hCG-bepaling bij trofoblastziekten
Uitgangsvraag
Welke hCG-bepaling (apparaat/kit) dient gebruikt te worden?
Aanbeveling
Er dient een hCG-bepaling gebruikt te worden die in staat is zowel het intacte hCG-molecuul als de vrije b-keten te meten.
Voor de beoordeling van het hCG-beloop dient een gevalideerde hCG-regressiecurve gebruikt te worden (zoals ontwikkeld in Nijmegen en gehanteerd door de WTT.
Overwegingen
Indien alle ziekenhuizen in Nederland gebruik zouden maken van dezelfde hCG-assay, waarmee tevens een regressiecurve is vastgesteld is centralisatie van metingen niet nodig. Centralisatie van de bepalingen leidt tot betere en nauwkeurigere interpretatie (jarenlang zelfde assay waarmee een betrouwbare curve is vastgesteld) en betere mogelijkheden voor wetenschappelijk onderzoek. Het ontwikkelen van een curve is uiterst moeizaam in verband met het benodigd aantal patiënten. Vandaar dat het essentieel is dat de gebruikte hCG meetmethode jarenlang ongewijzigd beschikbaar moet zijn.
Onderbouwing
Achtergrond
In Nederland wordt in vrijwel alle laboratoria hCG gemeten op een geautomatiseerde random access immunoanalyzer. Deze hCG-assays variëren aanzienlijk in hun vermogen om verschillende hCG-varianten te meten, waarbij geen van de assays equimolaire detectie heeft van alle varianten. De uitkomsten van de verschillende testen zoals in de Nederlandse ziekenhuizen worden gebruikt zijn dus niet zonder meer met elkaar vergelijkbaar. Hiermee is dus risico voor mismanagement aanwezig als verschillende assays gebruikt worden voor dezelfde patiënt tijdens ziektemonitoring. Vanwege verschillend vermogen om diverse hCG-varianten te meten, moeten laboratoria zich dus bewust zijn van de analytische specificiteit van hun meetmethode.
Conclusies
Geen van de beschikbare hCG-assays is in staat om alle hCG-varianten equimolar aan te tonen.
[Withington 2010]
Trofoblast tumoren produceren zowel intact hCG als de vrije ß-keten.
[Khazaeli 1989]
Voor Nederlandse patiënten is er een aan de huidige populatie aangepaste en gevalideerde hCG-regressie-curve beschikbaar.
[Eysbouts 2017]
Samenvatting literatuur
hCG is een glycoproteïne geproduceerd door trofoblastair weefsel. hCG bestaat uit 2 niet-covalent gebonden ketens (α- en β-keten), waarvan de α-keten identiek is aan de α-ketens van de hypofysaire hormonen LH, FSH en TSH. De ß-keten onderscheidt hCG van de 3 andere genoemde glycoproteines. De α- en de ß-ketens worden in aparte celtypen gesynthetiseerd en hun productie is onafhankelijk gereguleerd. Intact hCG komt in 2 vormen voor: nicked en non-nicked hCG. Nicked hCG heeft een ingekorte ß-keten en is biologisch nauwelijks actief. Naast deze vormen kunnen we in bloed tevens de vrije hCG α-keten, de vrije hCG ß-keten, in een nicked en non-nicked variant, en het zogeheten hCG ß-keten core fragment aantreffen [Cole 1997]. Aan elk hCG-molecuul is een aantal (N- en O-gekoppeld) suikergroepen gekoppeld. Normaliter zijn dat mono- en biantennaire N-gekoppelde oligosacchariden en tri- en tetrasaccharide-type O-gekoppelde suikergroepen. In de vroege zwangerschap en bij choriocarcinoom zien we tevens triantennaire N-gekoppelde oligosaccharide en O-gekoppelde oligosaccharides voorkomen. hCG met deze grotere suikerketens wordt ook wel hyperglycosyleerd (sweet) hCG genoemd [Cole 2012]. hCG komt dus in vele moleculaire vormen in bloed voor hetgeen het eenduidig kwantificeren daarvan compliceert. Idealiter is een hCG-meetmethode in staat alle hCG-varianten equimolar aan te tonen, daar de samenstelling van het hCG-spectrum varieert naar gelang de diverse omstandigheden (vroeg of late zwangerschap, trofoblast tumor etc)[Whittington 2010].
De diverse commercieel verkrijgbare meetmethoden variëren sterk in hun vermogen om de diverse componenten van hCG te kwantificeren. Whittington [Whittington 2010] laat zien dat geen van de door hen geteste assays in staat is om hCG, hCGn, hCGß, hCGßn en hCGßcf equimolair te meten. In tegenstelling tot het gebruik van hCG voor het vaststellen van een zwangerschap, waarbij herhaaldelijke metingen ongebruikelijk zijn, zijn seriële metingen bij patiënten met GTN gemeengoed en is variatie in specificiteit tussen de diverse meetmethodes problematisch. Daar iedere commercieel beschikbare assay zijn eigen hCG herkenningspatroon heeft kunnen resultaten van assays onderling niet uitgewisseld worden en moet voor longitudinale metingen steeds dezelfde methode gebruikt worden.
Hoewel trofoblastaire tumoren intact hCG produceren kunnen in het bloed andere vormen zoals de vrije ß-keten domineren [Khazaeli 1989]. Een assay die zowel intact hCG als de vrije ß-keten meet is aan te bevelen bij oncologische toepassingen [Stenman 2013, Stenman 2004].
Regressiecurves zijn alleen toepasbaar indien hCG van een individuele patiënt is gemeten met dezelfde meetmethode als waarmee de curve is vastgesteld. De door de WTT gepubliceerde en tot 2017 gebruikte hCG-regressiecurve na een molazwangerschap [Yedema 1993] is gebaseerd op de Nijmeegse hCG radioimmunoassay [Yedema 1993]. Inmiddels is deze curve verder gevalideerd op basis van een grotere en recentere serie. [Eysbouts 2017]. De in Nijmegen gebruikte radioimmunoassay gaat uit van de International Reference Preparation voor hCG. Deze methode meet behalve het intacte hCG ook de vrije ß-keten (met 100% kruisreactie) welke bij een trofoblasttumor sterk toegenomen is [van Trommel 2005].
Bij de interpretatie van de resultaten van immunoassays dient men zich bewust te zijn van het optreden van high-dose hook effect en interferenties van heterofiele antilichamen of reumatoid factor [Sturgeon 1998].
Referenties
- Cole LA. Immunoassay of human chorionic gonadotropin, its free subunits, and metabolites. Clinical chemistry. 1997;43(12):2233-43 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9439438.
- Cole LA. The hCG assay or pregnancy test. Clinical chemistry and laboratory medicine. 2012;50(4):617-30 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22149742.
- Khazaeli MB, Buchina ES, Pattillo RA et al. Radioimmunoassay of free beta-subunit of human chorionic gonadotropin in diagnosis of high-risk and low-risk gestational trophoblastic disease. American journal of obstetrics and gynecology. 1989;160(2):444-9 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2464935.
- Stenman UH, Alfthan H. Determination of human chorionic gonadotropin. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2013;27(6):783-93 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24275190.
- Stenman UH, Alfthan H, Hotakainen K. Human chorionic gonadotropin in cancer. Clinical biochemistry. 2004;37(7):549-61 #http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id=L38845018
- Sturgeon CM, McAllister EJ. Analysis of hCG: clinical applications and assay requirements. Annals of clinical biochemistry. 1998;35 ( Pt 4):460-91 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9681050.
- van Trommel NE, Sweep FC, Schijf CP et al. Diagnosis of hydatidiform mole and persistent trophoblastic disease: diagnostic accuracy of total human chorionic gonadotropin (hCG), free hCG {alpha}- and {beta}-subunits, and their ratios. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. 2005;153(4):565-75 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16189178.
- Whittington J, Fantz CR, Gronowski AM et al. The analytical specificity of human chorionic gonadotropin assays determined using WHO International Reference Reagents. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. 2010;411(1-2):81-5 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19843470.
- Yedema KA, Verheijen RH, Kenemans P et al. Identification of patients with persistent trophoblastic disease by means of a normal human chorionic gonadotropin regression curve. American journal of obstetrics and gynecology. 1993;168(3 Pt 1):787-92 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7681253.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 02-02-2018
Laatst geautoriseerd : 02-02-2018
Geplande herbeoordeling : 01-01-2024
Deze modules zijn goedgekeurd op 2 februari 2018. IKNL bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.
Conform afspraken binnen de beroepsvereniging zal worden gestreefd naar een herziening na 5 jaar.
Algemene gegevens
Deze richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van zorgprofessionals en zorggebruikers, gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg, berustend op wetenschappelijk onderzoek aangevuld met expertise en ervaringen van zorgprofessionals en zorggebruikers. Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor het handelen in de dagelijkse praktijk en geeft daartoe aanbevelingen over diagnose, behandeling, begeleiding en follow-up van patiënten met een trofoblasttumor.
Doelpopulatie
De patiëntgroep waarvoor deze richtlijn voornamelijk is bedoeld betreft patiënten van alle leeftijden met een trofoblastziekte.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een trofoblastziekte zoals gynaecologen, medisch oncologen, pathologen, radiologen, radiotherapeuten en (gespecialiseerd) verpleegkundigen. Tevens kan de richtlijn houvast bieden aan patiënten en hun naasten. Deze richtlijn wordt gebruikt voor het maken van patiënten informatiemateriaal op www.kanker.nl en/of een informatiesite van een organisatie die patiënten vertegenwoordigt zoals bijvoorbeeld Stichting Olijf. De richtlijn kan door de doelgroep worden gebruikt voor klinische besluitvorming en afwegen van keuzes voor behandeling.
Deze richtlijn is primair geschreven voor bovengenoemde professionals en daardoor mogelijk minder makkelijk leesbaar voor patiënten. Zoals in het ‘Patiëntenperspectief’ beschreven is, is het patiëntenperspectief meegenomen bij de revisie van deze richtlijn en werd gepoogd in elk onderdeel het patiëntenperspectief te laten meeklinken, als het al niet expliciet wordt genoemd.
KWF Kankerbestrijding geeft makkelijker leesbare patiëntbrochures uit, die gebaseerd zijn op door IKNL gepubliceerde richtlijnen. Naar aanleiding van het verschijnen van een geheel of gedeeltelijk gereviseerde richtlijn bepaalt KWF of de bestaande patiëntbrochure wordt herzien.
Samenstelling werkgroep
Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen of een patiëntenvereniging en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd en in het geval er literatuuronderzoek is gedaan volgens de regels van Evidence Based Medicine (EBM), is er een methodoloog of literatuuronderzoeker betrokken.
Werkgroepleden
Prof. dr. R.H.M. Verheijen, gynaecologisch oncoloog, voorzitter
Dr. J.H. Becker, gynaecoloog met aandachtsgebied oncologie
Mw. drs. Y. Eysbouts, promovendus gynaecologische oncologie
Mw. drs. M.M. Frijstein, promovendus gynaecologische oncologie
Prof. dr. H. Hollema, gynaeco-patholoog
Mw. dr. M.J. ten Kate-Booij, gynaecoloog
Mw. dr. C.A.R. Lok, gynaecologisch oncoloog
Prof. dr. L.F.A.G. Massuger, gynaecologisch oncoloog
Dr. W.J. Meijer, gynaecoloog met aandachtsgebied oncologie
Mw. dr. P.B. Ottevanger, internist-oncoloog
Mw. mr. J.G. Posthumus, ervaringsdeskundige
Prof. dr. C.G.J. Sweep, klinisch chemicus-endocrinoloog
Mw. dr. N.E. van Trommel, gynaecologisch oncoloog
Mw. dr. A.M. Westermann, internist-oncoloog
Ondersteuning vanuit IKNL
Mw. N.J. Munneke
Belangenverklaringen
Alle werkgroepleden hebben bij de afronding van het richtlijn traject een belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Potentiële conflicterende belangen zijn besproken. Er bleken geen belangenverstrengelingen die het nodig maakten werkgroepleden te vervangen door een ander gemandateerd werkgroeplid. De bevindingen zijn schriftelijke vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.
Inbreng patiëntenperspectief
Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.
Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:
- Bij aanvang van het richtlijntraject heeft de patiëntenvertegenwoordiger, na raadpleging van de achterban, knelpunten aangeleverd.
- De inventarisatie was beschikbaar toen de werkgroep begon met schrijven van overwegingen en aanbevelingen, en is daarin meegenomen.
- De patiëntvertegenwoordiger was betrokken bij een deel van de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep. De patiëntvertegenwoordiger heeft de conceptteksten beoordeeld teneinde het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
- De Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisatie (NFK) is geconsulteerd in de externe commentaarronde. Het commentaar is verwerkt in deze richtlijn.
Knelpunten aangeleverd door patiëntenorganisaties:
- Communicatie en informatie over termijn waarop zwangerschap na een trofoblasttumor weer verantwoord is. is hier van cruciaal belang.
- Wat zijn de scenario’s voor diagnostiek en behandeling ?
- Welke keuzemogelijkheden zijn er in het proces en waar is de informatie te vinden om een dergelijke keuze op een goede manier te maken?
- Duidelijkheid is gewenst ten aanzien van de hCG-follow-up. Het digitaal kunnen volgen van het hCG-beloop zou hierbij kunnen helpen om uitslagen tijdig en inzichtelijk te krijgen.
- Eenduidige landelijke informatie voor patiënten op internet en via foldermateriaal.
- Een duidelijk signaal naar behandelend artsen dat inschakeling van werkgroep en de CMR Nijmegen noodzakelijk is.
- De patiënten (kunnen) waarde hechten aan hCG-follow-up, ook waar die medisch niet is geïndiceerd.
- Ondanks de in het algemeen goede prognose van trofoblastziekte, kan door de behandeling de kwaliteit van leven (zeer) negatief beïnvloed worden; dit moet meegewogen worden bij de keuzes die gemaakt (kunnen) worden.
- Patiënten zouden graag nieuwe kennis en ontwikkelingen besproken zien, zoals bijvoorbeeld met betrekking tot de rol van transportgenen op de toxiciteit van chemotherapie met methotrexaat en mogelijk actinomycine D, ook als deze nog onvoldoende is onderbouwd.
- Landelijke (anonieme vastlegging) van alle patiënten ten behoeve van toekomstige onderzoeksdoeleinden.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op www.iknl.nl/opleidingen.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines en bestaat uit de volgende onderdelen:
Implementatieplan
- de nieuwe richtlijn moet onder de aandacht gebracht worden bij alle stakeholders, c.q. disciplines en partijen die betrokken zijn bij de diagnostiek en behandeling van trofoblastziekten;
- de richtlijn zal online gepubliceerd worden en beschikbaar zijn op Oncoline;
- via de nieuwsbrief van de NVOG zal de nieuwe Richtlijn worden aangekondigd;
- de Werkgroep Trofoblasttumoren (WTT) zal in haar vergaderingen aandacht besteden aan deze richtlijn en hiervan gebruik maken, c.q. hiernaar verwijzen bij de casusbesprekingen;
- de richtlijncommissie is zich ervan bewust dat het digitaal beschikbaar maken van data ( hCG-waarden) in de follow-up van trofoblastziekten op logistieke problemen kan stuiten; desalniettemin zal worden aangedrongen bij de Centrale Mola Registratie (CMR) en het verantwoordelijke laboratorium op snelle en effectieve implementatie van ook dit onderdeel van de Richtlijn.
Evaluatie
De modules in deze richtlijn lenen zich niet voor het opstellen van kwaliteitsindicatoren.
Werkwijze
Als gevolg van beperkt beschikbare middelen en mogelijkheden was het slechts mogelijk 2 van de 15 modules evidence based uit te werken. De overige modules zijn alle consensus based. Door de zeldzaamheid van trofoblast tumoren is het moeilijk, zo niet onmogelijk alle vragen ten aanzien van diagnostiek en behandeling te beantwoorden aan de hand van goede en voldoende onderbouwde studies.
Verantwoording
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg, dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.
IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence based richtlijnen voor oncologische en palliatieve richtlijnen tot een van de primaire taken. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen. In beide gevallen werkt IKNL conform de daarvoor geldende (inter-)nationale kwaliteitscriteria.
Juridische betekenis
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.
Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.