Trofoblastziekten

Initiatief: NVOG Aantal modules: 19

Onderzoek bij trofoblastziekten

Uitgangsvraag

Welk histologisch en immunohistochemisch onderzoek moet worden gedaan bij trofoblastziekte ?

Aanbeveling

Bij zwangerschappen verdacht voor mola of trofoblastziekte moet in principe worden nagestreefd histologische bevestiging te verkrijgen.

 

Voor de differentiaal diagnostiek van complete en partiële mola wordt kleuring op p57KIP2 geadviseerd en kan ploïdie gebruikt worden.

 

Voor de diagnostiek van bijzondere trofoblasttumoren is immunohistochemische analyse wenselijk, bij voorkeur in overleg met of door een gynaeco-patholoog met speciale ervaring met deze tumoren.

Overwegingen

Trofoblasttumoren zijn zeldzame afwijkingen en een correcte diagnose is vaak moeilijk te stellen. Derhalve zou het wenselijk zijn een nationaal referentiepatholoog te hebben [Bolze 2015]. In Nederland is dit nog niet gerealiseerd, maar consultaties van pathologen met speciale belangstelling en/of kennis van deze aandoeningen in of buiten ons land zijn altijd mogelijk via de CMR (zie inleiding).

Bij twijfel tussen een partiële mola of hydropische afwijking kan de definitieve diagnose gesteld worden door moleculaire genotypering; deze methode is echter duur en in Engeland is voorgesteld om als pragmatisch alternatief hCG follow-up te doen bij alle patiënten met twijfel over de diagnose partiële mola, in plaats van deze diagnostiek [Fisher 2014]. Deze optie kan met patiënte worden besproken, zeker indien uitgelegd wordt dat (snelle) normalisatie te verwachten is.

Onderbouwing

Hoewel de diagnose trofoblastziekte in eerste instantie een klinische diagnose zal zijn bestaat er consensus dat deze diagnose bij voorkeur histologisch bevestigd dient te worden [Bolze 2016]. Hiervoor is het nodig dat bij enige verdenking op trofoblastziekte weefsel verkregen bij curettage of na spontaan verlies wordt aangeboden voor pathologisch onderzoek.

Deze uitgangsvraag beoogt slechts de diagnostische opties te beschrijven die minimaal noodzakelijk beschikbaar moeten zijn bij verdenking op trofoblastziekte; voor de details en criteria voor microscopische en moleculaire diagnostiek wordt verwezen naar de daartoe geëigende literatuur.

Histologische bevestiging is wenselijk voor de diagnose van mola.

[Bolze 2015]

 

Het is wenselijk dat moleculair en immunohistochemisch onderzoek onderdeel zijn van diagnostiek bij verdenking op trofoblastafwijkingen, maar de interpretatie kan moeilijk zijn.

[Fisher 2014, Genest 2001, Sebire 2003]

Bij verdenking op trofoblastziekte wordt weefsel opgevangen in water en gezeefd, zodat bloedcellen lyseren en eventuele blaasjes en mogelijke embryonale delen kunnen worden geïdentificeerd. Het weefsel kan hierna in formaline worden aangeboden aan de patholoog, waarbij klinische kenmerken worden vermeld, inclusief zwangerschapsduur, serum hCG-gehalte, doorsnede van de tumor in vivo en aantal en grootte van eventuele metastasen.

Trofoblasttumoren worden geclassificeerd volgens de WHO-Classificatie (zie ook inleiding). Strikt genomen worden molazwangerschappen niet gerekend onder de trofoblasttumoren en werden ze dan ook weggelaten uit de classificatie [Kurman RJ 2014].

 

Voor de diagnose complete en partiële mola zijn standaardcriteria beschikbaar[Genest 2001, Sebire 2003]. Belangrijke kenmerken waarop gelet moet worden zijn samengevat in tabel 1. Naast de morfologische diagnostiek is moleculaire en immunohistochemische diagnostiek wenselijk bij de differentiaal diagnose [Bolze 2015, Olvera 2001].

 

Tabel 1

Checklist voor microscopische beschrijving bij verdenking mola graviditeit:

  • Beschrijf aanwezige elementen: chorionvlokken, vliesdelen dooierzak, decidua/endometrium, embryo aanleg, myometrium, tumor
  • Vorm en grootte van de vlokken
  • Pseudo inclusie cysten van de cytotrofoblast
  • Proliferatie van trofoblast: al dan niet circumferentieel/in een deel van de vlokjes/abundant aanwezig
  • Kernhoudende erytrocyten aanwezig? (afwezig in zeer jonge zwangerschap!)
  • Embryo aanleg?
  • Oedeemmeren?

 

Ploïdie-bepaling

Bepaling van de ploïdie gebeurt flowcytometrisch met BRISH of m.b.v. FISH of PCR [Hui 2017]. Een partiële mola is triploïd, in tegenstelling tot hydropische degeneratie. Hierbij moet wel aangetekend dat, andersom, triploïdie ook voorkomt bij non-mola miskramen en derhalve het aantonen van triploïdie zónder histologische kenmerken van mola nog niet betekent dat er een partiële mola is. Als dit onderzocht kan worden kan het helpen dat bij een partiële mola er altijd een dubbel paternaal genoom is, in tegenstelling non-mola triploïdie, waarbij het dubbel genoom maternaal is [Fisher 2014].

 

Immunohistochemische bepalingen.

Voor de differentiaaldiagnose complete en partiële mola kan het nodig zijn te kijken naar de expressie van p57KIP2 [Hui 2017]. p57KIP2 is een gen dat normaal alleen op het maternale allel in de placenta tot expressie komt. Derhalve betekent een positieve kleuring dat er óf een non-mola miskraam is of een partiële mola. Bij een complete mola, met alleen paternale allelen, zullen de cytotrofoblast en de stromale cellen van de vlokken niet aankleuren. Men dient echter bedacht te zijn op selectieve aankleuring van extravilleuze trofoblast, óók bij complete mola’s [Sebire 2006].

Bij de bijzondere tumoren is het immunohistochemische profiel vaak bepalend voor de diagnose. Zo is placental site trophoblastic tumour (PSTT) negatief voor p63, maar sterk positief voor hPL. Daarentegen is epithelïoid trophoblastic tumour (ETT) sterk positief voor p63 en soms enigszins positief voor hPL.

Naast p63 en hPL kan het nuttig zijn onderzoek te doen naar de expressie van hCG, cycline E, Ki-67 en p57KIP2, de interpretatie is echter vaak moeilijk.

  1. Bolze PA, Attia J, Massardier J et al. Formalised consensus of the European Organisation for Treatment of Trophoblastic Diseases on management of gestational trophoblastic diseases. European journal of cancer. 2015;51(13):1725-31 #http://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(15)00494-3/abstract.
  2. Bolze PA, Riedl C, Massardier J et al. Mortality rate of gestational trophoblastic neoplasia with a FIGO score of =13. American journal of obstetrics and gynecology. 2016;214(3):390.e1-.e8 #https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26433171.
  3. Fisher RA, Tommasi A, Short D et al. Clinical utility of selective molecular genotyping for diagnosis of partial hydatidiform mole; a retrospective study from a regional trophoblastic disease unit. Journal of clinical pathology. 2014;67(11):980-4 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25078332.
  4. Genest DR. Partial hydatidiform mole: clinicopathological features, differential diagnosis, ploidy and molecular studies, and gold standards for diagnosis. International journal of gynecological pathology : official journal of the International Society of Gynecological Pathologists. 2001;20(4):315-22 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11603213.
  5. Hui P, Buza N, Murphy KM et al. Hydatidiform Moles: Genetic Basis and Precision Diagnosis. Annual review of pathology. 2017;12:449-85 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28135560.
  6. Kurman RJ CM, Herrington CS, Young RH. WHO classification of tumours of female reproductive organs. 2014 #http://apps.who.int/bookorders/anglais/detart1.jsp?codlan=1&codcol=70&codcch=4006.
  7. Olvera M, Harris S, Amezcua CA et al. Immunohistochemical expression of cell cycle proteins E2F-1, Cdk-2, Cyclin E, p27(kip1), and Ki-67 in normal placenta and gestational trophoblastic disease. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2001;14(10):1036-42 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11598175.
  8. Sebire NJ, Fisher RA, Foskett M et al. Risk of recurrent hydatidiform mole and subsequent pregnancy outcome following complete or partial hydatidiform molar pregnancy. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2003;110(1):22-6 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12504931.
  9. Sebire NJ, Lindsay I. p57KIP2 immunostaining in the diagnosis of complete versus partial hydatidiform moles. Histopathology. 2006;48(7):873-4 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16722940.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 02-02-2018

Laatst geautoriseerd  : 02-02-2018

Deze modules zijn goedgekeurd op 2 februari 2018IKNL bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

Conform afspraken binnen de beroepsvereniging zal worden gestreefd naar een herziening na 5 jaar.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen

Algemene gegevens

Deze richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van zorgprofessionals en zorggebruikers, gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg, berustend op wetenschappelijk onderzoek aangevuld met expertise en ervaringen van zorgprofessionals en zorggebruikers. Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor het handelen in de dagelijkse praktijk en geeft daartoe aanbevelingen over diagnose, behandeling, begeleiding en follow-up van patiënten met een trofoblasttumor.

 

Doelpopulatie

De patiëntgroep waarvoor deze richtlijn voornamelijk is bedoeld betreft patiënten van alle leeftijden met een trofoblastziekte.

 

Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een trofoblastziekte zoals gynaecologen, medisch oncologen, pathologen, radiologen, radiotherapeuten en (gespecialiseerd) verpleegkundigen. Tevens kan de richtlijn houvast bieden aan patiënten en hun naasten. Deze richtlijn wordt gebruikt voor het maken van patiënten informatiemateriaal op www.kanker.nl en/of een informatiesite van een organisatie die patiënten vertegenwoordigt zoals bijvoorbeeld Stichting Olijf. De richtlijn kan door de doelgroep worden gebruikt voor klinische besluitvorming en afwegen van keuzes voor behandeling.

 

Deze richtlijn is primair geschreven voor bovengenoemde professionals en daardoor mogelijk minder makkelijk leesbaar voor patiënten. Zoals in het ‘Patiëntenperspectief’ beschreven is, is het patiëntenperspectief meegenomen bij de revisie van deze richtlijn en werd gepoogd in elk onderdeel het patiëntenperspectief te laten meeklinken, als het al niet expliciet wordt genoemd.

 

KWF Kankerbestrijding geeft makkelijker leesbare patiëntbrochures uit, die gebaseerd zijn op door IKNL gepubliceerde richtlijnen. Naar aanleiding van het verschijnen van een geheel of gedeeltelijk gereviseerde richtlijn bepaalt KWF of de bestaande patiëntbrochure wordt herzien.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen of een patiëntenvereniging en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd en in het geval er literatuuronderzoek is gedaan volgens de regels van Evidence Based Medicine (EBM), is er een methodoloog of literatuuronderzoeker betrokken.

 

Werkgroepleden

Prof. dr. R.H.M. Verheijen, gynaecologisch oncoloog, voorzitter

Dr. J.H. Becker, gynaecoloog met aandachtsgebied oncologie

Mw. drs. Y. Eysbouts, promovendus gynaecologische oncologie

Mw. drs. M.M. Frijstein, promovendus gynaecologische oncologie

Prof. dr. H. Hollema, gynaeco-patholoog

Mw. dr. M.J. ten Kate-Booij, gynaecoloog

Mw. dr. C.A.R. Lok, gynaecologisch oncoloog

Prof. dr. L.F.A.G. Massuger, gynaecologisch oncoloog

Dr. W.J. Meijer, gynaecoloog met aandachtsgebied oncologie

Mw. dr. P.B. Ottevanger, internist-oncoloog

Mw. mr. J.G. Posthumus, ervaringsdeskundige

Prof. dr. C.G.J. Sweep, klinisch chemicus-endocrinoloog

Mw. dr. N.E. van Trommel, gynaecologisch oncoloog

Mw. dr. A.M. Westermann, internist-oncoloog

 

Ondersteuning vanuit IKNL

Mw. N.J. Munneke

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben bij de afronding van het richtlijn traject een belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Potentiële conflicterende belangen zijn besproken. Er bleken geen belangenverstrengelingen die het nodig maakten werkgroepleden te vervangen door een ander gemandateerd werkgroeplid. De bevindingen zijn schriftelijke vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.

Inbreng patiëntenperspectief

Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.

Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:

  • Bij aanvang van het richtlijntraject heeft de patiëntenvertegenwoordiger, na raadpleging van de achterban, knelpunten aangeleverd.
  • De inventarisatie was beschikbaar toen de werkgroep begon met schrijven van overwegingen en aanbevelingen, en is daarin meegenomen.
  • De patiëntvertegenwoordiger was betrokken bij een deel van de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep. De patiëntvertegenwoordiger heeft de conceptteksten beoordeeld teneinde het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
  • De Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisatie (NFK) is geconsulteerd in de externe commentaarronde. Het commentaar is verwerkt in deze richtlijn.

 

Knelpunten aangeleverd door patiëntenorganisaties:

  • Communicatie en informatie over termijn waarop zwangerschap na een trofoblasttumor weer verantwoord is. is hier van cruciaal belang.
  • Wat zijn de scenario’s voor diagnostiek en behandeling ?
  • Welke keuzemogelijkheden zijn er in het proces en waar is de informatie te vinden om een dergelijke keuze op een goede manier te maken?
  • Duidelijkheid is gewenst ten aanzien van de hCG-follow-up. Het digitaal kunnen volgen van het hCG-beloop zou hierbij kunnen helpen om uitslagen tijdig en inzichtelijk te krijgen.
  • Eenduidige landelijke informatie voor patiënten op internet en via foldermateriaal.
  • Een duidelijk signaal naar behandelend artsen dat inschakeling van werkgroep en de CMR Nijmegen noodzakelijk is.
  • De patiënten (kunnen) waarde hechten aan hCG-follow-up, ook waar die medisch niet is geïndiceerd.
  • Ondanks de in het algemeen goede prognose van trofoblastziekte, kan door de behandeling de kwaliteit van leven (zeer) negatief beïnvloed worden; dit moet meegewogen worden bij de keuzes die gemaakt (kunnen) worden.
  • Patiënten zouden graag nieuwe kennis en ontwikkelingen besproken zien, zoals bijvoorbeeld met betrekking tot de rol van transportgenen op de toxiciteit van chemotherapie met methotrexaat en mogelijk actinomycine D, ook als deze nog onvoldoende is onderbouwd.
  • Landelijke (anonieme vastlegging) van alle patiënten ten behoeve van toekomstige onderzoeksdoeleinden. 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.

Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.

Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.

Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op www.iknl.nl/opleidingen.

Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines en bestaat uit de volgende onderdelen:

 

Implementatieplan

  • de nieuwe richtlijn moet onder de aandacht gebracht worden bij alle stakeholders, c.q. disciplines en partijen die betrokken zijn bij de diagnostiek en behandeling van trofoblastziekten;
  • de richtlijn zal online gepubliceerd worden en beschikbaar zijn op Oncoline;
  • via de nieuwsbrief van de NVOG zal de nieuwe Richtlijn worden aangekondigd;
  • de Werkgroep Trofoblasttumoren (WTT) zal in haar vergaderingen aandacht besteden aan deze richtlijn en hiervan gebruik maken, c.q. hiernaar verwijzen bij de casusbesprekingen;
  • de richtlijncommissie is zich ervan bewust dat  het digitaal beschikbaar maken van data ( hCG-waarden) in de follow-up van trofoblastziekten op logistieke problemen kan stuiten; desalniettemin zal worden aangedrongen bij de Centrale Mola Registratie (CMR) en het verantwoordelijke laboratorium op snelle en effectieve implementatie van ook dit onderdeel van de Richtlijn.

 

Evaluatie

De modules in deze richtlijn lenen zich niet voor het opstellen van kwaliteitsindicatoren.

Werkwijze

Als gevolg van beperkt beschikbare middelen en mogelijkheden was het slechts mogelijk 2 van de 15 modules evidence based uit te werken. De overige modules zijn alle consensus based. Door de zeldzaamheid van trofoblast tumoren is het moeilijk, zo niet onmogelijk alle vragen ten aanzien van diagnostiek en behandeling te beantwoorden aan de hand van goede en voldoende onderbouwde studies.

 

Verantwoording

IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg, dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.

IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.

 

IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence based richtlijnen voor oncologische en palliatieve richtlijnen tot een van de primaire taken. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen. In beide gevallen werkt IKNL conform de daarvoor geldende (inter-)nationale kwaliteitscriteria.

 

Juridische betekenis

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.

Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

Volgende:
Behandeling van trofoblastziekten