Actinomycine D monotherapie bij GTN
Uitgangsvraag
Wanneer kan bij methotrexaatresistentie actinomycine D monotherapie worden toegepast?
Aanbeveling
Actinomycine D kan toegepast worden bij methotrexaatresistentie indien er nog steeds sprake is van een laagrisico GTN.
Overwegingen
De grenswaarde (recent verhoogd naar 300 mU/ml) waaronder het nog verantwoord is over te stappen op een andere monochemotherapie, is van toepassing op de hCG-bepaling van het Charing Cross Hospital. Deze waarde is niet vergelijkbaar met de Nijmeegse hCG-waarde, waardoor het onduidelijk is welke grenswaarde wij in Nederland zouden moeten aanhouden. Er kan derhalve geen duidelijke hCG-grens worden aangegeven.
De voorkeur verdient daarom de behandeling met monotherapie actinomycine D te beperken tot die groep patiënten die bij het vaststellen van methotrexaatresistentie nog steeds een laagrisico GTN hebben en waarbij er geen sprake is van een verhoogd risico op noodzaak voor multichemotherapie, bijvoorbeeld bij een hoge aanvangswaarde van hCG (boven 100.000 IE/L).
Onderbouwing
Achtergrond
Na falen van eerstelijns monochemotherapie met methotrexaat was het gebruikelijk (onmiddellijk) te starten met multichemotherapie. Soms is er echter onvoldoende daling van het hCG-gehalte bij lage hCG-waarden en lijkt een intensieve en langdurige behandeling met meerdere chemotherapeutica nog niet nodig.
Deze uitgangsvraag kijkt naar mogelijke indicaties voor overgaan van de ene monochemotherapie (methotrexaat) op een andere (actinomycine D) in plaats van direct overgaan op multichemotherapie (EMA-CO).
Conclusies
Actinomycine D kan toegepast worden indien er bij methotrexaatresistentie nog steeds sprake is van een laagrisico GTN. Er kan hierbij geen duidelijke hCG-grens worden aangegeven.
[McNeish 2002; Covens 2006]
Samenvatting literatuur
In de meta-analyse van Allazam wordt beschreven dat resistentie voor dactinomycine na monotherapie met methotrexaat voor laagrisico GTN kan oplopen tot 45% [Allazam 2016]. Resistentie ontwikkelt zich vaker als hCG-waarden voor start van therapie hoog zijn. McGrath vond dat het remissiepercentage slechts 30% was als de hCG-waarde voor start van therapie groter was dan 100.000 IE/L [McGrath 2010]. Andere risico factoren zijn hogere FIGO scores, eerdere voldragen zwangerschap en een histologisch bevestigd choriocarcinoom [Alazzam 2016, El-Helw 2009, Hammond 1973, Lurain 1995, McGrath 2010, Osborne 2011].
Er zijn een meta-analyse en 2 studies gevonden die behandeling met actinomycine D beschrijven na resistentie voor methotrexaat of bij het ontstaan van een recidief na methotrexaat monotherapie. Er zijn geen gerandomiseerde studies gepubliceerd die monotherapie actinomycine D vergelijken met EMA-CO.
Covens beschrijft een fase II studie met actinomycine D monotherapie bij methotrexaatresistentie voor patiënten met laagrisico GTN. Laagrisico GTN was gedefinieerd als: WHO score 2-6, non-choriocarcinoom, zonder lever-, milt-, hersenen- of tractus digestivus metastasen en zonder een voldragen zwangerschap meer dan 1 jaar geleden. Actinomycine D 1,25 mg/m2 intraveneus elke 2 weken leidde in deze groep bij 28 van de 38 patiënten (74%) tot een complete response. De overige patiënten hadden een complete response na combinatiechemotherapie [Covens 2006].
In de studie van McNeish werden patiënten met laagrisico GTN gedefinieerd (volgens het gemodificeerde Charing Cross scoring system) als kleiner dan of gelijk aan 8, behandeld met methotrexaat d1,3,5,7 q 2 weken en folinezuur 7,5 mg dag 2,4,6,8 q 2 weken [McNeish 2002]. Van de 385 patiënten die behandeld werden met methotrexaat ontwikkelden er 150 methotrexaatresistentie en 11 patiënten dienden de methotrexaat te staken wegens toxiciteit. Van deze laatste 2 groepen hadden er respectievelijk 59 en 8 een hCG-waarde van minder dan100 mIU/ml. Uiteindelijk leidde behandeling met actinomycine D bij 58 van deze 67 patiënten (86,6%) tot een complete remissie. Negen patiënten kregen uiteindelijk derdelijns combinatiechemotherapie met EMA-CO. Alle patiënten zijn in complete remissie gekomen en er is geen patiënt overleden [McNeish 2002].
Referenties
- Alazzam Mi, Tidy J, Osborne R et al. Chemotherapy for resistant or recurrent gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016(1) #http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD008891.pub3
- Covens A, Filiaci VL, Burger RA et al. Phase II trial of pulse dactinomycin as salvage therapy for failed low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Cancer. 2006;107(6):1280-6 #http://dx.doi.org/10.1002/cncr.22118
- El-Helw LM, Coleman RE, Everard JE et al. Impact of the revised FIGO/WHO system on the management of patients with gestational trophoblastic neoplasia. Gynecologic Oncology. 2009;113(3):306-11 #http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009082580900078X
- Hammond CB, Borchert LG, Tyrey L et al. Treatment of metastatic trophoblastic disease: Good and poor prognosis. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1973;115(4):451-7 #http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/000293787390389X.
- Lurain JR, Elfstrand EP. Single-agent methotrexate chemotherapy for the treatment of nonmetastatic gestational trophoblastic tumors. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1995;172(2):574-9 #http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0002937895905758.
- McGrath S, Short D, Harvey R et al. The management and outcome of women with post-hydatidiform mole low-risk' gestational trophoblastic neoplasia, but hCG levels in excess of 100?000?IU?l(-1). British Journal of Cancer. 2010;102(5):810-4 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2833242/ http://www.nature.com/bjc/journal/v102/n5/pdf/6605529a.pdf.
- McNeish IA, Strickland S, Holden L et al. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease: outcome after initial treatment with low-dose methotrexate and folinic acid from 1992 to 2000. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2002;20(7):1838-44 #https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McNeish+IA%2C+Strickland+S%2C+Holden+L+et+al.+Low-risk+persistent+gestational+trophoblastic+disease%3A+outcome+after+initial+treatment+with+low-dose+methotrexate.
- Osborne RJ, Filiaci V, Schink JC et al. Phase III Trial of Weekly Methotrexate or Pulsed Dactinomycin for Low-Risk Gestational Trophoblastic Neoplasia: A Gynecologic Oncology Group Study. Journal of Clinical Oncology. 2011;29(7):825-31 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3068058/.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 02-02-2018
Laatst geautoriseerd : 02-02-2018
Geplande herbeoordeling : 01-01-2024
Deze modules zijn goedgekeurd op 2 februari 2018. IKNL bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.
Conform afspraken binnen de beroepsvereniging zal worden gestreefd naar een herziening na 5 jaar.
Algemene gegevens
Deze richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van zorgprofessionals en zorggebruikers, gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg, berustend op wetenschappelijk onderzoek aangevuld met expertise en ervaringen van zorgprofessionals en zorggebruikers. Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor het handelen in de dagelijkse praktijk en geeft daartoe aanbevelingen over diagnose, behandeling, begeleiding en follow-up van patiënten met een trofoblasttumor.
Doelpopulatie
De patiëntgroep waarvoor deze richtlijn voornamelijk is bedoeld betreft patiënten van alle leeftijden met een trofoblastziekte.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een trofoblastziekte zoals gynaecologen, medisch oncologen, pathologen, radiologen, radiotherapeuten en (gespecialiseerd) verpleegkundigen. Tevens kan de richtlijn houvast bieden aan patiënten en hun naasten. Deze richtlijn wordt gebruikt voor het maken van patiënten informatiemateriaal op www.kanker.nl en/of een informatiesite van een organisatie die patiënten vertegenwoordigt zoals bijvoorbeeld Stichting Olijf. De richtlijn kan door de doelgroep worden gebruikt voor klinische besluitvorming en afwegen van keuzes voor behandeling.
Deze richtlijn is primair geschreven voor bovengenoemde professionals en daardoor mogelijk minder makkelijk leesbaar voor patiënten. Zoals in het ‘Patiëntenperspectief’ beschreven is, is het patiëntenperspectief meegenomen bij de revisie van deze richtlijn en werd gepoogd in elk onderdeel het patiëntenperspectief te laten meeklinken, als het al niet expliciet wordt genoemd.
KWF Kankerbestrijding geeft makkelijker leesbare patiëntbrochures uit, die gebaseerd zijn op door IKNL gepubliceerde richtlijnen. Naar aanleiding van het verschijnen van een geheel of gedeeltelijk gereviseerde richtlijn bepaalt KWF of de bestaande patiëntbrochure wordt herzien.
Samenstelling werkgroep
Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen of een patiëntenvereniging en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd en in het geval er literatuuronderzoek is gedaan volgens de regels van Evidence Based Medicine (EBM), is er een methodoloog of literatuuronderzoeker betrokken.
Werkgroepleden
Prof. dr. R.H.M. Verheijen, gynaecologisch oncoloog, voorzitter
Dr. J.H. Becker, gynaecoloog met aandachtsgebied oncologie
Mw. drs. Y. Eysbouts, promovendus gynaecologische oncologie
Mw. drs. M.M. Frijstein, promovendus gynaecologische oncologie
Prof. dr. H. Hollema, gynaeco-patholoog
Mw. dr. M.J. ten Kate-Booij, gynaecoloog
Mw. dr. C.A.R. Lok, gynaecologisch oncoloog
Prof. dr. L.F.A.G. Massuger, gynaecologisch oncoloog
Dr. W.J. Meijer, gynaecoloog met aandachtsgebied oncologie
Mw. dr. P.B. Ottevanger, internist-oncoloog
Mw. mr. J.G. Posthumus, ervaringsdeskundige
Prof. dr. C.G.J. Sweep, klinisch chemicus-endocrinoloog
Mw. dr. N.E. van Trommel, gynaecologisch oncoloog
Mw. dr. A.M. Westermann, internist-oncoloog
Ondersteuning vanuit IKNL
Mw. N.J. Munneke
Belangenverklaringen
Alle werkgroepleden hebben bij de afronding van het richtlijn traject een belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Potentiële conflicterende belangen zijn besproken. Er bleken geen belangenverstrengelingen die het nodig maakten werkgroepleden te vervangen door een ander gemandateerd werkgroeplid. De bevindingen zijn schriftelijke vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.
Inbreng patiëntenperspectief
Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.
Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:
- Bij aanvang van het richtlijntraject heeft de patiëntenvertegenwoordiger, na raadpleging van de achterban, knelpunten aangeleverd.
- De inventarisatie was beschikbaar toen de werkgroep begon met schrijven van overwegingen en aanbevelingen, en is daarin meegenomen.
- De patiëntvertegenwoordiger was betrokken bij een deel van de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep. De patiëntvertegenwoordiger heeft de conceptteksten beoordeeld teneinde het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
- De Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisatie (NFK) is geconsulteerd in de externe commentaarronde. Het commentaar is verwerkt in deze richtlijn.
Knelpunten aangeleverd door patiëntenorganisaties:
- Communicatie en informatie over termijn waarop zwangerschap na een trofoblasttumor weer verantwoord is. is hier van cruciaal belang.
- Wat zijn de scenario’s voor diagnostiek en behandeling ?
- Welke keuzemogelijkheden zijn er in het proces en waar is de informatie te vinden om een dergelijke keuze op een goede manier te maken?
- Duidelijkheid is gewenst ten aanzien van de hCG-follow-up. Het digitaal kunnen volgen van het hCG-beloop zou hierbij kunnen helpen om uitslagen tijdig en inzichtelijk te krijgen.
- Eenduidige landelijke informatie voor patiënten op internet en via foldermateriaal.
- Een duidelijk signaal naar behandelend artsen dat inschakeling van werkgroep en de CMR Nijmegen noodzakelijk is.
- De patiënten (kunnen) waarde hechten aan hCG-follow-up, ook waar die medisch niet is geïndiceerd.
- Ondanks de in het algemeen goede prognose van trofoblastziekte, kan door de behandeling de kwaliteit van leven (zeer) negatief beïnvloed worden; dit moet meegewogen worden bij de keuzes die gemaakt (kunnen) worden.
- Patiënten zouden graag nieuwe kennis en ontwikkelingen besproken zien, zoals bijvoorbeeld met betrekking tot de rol van transportgenen op de toxiciteit van chemotherapie met methotrexaat en mogelijk actinomycine D, ook als deze nog onvoldoende is onderbouwd.
- Landelijke (anonieme vastlegging) van alle patiënten ten behoeve van toekomstige onderzoeksdoeleinden.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op www.iknl.nl/opleidingen.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines en bestaat uit de volgende onderdelen:
Implementatieplan
- de nieuwe richtlijn moet onder de aandacht gebracht worden bij alle stakeholders, c.q. disciplines en partijen die betrokken zijn bij de diagnostiek en behandeling van trofoblastziekten;
- de richtlijn zal online gepubliceerd worden en beschikbaar zijn op Oncoline;
- via de nieuwsbrief van de NVOG zal de nieuwe Richtlijn worden aangekondigd;
- de Werkgroep Trofoblasttumoren (WTT) zal in haar vergaderingen aandacht besteden aan deze richtlijn en hiervan gebruik maken, c.q. hiernaar verwijzen bij de casusbesprekingen;
- de richtlijncommissie is zich ervan bewust dat het digitaal beschikbaar maken van data ( hCG-waarden) in de follow-up van trofoblastziekten op logistieke problemen kan stuiten; desalniettemin zal worden aangedrongen bij de Centrale Mola Registratie (CMR) en het verantwoordelijke laboratorium op snelle en effectieve implementatie van ook dit onderdeel van de Richtlijn.
Evaluatie
De modules in deze richtlijn lenen zich niet voor het opstellen van kwaliteitsindicatoren.
Werkwijze
Als gevolg van beperkt beschikbare middelen en mogelijkheden was het slechts mogelijk 2 van de 15 modules evidence based uit te werken. De overige modules zijn alle consensus based. Door de zeldzaamheid van trofoblast tumoren is het moeilijk, zo niet onmogelijk alle vragen ten aanzien van diagnostiek en behandeling te beantwoorden aan de hand van goede en voldoende onderbouwde studies.
Verantwoording
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg, dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.
IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence based richtlijnen voor oncologische en palliatieve richtlijnen tot een van de primaire taken. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen. In beide gevallen werkt IKNL conform de daarvoor geldende (inter-)nationale kwaliteitscriteria.
Juridische betekenis
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.
Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.