Ritmestoornissen bij gebruik (hydroxy)chloroquine
Uitgangsvraag
Hoe dient de screening op ritmestoornissen eruit te zien voor patiënten die worden behandeld met hydroxychloroquine?
Aanbeveling
Het wordt niet aanbevolen om bij elke patiënt die hydroxychloroquine gebruikt het QTc-interval te monitoren.
Monitor het QTc-interval bij mensen met een bekend aangeboren verlengd QTc-interval die hydroxychloroquine gaan gebruiken.
Overweeg het monitoren van het QTc-interval bij mensen met een verhoogd risico op een verlengd QTc-interval, zoals hieronder vermeld:
- Neem in deze risico-afweging ook mee dat vrouwen en ouderen (> 65 jaar) een grotere kans hebben op een verlengd QTc-interval.
- Mensen die een geneesmiddel gebruiken met een middelhoog- of hoog QT-verlengend potentieel op basis van de lijst ‘QTDrug Lists – Known Risk of TdP’ van Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (AZCERT).
(https://www.crediblemeds.org/)
Hoog QTc-verlengend potentieel: amiodaron, erytromycine > 1000 mg/dag, sotalol.
Middelhoog QTc-verlengend potentieel: azitromycine, citalopram, escitalopram, droperidol, erytromycine ≤ 1000 mg/dag, flecaïnide, fluconazol, haloperidol > 5 mg/dag, levofloxacine, moxifloxacine, methadon.
- Mensen met bekende hypokaliëmie.
Wanneer besloten wordt het QTc interval te monitoren, maak dan een ECG bij start van de behandeling en na 3-6 maanden na het bereiken van de onderhoudsdosering (ongeveer 3-5 keer de halfwaardetijd). Herhaal het ECG bij dosisverhogingen of wanneer de patiënt additionele risicofactoren krijgt die de QTc-tijd kunnen verlengen.
Overwegingen
Om tot een aanbeveling te komen zijn de volgende bronnen geraadpleegd:
- Huidige richtlijnen/handboeken.
- Gepubliceerde peer-reviewed artikelen.
- Protocollen van ziekenhuizen.
Huidige richtlijnen/databases
Voor deze aanbeveling zijn drie richtlijnen/databases gevonden en geraadpleegd: (1) ACR whitepaper, (2) KNMP kennisbank en (3) Crediblemeds database. Hierbij verwijst de KNMP-kennisbank naar de Crediblemeds database.
De ACR white paper on antimalarial cardiac toxicity (Desmarais, 2021) geeft de volgende aanbeveling:
“Risk factor assessment and performance of baseline ECG in patients with risk factors can help identify those at higher risk of QTc prolongation when starting antimalarial therapy, as well as screening for long-term toxicity including cardiomyopathy.”
De Crediblemeds-database adviseert om het QTc-interval te monitoren tijdens het gebruik van hydroxychloroquine.
Gepubliceerde peer-reviewed artikelen
Vervolgens is op de basis van de volgende zoekterm “hydroxychloroquine AND ("QT" OR Torsad*)” de volgende literatuur in Pubmed gevonden, Tabel 1:
Tabel 1. Data peer-reviewed artikelen ‘HCQ and QT’.
|
Auteurs |
Studie design |
Patiëntkarakteristieken |
Effect op QT |
|
Hooks (2020) |
Retrospectieve analyse ECG |
N=819, rheumatic diseases Age: 64 (SD: 10.9) Gender: 70% male Median hydroxychloroquine dose: 400 mg (IQR: 471-20 hydroxychloroquine Duration: 1006 days (471-2075mg) |
Mean QTc: 430.9 ms (SD: 31.8) 55 (7%) with QTc 470-500 ms 12 (1.5%) QTc > 500 ms Risk factors: CKD, AF and HF
In 591 patients with pretreatment ECG: Mean Increase 424.4 to 432 ms
23 (3.9 %) had either prolongation > 15% or QTC > 500 mg |
|
Liao (2022) |
Retrospectieve analyse ECG |
N=167, autoimmune diseases Age: 51.4 years Gender: 70% male Mean hydroxychloroquine dose: 315 mg (IQR: 29-800) |
In 167 patients with pretreatment ECG: No Increase 451.1 to 456.0 ms
|
|
Hoque (2022) |
Retrospectief propensity matched cohort study (case control) |
11,536 hydroxychloroquine initiators and 65,453 non-initiators Age: 55.9 years (15.1) Gender: 77% female |
No association between hydroxychloroquine initiation and the risk of arrhythmia (adjusted cHR=0.96, 95% CI: 0.89-1.03 and adjusted sHR=0.99, 95% CI: 0.92-1.06). |
|
Villa Zapata (2022) |
Retrospectieve analyse ECG |
N=321, autoimmune diseases
|
In 33 patients with pretreatment ECG: Significant Increase 428.1 to 446.2 ms in patients with hydroxychloroquine monotherapy, but not relevant In 171 patient with pretreatment ECG using hydroxychloroquine AND QTc prolonging agents no significant increase in QTc
|
|
Park (2021) |
Retrospectieve analyse ECG |
N=371, SLE and RA Age: 46.3 years Gender: 89% female
|
In an adjusted multivariable model, current use of hydroxychloroquine was not significantly associated with mean QTc length (as the mean adjusted QTc was 438ms vs 437ms for hydroxychloroquine vs non-hydroxychloroquine users, respectively) |
|
Quinones (2022) |
Retrospectief propensity matched cohort study (case control) |
4749 hydroxychloroquine initiators and 8272 non-initiators Age: 63.6 years (12.1) Gender: 15% female |
No association between hydroxychloroquine initiation and the risk of arrhythmia (adjusted cHR=0.96, 95% CI: 0.89-1.03 and adjusted sHR=0.99, 95% CI: 0.92-1.06). |
|
McGie (2018) |
Retrospectieve analyse ECG |
N=453, SLE Age: 49.2 years Gender: 89% female
|
We found a cumulative antimalarial dose above the median (1207 g) to be a statistically significant predictor of structural ECG abnormalities in univariate analysis but in multivariable analysis, although there was still increased risk (OR=1.82), the finding was not statistically significant (p=0.07). Higher cumulative anti-malarial dose decreases the odds of ECG conduction abnormalities (OR 0.42; p=0.006). |
|
Morgan (2013) |
Case report |
41 years old female SLE, CKD, HF |
Higher risk in hydroxychloroquine group (HR, 1.73; 95% CI, 1.01–2.95; p=0.044). Low absolute risk: 0.86% in 19 year |
|
Eveleens (2021) |
RCT |
20 young (< 30 yr) and 20 elderly (65-75) randomly received 2400 mg hydroxychloroquine over 5 days or placebo |
Hydroxychloroquine did not affect ventricular repolarization, including the QTcF-interval and T-wave morphology
|
|
Nishiyama (2021) |
Retrospectieve cohort studie |
N= 126 patients with SLE. |
Prolongation of QTc interval hydroxychloroquine: 11.7 (21.2) Control: 0.8 (22.3) No severe QTc prolongation (> 500 ms)
|
Protocollen van ziekenhuizen
Zowel in twee grote perifere centra als een academisch centrum wordt QTC-interval verlenging door hydroxychloroquine bij mensen zonder bekende QT-verlenging niet als een klinisch relevant probleem beschouwd.
Conclusie:
Er kan vanuit de literatuur geen overtuigend bewijs gevonden worden dat hydroxychloroquine bij mensen met reumatische aandoeningen het QTc-interval verlengt. Bestaande studies kunnen vertekende resultaten geven omdat zowel de aandoening (SLE: Nomura, 2014), de mate van ziekteactiviteit (SLE: Kojuri, 2012) (reumatoïde artritis: Lazzerini, 2016) als comorbiditeit (hart – vaatziekten en chronische nierinsufficiëntie) ook gepaard gaan met een verlengd QTc-interval.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Voor de patiënt dient er een optimale verhouding te zijn tussen de voordelen van het monitoren van het ECG (borgen van de cardiovasculaire veiligheid) ten opzichte van de nadelen voor de individuele patiënt (extra handelingen, extra onzekerheid) en de nadelen voor de maatschappij (kosten en extra inzet zorgpersoneel). Omdat de literatuur niet eenduidig laat zien dat er een grotere kans is op een verlengd QTc-interval bij het gebruik van hydroxychloroquine bij mensen zonder een reeds bekende QTc-verlening wegen de voordelen niet op tegenover de nadelen voor de patiënt. Bij mensen met een bestaand verlengd QTc-interval of mensen die vanwege geneesmiddelengebruik een verhoogd risico op een QTc-interval hebben kan het wel raadzaam zijn de QTc-te monitoren aangezien zij een verhoogd risico hebben op QTc-verlenging.
Kosten (middelenbeslag)
Het uitvoeren van een ECG kost mankracht en in beperkte mate materiaal. Hier staan behandelkosten tegenover wanneer het verlengde QTc-interval leidt tot cardiovasculaire complicaties. Een risico-gestuurde benadering zoals beschreven in de aanbeveling lijkt hierbij de meest kosteneffectieve oplossing.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Het uitvoeren van een ECG bij risicopatiënten is haalbaar in de praktijk.
Rationale van de aanbeveling
De literatuur laat geen overtuigend bewijs zien dat hydroxychloroquine bij mensen met reumatische aandoeningen het QTc-interval verlengt. Daarnaast kunnen de resultaten uit de literatuur vertekend zijn door een verhoogde kans op QTc-verlenging door de ziekte zelf, door een verhoogde ziekteactiviteit en door comorbiditeit. Op basis hiervan adviseert de werkgroep om niet routinematig het QTc-interval bij hydroxychloroquine-gebruikers te monitoren en dit alleen te doen bij mensen met een aangeboren verlengd QTc-interval of te overwegen bij mensen met een verhoogd risico op een verlengd QTc-interval (hart- en vaatziekten, chronische nierinsufficiëntie en gebruikers van geneesmiddelen met middelhoog- of hoog QT-verlengend potentieel op basis van de lijst ‘QTDrug Lists – Known Risk of TdP’ van de Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (AZCERT). De genoemde middelen in de lijst zijn voorbeelden. Het overzicht is nog niet volledig. Deze genoemde middelen blijven op de lijst en er kunnen hoogstens middelen toegevoegd worden.
Onderbouwing
Achtergrond
Hydroxychloroquine wordt al decennialang gebruikt bij de behandeling van reumatische ziekten zoals onder andere reumatoïde artritis en SLE. Het middel is effectief om de ziekteactiviteit te verlagen en verlengt de overleving van patiënten met SLE. Daarnaast is het bijwerkingenprofiel van hydroxychloroquine gunstig. Tijdens de COVID-19-pandemie werd echter cardiovasculaire toxiciteit gezien bij patiënten met COVID-19 die hydroxychloroquine kregen. Hierbij viel met name een verlenging van het QTc-interval op en het frequenter optreden van hartritmestoornissen zoals Torsade de Pointes. Echter, bij de behandeling van COVID-19 werd hydroxychloroquine in hogere doses toegepast tot meer dan 1000 mg/dag gedurende een aantal weken (Jankelson, 2020) en werd hydroxychloroquine vaak gecombineerd met middelen die ook het QTc interval verlengen. Daarnaast is een COVID-19-infectie ook geassocieerd met hartritmestoornissen (zoals QTc-verlenging) en cardiomyopathie.
Gegeven het feit dat ritmestoornissen (en dan met name verlengd QTc-interval) vaker voorkwamen bij mensen met COVID-19 die hydroxychloroquine gebruikten, rees de vraag of bij patiënten met reumatische aandoeningen het beleid rondom QTc-monitoring bij patiënten die hydroxychloroquine (gaan) gebruiken ook aangepast zou moeten worden.
Zoeken en selecteren
De werkgroep heeft besloten geen systematisch literatuuronderzoek uit te voeren voor deze vraag, omdat al diverse richtlijnen en protocollen beschikbaar waren en bij screenend literatuuronderzoek geen vergelijkende studies werden gevonden.
De huidige uitgangsvraag wordt beantwoord op basis van internationale richtlijnen.
Referenties
- Desmarais J, Rosenbaum JT, Costenbader KH, Ginzler EM, Fett N, Goodman S, O'Dell J, Pineau CA, Schmajuk G, Werth VP, Link MS, Kovacs R. American College of Rheumatology White Paper on Antimalarial Cardiac Toxicity. Arthritis Rheumatol. 2021;73(12):2151-2160.
- Eveleens Maarse BC, Graff C, Kanters JK, van Esdonk MJ, Kemme MJB, In 't Veld AE, Jansen MAA, Moerland M, Gal P. Effect of hydroxychloroquine on the cardiac ventricular repolarization: A randomized clinical trial. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(3):1054-1062.
- Hooks M, Bart B, Vardeny O, Westanmo A, Adabag S. Effects of hydroxychloroquine treatment on QT interval. Heart Rhythm. 2020;17(11):1930-1935.
- Hoque MR, Lu L, Daftarian N, Esdaile JM, Xie H, Aviña-Zubieta JA. Risk of Arrhythmia Among New Users of Hydroxychloroquine in Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus: A Population-Based Study. Arthritis Rheumatol. 2023;75(3):475-484.
- Kojuri J, Nazarinia MA, Ghahartars M, Mahmoody Y, Rezaian Gr, Liaghat L. QT dispersion in patients with systemic lupus erythematosus: the impact of disease activity. BMC Cardiovasc Disord. 2012 27;12:11.
- Lazzerini PE, Capecchi PL, Bertolozzi I, Morozzi G, Lorenzini S, Simpatico A, Selvi E, Bacarelli MR, Acampa M, Lazaro D, El-Sherif N, Boutjdir M, Laghi-Pasini F. Marked QTc Prolongation and Torsades de pointes in Patients with Chronic Inflammatory Arthritis. Front Cardiovasc Med. 2016 21;3:31.
- Liao Y, Liu PY, Huang MS, Mau YL, Su PF, Huang TC. Risk Factors for QT Prolongation in Patients with Chronic Hydroxychloroquine Use. Acta Cardiol Sin. 2022 Nov;38(6):723-735.
- Jankelson L, Karam G, Becker ML, Chinitz LA, Tsai MC. QT prolongation, torsades de pointes, and sudden death with short courses of chloroquine or hydroxychloroquine as used in COVID-19: A systematic review. Heart Rhythm. 2020;17(9):1472-1479.
- McGhie TK, Harvey P, Su J, Anderson N, Tomlinson G, Touma Z. Electrocardiogram abnormalities related to anti-malarials in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol. 2018 ;36(4):545-551.
- Morgan ND, Patel SV, Dvorkina O. Suspected hydroxychloroquine-associated QT-interval prolongation in a patient with systemic lupus erythematosus. J Clin Rheumatol. 2013;19(5):286-8.
- Nishiyama T, Kondo Y, Tsuboi H, Noma H, Tabuchi D, Sugita T, Okamoto S, Terasaki T, Shimizu M, Honda F, Ohyama A, Kurata I, Yagishita M, Abe S, Takahashi H, Osada A, Hagiwara S, Matsumoto I, Sumida T. QTc interval prolongation in patients with systemic lupus erythematosus treated with hydroxychloroquine. Mod Rheumatol. 2021 Nov;31(6):1107-1112. doi: 10.1080/14397595.2021.1879368. Epub 2021 Feb 9. PMID: 33496215.
- Nomura A, Kishimoto M, Takahashi O, Deshpande GA, Yamaguchi K, Okada M. Prolongation of heart rate-corrected QT interval is a predictor of cardiac autonomic dysfunction in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int. 2014;34(5):643-7.
- Park E, Giles JT, Perez-Recio T, Pina P, Depender C, Gartshteyn Y, Askanase AD, Bathon J, Geraldino-Pardilla L. Hydroxychloroquine use is not associated with QTc length in a large cohort of SLE and RA patients. Arthritis Res Ther. 2021 29;23(1):271
- Quiñones ME, Joseph JK, Dowell S, Moore HJ, Karasik PE, Fonarow GC, Fletcher RD, Cheng Y, Zeng-Treitler Q, Arundel C, Liappis AP, Sheriff HM, Zhang S, Taub DD, Heimall MS, Faselis C, Kerr GS, Ahmed A. Hydroxychloroquine and Risk of Long QT Syndrome in Rheumatoid Arthritis: A Veterans Cohort Study With Nineteen-Year Follow-up. Arthritis Care Res (Hoboken). 2022 Aug 30. doi: 10.1002/acr.25005.
- Villa Zapata L, Boyce RD, Chou E, Hansten PD, Horn JR, Gephart SM, Subbian V, Romero A, Malone DC. QTc Prolongation with the Use of Hydroxychloroquine and Concomitant Arrhythmogenic Medications: A Retrospective Study Using Electronic Health Records Data. Drugs Real World Outcomes. 2022;9(3):415-423.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 18-07-2024
Laatst geautoriseerd : 18-07-2024
Geplande herbeoordeling : 18-07-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een inflammatoire (reumatische) aandoening.
Werkgroep
- Dr. N. van Herwaarden (voorzitter), reumatoloog en klinisch-farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek en Radboud Universitair Medische Centrum, NVR.
- Dr. J.A.A. Reijers, reumatoloog en klinisch-farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum en Bravis Ziekenhuis, NVR.
- Prof. Dr. M. Nurmohamed, reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
- Drs. K.E. Hiemstra, reumatoloog, werkzaam in Gelre Ziekenhuizen, NVR.
- Dr. S.M. Lubbers, oogarts, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG.
- Drs. F. Verhagen, AIOS oogheelkunde, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG. Waarnemend lid van juli 2023 tot december 2023.
- Prof Dr. B. van den Bemt, apotheker en klinisch farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek/Radboud Universitair Medisch Centrum, NVZA.
- Drs. A.S.H.J. Lokin, dermatoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum en Huid Medisch Centrum, NVDV.
- Dr. W.A. van Dop, MDL-arts, werkzaam in Radboud Universitair Medisch Centrum, NVMDL.
- Dr. A.D.M. Vorselaars, longarts, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVALT.
- Dr. M. Bulatović-Ćalasan, internist, allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NIV/NVvAKI.
- Mw. J.H.M. Horbeek, verpleegkundig specialist, Ziekenhuis Nij Smellinghe Drachten, V&VN.
- Mw. F. Wammes, patiëntvertegenwoordiger, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
Klankbordgroep
- Dr. P.G. Postema, cardioloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVVC.
- Drs. P.M. Pennings, beleidsmedewerker Patiëntenparticipatie en Communicatie, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
- Drs. V. Kahlmann, AIOS-longgeneeskunde, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVALT.
Met ondersteuning van
- J.M.H. van der Hart MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Mw. A. van der Wal, medisch Informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. N. van Herwaarden (voorzitter), NVR |
Reumatoloog en klinisch-farmacoloog |
- |
Copromotor; Onderzoek naar zinvolheid verschillende diagnostische testen bij (behandeling van) reumatoïde artritis.
April 2021 eenmalig presentatie bij Webinar over TNF cycling of switchen (betaald, sponsor Galapagos) |
Geen |
|
Dr. J.A.A. Reijers, NVR |
Reumatoloog en klinisch-farmacoloog |
Hoofdredacteur ‘Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie’ |
Betrokkenheid bij diverse fase-1/2-onderzoeken met niet-geregistreerde geneesmiddelen. |
Geen |
|
Prof. Dr. M. Nurmohamed, NVR |
Reumatoloog |
Collegelid CBG (0.16 FTE) |
- voor apremilast (Amgen) onderzoek cardiometabole effecten bij artritis psoriatica - voor de JAK remmers (Pfizer): onderzoek naar effecten op de stolling - voor filgotinib (Galapagos): effecten op de hartfunctie |
Restrictie ten aanzien van besluitvorming tsDMARD’s |
|
Drs. K.E. Hiemstra, NVR |
Reumatoloog (sinds juni 2023) |
- |
- |
Geen |
|
Dr. S.M. Lubbers, NOG |
Oogarts |
- |
- |
Geen |
|
Drs. F. Verhagen, NOG |
AIOS oogheelkunde |
- |
- |
Geen |
|
Prof Dr. B. van den Bemt, NVZA |
Apotheker en klinisch farmacoloog |
- |
Heeft consulting fees en/of speaking fees en/of honoraria ontvangen van Eli Lilly, Novartis, UCB, Amgen (allen eenmalig). |
Geen |
|
Drs. A.S.H.J. Lokin, NVDV |
Dermatoloog (sinds september 2022) |
- |
- |
Geen |
|
Dr. W.A. van Dop, NVMDL |
MDL-arts |
- |
- |
Geen |
|
Dr. A.D.M. Vorselaars, NVALT |
Longarts |
- |
- |
Geen |
|
Dr. M. Bulatović-Ćalasan, NIV/NVvAKI |
Internist, allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog |
- |
- |
Geen |
|
Mw. J.H.M. Horbeek, V&VN |
Verpleegkundig specialist |
- |
- |
Geen |
|
Mw. F. Wammes, ReumaZorg Nederland |
Patiëntvertegenwoordiger |
- |
- |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisatie opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz).
Bij de richtlijn is conform de Wkkgz een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
csDMARD’s – ritmestoornissen en hydroxychloroquine |
Geen substantiële financiële gevolgen. |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). Bij deze richtlijn is er sprake van een versnelde adaptatie van een internationale richtlijn naar de Nederlandse praktijk. Daarvoor zijn de stappen gevolgd conform het advies “Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk” (RK-17.07.07, bijlage bij adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Opgesteld door de adviescommissie richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een invitational conference. Bij deze bijeenkomst waren vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties aanwezig. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage 1).
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch en/of patiëntrelevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet een-op-een vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert-opinie. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.