Uitgangsvraag

Welke HIV-geïnfecteerde personen moeten onderzocht worden op LTBI?

Aanbeveling

Actieve tuberculose moet bij alle HIV-geïnfecteerden worden overwogen en bij de geringste klinische verdenking worden uitgesloten. Hiervoor is in de eerste plaats bacteriologische en radiologische diagnostiek aangewezen.

 

De werkgroep adviseert HIV-behandelaars om zo mogelijk alle nieuw gediagnosticeerde HIV-geïnfecteerden te testen op LTBI met zowel de tuberculinehuidtest (THT) als een Interferon Gamma Release Assay (IGRA) (zie diagnostisch algoritme Tabel 1). Dit geldt in ieder geval voor diegenen met een CD4-aantal <200 /mm3, en ook voor alle HIV-geïnfecteerden met een hoge voorafkans op latente tbc-infectie (bijv. personen uit voor tuberculose hoog-endemische gebieden) ongeacht hun CD4-aantal.

De THT is positief bij een induratie ≥ 5 mm. Dit geldt ook als er eerder een BCGvaccinatie is gegeven. Een positieve uitslag van een van beide testen prevaleert.

 

HIV-geïnfecteerden met een CD4-aantal >200 /mm3 zonder bekende hoge voorafkans op latente tbc-infectie kunnen eventueel met alleen THT dan wel IGRA worden getest.

 

De THT en IGRA dienen te worden uitgevoerd en geïnterpreteerd door een arts/zorgverlener met specifieke deskundigheid en ervaring op dit gebied.

Inleiding

De Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren (NVHB) adviseert in haar Richtlijn HIV HIVgeïnfecteerden met een tuberculinehuidtest (THT, Mantoux) ≥ 5 mm met tuberculoseprofylaxe te behandelen.

Conclusies

ConclusiesConclusies

Samenvatting literatuur

HIV-patiënten hebben een sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van actieve tuberculose. Alhoewel behandeling met combinatie anti-retrovirale therapie (HAART) het risico op het ontwikkelen van tuberculose aanzienlijk verlaagt (Lawn 2010), is dit risico voor HIV-patiënten nog steeds aanzienlijk hoger dan in de algemene bevolking (Horsburgh 2010, HIV CAUSAL 2012). Uit recente data blijkt dat de incidentie van tuberculose onder HIV-patiënten in Westerse landen 3 per 1000 persoonsjaren is. De hoogste tbc-incidentie wordt gevonden bij HIV-patiënten met een verlaagd CD4-aantal en bij HIV-patiënten afkomstig uit sub-Sahara Afrika. Echter, ook bij HIVpatiënten met een CD4-aantal van meer dan 500 en bij Westerse HIV-patiënten is het risico op tuberculose verhoogd (resp. 2,1 en 1,8 per 1000 persoonsjaren). Verder is gebleken dat het risico op actieve tuberculose in de eerste 3 maanden na start van HAART duidelijk verhoogd is, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van "unmasking IRIS’ (HIV CAUSAL 2012). Uit enkele onderzoeken in Westerse landen blijkt dat er bij ongeveer 10% van de HIV-patiënten aanwijzingen zijn voor een latente infectie met M. tuberculosis (THT >5 mm en/of een positieve IGRA) (Elzi 2007, Kall 2012, Talati 2009).

In de praktijk blijkt dat in Nederland, maar ook in veel andere Europese landen HIV-patiënten nog niet systematisch gescreend worden op LTBI. Uit recente data van een groot Zwitsers HIV-cohort blijkt dat bij 69 % van de HIV-patiënten een THT gedaan is, en hiervan had 9,4 % een THT van >5 mm. Onder degenen die niet behandeld werden, was de tbc-incidentie 16 per 1000 persoonsjaren, terwijl bij de HIV-/tbc-geïnfecteerde personen die behandeld werden, niemand actieve tuberculose ontwikkelde (Elzi 2007). Ook in meerdere randomized controlled trials is aangetoond dat behandeling van LTBI (THT >5 mm) bij HIV-patiënten effectief is voor de preventie van actieve tuberculose (Akolo, Cochrane 2010). Verder blijkt dat het risico op het selecteren van een resistente Mycobacterium tuberculosis-stam als gevolg van zo'n LTBI gering is (Balcells 2006). Aangezien het risico op besmetting in Nederland laag is, zal het in de meeste gevallen van actieve tuberculose gaan om (re)activatie van een reeds aanwezige infectie met Mycobacterium tuberculosis. Door alle nieuw gediagnosticeerde HIV-patiënten te screenen op een infectie met Mycobacterium tuberculosis en indien deze wordt gevonden te behandelen, zouden veel van deze gevallen van actieve tuberculose voorkomen kunnen worden.

Voor het stellen van de diagnose LTBI is tot enkele jaren geleden altijd gebruik gemaakt van de tuberculinehuidtest (THT). Ook voor het vaststellen van LTBI bij HIV-geïnfecteerde personen werd in internationale richtlijnen de THT als diagnostische test gehanteerd, met 5 mm als afkappunt voor een positieve testuitslag (ATS/CDC/IDSA 2003; Pozniak 2005; CPT 2006; NICE 2011; NVHB 2006). Dit afkappunt van 5 mm wordt gehanteerd voor alle HIV-patiënten ongeacht het CD4-aantal. Hierdoor wordt de sensitiviteit van de THT verhoogd als compensatie voor het bestaan van een mogelijke anergie (CPT 2006, NICE 2011, BHIVA 2005, CDC 2003). Het effect op de THT van BCG-vaccinatie gegeven in de vroege jeugd is minimaal, en nihil na verloop van 10 jaar (Farhat 2006).

Er zijn aanwijzingen dat HIV-geassocieerde anergie een ‘on-off’ fenomeen is. Dit houdt in dat bij een HIV-geïnfecteerde patiënt met een tbc-infectie de uitslag van de THT niet slechts lager wordt dan verwacht, maar veelal geheel negatief (0-3 mm). Het uitvoeren van een two-stepprocedure heeft in een dergelijke situatie geen effect omdat ook bij de tweede THT er geen immuunrespons is (Klein 2000; Cobelens 2006). Het boostereffect treedt slechts bij een gering percentage HIV-geïnfecteerde patiënten op (Webster 1995).

 

In de meest recente internationale richtlijnen wordt nu naast de THT ook gebruik gemaakt van Interferon Gamma Release Assays (IGRA’s) voor het vaststellen van LTBI bij HIV-geïnfecteerde personen (NICE 2011, CDC 2009). Het bepalen van de sensitiviteit van de IGRA voor het vaststellen van LTBI wordt gehinderd door de afwezigheid van een gouden standaard voor LTBI. Voor zover te beoordelen wijst de beschikbare literatuur erop dat IGRA’s voor het aantonen van LTBI bij HIV-geïnfecteerden een sensitiviteit hebben die vergelijkbaar is met de THT (Cattamanchi 2011, NICE 2011). Dit geldt voor beide in ons land commercieel beschikbare testen (QuantiFERON-TB Gold In-Tube [QFT-GIT] and TSPOT.TB [T-SPOT]). Voor zowel THT als IGRA geldt dat de sensitiviteit voor het aantonen van LTBI in toenemende mate afneemt naarmate het CD4-aantal lager wordt, waarbij er enige aanwijzingen zijn dat bij lage CD4-aantallen de IGRA iets gevoeliger is dan de THT. Ook de kans op ‘indeterminate’ uitslagen van de IGRA is in deze laatste groep duidelijk vergroot (Santin 2012).

Bij deze groep wordt een zo hoog mogelijke sensitiviteit nagestreefd, omdat bij hen de kans op progressie naar ziekte na infectie het grootst is. De sensitiviteit voor het vaststellen van een LTBI kan vergroot worden door zowel een THT als een IGRA te doen en indien een van beide positief is dit te beschouwen als een infectie met tuberculose (LTBI). Om te compenseren voor het sensitiviteitsverlies wordt geadviseerd om in ieder geval bij lagere CD4-aantallen (<200/mm3 )><200/mm3) zowel een IGRA als een THT te verrichten (Elzi 2011). Hetzij een positieve IGRA hetzij een positieve TST wordt dan beschouwd als diagnostisch voor LTBI. Dit advies komt overeen met de NICE-richtlijn (NICE 2011).

Er zijn drie onderzoeken naar de voorspellende waarde van alleen IGRA voor het ontwikkelen van actieve tuberculose bij HIV-patiënten; het betreft een klein aantal personen en korte follow-up duur. In deze onderzoeken werd bij personen met een negatieve IGRA geen tuberculose gevonden tijdens de follow-up (Clark 2007, Aichelburg 2009, Santin 2011).

Referenties

  1. Aichelburg MC, Rieger A, Breitenecker F, Pfistershammer K, Tittes J, Eltz S, et al. Detection and prediction of active tuberculosis disease by a whole-blood interferon-gamma release assay in HIV-1- infected individuals. Clin Infect Dis. 2009 Apr 1;48(7):954-62.
  2. Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, Volmink J. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1): CD000171.
  3. ATS/CDC/IDSA (2003). “Treatment of tuberculosis. Guideline ATS/CDC/IDSA.” MMWR Recomm Rep 52(RR-11): 1-77.
  4. Balcells ME, Thomas SL, Godfrey-Faussett P, Grant AD. Isoniazid preventive therapy and risk for resistant tuberculosis. Emerg Infect Dis. 2006 May;12(5):744-51.
  5. Cattamanchi A, Smith R, Steingart KR, Metcalfe JZ, Date A, Coleman C, et al. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection in HIV-infected individuals: a systematic review and meta-analysis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011 Mar;56(3):230-8.
  6. Clark SA, Martin SL, Pozniak A, Steel A, Ward B, Dunning J, et al. Tuberculosis antigen-specific immune responses can be detected using enzyme-linked immunospot technology in human immunodeficiency virus (HIV)-1 patients with advanced disease. Clin Exp Immunol. 2007 Nov;150(2):238-44.
  7. Cobelens, F. G., S. M. Egwaga, et al. (2006). “Tuberculin skin testing in patients with HIV infection: limited benefit of reduced cutoff values.” Clin Infect Dis 43(5): 634-9. - CPT (2006). “Richtlijn Behandeling Latente Tuberculose Infectie (LTBI).”
  8. Elzi L, Schlegel M, Weber R, Hirschel B, Cavassini M, Schmid P, et al. Reducing tuberculosis incidence by tuberculin skin testing, preventive treatment, and antiretroviral therapy in an area of low tuberculosis transmission. Clin Infect Dis. 2007 Jan 1;44(1):94-102.
  9. Elzi L, Steffen I, Furrer H, Fehr J, Cavassini M, Hirschel B, et al. Improved sensitivity of an interferongamma release assay (T-SPOT.TB) in combination with tuberculin skin test for the diagnosis of latent tuberculosis in the presence of HIV co-infection. BMC Infect Dis. 2011;11:319.
  10. Farhat, M., C. Greenaway, et al. (2006). “False-positive tuberculin skin tests: what is the absolute effect of BCG and non-tuberculous mycobacteria?” Int J Tuberc Lung Dis 10(11): 1192-204
  11. Hiv-Causal Collaboration. Impact of antiretroviral therapy on tuberculosis incidence among HIVpositive patients in high-income countries. Clin Infect Dis. 2012 May;54(9):1364-72.
  12. Horsburgh CR, O'Donnell M, Chamblee S, Moreland JL, Johnson J, Marsh BJ, et al. Revisiting rates of reactivation tuberculosis: a population-based approach. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Aug 1;182(3):420-5.
  13. Kall MM, Coyne KM, Garrett NJ, Boyd AE, Ashcroft AT, Reeves I, et al. Latent and subclinical tuberculosis in HIV infected patients: a cross-sectional study. BMC Infect Dis. 2012;12:107.
  14. Klein, R. S., D. Smith, et al. (2000). “A prospective study of positive tuberculin reactions in women with or at risk for HIV-1 infection. HER Study Group. HIV Epidemiology Research.” Int J Tuberc Lung Dis 4(7): 688-92.
  15. Lawn SD, Wood R, De Cock KM, Kranzer K, Lewis JJ, Churchyard GJ. Antiretrovirals and isoniazid preventive therapy in the prevention of HIV-associated tuberculosis in settings with limited health-care resources. Lancet Infect Dis. 2010 Jul;10(7);489-98.
  16. Mulder et al. Role of the QuantiFERON(R)-TB Gold In-Tube assay in screening new immigrants for tuberculosis infection. Eur Respir J. 2012 Dec;40(6):1443-9.
  17. NICE. Tuberculosis (full guideline). 2011 Mar; Its Prevention and Control.
  18. NVAB (2006). “Richtlijn Antiretrovirale behandeling.”
  19. Pozniak, A. L., R. F. Miller, et al. (2005). “BHIVA treatment guidelines for tuberculosis (TB)/HIV infection 2005.” HIV Med 6 Suppl 2: 62-83.
  20. Santin M, Casas S, Saumoy M, Andreu A, Moure R, Alcaide F, et al. Detection of latent tuberculosis by the tuberculin skin test and a whole-blood interferon-gamma release assay, and the development of active tuberculosis in HIV-seropositive persons. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011 Jan;69(1):59-65.
  21. Santin M, Munoz L, Rigau D. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of tuberculosis and tuberculosis infection in HIV-infected adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(3):e32482.
  22. Talati NJ, Seybold U, Humphrey B, Aina A, Tapia J, Weinfurter P, et al. Poor concordance between interferon-gamma release assays and tuberculin skin tests in diagnosis of latent tuberculosis infection among HIV-infected individuals. BMC Infect Dis. 2009 Feb 10;9:15.
  23. Webster CT, et al. Two-stage tuberculin testing in individuals with human immunodeficiency virus infection. Community Program for Clinical Research on AIDS. Am J Respir Crit Care Med. 1995 Mar;151(3 Pt 1):805-8.

Overwegingen

In de CPT-richtlijn Interferon-gamma testen wordt inmiddels voldoende bewijs aanwezig geacht om IGRA-testen ook bij immuungecompromitteerden toe te passen voor de diagnostiek van LTBI, gecombineerd met de tuberculinehuidtest. Daarbij wordt niet gedifferentieerd naar CD4-aantal (richtlijn IGRA, CPT 2011, zie hieronder tabel 1).

De werkgroep constateert dat in de praktijk veel HIV-behandelaren niet altijd bij een nieuw vastgestelde HIV-infectie ook testen op latente tbc-infectie, mogelijk omdat zij opzien tegen het hoge aantal noodzakelijke LTBI-behandelingen. Gegeven de cijfers uit onderzoek in laagendemische situaties zal bij 5% tot maximaal 10% van het totaal aantal HIV-geïnfecteerden een latente tuberculose-infectie worden vastgesteld. Dit is mede afhankelijk van hun voorafkans op LTBI, bijvoorbeeld o.g.v. hun herkomst uit landen met een hoge tuberculose-incidentie (Tabel A en B).

 

Tabel A Achtergrondprevalentie van infectie met Mycobacterium tuberculosis naar geboortecohort van in Nederland geboren personen met normale immuniteit

Tabel A Achtergrondprevalentie van infectie met Mycobacterium tuberculosis naar geboortecohort van in Nederland geboren personen met normale immuniteit

* De infectieprevalentie in 2010 is gebaseerd op de infectieprevalentie in 2000 welke een extrapolatie was, uitgevoerd door de KNCV, gebaseerd op de infectieprevalentie onder Nederlandse mannen bij de keuring voor de verplichte militaire dienst. In de periode 2000-2010 is een geschat jaarlijks infectierisico (ARI) van 0,01% aangehouden.

 

Tabel B Achtergrondprevalentie van infectie met Mycobacterium tuberculosis naar leeftijdsgroep van buiten Nederland geboren personen met normale immuniteit (Mulder 2012)

Tabel B Achtergrondprevalentie van infectie met Mycobacterium tuberculosis naar leeftijdsgroep van buiten Nederland geboren personen met normale immuniteit (Mulder 2012)

 

Doel van het screenen van nieuwe HIV-patiënten op LTBI is verlagen van het risico op het ontwikkelen van actieve tuberculose (en tbc-IRIS kort na starten van HAART). Het risico op actieve tuberculose bij HIV-patiënten is het grootst bij een laag CD4-aantal. Daarom heeft juist deze groep baat bij een screeningsprogramma met een zo optimaal mogelijke sensitiviteit. Door de hogere tbc-incidentie in deze groep is er een wat gunstiger ‘number needed to treat’ (NNT) om bij eenmaal geïnfecteerden één geval van actieve tuberculose te voorkomen (zie voor tbc-incidentie en CD4-strata: HIV CAUSAL Collaboration). Bij patiënten met een CD4-aantal <300/mm3 is de kans op een ‘indeterminate’ testuitslag van een IGRA ook hoger (11,6% QFT en 11,4% T-spot).

Bij patiënten met een hoog CD4-aantal (>200) is de incidentie van actieve tuberculose veel lager en is het NNT na een positieve testuitslag navenant hoger. Bovendien is de sensitiviteit van elk van beide testen in deze groep hoger, zodat de meeropbrengst van het doen van een tweede test (mogelijk) geringer is. De werkgroep adviseert, indien lokale omstandigheden dit toelaten, te kiezen voor een zo hoog mogelijke sensitiviteit en ter vaststelling van LTBI beide testen (THT en IGRA) te combineren. Dit dient in ieder geval te gebeuren bij personen met een CD4-aantal <200/mm3 én bij HIV-geïnfecteerden met een hoge voorafkans op LTBI (bijv. indien afkomstig uit voor tuberculose hoog-endemische landen) ongeacht hun CD4-aantal. Een gedegen anamnese op potentiële blootstelling in het verleden is dus van belang. Bij personen met CD4-aantallen boven 200/mm3 met een lage voorafkans op LTBI kan eventueel met één test worden volstaan. Het CDC adviseert na herstel van de immuunrespons door HAART opnieuw op LTBI te testen.

In het licht van de Nederlandse tbc-zorg en gezien het zelfs onder risicogroepen lage risico voor tuberculose re-infectie in Nederland acht de werkgroep een periodieke screening van HIV-geïnfecteerden op LTBI niet gerechtvaardigd. Ook onder groepen met relatief hoge transmissie binnen Nederland geldt contactonderzoek als een effectievere interventie dan periodieke screening.

Actieve tuberculose moet bij alle HIV-geïnfecteerden worden overwogen en bij de geringste klinische verdenking worden uitgesloten. Hiervoor is in de eerste plaats bacteriologische (inclusief op nucleaire amplificatie technieken gebaseerde, bijv. Genprobe) diagnostiek en radiologische diagnostiek aangewezen. Zie ook hoofdstuk 3 en Richtlijn Behandeling LTBI, aanbeveling 1 (CPT 2006; wordt herzien).

 

Tabel 1 Diagnostisch algoritme bij gebruik van beide testen (THT én IGRA) op LTBI bij HIV-geïnfecteerden

Tabel 1 Diagnostisch algoritme bij gebruik van beide testen (THT én IGRA) op LTBI bij HIV-geïnfecteerden

Opmerking: Bij een HIV-geïnfecteerde met een laag aantal CD4-cellen sluiten negatieve IGRA- en THTuitslagen een (latente) tuberculose-infectie niet uit.

 

Zorgorganisatie

Voor wat betreft de organisatie van het testen op LTBI is de werkgroep van mening dat artsen die HIVgeïnfecteerden behandelen, eerstverantwoordelijke zijn voor het verrichten van onderzoek naar actieve en latente tuberculose-infectie. Voor de techniek en interpretatie van de THT zijn specifieke deskundigheid en ervaring vereist die beschikbaar zijn bij GGD en klinisch longarts. Voor het interpreteren van de IGRA kan de arts-microbioloog worden geraadpleegd. De HIV-behandelaar of de klinisch werkend longarts kan, als de eigen expertise niet voldoende wordt geacht, betrokkene verwijzen naar de GGD.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-11-2013

Laatst geautoriseerd : 01-11-2013

Deze richtlijn wordt herzien in juni 2018

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn is samengesteld in samenwerking met:

  • Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren (NVHB)
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
  • Vereniging voor Infectieziekten (VIZ)
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, sectie VOGZ, commissie Tuberculose (V&VN
  • commissie TBC)
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Verpleegkundig Consulenten Hiv/Aids (VCHA).

Doel en doelgroep

Doel

De doelstelling van deze richtlijn is om op grond van de wetenschappelijke stand van zaken gefundeerde aanbevelingen te doen op het gebied van preventie, diagnostiek en behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten met latente of actieve tuberculose. Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het expliciteren van goed medisch handelen. De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek, behandeling en follow-up van HIV-geïnfecteerde patiënten met tuberculose. Zij biedt aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken, hetgeen voor de implementatie bevorderlijk is. Het spreekt voor zich dat de patiënt betrokken dient te worden bij de uiteindelijke keuze voor een interventie.

 

Doelgroep

De richtlijn is geschreven voor zorgverleners die patiënten met een HIV-infectie en tuberculose behandelen, te weten internisten, longartsen, kinderartsen, en artsen, verpleegkundigen en medischtechnische medewerkers werkzaam in de tuberculosebestrijding. Het is van groot belang dat door de zorgverleners in de omgeving van volwassenen met tuberculose en/of HIV onderkend wordt, dat er kinderen kunnen zijn die risico lopen op één van deze infecties. In deze richtlijn worden echter de diagnostiek en behandeling van tuberculose bij kinderen die met HIV zijn geïnfecteerd, niet behandeld omdat de benadering en complexiteit hiervan bij kinderen fundamenteel anders zijn dan bij volwassenen. Hiervoor wordt verwezen naar de aanverwanten. Een uitzondering vormt de module over testen op HIV bij indicatie tot BCG-vaccinatie van niet in Nederland geboren kinderen van HIV-onbekende moeders.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd door de Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding een multidisciplinaire werkgroep ingesteld bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met diagnostiek en behandeling van HIV en tuberculose te maken hebben (zie ‘Samenstelling van de werkgroep’). Bij het samenstellen van de werkgroep is waar mogelijk rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding van al dan niet academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging c.q. de CPT. Bij de totstandkoming van de eerste druk van deze richtlijn is met de voorkeuren van patiënten rekening gehouden door de richtlijn voor te leggen aan de HIV Vereniging Nederland en aan een patiëntenvertegenwoordiger.  

 

LEDEN VAN DE TUBERCULOSE-HIV WERKGROEP VAN DE CPT (IN ALFABETISCHE VOLGORDE):

  • Dhr. R. van Altena, longarts, Tuberculose Centrum Beatrixoord; Universitair Medisch Centrum Groningen (namens de NVALT)
  • Mw. C.G.M. Erkens, MPH, arts tuberculosebestrijding, secretaris CPT, consulent KNCV Tuberculosefonds (namens de CPT) (m.i.v. 1-4-2013)
  • Mw. A.C. Gebhard, arts tuberculosebestrijding, GGD West-Brabant, senior consulent KNCV Tuberculosefonds (namens de CPT)
  • Dhr. P.J.H.J. van Gerven, arts Maatschappij en Gezondheid, secretaris CPT, consulent KNCV Tuberculosefonds (secretaris) (tot 1-4-2013)
  • Dhr. dr. P. Kouw, arts tuberculosebestrijding, GGD Amsterdam (namens de CPT)
  • Mw. drs. N. Langebeek, Nurse Practioner HIV, Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem (namens V&VN, VCHA)
  • Dhr. dr. F. van Leth, senior epidemioloog, Department of Global Health, Academisch Medisch Centrum; Amsterdam Institute for Global Health and Development
  • Mw. drs. A.M. Reusken, sociaal verpleegkundige, GGD Amsterdam (namens V&VN, sectie VOGZ, commissie Tuberculose)
  • Mw. dr. E.H. Schölvinck, kinderarts-infectioloog / immunoloog, UMC Groningen (namens de NVK)
  • Dhr. R.P. van Steenwijk, longarts, AMC Amsterdam (namens de NVALT)
  • Mw. prof. dr. A. Verbon, internist-infectioloog, Erasmus MC Rotterdam, voorzitter (namens de NVHB)
  • Dhr. dr. F. Vlaspolder, arts microbioloog, MCA Alkmaar (namens de NVMM)

Belangenverklaringen

Een overzicht met verklaringen van werkgroepleden over mogelijke voor deze richtlijn relevante relaties van werkgroepleden met de farmaceutische industrie ligt ter inzage bij het secretariaat van de Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding, KNCV Tuberculosefonds. Er zijn geen vormen van belangenverstrengeling gemeld.

Inbreng patiëntenperspectief

 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De richtlijn wordt verspreid onder de wetenschappelijke verenigingen, de GGD’en en de staven van de ziekenhuizen. Een evaluatie van de acceptatie/implementatie van de richtlijn door de eindgebruikers zal een jaar na publicatie plaatsvinden. Het verzorgen van de noodzakelijke trainingen en verdere introductie wordt overgelaten aan de beroepsverenigingen. Deze kunnen zo nodig een beroep doen op ter zake deskundigen van de unit Nederland/Europa van KNCV Tuberculosefonds.

Werkwijze

Werkwijze werkgroep

De werkgroep heeft sinds september 2011 gewerkt aan de totstandkoming van de conceptrichtlijn. Na toetsing en eventuele aanvulling ervan door de verschillende wetenschappelijke verenigingen zijn alle uitgangsvragen met de evidence-based methodiek van richtlijnontwikkeling benaderd. Deze methodiek staat uitgebreid beschreven in de handleiding richtlijnontwikkeling van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en wordt hieronder kort toegelicht (CBO 2006). De werkgroepleden zochten systematisch literatuur (zie aanverwanten) en beoordeelden de kwaliteit en inhoud ervan. Voor het zoeken van literatuur werd over het algemeen gebruik gemaakt van EMBASE. Vervolgens schreven de werkgroepleden een module of submodule voor de conceptrichtlijn, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt. Tijdens vergaderingen lichtten zij hun teksten toe, dachten mee en discussieerden over andere modules. Commentaar op verschillende teksten werd door de auteurs verwerkt. De uiteindelijke teksten vormen samen de conceptrichtlijn die aan alle leden van de CPT en de NVALT is voorgelegd. Bij de totstandkoming van de eerste druk van deze richtlijn is dit concept aan de V&VN VCHA, de VIZ, de NVMM en de V&VN VOGZ commissie TBC ter goedkeuring aangeboden. Bij de update van de richtlijn in 2013 en in het bijzonder voor hoofdstuk 8 is dit niet gebeurd. In het thans voorliggende document zijn de opmerkingen van de leden namens de CPT, NVALT, NVHB en NVK verwerkt.

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties. In EMBASE databases werd gezocht naar literatuur vanaf september 2007 tot en met november 2011. De zoek- en selectiecriteria waren afhankelijk van het onderwerp (zie aanverwanten). Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Ook werden andere richtlijnen (NICE, BHIVA, ATS, WIP) aangaande HIV en tuberculose geraadpleegd. Ofschoon niet op bovenbeschreven wijze systematisch gezocht zijn relevante artikelen na november 2011 ook bij de literatuuronderbouwing meegenomen. Na selectie door de werkgroepleden bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens door de werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. Hierbij is onderstaande indeling gebruikt.

 

Tabel 1. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

De beoordeling van de verschillende artikelen is in de diverse teksten terug te vinden onder het kopje wetenschappelijke onderbouwing. Het wetenschappelijke bewijs is vervolgens kort samengevat in een conclusie. De belangrijkste literatuur waarop deze conclusie is gebaseerd staat bij de conclusie vermeld, inclusief de mate van bewijs. Deze indeling in mate van bewijs staat vermeld in tabel 2.

 

Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van de literatuuranalyse

 

In deze nieuwe versie van de richtlijn hebben we in hoofdstuk 5 gebruik gemaakt van een additioneel classificatiesysteem, het zogenoemde GRADE systeem. Hiertoe werd een noodzaak gezien omdat cruciale gerandomiseerde studies in het oude systeem een laag niveau van bewijs kregen toebedeeld als gevolg van de voorgeschreven systematiek. In het oude systeem is de mate van bewijs geheel afhankelijk van het ontwerp van de studie. Wanneer er geen “blinding” is, kan een bewijs nooit hoger komen dan niveau 3. Echter, in veel situaties is er geen mogelijkheid tot “blinding”, terwijl de studie goed is uitgevoerd, weinig beperkingen heeft en de resultaten goed generaliseerbaar zijn. Bij het GRADE systeem gaat de beoordeling verder dan alleen het ontwerp van de studie. Het neemt andere belangrijke overwegingen mee bij het bepalen van het niveau van het bewijs, zoals sterkte, consistentie en directheid van het bewijs en de hoeveelheid data waarop het bewijs is gebaseerd. Het heeft als uitgangspunt 3 types van onderzoek (gerandomiseerde studie, observationele studie, en overige studies) die respectievelijk worden aangemerkt als hoge, lage en zeer lage kwaliteit. Aanvullende overwegingen kunnen de classificatie naar boven of naar beneden bijstellen (zie tabel 3). De uiteindelijke classificatie bestaat dan uit 4 niveaus die de mate van vertrouwen in de beschreven effecten uitdrukken: hoog, matig, laag, en zeer laag. De vertaling van deze classificatie is samengevat in tabel 4.

 

Tabel 3: variabelen in GRADE classificatie

 

 

 

Tabel 4: GRADE classificatie

 

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak nog andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid (in verschillende echelons) of organisatorische aspecten. Deze aspecten worden vermeld onder het kopje overige overwegingen. De aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs uit de literatuur en de overige overwegingen. Het volgen van deze procedure verhoogt de transparantie van de richtlijn. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Kosteneffectiviteit

Er is geen kosteneffectiviteitanalyse gedaan, omdat de relevante gegevens daarvoor ontbreken.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.