Criteria voor de diagnose GTN
Uitgangsvraag
Welke criteria worden gehanteerd voor de diagnose Gestational Trophoblastic Neoplasia (GTN; voorheen ‘persisterende trofoblast’)?
Aanbeveling
Er is een GTN wanneer bij hCG follow-up na evacuatie van een molazwangerschap sprake is van:
- een plateau van het hCG in 4 opeenvolgende wekelijkse metingen gedurende 3 weken,
- óf als er een stijging van het hCG is in 3 metingen gedurende 2 opeenvolgende weken.
- bovendien dient 1 van de waarden buiten de P95 van de regressiecurve te vallen.
Overwegingen
Tot en met 2017 werd in Nederland de in 1993 door Yedema gepubliceerde curve gehanteerd [Yedema 1993], welke nu mede na overleg binnen de WTT vervangen is door een nieuwe bijgestelde curve [Eysbouts 2017]. Voor het beleid dient dus deze laatste, eveneens gevalideerde, curve te worden gebruikt. Wat blijft is dat alleen hCG-uitslagen verkregen met de Nijmeegse radioimmunoassay kunnen beoordeeld worden aan de hand van de vastgestelde (nieuwe) hCG-regressiecurve.
HCG-bepaling in het eigen ziekenhuis geeft in het algemeen een snellere uitslag, maar heeft als nadeel dat het hCG-beloop daarmee niet aan de hand van de gepubliceerde regressiecurve kan worden beoordeeld. Gezien het verschil in mate waarin commerciële assays hCG-varianten herkennen, is omrekenen van data verkregen in eigen ziekenhuis naar met de WTT radioimmunoassay (ng/ml) verkregen landelijke curve niet mogelijk.
Voor patiënten is het van groot belang dat zij zelf ook het beloop van het hCG kunnen volgen. Er bestaat derhalve een behoefte om deze gegevens on-line en inzichtelijk (met curve) beschikbaar te krijgen. Sinds enige tijd worden hCG-uitslagen door het Nijmeegse laboratorium in en met de curve (fig. 1) gerapporteerd aan de aanvrager.
Fig. 1. hCG-regressiecurve met 5, 50 en 95 percentiellijnen(stippellijn: berekend, doorgetrokken lijn: geëgaliseerd) met normaalwaarde 2 ng/mL (horizontale stippellijn)[Eysbouts 2017].
Onderbouwing
Achtergrond
Om in een vroege fase van de ziekte een adequate behandeling in te kunnen zetten, is het noodzakelijk om na evacuatie van een molazwangerschap een eventueel optredende GTN tijdig te detecteren. Om hierop bedacht te zijn is het van belang bij de primaire diagnose onderscheid te maken tussen een complete en partiële mola omdat de kans op post-mola GTN bij een complete mola aanzienlijk hoger is dan bij een partiële mola (15-20% vs. 2-5%). Disseminatie onderzoek (zie module Welke diagnostiek) bepaalt uiteindelijk of patiënten kunnen worden geclassificeerd in laag- of hoogrisico (zie module risicoclassificatie) en welke de juiste behandeling zal zijn (zie modules Welke monotherapie in 1ste lijn en Actinomycine D na methotrexaat).
Conclusies
De recentste versie van de Nederlandse normale hCG-regressiecurve laat een significante shift naar links zien en dient derhalve de oude regressiecurve te vervangen.
[Eysbouts 2017]
Internationaal wordt voor de diagnose GTN aangehouden dat er een plateau gedurende 3 weken of een stijging van het hCG gedurende 2 weken moet zijn.
[Hancock 2003]
De in Nederland gehanteerde aanvullende eis t.o.v. de internationale FIGO-criteria dat tenminste één hCG-meting groter moet zijn dan de P95 van de hCG-regressiecurve voorkomt dat ongeveer 15% van de patiënten onnodig behandeld wordt omdat die patiënten uiteindelijk een spontane normalisatie van het hCG laten zien.
[Eysbouts 2017]
Samenvatting literatuur
De eerste publicaties betreffende het gebruik van hCG voor diagnose GTN (toen nog ‘persisterende trofoblast’) spreken van een blijvende verhoging van de gonadotrofine concentratie in bloed tot aan 6 maanden na evacuatie [Hertz 1956, Hertz 1963, Li 1958]. Richtlijnen van de International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO) definiëren GTN als een plateau in hCG-spiegels gedurende 3 weken, een hCG-stijging tijdens 2 opeenvolgende weken, het aantonen van meetbaar hCG 6 maanden na evacuatie of het histologisch aantonen van choriocarcinoom (FIGO) [Hancock 2003].
In Nederland definieerden we GTN als een hCG-plateau of een stijging van 3 opeenvolgende wekelijkse metingen waarvan tenminste een meting hoger is dan de P95 van de gevalideerde normale regressiecurve [Yedema 1993], gebaseerd op 130 patiënten die tussen 1977 en 1989 bij de landelijke centrale registratie aangemeld waren met ongecompliceerde hCG-regressie na een complete mola. Recent is door Eysbouts e.a. een geactualiseerd hCG-normogram ontwikkeld gebaseerd op 639 patiënten die tussen 1990-2014, landelijk geregistreerd zijn met ongecompliceerde hCG-regressie na complete óf partiële mola [Eysbouts 2017] (fig.1 bij overwegingen). De hCG-waarden zijn met zelfde radioimmunoassay bepaald als indertijd gebruikt voor de Yedemacurve. De additionele eis (>P95) was gesteld omdat ongeveer 15% van de patiënten waarbij hCG een plateau bereikt dan wel stijgt gedurende 3 weken, maar zónder de P95 te overschrijden, uiteindelijk een spontane hCG-regressie laten zien.
Normalisatie van het hCG treedt gemiddeld 7 weken (voor complete mola) of 6 weken (voor partiële mola) na evacuatie op, hetgeen aanmerkelijk korter is dan voorheen gemeten [Eysbouts 2017; Yedema 1993]. Dit wil zeggen dat de regressiecurve aanmerkelijk naar links is verschoven. De kans dat zich GTN ontwikkelt is ca. 15% [Eysbouts 2016].
Referenties
- Eysbouts Y, Brouwer R, Ottevanger P, Massuger L, Sweep F, Thomas C, van Herwaarden A. Serum Human Chorionic Gonadotropin Normogram for the Detection of Gestational Trophoblastic Neoplasia. Int J Gynecol Cancer. 2017 Jun;27(5):1035-1041. doi: 10.1097/IGC.0000000000000966.
- Hancock BW. Staging and classification of gestational trophoblastic disease. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology. 2003;17(6):869-83 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14614886.
- Hertz R, Li MC, Spencer DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine Society for Experimental Biology and Medicine. 1956;93(2):361-6 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13379512.
- Hertz R, Ross GT, Lipsett MB. Primary chemotherapy of nonmetastatic trophoblastic disease in women. American journal of obstetrics and gynecology. 1963;86:808-14 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13954160.
- Li MC, Hertz R, Bergenstal DM. Therapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors with folic acid and purine antagonists. The New England journal of medicine. 1958;259(2):66-74 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13566422.
- Yedema KA, Verheijen RH, Kenemans P et al. Identification of patients with persistent trophoblastic disease by means of a normal human chorionic gonadotropin regression curve. American journal of obstetrics and gynecology. 1993;168(3 Pt 1):787-92 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7681253.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 02-02-2018
Laatst geautoriseerd : 02-02-2018
Geplande herbeoordeling : 01-01-2024
Deze modules zijn goedgekeurd op 2 februari 2018. IKNL bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.
Conform afspraken binnen de beroepsvereniging zal worden gestreefd naar een herziening na 5 jaar.
Algemene gegevens
Deze richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van zorgprofessionals en zorggebruikers, gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg, berustend op wetenschappelijk onderzoek aangevuld met expertise en ervaringen van zorgprofessionals en zorggebruikers. Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor het handelen in de dagelijkse praktijk en geeft daartoe aanbevelingen over diagnose, behandeling, begeleiding en follow-up van patiënten met een trofoblasttumor.
Doelpopulatie
De patiëntgroep waarvoor deze richtlijn voornamelijk is bedoeld betreft patiënten van alle leeftijden met een trofoblastziekte.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een trofoblastziekte zoals gynaecologen, medisch oncologen, pathologen, radiologen, radiotherapeuten en (gespecialiseerd) verpleegkundigen. Tevens kan de richtlijn houvast bieden aan patiënten en hun naasten. Deze richtlijn wordt gebruikt voor het maken van patiënten informatiemateriaal op www.kanker.nl en/of een informatiesite van een organisatie die patiënten vertegenwoordigt zoals bijvoorbeeld Stichting Olijf. De richtlijn kan door de doelgroep worden gebruikt voor klinische besluitvorming en afwegen van keuzes voor behandeling.
Deze richtlijn is primair geschreven voor bovengenoemde professionals en daardoor mogelijk minder makkelijk leesbaar voor patiënten. Zoals in het ‘Patiëntenperspectief’ beschreven is, is het patiëntenperspectief meegenomen bij de revisie van deze richtlijn en werd gepoogd in elk onderdeel het patiëntenperspectief te laten meeklinken, als het al niet expliciet wordt genoemd.
KWF Kankerbestrijding geeft makkelijker leesbare patiëntbrochures uit, die gebaseerd zijn op door IKNL gepubliceerde richtlijnen. Naar aanleiding van het verschijnen van een geheel of gedeeltelijk gereviseerde richtlijn bepaalt KWF of de bestaande patiëntbrochure wordt herzien.
Samenstelling werkgroep
Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen of een patiëntenvereniging en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd en in het geval er literatuuronderzoek is gedaan volgens de regels van Evidence Based Medicine (EBM), is er een methodoloog of literatuuronderzoeker betrokken.
Werkgroepleden
Prof. dr. R.H.M. Verheijen, gynaecologisch oncoloog, voorzitter
Dr. J.H. Becker, gynaecoloog met aandachtsgebied oncologie
Mw. drs. Y. Eysbouts, promovendus gynaecologische oncologie
Mw. drs. M.M. Frijstein, promovendus gynaecologische oncologie
Prof. dr. H. Hollema, gynaeco-patholoog
Mw. dr. M.J. ten Kate-Booij, gynaecoloog
Mw. dr. C.A.R. Lok, gynaecologisch oncoloog
Prof. dr. L.F.A.G. Massuger, gynaecologisch oncoloog
Dr. W.J. Meijer, gynaecoloog met aandachtsgebied oncologie
Mw. dr. P.B. Ottevanger, internist-oncoloog
Mw. mr. J.G. Posthumus, ervaringsdeskundige
Prof. dr. C.G.J. Sweep, klinisch chemicus-endocrinoloog
Mw. dr. N.E. van Trommel, gynaecologisch oncoloog
Mw. dr. A.M. Westermann, internist-oncoloog
Ondersteuning vanuit IKNL
Mw. N.J. Munneke
Belangenverklaringen
Alle werkgroepleden hebben bij de afronding van het richtlijn traject een belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Potentiële conflicterende belangen zijn besproken. Er bleken geen belangenverstrengelingen die het nodig maakten werkgroepleden te vervangen door een ander gemandateerd werkgroeplid. De bevindingen zijn schriftelijke vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.
Inbreng patiëntenperspectief
Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.
Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:
- Bij aanvang van het richtlijntraject heeft de patiëntenvertegenwoordiger, na raadpleging van de achterban, knelpunten aangeleverd.
- De inventarisatie was beschikbaar toen de werkgroep begon met schrijven van overwegingen en aanbevelingen, en is daarin meegenomen.
- De patiëntvertegenwoordiger was betrokken bij een deel van de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep. De patiëntvertegenwoordiger heeft de conceptteksten beoordeeld teneinde het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
- De Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisatie (NFK) is geconsulteerd in de externe commentaarronde. Het commentaar is verwerkt in deze richtlijn.
Knelpunten aangeleverd door patiëntenorganisaties:
- Communicatie en informatie over termijn waarop zwangerschap na een trofoblasttumor weer verantwoord is. is hier van cruciaal belang.
- Wat zijn de scenario’s voor diagnostiek en behandeling ?
- Welke keuzemogelijkheden zijn er in het proces en waar is de informatie te vinden om een dergelijke keuze op een goede manier te maken?
- Duidelijkheid is gewenst ten aanzien van de hCG-follow-up. Het digitaal kunnen volgen van het hCG-beloop zou hierbij kunnen helpen om uitslagen tijdig en inzichtelijk te krijgen.
- Eenduidige landelijke informatie voor patiënten op internet en via foldermateriaal.
- Een duidelijk signaal naar behandelend artsen dat inschakeling van werkgroep en de CMR Nijmegen noodzakelijk is.
- De patiënten (kunnen) waarde hechten aan hCG-follow-up, ook waar die medisch niet is geïndiceerd.
- Ondanks de in het algemeen goede prognose van trofoblastziekte, kan door de behandeling de kwaliteit van leven (zeer) negatief beïnvloed worden; dit moet meegewogen worden bij de keuzes die gemaakt (kunnen) worden.
- Patiënten zouden graag nieuwe kennis en ontwikkelingen besproken zien, zoals bijvoorbeeld met betrekking tot de rol van transportgenen op de toxiciteit van chemotherapie met methotrexaat en mogelijk actinomycine D, ook als deze nog onvoldoende is onderbouwd.
- Landelijke (anonieme vastlegging) van alle patiënten ten behoeve van toekomstige onderzoeksdoeleinden.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op www.iknl.nl/opleidingen.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines en bestaat uit de volgende onderdelen:
Implementatieplan
- de nieuwe richtlijn moet onder de aandacht gebracht worden bij alle stakeholders, c.q. disciplines en partijen die betrokken zijn bij de diagnostiek en behandeling van trofoblastziekten;
- de richtlijn zal online gepubliceerd worden en beschikbaar zijn op Oncoline;
- via de nieuwsbrief van de NVOG zal de nieuwe Richtlijn worden aangekondigd;
- de Werkgroep Trofoblasttumoren (WTT) zal in haar vergaderingen aandacht besteden aan deze richtlijn en hiervan gebruik maken, c.q. hiernaar verwijzen bij de casusbesprekingen;
- de richtlijncommissie is zich ervan bewust dat het digitaal beschikbaar maken van data ( hCG-waarden) in de follow-up van trofoblastziekten op logistieke problemen kan stuiten; desalniettemin zal worden aangedrongen bij de Centrale Mola Registratie (CMR) en het verantwoordelijke laboratorium op snelle en effectieve implementatie van ook dit onderdeel van de Richtlijn.
Evaluatie
De modules in deze richtlijn lenen zich niet voor het opstellen van kwaliteitsindicatoren.
Werkwijze
Als gevolg van beperkt beschikbare middelen en mogelijkheden was het slechts mogelijk 2 van de 15 modules evidence based uit te werken. De overige modules zijn alle consensus based. Door de zeldzaamheid van trofoblast tumoren is het moeilijk, zo niet onmogelijk alle vragen ten aanzien van diagnostiek en behandeling te beantwoorden aan de hand van goede en voldoende onderbouwde studies.
Verantwoording
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg, dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.
IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence based richtlijnen voor oncologische en palliatieve richtlijnen tot een van de primaire taken. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen. In beide gevallen werkt IKNL conform de daarvoor geldende (inter-)nationale kwaliteitscriteria.
Juridische betekenis
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.
Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.