefinieerde afkapwaarden en adequate referentiestandaarden). Daarnaast werd een overzicht gegeven van de sensitiviteit en specificiteit voor alle beschikbare afkapwaarden. De SR voldeed aan alle AMSTAR 2-criteria, alleen ontbrak informatie over bronnen van financiering van geïncludeerde onderzoeken (item 10) en werd potentiële invloed van vertekening niet meegenomen in de interpretatie van de resultaten (item 13).

Wang en collega’s (publicaties in 2017 en 2018) zochten in april 2017 naar onderzoeken die FeNO vergeleken met een referentiestandaard (klinische diagnose, bronchodilatatie en/of bronchoprovocatie) bij deelnemers vanaf de leeftijd van vijf jaar. Er werden 43 onderzoeken met in totaal 13.747 deelnemers ingesloten. Voor verschillende gebieden van FeNO-afkapwaarden (<20 ppb, 20-29 ppb, 30-39 ppb en >40 ppb) werden sensitiviteit en specificiteit, diagnostische odds ratio’s en likelihoodratio’s berekend voor volwassenen, voor kinderen en voor alle leeftijden. Daarnaast werden analyses uitgevoerd voor de volgende subgroepen: atopische patiënten, niet-rokers, rokers en onderzoeken met positieve bronchoprovocatie als referentiestandaard. Met uitzondering van de onderbouwing voor de keuze voor bepaalde onderzoeksdesigns (item 3) en informatie over bronnen van financiering van geïncludeerde onderzoeken (item 10), werd aan alle criteria van AMSTAR 2 voldaan (Tabel 1).

De SR van Song (2017) richtte zich op de rol van FeNO bij het diagnosticeren van cough variant asthma. De zoekactie werd uitgevoerd in januari 2016 en er werden 13 cross-sectionele onderzoeken ingesloten met in totaal 2019 deelnemers met chronische hoest als voornaamste of enige symptoom. In de meta-analyse werd onderscheid gemaakt tussen een duur van de hoestklachten van drie weken of meer (drie onderzoeken) en acht weken of meer (10 onderzoeken). Als subgroepen werden regio, taal van de publicatie, prospectieve of retrospectieve onderzoeksopzet, type FeNO-meetapparatuur, type referentiestandaard en normale longfoto als selectiecriterium onderzocht. Wat betreft AMSTAR 2 kon de review niet voldoen aan de criteria over de PICO-componenten (item 1), een lijst van uitgesloten onderzoeken (item 7), informatie over bronnen van financiering van geïncludeerde onderzoeken (item 10), potentiële invloed van vertekening op de resultaten en interpretatie daarvan (items 12 en 13) en formeel onderzoek naar publicatiebias (item 15).

Zhang (2020) en collega’s voerden ook een SR uit naar de diagnostische waarde van FeNO bij cough variant asthma. De zoekactie van augustus 2018 resulteerde in inclusie van twaalf onderzoeken (1968 deelnemers) waarin deelnemers drie weken of langer hoestklachten hadden, deels overlappend met de set ingesloten onderzoeken in de SR van Song (2017). Alle twaalf de onderzoeken werden in de meta-analyse opgenomen en er werden geen specifieke subgroepen geanalyseerd. De SR voldeed niet aan de AMSTAR 2 criteria betreffende de PICO-componenten (item 1), de beschikbaarheid van een onderzoeksprotocol (item 2), onderbouwing voor de keuze voor bepaalde onderzoeksdesigns (item 3), lijst van uitgesloten onderzoeken (item 7) en informatie over bronnen van financiering van geïncludeerde onderzoeken en de SR zelf (items 10 en 16).

De prevalentie van astma varieerde bij de volwassenen van 20% tot 80%.

Van de 27 onderzoeken werden er vijf in Duitsland uitgevoerd (Schneider, 2015; Schneider, 2014; Schneider, 2013; Schneider, 2015; Tilemann, 2011), vier in Japan (Kanemitsu, 2020; Tomita, 2013; Fukuhara, 2011; Sato, 2008; Asano, 2017), drie in China (Chen, 2016; He, 2018; Wang, 2015), twee in Nederland (Cordeiro, 2011; Munnik, 2010), twee in Spanje (Fortuna, 2007; Pedrosa, 2010), twee in België (Dupont, 2003; Nekoee, 2020) en steeds één onderzoek in Denemarken (Malinovschi, 2012), Finland (Voutilainen, 2013), Griekenland (Kostikas, 2008), Israël (Berkman, 2005), Italië (Heffler, 2006), Nieuw Zeeland (Smith, 2004), Republiek Korea (Yang, 2018), Verenigd Koninkrijk (Martin, 2016) en de Verenigde Staten (Arora, 2006). De grootte van de onderzoekspopulaties varieerde van 40 tot 923. In de meeste onderzoeken werden deelnemers geïncludeerd met klachten passend bij astma die een (poli)kliniek longziekten bezochten en twee onderzoeken vonden specifiek in huisartsenpraktijken plaats (Schneider, 2015; Schneider 2009). In twee onderzoeken werd eerst een willekeurige steekproef genomen uit een bepaalde populatie waarbij op basis van een vragenlijst deelnemers met klachten suggestief voor astma werden geselecteerd (Kostikas, 2008; Malinovschi, 2012). De gemiddelde leeftijd van de deelnemers liep uiteen van 22 jaar tot 64 jaar. In drie onderzoeken werden rokers expliciet uitgesloten van deelname (Kanemitsu, 2020; Dupont, 2003; Heffler, 2006) en in vijf onderzoeken was recent gebruik van inhalatiecorticosteroïden een exclusiecriterium (Dupont, 2003; Fortuna, 2007; Fukuhara, 2011; Kostikas, 2008; Wang, 2015). De apparaten waarmee de FeNO-waarde werd bepaald, maakten voornamelijk gebruik van chemoluminescentie of elektrochemische detectie. De referentiestandaard was in de meeste onderzoeken overeenkomstig met de geldende richtlijnen of bevatte in ieder geval elementen van zowel bronchodilatatie als bronchoprovocatie, behalve in twee waarin de diagnose astma werd gesteld op basis van enkel bronchoprovocatie (Pedrosa, 2010; Wang, 2015), dan wel enkel bronchodilatatie (Wang, 2015).

Tabel 3 geeft een overzicht van de kans op vertekening in de onderzoeken en applicability concerns (QUADAS-2). Vier onderzoeken scoorden een hoge kans op vertekening voor de selectie van patiënten, omdat patiënten niet consecutief geïncludeerd werden of omdat enkel niet-rokers werden geïncludeerd of deelnemers die alle diagnostische tests hadden ondergaan (He, 2018; Kanemitsu, 2020; Munnik, 2010; Pedrosa, 2010). Vanwege een selecte onderzoekspopulatie werd in twee gevallen de toepasbaarheid als laag beoordeeld (Chen, 2016; Kanemitsu, 2020). De kans op vertekening betreffende de indextest werd als hoog ingeschat voor zestien onderzoekendoor het ontbreken van een vooraf gedefinieerde FeNO afkapwaarde en/of vanwege de interpretatie van FeNO-waarde met kennis van de uitslag van de referentiestandaard. Vanwege een suboptimale referentiestandaard (bronchoprovocatie of bronchodilatatie) in één onderzoek (Chen, 2016) en het feit dat de FeNO-waarde bekend was bij de interpretatie van de referentiestandaard in een ander onderzoek (Dupont, 2003) werd een hoge kans op vertekening betreffende de referentiestandaard gescoord en in één van de twee onderzoeken ook een verminderde toepasbaarheid31. Geen van de onderzoeken scoorde een hoge kans op vertekening voor het QUADAS-2-domein Flow and timing.

Resultaten

Vijfentwintig onderzoeken konden worden opgenomen in een meta-analyse, waarvan het onderzoek van Schneider (2015) voor twee populaties apart gegevens leverde (huisartsen- en longartsenpraktijken) en Malinovschi (2012) voor drie populaties (rokers, niet-rokers en nooit-rokers). In totaal werden dus 28 onderzoekspopulaties (n=5.329 deelnemers) geanalyseerd. De mediane prevalentie van astma in deze onderzoeken was 39,4% (range 20% tot 80%).

Uitgaande van de optimale FeNO-afkapwaarden in de onderzoeken (mediaan 26 ppb, range 7 ppb tot 48 ppb), zoals gerapporteerd door de auteurs of bij meerdere afkapwaarden per onderzoek bepaald op basis van Youden’s index, liep de sensitiviteit uiteen van 0,29 tot 1,00 (mediaan 0,74) en de specificiteit van 0,47 tot 0,93 (mediaan 0,80) (Figuur 1). De gepoolde sensitiviteit bedroeg 0,66 (95% BI; 0,58 tot 0,73) en de gepoolde specificiteit 0,77 (95% BI; 0,72 tot 0,81), met een bijbehorende area under the curve (AUC) van 0,786 (Tabel 1). Bij een mediane astmaprevalentie van 40% bedragen de bijbehorende voorspellende waarden voor de aanwezigheid van astma 65% (95% BI; 58% tot 71%) voor een positieve testuitslag en 21% (95% BI; 17% tot 26%) voor een negatieve testuitslag. In een hypothetische populatie met 1000 patiënten bij wie de FeNO-waarde wordt bepaald, zouden 138 patiënten (95% BI; 114 tot 168) ten onrechte geclassificeerd worden als hebbende astma (fout-positieven) en bij 136 patiënten met astma (95% BI; 108 tot 168) zou de diagnose gemist zijn (fout-negatieven).

Figuur 1. Gepaarde forestplot van sensitiviteit en specificiteit van FeNO voor het aantonen van astma bij volwassenen (28 onderzoeken)

_{Gepoolde sensitiviteit 0,66 (95% BI; 0,58 tot 0,73); gepoolde specificiteit 0,77 (95% BI; 0,72 tot 0,81)}

Figuur 2. Gepaarde forestplot van sensitiviteit en specificiteit van FeNO voor het aantonen van astma bij volwassenen bij een FeNO-afkapwaarde tussen 15 en 25 ppb (17 onderzoeken)

_{Gepoolde sensitiviteit 0,53 (95% BI; 0,44 to 0,62); gepoolde specificiteit 0,74 (95% BI; 0,65 tot 0,81)}

In de onderzoeken die resultaten voor een FeNO-afkapwaarde tussen de 50 en 60 ppb rapporteerden (n=7; 954 deelnemers), liep bij een mediane prevalentie van 39% (range 29% tot 68%) de sensitiviteit uiteen van 0,09 tot 0,69 (mediaan 0,23) en de specificiteit van 0,77 tot 1,00 (mediaan 0,95) (Figuur 3). De gepoolde sensitiviteit bedroeg 0,30 (95% BI; 0,16 tot 0,48) en de gepoolde specificiteit 0,92 (95% BI; 0,85 tot 0,96), met een bijbehorende AUC van 0.788 (Tabel 1). Bij een mediane astmaprevalentie van 39% bedragen de bijbehorende voorspellende waarden voor de aanwezigheid van astma 70% (95% BI; 41% tot 89%) voor een positieve testuitslag en 33% (95% BI; 26% tot 39%) voor een negatieve testuitslag. In een hypothetische populatie met 1000 patiënten bij wie de FeNO-waarde wordt bepaald, zouden 49 patiënten (95% BI; 24 tot 91) ten onrechte geclassificeerd worden als hebbende astma (fout-positieven) en bij 273 patiënten met astma (95% BI; 203 tot 328) zou de diagnose gemist zijn (fout-negatieven).

Figuur 3. Gepaarde forestplot van sensitiviteit en specificiteit van FeNO voor het aantonen van astma bij volwassenen bij een FeNO-afkapwaarde tussen 50 en 60 ppb (7 onderzoeken)

_{Gepoolde sensitiviteit 0,30 (95% BI; 0,16 tot 0,48); gepoolde specificiteit 0,92 (95% BI; 0,85 tot 0,96)}

Tabel 1. Gepoolde sensitiviteit en specificiteit van FeNO voor het aantonen van astma bij volwassenen (bivariate analyse)

_{CI: confidence interval; AUC: area under the curve; ICS: inhalation corticosteroids}

De 27 onderzoeken rapporteerden resultaten voor in totaal 171 afkapwaarden, variërend van 1 tot 20 afkapwaarden per onderzoek (mediaan: 4), en er konden 61 unieke afkapwaarden worden onderscheiden. De FeNO-afkapwaarde waarvoor het vaakst resultaten werden gerapporteerd, was 20 ppb (11 keer), gevolgd door 15 ppb en 30 ppb (beide 10 keer) en 26 (9 keer). Uit een analyse waarin de resultaten voor alle 171 gerapporteerde FeNO-afkapwaarden werden meegenomen, kwam 26 ppb als optimale afkapwaarde voor FeNO (Figuur 4).

Figuur 4. sROC-curve van FeNO voor het aantonen van astma bij volwassenen (multiple thresholds analyse)

_{Elke cirkel geeft een combinatie van sensitiviteit en specificiteit weer die in de individuele onderzoeken gevonden werd bij een bepaalde afkapwaarde. De getallen geven de FeNO-afkapwaarden weer (ppb)}

In Figuur 5 zijn voor prevalenties van 20%, 40%, 60% en 80%, en voor diverse (afkap- of geobserveerde) waardes van FeNO A) de positief voorspellende waarde (positive predictive value, PPV), B) de kans op astma, C) de negatief voorspellende waarde (negative predictive value, NPV) en D) de kans op afwezigheid van astma af te lezen. In Tabel 2 staat de informatie uit Figuur 5 uitgewerkt voor een astmaprevalentie van 40%. Opgemerkt moet worden dat voor sommige afkapwaarden in deze tabel de betrouwbaarheidsintervallen rondom de geschatte voorspellende waarden en kans op astma breed zijn. Dit komt doordat het lastig is voor het model om absolute kansen te schatten op basis van (meta-)gegevens over sensitiviteit en specificiteit, wat leidt tot een onzekere schatting.

Figuur 5.

_{Positief voorspellende waarde (A), kans op op astma (B), negatief voorspellende waarde (C) en kans op afwezigheid van astma (D) voor diverse (afkap- of geobserveerde) waardes van FeNO (ppb) bij astmaprevalenties van 20%, 40%, 60% en 80% bij volwassenen (multiple thresholds analyse)}

Tabel 2. Sensitiviteit, specificiteit, voorspellende waarden en kans op het hebben van astma bij een bepaalde FeNO-(afkap)waarde en een prevalentie van 40% bij volwassenen (multiple thresholds analyse)

_{CI: confidence interval; PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value}

Van de twee onderzoeken die hun resultaten in onvoldoende detail rapporteerden om in de meta-analyses te worden opgenomen, presenteerden Martin en collega’s (Martin, 2016) een AUC van 0,62 voor FeNO als diagnostische test voor astma en Munnik en collega’s (Munnik, 2010) een AUC van 0,826.

Subgroepen

Een aantal onderzoeken werd uitgevoerd in of rapporteerde resultaten apart voor een specifieke populatie of setting: 1) niet-rokers in zes onderzoekspopulaties (vijf onderzoeken (Kanemitsu, 2020; Dupont, 2003; Heffler, 2006; Malinovschi, 2012; Schneider, 2009), 2) deelnemers zonder inhalatiecorticosteroïden in vijf onderzoeken (Dupont, 2003; Fortuna, 2007; Fukuhara, 2011), 3) huisartsenpraktijken in twee onderzoeken (Schneider, 2015; Schneider, 2009) en 4) deelnemers met of zonder atopie (en rhinitis) in één onderzoek (He, 2018). Daarnaast werd een subgroepanalyse uitgevoerd naar 5) type apparaat voor de FeNO-bepaling: chemiluminescentie (12 onderzoeken: He, 2018; Kanemitsu, 2020; Tomita, 2013; Berkman, 2005; Corrdeiro, 2011; Dupont, 2003; Fortuna, 2007; Fukuhara, 2011; Heffler, 2006; Sato, 2008; Smith, 2004; Voutilainen, 2013) of elektrochemische detectie (13 populaties uit 10 onderzoeken: Chen, 2016; Schneider, 2015; Yang, 2018; Kostikas, 2008; Malinovschi, 2012; Pedrosa, 2010; Schneider, 2014; Schneider, 2014; Schneider, 2009; Tilemann, 2011).

1. Op basis van onderzoeken met een niet-rokende populatie was de gepoolde sensitiviteit (0,82; 95% BI; 0,72 tot 0,80) hoger dan op basis van alle onderzoeken, bij een vergelijkbare gepoolde specificiteit (0,69; 95% BI; 0,55 tot 0,81) (Tabel 1).
2. De meta-analyse van onderzoeken met een populatie zonder inhalatiecorticosteroïdengebruik leverde dezelfde gepoolde effectschattingen als die van alle onderzoeken.
3. Hetzelfde geldt voor de meta-analyse van de twee onderzoeken in de eerstelijnssetting. Ook deze meta-analyse leverde dezelfde gepoolde effectschattingen als die van alle onderzoeken.
4. Het onderzoek onder atopische deelnemers vond een sensitiviteit van 0,79 (95% BI; 0,69 tot 0,86 en een specificiteit van 0,68 (95% BI; 0,48 tot 0,84). De prevalentie van astma in deze populatie was 77%. In hetzelfde onderzoek werd voor niet-atopische deelnemers een vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit gevonden (van respectievelijk 0,68 [95% BI; 0,57 tot 0,78] en 0,63 [0,52 tot 0,73]); de astmaprevalentie in deze groep was 48%.
5. Voor onderzoeken met een FeNO-bepaling op basis van chemiluminescentie werd een hogere sensitiviteit gevonden dan die in de subgroep onderzoeken die gebruik maakten van elektrochemische detectie om de FeNO-waarde te bepalen (respectievelijk 0,76 [95% BI; 0,68 tot 0.83] en 0,58 [0,47 tot 0,69]). De specificiteit verschilde niet tussen de twee subgroepen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat sensitiviteit bij een FeNO mediane afkapwaarde van 26 ppb is met 3 niveaus verlaagd naar GRADE Zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); tegenstrijdige resultaten (inconsistentie); het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat specificiteit bij een FeNO mediane afkapwaarde van 26 ppb is met 2 niveaus verlaagd naar GRADE Laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaten sensitiviteit en specificiteit bij een FeNO afkapwaarde tussen de 15 en 25 ppb is met 3 niveaus verlaagd naar GRADE Zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); tegenstrijdige resultaten (inconsistentie); het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat sensitiviteit bij een FeNO afkapwaarde tussen de 50 en 60 ppb is met 3 niveaus verlaagd naar GRADE Zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); tegenstrijdige resultaten (inconsistentie); het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat specificiteit bij een FeNO afkapwaarde tussen de 50 en 60 ppb is met 1 niveau verlaagd naar GRADE Redelijk gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias).

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the diagnostic accuracy of fractional exhaled nitric oxide (FeNO) compared to usual diagnostic care in adults suspected of non-severe asthma?

Relevant outcome measures

The guideline development group considered sensitivity and specificity as critical outcome measures for decision making; and predictive value as an important outcome measure for decision making.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until January 3^rd 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 98 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic review or meta-analysis investigating the diagnostic accuracy of fractional exhaled nitric oxide (FeNO) compared to provocation test in adults (>18 y) suspected of asthma. Eleven studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, six studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and five studies were included. After the search strategy and study selection was performed, a Cochrane report was found concerning the exact PICO as defined by the working group (Damen, 2021). Therefore, the literature analysis of this report was copied to this module. For the Cochrane report, the databases Medline and Embase were searched with relevant search terms until September 22^nd 2020. The detailed search strategy is also depicted under the tab Methods. The meta-analyses were updated with an additional study included in our fulltext selection (Nekoee, 2020). The literature analysis was published in Dutch and therefore reported in Dutch in this module.

Resultaten

In het Cochrane rapport (Damen, 2021) werden 26 onderzoeken afkomstig uit vier verschillende systematische reviews (SR) (Karrasch, 2017; Wang, 2018; Song, 2017; Zhang, 2020) geïncludeerd voor de literatuuranalyse over het nut van FeNO bij de diagnostiek van astma bij volwassenen. Na update van de search werd nog één onderzoek toegevoegd aan de meta-analyse (Nekoee, 2020). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.