Een zwangerschap van onbekende locatie (ZOL) is de situatie van een patiënte met een positieve zwangerschapstest en bij transvaginale echoscopie geen zichtbare zwangerschap, intra-uterien of extra-uterien, dan wel afwijkingen die erg suggestief zijn voor een EUG zoals vrij vocht of een adnexmassa. Bij een ZOL is het geïndiceerd om vervolgdiagnostiek in te zetten om de locatie c.q. de verdenking EUG mee te staven. Patiënten met een ZOL hebben vaak geen tot milde klinische symptomen. In die situatie is er tijd om in eerste instantie het spontane beloop af te wachten tot duidelijk wordt waar de zwangerschap zich bevindt of wat de juiste behandeling zal zijn. Patiënten dienen in die tussentijd wel geïnstrueerd te worden zich 24/7 te melden bij (toename van) klachten.

In de voorgaande richtlijn diagnostiek EUG stond het concept van de ‘discriminatory hCG zone' centraal. Dit gaat ervan uit dat boven een bepaalde serum-hCG-spiegel een intra-uteriene zwangerschap altijd echoscopisch zichtbaar moet zijn. In de huidige praktijk maken we gebruik van verbeterde sensitieve echoapparatuur en verrichten we vroeger in de zwangerschap echoscopisch onderzoek. Dit heeft ertoe geleid dat er meer patiënten zijn met een ZOL. Binnen deze populatie heeft uiteindelijk 7–20% van de patiënten een EUG (Barnhart 2009; Kirk, 2009). Bij het diagnostisch traject dient aan de ene kant de kans op complicaties ten gevolge van een niet vastgestelde EUG en aan de andere kant onnodige invasieve diagnostiek bij een vroege intacte intra-uteriene zwangerschap in ogenschouw te worden genomen. De oude richtlijn baseert zich op verouderde literatuur in veelal een populatie met een hoger a priori risico op een EUG; daarom is de diagnostiek EUG met hCG bij vrouwen met een ZOL onderwerp van deze richtlijn.

Bij een patiënte met een ZOL kan met seriële hCG-bepalingen de trofoblastactiviteit worden bepaald in de tijd. Door het beloop van hCG kan een vitale zwangerschap (IUG of EUG) worden onderscheiden van een niet-vitale zwangerschap. Bij een plateau in serum-hCG-waarde wordt de diagnose EUG waarschijnlijker. Aangezien er bewijs is om bij een selectie van patiënten met een persisterende ZOL of een echoscopisch bewezen EUG een expectatief beleid te voeren (Van Mello, 2013) wordt de prognostische waarde van de serum-hCG-testen op een ongecompliceerd beloop ook meegenomen in deze richtlijn. Met andere woorden: bij welke patiënte kun je veilig expectatief beleid voeren en welke patiënte loopt een risico op complicaties als je geen behandeling start?

Mogelijk is progesteron een aanvulling voor de diagnostiek naar EUG of de triage van de laagrisico ZOL waarvoor expectatief beleid gevoerd kan worden. Een laag progesteron is geassocieerd met een niet intacte graviditeit en zou om die reden kunnen bijdragen aan het sneller vaststellen van diagnose en beleid.

1. Diagnostische accuratesse van seriële hCG-bepaling

Zee, 2014 beschreven een retrospectieve multicenter cohortstudie bij vrouwen met een ZOL. Data werden verzameld bij vrouwen met de symptomen pijn en/of bloedingen in het eerste trimester van de zwangerschap.

Bij alle vrouwen die werden geïncludeerd in de studie kon op de transvaginale echo geen IUG of EUG vastgesteld worden, waren tenminste twee hCG-metingen gedaan en was de uitkomst van de zwangerschap bekend (een EUG, een IUG of een spontaan opgeloste ZOL). De studie onderzocht de toegevoegde waarde voor het voorspellen van een EUG van een extra hCG-bepaling op dag 4 en dag 7 ten opzichte van alleen een hCG-bepaling op dag 0 en 2. Het verloop van hCG over de tijd werd vergeleken met de verwachte minimale stijging van hCG bij een IUG. Voor de verwachte stijging van hCG bij een IUG worden in de literatuur verschillende afkappunten gebruikt. Daarom onderzocht Zee, 2014 drie verschillende grenswaarden: i) 66% in twee dagen (Kadar, 1998), ii) 53% in twee dagen (Barnhart, 2004) en iii) 35% in twee dagen (Seeber, 2006; Morse, 2012).

Als hCG steeg en boven de grenswaarde lag dan werd de patiënt geclassificeerd als een IUG. Als hCG meer daalde dan de verwachte daling bij een spontane miskraam dan werd de zwangerschap geclassificeerd als een spontane miskraam. In de andere gevallen werd de zwangerschap geclassificeerd als een EUG. De sensitiviteit en specificiteit van deze classificatie werden berekend.

Zee et al. includeerden 646 vrouwen, waarvan 345 vrouwen werden gediagnosticeerd met een spontaan in regressie gegane ZOL, 155 vrouwen met een IUG en 146 vrouwen met een EUG.

Tabel 1. Sensitiviteit en specificiteit van de hCG stijging voor het voorspellen van een EUG . Grenswaarde als minimale waarde voor de stijging bij een IUG.

Bij een grenswaarde van 53% verbetert een derde hCG-meting op dag 4 de accuratesse van de voorspelling van een EUG met 9,3% (95% BI 1,8 – 16,7; p= 0,015) in vergelijking met hCG-bepaling op dag 0 en 2. Het toevoegen van een derde hCG-meting op dag 7 gaf een verbetering in de voorspelling van een EUG van 6,7% (95% BI 0,6 – 12,7; p=0,031) vergeleken met de voorspelling van hCG op dag 0 en 2. De verbetering in de voorspelling door vier hCG-waardes (dag 0, 2, 4 en 7) in vergelijking met drie hCG-waardes (dag 0, 2 en 4) was 1,3% (95% BI -4,3 – 6,9). Zee et al. concludeerden dat een derde hCG-meting op dag 4 of dag 7 een toegevoegde waarde heeft in de voorspelling van een EUG.

Morse, 2012 beschreven een multicentrische cohortstudie bij vrouwen met een ZOL. Data werden verzameld bij vrouwen met de symptomen pijn en/of bloedingen in het eerste trimester van de zwangerschap, bij wie geen intra- of extra-uteriene zwangerschap op de transvaginale echo vastgesteld kon worden en bij wie tenminste twee serum-hCG-waardes waren vastgelegd.

De vrouwen werden gevolgd tot een definitieve diagnose kon worden gesteld: IUG, EUG of een miskraam.

Om de uitkomst van de zwangerschap te voorspellen werden de geobserveerde hCG-waardes (stijging of daling tussen de twee waardes) vergeleken met een aantal grenswaardes (stijging van 71%, 53% en 35% in twee dagen).

Als er een stijging in hCG werd geobserveerd dan werd de geobserveerde stijging in hCG vergeleken met de verwachte stijging bij een IUG.

Als er een daling in hCG werd geobserveerd dan werd de geobserveerde daling vergeleken met de verwachte daling bij een miskraam. Als de geobserveerde verandering in hCG kleiner was dan deze verwachte stijging of daling dan werd de patiënt door het model geclassificeerd als verdacht voor een EUG. De sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief voorspellende waarde en de accuratesse werden berekend.

Morse et al. rapporteerden dat 1180 patiënten voldeden aan de inclusiecriteria. Honderdzevenenzestig vrouwen waren lost to follow-up en acht vrouwen hadden missing data, waardoor 1005 vrouwen werden meegenomen in de analyse. Hiervan werden 567 vrouwen gediagnosticeerd met een miskraam, 259 met een IUG en 179 vrouwen met een EUG.

Tabel 2. Voorspelling van een EUG op basis van verandering in hCG in 48 uur.

Een 35% stijging van hCG in twee dagen heeft een sensitiviteit van 83,2% (95% BI 77,7 – 88,8%) en een specificiteit van 70,8% voor het voorspellen van een EUG. Echter, 16,8% van de EUGs en 7,7% van de IUGs worden onjuist geclassificeerd.

Morse, 2012 concludeerden dat om de kans op een misclassificatie van een IUG te minimaliseren de minimale stijging van 35% in hCG moet worden gebruikt en bevelen een derde hCG-meting aan.

Van Mello, 2012 beschreven een systematische review en meta-analyse over de diagnostische accuratesse van diverse hCG-bepalingen bij vrouwen met een ZOL. Hiervoor werd literatuur gezocht in Medline en Embase vanaf 1980 tot januari 2012. Studies werden geïncludeerd als ze vrouwen met een ZOL betroffen, serum-hCG-waardes als diagnostische test werden toegepast en de uitkomst van zwangerschap werd beschreven (IUG, EUG, behandelde ZOL en spontaan opgeloste ZOL). De index test was serum-hCG en de referentiestandaard varieerde per zwangerschapsuitkomst. Alle geïncludeerde studies werden beoordeeld op methodologische kwaliteit op basis van de QUADAS tool (Khan, 2004; Whiting, 2006). De sensitiviteit, specificiteit en AUC werden berekend.

Van Mello et al. includeerden 23 studies. De studies gebruikten verschillende diagnostische strategieën als indextest waaronder enkele (single) dosis serum-hCG (N= 10), hCG-ratio (hCG 48 uur/hCG 0 uur) (N= 4) en logistische regressiemodellen (N= 6). Van de 23 studies waren vijftien studies prospectieve cohortstudies en acht studies waren retrospectieve cohortstudies. Alle studies waren gevoelig voor bias, bijvoorbeeld de referentiestandaard was niet voor alle patiënten gelijk en de referentiestandaard was niet onafhankelijk van de indextest. De inclusiecriteria in de studies varieerden tussen asymptomatische vrouwen met een ZOL en vrouwen met symptomen zoals vaginale bloedingen en/of pijn of andere risicofactoren voor een EUG. Ook werden verschillende afkapwaarden voor hCG serumniveaus gehanteerd als inclusiecriterium (variërend tussen 1500 en 10.000 IE/L). De referentietest voor een EUG was verschillend in de studies en kon bestaan uit een laparoscopie en additionele histologische bevestiging, een diagnose met behulp van transvaginale echo of specifieke serum-hCG-afkapwaarden. De sensitiviteit van de verschillende diagnostische strategieën voor het voorspellen van een EUG varieerde tussen de 11% en 100%, afhankelijk van de strategie en de gebruikte hCG-afkapwaarde. De specificiteit varieerde tussen de 28 en 98%.

Alleen voor de uitkomstmaat EUG konden de resultaten worden gepoold, de andere uitkomstmaten hadden last van heterogeniteit. Omdat de afzonderlijke studies verschillende hCG-grenswaarden gebruikten voor een positieve zwangerschapstest is gekozen voor gepoolde ROC-plots. Hieruit blijkt dat de sensitiviteit voor het voorspellen van een EUG van de hCG-ratio beter is maar dat de regressiemodellen een betere specificiteit hebben. Over het algemeen lijkt op basis van de geïncludeerde studies een diagnostische strategie waarin de hCG-ratio is opgenomen (al dan niet in een regressiemodel) beter dan een enkele absolute hCG-bepaling.

Condous, 2004 beschreven een prospectieve observationele studie naar de waarde van een model gebaseerd op demografische en hormonale gegevens om de uitkomst van een ZOL te bepalen. De voorspellende waarde van logistische regressiemodellen werd getest op een testpopulatie nadat deze modellen waren gegenereerd uit een trainingspopulatie. Vrouwen werden geïncludeerd bij wie de locatie van een zwangerschap niet kon worden vastgesteld met een transvaginale echo. Bloed werd afgenomen bij het eerste consult en na 48 uur om progesteron en serum-hCG te bepalen. De vrouwen werden gevolgd totdat een definitieve diagnose werd gesteld: een ZOL spontaan in regressie, een IUG, een EUG of een persisterende ZOL. Drie logistische regressiemodellen voor de voorspelling van de uitkomst van een ZOL werden geanalyseerd: M1) de hCG-ratio na 48 uur, M2) de log van de gemiddelde serumprogesteron (gemiddelde van progesteron 0 – 48 uur) en M3) een model met de hCG-ratio (M1), de log van gemiddelde progesteron (M2) en de leeftijd van de vrouw. De oppervlakte onder de grafiek (AUC) en de sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde van de drie modellen werden berekend.

Condous et al. includeerden 388 vrouwen met ZOL, 189 in de training set (voor het ontwikkelen van het model) en 199 in de test set (voor het testen van het model). Van de vrouwen in de training set hadden er 102 (54,1%) een ZOL met een spontaan beloop, 63 (33,3%) een IUG, 20 (10,6 %) een EUG en vier (2,1%) een persisterende ZOL. In de test set hadden 109 (54,8%) vrouwen een ZOL in regressie, 75 (37,7%) een IUG, 12 (6,0 %) een EUG en drie (1,5%) een persisterende ZOL. De vrouwen met een persisterende ZOL werden geëxcludeerd voor verdere analyse.

Model M1 had de beste resultaten bij het testen van het model in de test set. De AUC was 0,975 (95% BI 0,954–0,997) voor ZOL in regressie, 0,966 (95% BI 0,936–0,995) voor IUG en 0,885 (95% BI 0,760–1) voor een EUG. M1 (hCG-ratio na 48 uur) had een sensitiviteit van 83,3%, een specificiteit van 88,0%, een positief voorspellende waarde van 31,3% en een negatief voorspellende waarde van 98,8% voor het vaststellen van een EUG. Het model op basis van hCG-ratio (M1) deed het beter dan de modellen op basis van progesteron (M2) of hCG, progesteron en leeftijd (M3) van de vrouw.

Ten gevolge van heterogeniteit van de populaties, verschillende hCG-testen en logistische modellen was het niet mogelijk om een meta-analyse uit te voeren en de resultaten te poolen. Hierdoor kan er geen uniforme afkapwaarde van de accuratesse van hCG in de diagnostiek naar een EUG worden vastgesteld.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht werd beoordeeld aan de hand van GRADE. Alle studies waren observationele studies en startten daarom op een laag niveau. Er was sprake van heterogeniteit tussen de studies. Daarom wordt het bewijs verlaagd met één niveau naar zeer laag.

2. Diagnostische waarde van progesteronbepaling

Verhaegen, 2012 beschreven een systematische review van prospectieve en retrospectieve cohortstudies om de diagnostische accuratesse te bepalen van een enkele progesteronbepaling voor het voorspellen van de uitkomst van zwangerschap. Studies werden geselecteerd op basis van patiënten (P): vrouwen met een spontane zwangerschap < 14 weken; de test (I): enkele serumprogesteron bepaling en de uitkomst (O): levensvatbare IUG, miskraam of EUG. Verhaegen et al. includeerden 26 studies die de diagnostische accuratesse van progesteron beschreven, waarvan zeven studies vrouwen includeerden met pijn of bloedingen en geen eenduidige transvaginale echo. De zeven studies (Banerjee, 1999; Dart, 2002; Day, 2009; El Bishry, 2008; Florio, 2007; Hahlin, 1998; Valley, 1998) rapporteerden een variërend progesteron afkappunt van 3,2 – 11 ng/ml, waarbij het afkappunt van 5 ng/ml het meest werd toegepast.

Progesteron met een afkappunt tussen de 3,2 en 6 ng/ml heeft een gepoolde sensitiviteit van 36,5% (95 % BI 12 – 70,6%) en een gepoolde specificiteit van 41,7% (16 – 72,9%) voor het voorspellen van EUG.

Condous, 2004 beschreven een prospectieve observationele studie naar de waarde van een model gebaseerd op demografische en hormonale gegevens om de uitkomst van een ZOL te bepalen. De voorspellende waarde van logistische regressiemodellen werd getest op een testpopulatie nadat deze modellen waren gegenereerd uit een trainingspopulatie. Hierbij werden vrouwen geïncludeerd bij wie de locatie van een zwangerschap niet kon worden vastgesteld met een transvaginale echo. Bloed werd afgenomen bij het eerste consult en na 48 uur om progesteron en serum-hCG te bepalen. De vrouwen werden gevolgd totdat een definitieve diagnose werd gesteld: een ZOL spontaan in regressie, een IUG, een EUG of een persisterende ZOL. Drie logistische regressiemodellen voor de voorspelling van de uitkomst van een ZOL werden geanalyseerd: M1) de hCG-ratio na 48 uur, M2) de log van de gemiddelde serumprogesteron (gemiddelde van progesteron 0 – 48 uur) en M3) een model met de hCG-ratio (M1), de log van gemiddelde progesteron (M2) en de leeftijd van de vrouw. De oppervlakte onder de grafiek (AUC) en de sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde van de drie modellen werden berekend.

Condous et al. beschreven dat 388 vrouwen met ZOL voldeden aan de inclusiecriteria, 189 in de training set en 199 in de test set. Model M2 (log gemiddelde progesteron 0-48 uur) had een AUC van 0,874 (95% BI 0,772 – 0,975) voor een EUG. Model M3 (hCG-ratio, log progesteron en leeftijd) had een AUC van 0,974 (95% BI 0,952 – 0,996) voor een EUG. De vergelijking met hCG-ratio’s (M1) kan worden gemaakt worden met de gegevens uit paragraaf 1.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht werd beoordeeld aan de hand van de GRADE. Alle studies waren observationele studies en begonnen op een laag niveau. Publicatiebias is niet besproken in de studies. Daarom wordt het bewijs met één niveau verlaagd naar zeer laag.

3. Prognostische waarde van seriële hCG-bepalingen en van progesteron

Omdat de meeste geïncludeerde studies zowel de waarde van hCG als van progesteron (of een combinatie) beschrijven worden eerst de studies beschreven en daarna de uitkomsten.

Guha, 2014 beschreven een multicentrische, retrospectieve diagnostische accuratesse studie bij vrouwen met een zwangerschap van onbekende locatie (ZOL). Alle vrouwen ondergingen een transvaginale echo, een initiële meting van serum-hCG en -progesteron en een herhaalde hCG- meting twee dagen later. Drie diagnostische modellen werden gebruikt om het risico op een EUG te schatten: i) serumprogesterongehalte (> 10, 16, 20 nmol/l), ii) het M4 model (een multinomiaal logistisch regressiemodel gebaseerd op de initiële serum-hCG en de hCG-ratio (hCG na 48 uur/hCG bij inclusie (0 uur)) en iii) een hCG-ratio tussen 0,87 – 1,66. Een risico op een EUG van <5% werd geclassificeerd als een laag risico, een risico groter dan 5% als een hoog risico. Eindpunt van follow- up was de uitkomst van zwangerschap: i) een ZOL spontaan in regressie (een serum-hCG-waarde < 15 of een negatieve zwangerschapstest); ii) een extra-uteriene zwangerschap (EUG) bevestigd met echo of bij laparoscopie/laparotomie of door een statisch hCG-niveau (< 15% verandering in twee dagen) op drie opeenvolgende momenten; iii) een intra-uteriene zwangerschap (IUG). Missende data werden geanalyseerd door multiple imputatie.

Guha, 2014 includeerden 1271 vrouwen met een ZOL. Er waren 923 complete cases; 58 (4,6%) vrouwen waren lost to follow-up en 290 vrouwen hadden geen complete data van hCG of progesteron. De initiële serum-hCG-waarde varieerde tussen de 221 en 644 IE/L. De hCG-ratio varieerde tussen de 0,37 en 2,17. De initiële progesteronwaarde varieerde tussen de 4 en 65 nmol/l. De auteurs rapporteerden de verschillende inclusiecriteria per centrum en de missende data als beperkingen van de studie.

Van Calster, 2013 beschreven een multicentrische observationele studie naar de effectiviteit van het M4 predictiemodel in het voorspellen van een laag en hoog risico op een EUG bij vrouwen met een ZOL. Het M4 predictiemodel maakt gebruik van een multinomiaal logistisch regressiemodel gebaseerd op de initiële serum-hCG en de hCG-ratio (hCG na 48 uur/hCG bij inclusie (0 uur)). Hiervoor werd het model geëvalueerd in het Londense St George Hospital waar het model ontwikkeld is en in vier andere Londense ziekenhuizen. De einddiagnose was een spontaan in regressie gaande ZOL, een IUG of een EUG.

Op alle vrouwen met een ZOL werd het M4 model toegepast, waarbij onderscheid werd gemaakt tussen een hoog en een laag risico op een EUG. Een ZOL werd geclassificeerd als hoog risico als het risico op een EUG uit het M4 model hoger of gelijk is aan de afkapwaarde (een afkapwaarde van 5% en van 3% werd geëvalueerd). Een ZOL werd geclassificeerd als een laag risico als het risico op een EUG lager was dan de afkapwaarde.

Majeed, 2012 beschreven een prospectieve observationele studie waarbij de voorspellende waarden van serum-hCG-ratio, progesteron en inhibine A op de spontane resolutie van een ZOL werden onderzocht. Hiervoor werden vrouwen gediagnosticeerd met een ZOL geïncludeerd en zij ondergingen een transvaginale echo. Daarnaast werd bloed afgenomen om serum-hCG, progesteron en inhibine te meten tijdens het eerste bezoek (0 uur) en 48 uur later. Vrouwen werden gevolgd totdat een diagnose van spontane resolutie van ZOL, een (niet) levensvatbare IUG of een EUG werd gesteld. Patiënten met een hCG-ratio < 0,80 werden geclassificeerd als een spontane in regressie zijnde zwangerschap en werden wekelijks gevolgd tot hCG < 10 IE/L. Patiënten met een constante of een stijgende hCG (hCG-ratio ≥ 0,80) ondergingen opnieuw een transvaginale echo en een hCG- bepaling op dag 7 en dag 14. Wanneer bewijs van een IUG zichtbaar was op de echo dan werden de patiënten gevolgd totdat een diagnose van levensvatbare of niet levensvatbare zwangerschap kon worden gesteld. Laparoscopie werd uitgevoerd bij symptomen (pijn of intra abdominale bloedingen) of bij een verdenking op een EUG. De sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde werden berekend.

Banerjee, 2001 beschreven een prospectieve observationele studie naar het effect van diagnostische modellen om de uitkomst van zwangerschap te voorspellen bij vrouwen met een ZOL. Vrouwen met een positieve zwangerschapstest en aanwijzingen voor vroege zwangerschapscomplicaties werden geïncludeerd in de studie. Bij alle vrouwen met een ZOL werd serum- hCG en progesteron gemeten. De vrouwen werden iedere twee tot drie dagen gevolgd totdat een definitieve diagnose (normale IUG, miskraam, EUG, spontane resolutie zwangerschap) was gesteld. Follow-up bestond uit een klinische beoordeling, bepaling van hCG en een transvaginale echo als hCG-bepaling niet daalde. Chirurgische interventie was geïndiceerd bij vrouwen met een constant of stijgend hCG of verslechterende klinische symptomen. De kans op een spontane regressie van zwangerschap werd bepaald met een logistisch regressiemodel (waarin opgenomen waren progesteronwaarde, bloedverlies, serum- hCG, endometriumdikte) en met Hahlins model, gebaseerd op hCG en progesteronwaarde (Hahlin, 1995). De AUC, sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde (PPV) en negatief voorspellende waarde (NPV) werden geanalyseerd.

Banerjee et al. includeerden 104 vrouwen bij wie bij het eerste consult geen zwangerschap kon worden bevestigd. Vrouwen werden gezien vanwege de volgende indicaties: vaginaal bloedverlies met of zonder buikpijn (N= 79; 76%), buikpijn zonder bloedverlies (N= 15, 14%), hoog risico op EUG (N= 6; 6%), termijnbepaling (N= 3; 3%) en miskraam in het verleden (N= 1; 1%). Bij follow-up hadden 23 (22%) vrouwen een normale IUG en een spontane resolutie zonder interventie trad op bij 72 (69%) vrouwen. Bij de overige negen vrouwen was therapeutische interventie geïndiceerd waarbij bij zeven vrouwen een EUG werd geconstateerd.

Cordina, 2011 beschreven een prospectieve studie naar de effectiviteit van een progesteronprotocol bij vrouwen met een ZOL. Hiervoor werden vrouwen met een spontane zwangerschap, een positieve zwangerschapstest en die geen exogene progestagenen gebruikten geïncludeerd. Klinisch stabiele vrouwen met milde symptomen (lichte vaginale bloedingen en/of milde onderbuikspijn en geen bewijs op de echo van intra peritoneale bloedingen) kregen een bloedafname om de serum-hCG en progesteron te bepalen. Vrouwen met een progesteron ≤ 10 nmol/l (waarbij hCG nog > 25 IE/L was) werden ontslagen van follow-up en moesten contact opnemen bij hevig vaginaal bloedverlies en bij buikpijn. Uitkomstmaten waren het aantal vrouwen dat terugkwam en het aantal operatieve interventies na ontslag.

Condous, 2006 beschreven een - in een post-hoc analyse van de studie van Condous uit 2004 - prospectieve cohortstudie naar de waarde van de hCG-ratio voor het voorspellen van de uitkomst van een ZOL. Hiervoor werden vrouwen geïncludeerd bij wie na een transvaginale echo een ZOL was gediagnosticeerd (positieve zwangerschapstest maar geen zichtbare IUG of EUG). Zij werden gevolgd met een serum-hCG-metingen, transvaginale echo en/of laparoscopie tot het moment dat een definitieve diagnose kon worden gesteld: een ZOL spontaan in regressie, een IUG of een EUG (inclusief persisterende ZOL). Serum-hCG werd bepaald bij presentatie, na 48 uur en dan afhankelijk van de trend in hCG met intervallen van 48 uur of wekelijks. De optimale afkapwaarde van de hCG- ratio voor ZOL in regressie werd bepaald in een training set van 189 vrouwen en dit protocol werd daarna prospectief getest in een test set van 200 vrouwen. De sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde van het hCG protocol werden berekend.

Condous, 2007a beschreven een prospectieve observationele studie waarbij de waarde van drie methoden voor het voorspellen van het spontaan in regressie gaan van ZOL werden vergeleken. Vrouwen werden geïncludeerd wanneer op de transvaginale echo geen intra-uteriene of extra- uteriene zwangerschapssymptomen of achtergebleven producten van conceptie werden vastgesteld bij vrouwen met een positieve zwangerschapstest. De vrouwen werden gevolgd totdat een definitieve diagnose werd vastgesteld: een ZOL met spontane regressie, een IUG, een EUG of een persisterende ZOL. Drie diagnostische modellen voor de voorspelling van een gefaalde zwangerschap werden geanalyseerd: i) een logistisch regressiemodel met de variabelen vaginale bloedingen, endometriumdikte, initiële serumprogesteron en hCG-waardes. Een kans van > 70% werd gebruikt als afkappunt voor de positieve voorspelling van een spontane in regressie gaande zwangerschap (Banerjee 1999); ii) serumprogesteron bij presentatie, met een afkappunt van < 20 nmol/l (Banerjee 2001); en iii) hCG-ratio na 48 uur, inclusief een vergelijking van twee afkapwaarden: hCG-ratio < 0,79 en hCG-ratio < 0,87 (Condous 2004). De oppervlakte onder de grafiek en de sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde van de drie modellen werden uitgerekend.

3.1 Resultaten prognostische waarde van hCG

Guha, 2014 beschreven dat het M4 model (een multinomiaal logistisch regressiemodel gebaseerd op de initiële serum-hCG en de hCG-ratio (hCG na 48 uur/hCG bij inclusie (0 uur)) 14% (95% BI 11 – 17) van de ZOLs die spontaan in regressie gingen classificeerde als hoog risico op EUG en 84% (95% BI 76 – 90) van de bevestigde EUGs als een hoog risico. Van alle vrouwen met een ZOL werd 73% (95% BI 70 – 76) geclassificeerd als een laag risico, waarvan 98% (95% BI 96 – 99) een IUG of een gefaalde ZOL had.

Het hCG-ratio protocol (0,87 ≤ x ≤ 1,66) classificeerde 10% (95% BI 8 – 12%) van de ZOLs met spontane regressie, 15% (95% BI 11 – 20%) van de IUGs en 63% (95% BI 53 – 71%) van de EUGs als een hoog risico. Van alle vrouwen met een ZOL werd 84% (95% BI 81 – 86%) door dit protocol geclassificeerd als een laag risico, waarvan 96% (95% BI 94 – 97%) een IUG of een ZOL spontaan in regressie hadden.

In totaal hadden 98 vrouwen een EUG. Hiervan waren er 85 (89%) door het M4-model geclassificeerd als hoog-risico. Van de 98 EUGs werden er 12 expectatief behandeld (waarvan 9 (75%) correct geclassificeerd als hoog risico), 48 met methotrexaat (waarvan 46 (96%) correct geclassificeerd) en 37 operatief (waarvan 30 (81%) correct geclassificeerd). De hCG-ratio classificeerde 67 van de 98 (68%) vrouwen met een EUG als hoog risico. Twaalf vrouwen werden afwachtend behandeld (hiervan waren zeven (58%) geclassificeerd als hoog risico), 48 vrouwen kregen MTX (hiervan waren 36 (75%) correct geclassificeerd) en 37 werden geopereerd (hiervan waren er 24 (65%) geclassificeerd als hoog risico op EUG).

Van Calster, 2013 rapporteerden dat 2184 vrouwen voldeden aan de inclusiecriteria. Tweehonderdtweeëntwintig vrouwen werden geëxcludeerd, waarvan 120 (5,5%) lost to follow-up en 102 vanwege missende hCG-waardes. Hierdoor werden 1962 vrouwen geïncludeerd, bij wie het M4 model werd toegepast. Er werden 1104 vrouwen gediagnosticeerd met een ZOL, 655 vrouwen met een IUG en 203 vrouwen met een EUG.

Wanneer een 5% afkapwaarde werd toegepast was het aantal ZOLs geclassificeerd met een laag risico 69,6% (95% BI 65,8 – 73,1) en de negatief voorspellende waarde was 97,5% (95% BI 95,5 – 98,6). De sensitiviteit was 88,0% (95% BI 79,9 – 93,2) en het percentage fout-positieven was 20,4% (95% BI 17,2 – 24,1).

Wanneer een 3% afkapwaarde werd toegepast was het aantal ZOLs geclassificeerd met een laag risico 66,5% (95% BI 62,7 – 70,1) en de negatief voorspellende waarde was 97,8% (95% BI 95,9 – 98,9). De sensitiviteit was 90,2% (95% BI 82,4 – 94,8) en het percentage fout-positieven was 23,6% (95% BI 20,2 – 27,4).

Van Calster et al. concludeerden dat het model veilig gebruikt kan worden om de follow-up te focussen op vrouwen met een hoog risico op complicaties, waardoor de zorg efficiënter kan worden ingericht.

Majeed, 2012 includeerden 105 vrouwen met een ZOL, waarvan 52 vrouwen (49,5%) werden gediagnosticeerd met een spontaan in regressie gaande ZOL, 37 (35,2%) met een levensvatbare IUG, acht (7,6%) met een niet levensvatbare IUG en zeven vrouwen (6,7%) met een EUG.

De mediane initiële hCG-waarde bij vrouwen met een spontaan in regressie gaande ZOL was 484 (range 10 – 13.695) en bij vrouwen met een EUG 2352 (range 213 – 16.435). De mediane hCG- waarde na twee dagen was 201 (range 4 – 4.432) voor spontaan opgeloste ZOL en 2.864 (range 313 – 15.375) bij vrouwen met een EUG.

Een hCG-ratio < 0,80 werd geconstateerd bij 38 vrouwen, met een sensitiviteit van 72,6% (95% BI 59,4 – 82,8%), een specificiteit van 99,1% (95% BI 91,7 – 99,9%), een positief voorspellende waarde van 98,7% (95% BI 88,8 – 99,9%) en een negatief voorspellende waarde van 78,7% (95% 67,5 – 86,7) voor het voorspellen van een ZOL spontaan in regressie. De AUC voor hCG-ratio was 0,98.

Condous, 2006 rapporteerden dat 438 vrouwen een ZOL hadden, waarvan 49 lost to follow-up. Daardoor werden 389 vrouwen met een ZOL geïncludeerd; 189 in de training set en 200 in de test set. In de training set werden 102 vrouwen gediagnosticeerd met een gefaalde ZOL, 63 vrouwen met een IUG en 24 met een EUG. In de test set werden 109 vrouwen gediagnosticeerd met een ZOL in regressie, 75 vrouwen met een IUG en 16 met een EUG.

Pijn in de onderbuik kwam voor bij 86 (41%) vrouwen met een ZOL in regressie en bij 16 (40%) vrouwen met een EUG. Vaginale bloedingen (met stolsels) kwamen voor bij 47 (22%) vrouwen met een ZOL in regressie en bij twee (5%) vrouwen met een EUG. In totaal hadden 296 vrouwen (76%) symptomen. De AUC van de hCG- ratio was 0,96 (SE 0,015). De optimale hCG-ratio afkapwaarde voor de voorspelling van ZOL in regressie was 0,87 met een sensitiviteit van 93,1% (95% BI 85,9 – 97,0), een specificiteit van 90,8% (95% BI 82,2 – 95,7), een positief voorspellende waarde van 92,2% (95% BI 84,8 – 96,3) en een negatief voorspellende waarde van 91,9% (95% BI 83,4 – 96,4). In de test set had een hCG-ratio van 0,87 een AUC van 0,97 (SE 0,013), een sensitiviteit van 92,7% (95% BI 85,6 – 95,5), een specificiteit van 96,7% (95% BI 90,0 – 99,1), een positief voorspellende waarde van 97,1% (95% BI 91,2 – 99,3) en een negatief voorspellende waarde van 91,7% (95% BI 83,8 – 96,1) voor de voorspelling van een ZOL in regressie.

Condous, 2007a includeerden 420 vrouwen, bij wie in 219 gevallen (52,1%) een ZOL in regressie werd gediagnosticeerd, bij 167 (39,8%) een IUG en bij 34 (8,1%) een EUG.

De overall mediane initiële hCG-waarde was 338,5 IE/L (6 – 13.897), bij vrouwen met een ZOL in regressie was het 155 IE/L (6 - 13.897) en de mediane initiële hCG-waarde bij vrouwen met een EUG was 428,5 IE/L (41 – 3.894). De overall mediane hCG-waarde na 48 uur was 336 IE/L (2 - 5.085), 87

IE/L (2 - 2.453) voor een ZOL in regressie en voor EUG 520.5 IE/l (40 – 5.085).

Het hCG model met een afkapwaarde van < 0,87 had een sensitiviteit van 86,3% (95% BI 80,9 – 90,4%), een specificiteit van 97,0% (95% BI 93,3 – 98,8 %), een positieve likelihood ratio van 28,91 (95% BI 13,12 – 63,69) en een negatieve likelihood ratio van 0,141 (95% BI 0,101 – 0,197) voor een ZOL in regressie. Het hCG model met een afkapwaarde van < 0,79 had een sensitiviteit van 82,2% (95% BI 76,3 – 86,9%), een specificiteit van 98,0% (95% BI 94,7 – 99,4%), een positieve likelihood ratio van 41,30 (95% BI 15,62 – 109,18) en een negatieve likelihood ratio van 0,182 (95% BI 0,137 – 0,242) voor een ZOL in regressie. De AUC voor de voorspelling van een ZOL in regressie was 0,980 voor het hCG-model.

Het was niet mogelijk om een meta-analyse uit te voeren en de resultaten te poolen. Hierdoor kan er geen uniforme afkapwaarde van de prognostische waarde van hCG in het voorspellen van een laag en hoog risico op EUG worden vastgesteld.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de studies werd beoordeeld aan de hand van GRADE. De studies waren geen meta-analyses, waren allemaal observationele studies en begonnen op een laag niveau. De follow-up in de studies varieerde tussen de 10 en 15%. Alle studies rapporteerden geen correctie voor prognostische factoren. De studies hadden een heterogeniteit in de resultaten. De bewijskracht werd daarom met één niveau verlaagd.

3.2 Resultaten prognostische waarde van progesteron

Guha, 2014 rapporteerden dat het protocol gebaseerd op een enkele progesteronbepaling met een afkapwaarde ≤10 nmol 24% (95% BI 20 – 28%) van de ZOL in regressie classificeerde als hoog risico op een EUG, 95% (95% BI 92 – 97%) van de IUGs en 76% (95 % BI 67 – 83%) van de EUGs. Bij een afkapwaarde <16 nmol/l classificeerde het protocol 12% (95% BI 9 – 15%) van de ZOL in regressie als hoog risico, 92% (95% BI 88 – 95%) van de IUGs en 60% (95% BI 50 – 69%) van de EUGs.

Bij een afkapwaarde <20 nmol/l werd 9% (95% BI 7 – 12%) van de ZOL in regressie als hoog risico geclassificeerd, 89% (95% BI 85 – 93 %) van de IUG en 50% (95% BI 40 – 60%) van de EUGs. Van alle vrouwen met een ZOL werd 52% (95% BI 49 – 56%) geclassificeerd als een laag risico, waarvan 95% (95% BI 93 – 97%) een IUG of een ZOL in regressie had.

Majeed, 2012 beschreven dat progesteron met een afkappunt van < 20 nmol/l een sensitiviteit had van 96,2% (95% BI 87,0 – 98,9%), een specificiteit van 94,3% (84,6 – 98,1%), een positief voorspellende waarde van 94,3% (95% BI 84,6 – 98.1%) en een negatief voorspellende waarde van 96,2% (95% 87,0 – 98,9) voor het voorspellen van een ZOL in regressie.

Banerjee, 2001 beschreven dat de AUC van progesteron met een afkapwaarde van 20 nmol/l was 0,95 (SE 0,04) met een sensitiviteit van 93% (95% BI 86 – 97), specificiteit van 94% (95% BI 81 – 99), PPV van 97% (95% BI 94 – 97) en een NPV van 86% (95% BI 85 – 91) voor het voorspellen van een spontaan in regressie gaande ZOL.

Cordina, 2011 includeerden 676 vrouwen met een ZOL. Tweehonderdtweeënvijftig vrouwen (37,3%, 95% BI 33,6 – 40,9%) hadden een progesteronlevel ≤ 10 nmol/l en werden geïncludeerd voor follow- up. Vijfentwintig vrouwen (9,9%; 95% BI 6,8 – 14,3%) waren lost to follow-up. Tweehonderdtwaalf van de 227 vrouwen (93,4%; 95% BI 90,68 – 96,1%) hadden geen interventie nodig. Vijftien vrouwen (6,6%; 95% BI 3,9 – 9,32%) kwamen terug vanwege verergering van symptomen (pijn, bloedingen, aanhoudende bloedingen of amenorroe). Zeven van de vijftien vrouwen ondergingen een chirurgische behandeling, waarvan vijf vrouwen een EUG hadden. Bij de overige acht vrouwen werd de transvaginale echo herhaald en werd afwachtend behandeld totdat de zwangerschapstest negatief was. Het totale aantal chirurgische behandelingen bij de vrouwen met een progesteron level ≤ 10 nmol (N= 227) was vier (1,8%; 95% BI 0,3 – 3,2%) met een positief voorspellende waarde van progesteron voor een spontane in regressie gegane zwangerschap van 98,2% (95% BI 96,8 – 99,7%).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstellingen:

1) Wat is de diagnostische accuratesse van seriële (twee of meer) hCG-bepalingen voor het vaststellen van een EUG bij patiënten met een ZOL met en zonder klachten of risicofactoren?

2) Wat is de aanvullende (naast twee of meer hCG-metingen) diagnostische accuratesse van progesteronbepaling in diagnostiek naar EUG bij patiënten met een ZOL met en zonder klachten of risicofactoren?

De twee vragen kunnen worden ingedeeld in een diagnostische en een prognostische vraagstelling:

A. De diagnostische vraag

a)  Wat is de waarde van seriële hCG-bepaling in diagnostiek naar een EUG bij patiënten met een ZOL?

b)  Wat is de aanvullende waarde (naast seriële hCG metingen) van progesteronbepaling in diagnostiek naar EUG bij patiënten met een ZOL?

B. De prognostische vraag

c)   Wat is de waarde van seriële hCG-bepaling voor het maken van een onderscheid tussen laag risico op EUG (expectatief beleid) en hoog risico op een EUG (interventie indicatie) bij patiënten met een ZOL?

d) Wat is de aanvullende waarde (naast seriële hCG-metingen) van progesteronbepaling voor het maken van een onderscheid tussen laag risico (expectatief beleid) en hoog risico (interventie indicatie) bij patiënten met een ZOL?

PICO 1

P vrouwen met een ZOL en een verdenking EUG

a. vrouwen met een ZOL en klachten van buikpijn en bloedverlies

I seriële serum- hCG-bepaling; twee of meer

C laparoscopie met histologische bevestiging EUG of echoscopische bevestigde diagnose (ectopische massa, ectopische ring of vruchtzak met/zonder foetale delen en/of hartactie)

O diagnostische accuratesse EUG, ongecompliceerde daling hCG

PICO 2

P vrouwen met een ZOL en een verdenking EUG

b. vrouwen met een ZOL zonder klachten

c. vrouwen met een ZOL met risicofactoren voor een EUG (EUG in voorgeschiedenis, chlamydia)