Chemotherapie bij laagrisico GTN
Uitgangsvraag
Welk schema wordt geadviseerd als eerstelijns chemotherapie bij een laagrisico GTN: actinomycine D of methotrexaat?
Aanbeveling
Laagrisico GTN wordt bij voorkeur behandeld met methotrexaat IM 1 mg/kg dag1,3,5,7 alternerend met foline zuur PO 0,1 mg/kg dag 2,4,6,8 met steeds een interval van 7 dagen tussen 2 kuren.
Actinomycine D is een geschikt alternatief en kan ook worden toegepast bij methotrexaatresistentie.
Overwegingen
In Nederland is meer ervaring met het 8-daagse methotrexaat 1 mg/kg alternerend met folinezuur 0,1 mg/kg d1-8 q 2 weken schema. Dit schema is waarschijnlijk ook effectiever dan de wekelijkse methotrexaat toediening, dat in deze meta-analyse in 3 van de 6 gerandomiseerde studies gebruikt werd. Het verschil in curatie tussen het 8-daagse methotrexaat toedieningsschema en actinomycine D is onvoldoende duidelijk onderbouwd.
Bovendien is onlangs een hCG-verdwijningscurve opgesteld, aan de hand waarvan de effectiviteit van juist deze methotrexaatbehandeling kan worden voorspeld.[van Trommel 2006; Kerkmeijer 2009] Indien methotrexaat niet effectief is, kan alsnog overgestapt worden op de behandeling met actinomycine D.
De kosteneffectiviteit van beide behandelingen is ongeveer gelijk.
Vanuit patiëntenperspectief lijkt het methotrexaatschema makkelijker te verdragen, maar uiteraard kan patiënte zelf ook een afweging maken na uitleg omtrent het hier gebruikelijke schema en met name actinomycine D behandeling als alternatief.
Ontwikkelingen op het gebied van metabolisme van de middelen (bijvoorbeeld rol van transportgenen) zijn nog te prematuur om meegenomen te worden in de besluitvorming.
Onderbouwing
Achtergrond
Traditioneel wordt in Nederland methotrexaat als eerste keuze gehanteerd voor de behandeling van laagrisico GTN. In sommige andere landen is behandeling met actinomycine D voor dezelfde indicatie gebruikelijker.
Ook zijn er diverse schema’s in omloop voor beide behandelingsmethoden (IM of IV of oraal) en is er dus ook behoefte aan duidelijkheid hierover.
Voor de uitwerking van deze uitgangsvraag werden verschillende gehanteerde schema’s kritisch vergeleken. Met name wordt de behandeling met actinomycine D vergeleken met de Nederlandse standaardbehandeling met methotrexaat.
Conclusies
Op basis van de huidige gegevens lijkt het schema met actinomycine D 1,25 mg/m2 IV bolus q 2 weken het meest effectieve schema, waarbij er waarschijnlijk geen duidelijk verschil in toxiciteit is met een methotrexaatschema.
[Miller 2017; Lertkhachonsuk 2016]
Gezien de effectiviteit van methotrexaat, de ervaring in Nederland én de beschikbaarheid van een hCG-verdwijningscurve voor methotrexaat verdient deze eerstelijns behandeling vooralsnog de voorkeur.
[van Trommel 2006; Kerkmeijer 2009]
Samenvatting literatuur
In de recente meta-analyse van Lawrie werden 7 gerandomiseerde studies gevonden met in totaal 667 vrouwen met laagrisico GTN, waarbij een vergelijking plaats vond tussen eerstelijn actinomycine D en methotrexaat [Alazzam 2016, Lawrie 2016].
Laagrisico GTN was niet in alle studies op gelijke wijze gedefinieerd en varieerde van FIGO stadium I tot WHO scoring systeem <= 4 en <= 6.
De studies vergeleken de volgende schema’s:
- methotrexaat 30 mg/m2 IM q 1 week versus actinomycine D 1,25 mg/m2 IV q 2 weken [Gilani 2005, Osborne 2011, Yarandi 2008]
- methotrexaat 0,4 mg/kg IM dag 1-5 q 2 weken versus actinomycine D 1,25 mg/m2 IV bolus q 2 weken [Mousavi 2011, Yarandi F 2015]
- methotrexaat 1 mg/kg alternerend met foline zuur 0,1 mg/kg d1-8 q 2 weken versus actinomycine D 10 microgram/kg d1-5 q 2 weken [Lertkhachonsuk 2009]
- methotrexaat 1 mg/kg alternerend met folinezuur 0,1 mg/kg d1-8 q 2 weken versus actinomycine D 1,25 mg/m2 IV bolus q 2 weken [Shobeiri MJ 2014]
Bij beoordeling werden de volgende eindpunten benoemd:
- Primaire uitkomstmaten: primaire curatie (remissie), falen eerstelijnstherapie, overall survival, dood ten gevolge van toxiciteit en dood ten gevolge van de ziekte.
- Secundaire uitkomstmaten: gemiddeld aantal kuren of tijd tot curatie, gemiddeld aantal kuren of tijd tot falen therapie, toxiciteit ten gevolge van chemotherapie.
- Primaire curatie en falen van eerstelijnstherapie konden beoordeeld worden met 6 studies in totaal 577 patiënten [Lawrie 2016]
- Onafhankelijk van het schema, leidt actinomycine D waarschijnlijk vaker tot primaire curatie dan methotrexaat bij vrouwen met een laagrisico GTN, RR 0,65, 95% CI 0,57-0,75. Omgekeerd leidt eerstelijnsbehandeling met methotrexaat waarschijnlijk vaker tot falen van de behandeling dan actinomycine D, RR 3,55, 95% CI 1,81 to 6,95.
Aangezien echter in ongeveer 55% van de geïncludeerde studies een waarschijnlijk minder optimaal wekelijks methotrexaatschema gebruikt werd in plaats van een 5 of 8 daags schema, is het daadwerkelijk verschil tussen de effectiviteit van actinomycine D en intensievere methotrexaatschema’s mogelijk kleiner.
Met het 2-wekelijks actinomycine D bolusschema in vergelijking tot het wekelijks IM methotrexaatschema, zijn minder kuren nodig voor het bereiken van curatie, mean difference (MD) 3,04, 95% CI 0,93 to 5,14. Voor deze analyse waren 2 trials met in totaal 346 vrouwen beschikbaar [Lawrie 2016]. Voor de andere schema’s waren de gegevens onvoldoende duidelijk om tot een conclusie te komen.
De toxiciteit van actinomycine D versus methotrexaat was niet duidelijk verschillend in deze meta-analyse, noch voor het totaal noch voor de subgroep analyses. De belangrijkste bijwerking van beide therapieën waren misselijkheid, vermoeidheid en anemie. Mogelijk is het 5-daagse actinomycine D schema geassocieerd met een hogere kans op SAE’s (alleen beenmergtoxiciteit) dan het 8-daagse methotrexaat/folinezuur schema, maar de bewijskracht hiervoor is laag, gezien de matige kwaliteit van de data.
De kosteneffectiviteit van beide behandelingen is ongeveer gelijk [Lertkhachonsuk 2016, Miller 2017] [Lertkhachonsuk 2016, Miller 2017].
Referenties
- Gilani MM, Yarandi F, Eftekhar Z et al. Comparison of pulse methotrexate and pulse dactinomycin in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2005;45(2):161-4 #http://dx.doi.org/10.1111/j.1479-828X.2005.00366.x.
- Lawrie TA, Alazzam Mi, Tidy J et al. First-line chemotherapy in low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016(6) #http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD007102.pub4.
- Lertkhachonsuk AA, Hanvoravongchai P. Comparison of Cost-Effectiveness Between Actinomycin D Versus Methotrexate-Folinic Acid in the Treatment of Low-Risk Gestational Trophoblastic Neoplasia. J Reprod Med. 2016;61(5-6):230-4 #https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27424364.
- Lertkhachonsuk AA, Israngura N, Wilailak S et al. Actinomycin d versus methotrexate-folinic acid as the treatment of stage I, low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a randomized controlled trial. International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society. 2009;19(5):985-8
- Miller CR, Chappell NP, Sledge C et al. Are different methotrexate regimens as first line therapy for low risk gestational trophoblastic neoplasia more cost effective than the dactinomycin regimen used in GOG 0174? Gynecologic Oncology. 2017;144(1):125-9 #http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0090825816315153.
- Osborne RJ, Filiaci V, Schink JC et al. Phase III Trial of Weekly Methotrexate or Pulsed Dactinomycin for Low-Risk Gestational Trophoblastic Neoplasia: A Gynecologic Oncology Group Study. Journal of Clinical Oncology. 2011;29(7):825-31 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3068058/.
- Shobeiri MJ VR, Melli MS, Madarek EOS, Garebaghi PM, Khoei SA, et al. Comparison of methotrexate-folinic acid versus pulsed actinomycin-d in treatment of stage i, low risk gestational trophoblastic neoplasia: A randomized clinical trial. [Persian]. Iranian Journal of Obstetrics, Gynecology and Infertility 2014;17:1-11
- Yarandi F AK, Haghi S, Haghi Z. . Five days intravascular (IV) methotrexate versus biweekly actinomycin-D(ACT-D) in treatment of low-risk gestational trophoblastic Neoplasia: A randomized clinical trial. . International Journal of Gynecological Cancer 2015;Conference: 19th International Meeting of the European Society of Gynaecological Oncology, ESGO 2015 Nice France Conference Start: 20151024 Conference End: 20151027 Conference Publication::659 2015(Conference Publication:659.
- Yarandi F, Eftekhar Z, Shojaei H et al. Pulse methotrexate versus pulse actinomycin D in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynaecol Obstet. 2008;103(1):33-7
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 02-02-2018
Laatst geautoriseerd : 02-02-2018
Geplande herbeoordeling : 01-01-2024
Deze modules zijn goedgekeurd op 2 februari 2018. IKNL bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.
Conform afspraken binnen de beroepsvereniging zal worden gestreefd naar een herziening na 5 jaar.
Algemene gegevens
Deze richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van zorgprofessionals en zorggebruikers, gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg, berustend op wetenschappelijk onderzoek aangevuld met expertise en ervaringen van zorgprofessionals en zorggebruikers. Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor het handelen in de dagelijkse praktijk en geeft daartoe aanbevelingen over diagnose, behandeling, begeleiding en follow-up van patiënten met een trofoblasttumor.
Doelpopulatie
De patiëntgroep waarvoor deze richtlijn voornamelijk is bedoeld betreft patiënten van alle leeftijden met een trofoblastziekte.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een trofoblastziekte zoals gynaecologen, medisch oncologen, pathologen, radiologen, radiotherapeuten en (gespecialiseerd) verpleegkundigen. Tevens kan de richtlijn houvast bieden aan patiënten en hun naasten. Deze richtlijn wordt gebruikt voor het maken van patiënten informatiemateriaal op www.kanker.nl en/of een informatiesite van een organisatie die patiënten vertegenwoordigt zoals bijvoorbeeld Stichting Olijf. De richtlijn kan door de doelgroep worden gebruikt voor klinische besluitvorming en afwegen van keuzes voor behandeling.
Deze richtlijn is primair geschreven voor bovengenoemde professionals en daardoor mogelijk minder makkelijk leesbaar voor patiënten. Zoals in het ‘Patiëntenperspectief’ beschreven is, is het patiëntenperspectief meegenomen bij de revisie van deze richtlijn en werd gepoogd in elk onderdeel het patiëntenperspectief te laten meeklinken, als het al niet expliciet wordt genoemd.
KWF Kankerbestrijding geeft makkelijker leesbare patiëntbrochures uit, die gebaseerd zijn op door IKNL gepubliceerde richtlijnen. Naar aanleiding van het verschijnen van een geheel of gedeeltelijk gereviseerde richtlijn bepaalt KWF of de bestaande patiëntbrochure wordt herzien.
Samenstelling werkgroep
Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen of een patiëntenvereniging en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd en in het geval er literatuuronderzoek is gedaan volgens de regels van Evidence Based Medicine (EBM), is er een methodoloog of literatuuronderzoeker betrokken.
Werkgroepleden
Prof. dr. R.H.M. Verheijen, gynaecologisch oncoloog, voorzitter
Dr. J.H. Becker, gynaecoloog met aandachtsgebied oncologie
Mw. drs. Y. Eysbouts, promovendus gynaecologische oncologie
Mw. drs. M.M. Frijstein, promovendus gynaecologische oncologie
Prof. dr. H. Hollema, gynaeco-patholoog
Mw. dr. M.J. ten Kate-Booij, gynaecoloog
Mw. dr. C.A.R. Lok, gynaecologisch oncoloog
Prof. dr. L.F.A.G. Massuger, gynaecologisch oncoloog
Dr. W.J. Meijer, gynaecoloog met aandachtsgebied oncologie
Mw. dr. P.B. Ottevanger, internist-oncoloog
Mw. mr. J.G. Posthumus, ervaringsdeskundige
Prof. dr. C.G.J. Sweep, klinisch chemicus-endocrinoloog
Mw. dr. N.E. van Trommel, gynaecologisch oncoloog
Mw. dr. A.M. Westermann, internist-oncoloog
Ondersteuning vanuit IKNL
Mw. N.J. Munneke
Belangenverklaringen
Alle werkgroepleden hebben bij de afronding van het richtlijn traject een belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Potentiële conflicterende belangen zijn besproken. Er bleken geen belangenverstrengelingen die het nodig maakten werkgroepleden te vervangen door een ander gemandateerd werkgroeplid. De bevindingen zijn schriftelijke vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.
Inbreng patiëntenperspectief
Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.
Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:
- Bij aanvang van het richtlijntraject heeft de patiëntenvertegenwoordiger, na raadpleging van de achterban, knelpunten aangeleverd.
- De inventarisatie was beschikbaar toen de werkgroep begon met schrijven van overwegingen en aanbevelingen, en is daarin meegenomen.
- De patiëntvertegenwoordiger was betrokken bij een deel van de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep. De patiëntvertegenwoordiger heeft de conceptteksten beoordeeld teneinde het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
- De Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisatie (NFK) is geconsulteerd in de externe commentaarronde. Het commentaar is verwerkt in deze richtlijn.
Knelpunten aangeleverd door patiëntenorganisaties:
- Communicatie en informatie over termijn waarop zwangerschap na een trofoblasttumor weer verantwoord is. is hier van cruciaal belang.
- Wat zijn de scenario’s voor diagnostiek en behandeling ?
- Welke keuzemogelijkheden zijn er in het proces en waar is de informatie te vinden om een dergelijke keuze op een goede manier te maken?
- Duidelijkheid is gewenst ten aanzien van de hCG-follow-up. Het digitaal kunnen volgen van het hCG-beloop zou hierbij kunnen helpen om uitslagen tijdig en inzichtelijk te krijgen.
- Eenduidige landelijke informatie voor patiënten op internet en via foldermateriaal.
- Een duidelijk signaal naar behandelend artsen dat inschakeling van werkgroep en de CMR Nijmegen noodzakelijk is.
- De patiënten (kunnen) waarde hechten aan hCG-follow-up, ook waar die medisch niet is geïndiceerd.
- Ondanks de in het algemeen goede prognose van trofoblastziekte, kan door de behandeling de kwaliteit van leven (zeer) negatief beïnvloed worden; dit moet meegewogen worden bij de keuzes die gemaakt (kunnen) worden.
- Patiënten zouden graag nieuwe kennis en ontwikkelingen besproken zien, zoals bijvoorbeeld met betrekking tot de rol van transportgenen op de toxiciteit van chemotherapie met methotrexaat en mogelijk actinomycine D, ook als deze nog onvoldoende is onderbouwd.
- Landelijke (anonieme vastlegging) van alle patiënten ten behoeve van toekomstige onderzoeksdoeleinden.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op www.iknl.nl/opleidingen.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines en bestaat uit de volgende onderdelen:
Implementatieplan
- de nieuwe richtlijn moet onder de aandacht gebracht worden bij alle stakeholders, c.q. disciplines en partijen die betrokken zijn bij de diagnostiek en behandeling van trofoblastziekten;
- de richtlijn zal online gepubliceerd worden en beschikbaar zijn op Oncoline;
- via de nieuwsbrief van de NVOG zal de nieuwe Richtlijn worden aangekondigd;
- de Werkgroep Trofoblasttumoren (WTT) zal in haar vergaderingen aandacht besteden aan deze richtlijn en hiervan gebruik maken, c.q. hiernaar verwijzen bij de casusbesprekingen;
- de richtlijncommissie is zich ervan bewust dat het digitaal beschikbaar maken van data ( hCG-waarden) in de follow-up van trofoblastziekten op logistieke problemen kan stuiten; desalniettemin zal worden aangedrongen bij de Centrale Mola Registratie (CMR) en het verantwoordelijke laboratorium op snelle en effectieve implementatie van ook dit onderdeel van de Richtlijn.
Evaluatie
De modules in deze richtlijn lenen zich niet voor het opstellen van kwaliteitsindicatoren.
Werkwijze
Als gevolg van beperkt beschikbare middelen en mogelijkheden was het slechts mogelijk 2 van de 15 modules evidence based uit te werken. De overige modules zijn alle consensus based. Door de zeldzaamheid van trofoblast tumoren is het moeilijk, zo niet onmogelijk alle vragen ten aanzien van diagnostiek en behandeling te beantwoorden aan de hand van goede en voldoende onderbouwde studies.
Verantwoording
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg, dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.
IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence based richtlijnen voor oncologische en palliatieve richtlijnen tot een van de primaire taken. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen. In beide gevallen werkt IKNL conform de daarvoor geldende (inter-)nationale kwaliteitscriteria.
Juridische betekenis
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.
Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.