Maligniteit bij gebruik cyclofosfamide

Beoordeeld: 18-07-2024

Uitgangsvraag

Wat is de optimale manier van monitoren op maligniteiten bij patiënten die zijn behandeld met intraveneus of oraal cyclofosfamide?

Aanbeveling

Overweeg bij patiënten die zijn behandeld met cyclofosfamide monitoring op urologische maligniteiten door screenend urineonderzoek (in het bijzonder op microscopische hematurie) gedurende follow-up met enige regelmaat te verrichten (circa jaarlijks).

Overweeg monitoring op hematologische maligniteiten door controle van het bloedbeeld (inclusief leukocyten-differentiatie) gedurende follow-up (circa jaarlijks).

^{*Het inzetten van aanbevolen monitoring hangt niet af van de gebruikte cumulatieve dosering. Toch vindt de werkgroep het belangrijk aan te bevelen de cumulatieve dosering van 10-15 g niet te overschrijden en niet hoger dan 25 g te doseren gezien het daarmee gepaard gaande toegenomen risico op verschillende maligniteiten (en gonadale toxiciteit). Schrijf bij voorkeur alleen intraveneus cyclofosfamide voor, vanwege de lagere cumulatieve expositie.}

Overwegingen

Er is literatuuronderzoek verricht naar het effect van (de cumulatieve dosering van) cyclofosfamide op het ontstaan van een maligniteit bij patiënten met inflammatoire aandoeningen die zijn behandeld met cyclofosfamide. Tot en met augustus 2023 werd één systematische review (SR) gevonden uit 2015. Deze review beschreef echter niet direct de relatie tussen de cumulatieve dosering van cyclofosfamide en het ontstaan van een maligniteit. Er werd wel een relatie beschreven tussen cyclofosfamide behandeling en het ontstaan van een maligniteit. In vier additionele cohortstudies is de vergelijking tussen de verschillende cumulatieve doseringen en het ontstaan van een maligniteit wel gevonden.

De SR van Shang (2015) beschrijft dat de incidentie van kanker hoger is bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis die worden/zijn behandeld met cyclofosfamide in vergelijking met de ‘algemene bevolking’ die niet is behandeld met cyclofosfamide. Gezien de inconsistentie van de effectschatter wordt deze literatuur gegradeerd met GRADE ‘zeer laag’ voor de uitkomstmaat ‘elke vorm van kanker’. Wanneer naar de specifieke subgroep analyses wordt gekeken, wordt beschreven dat de incidentie van een niet-melanoma huidkanker, leukemie, blaaskanker, leverkanker, longkanker, lymfoom hoger is bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis die worden/zijn behandeld met cyclofosfamide in vergelijking met de ‘algemene bevolking’. Deze conclusies worden gegradeerd met GRADE ‘laag’.

Vier additionele cohortstudies beschrijven de effecten van verschillende cumulatieve doseringen cyclofosfamide bij patiënten met immuun-gemedieerde inflammatoire ziekten op het ontstaan van een maligniteit. Twee van de vier studies focussen zich op ANCA-geassocieerde vasculitis (Heijl, 2020; Faurschou, 2015), een studie op SLE (Hsu, 2017) en een studie op systemische sclerose (Kaşifoğlu, 2016). Drie van de vier studies beschrijven de kans op het ontstaan van een maligniteit en stellen vast dat deze hoger is bij patiënten die zijn behandeld met cyclofosfamide. Alle vier studies laten zien dat hoe hoger de cumulatieve dosis, hoe groter het risico op ontwikkelen van maligniteit. Voor verschillende carcinomen is de incidentie verhoogd bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis die een zeer hogere cumulatieve dosering van >36 g ontvingen (Heijl, 2020; Faurschou, 2015). Deze cumulatieve dosering, overeenkomend met 100 g oraal cyclofosfamide gedurende >1 jaar, is echter beduidend hoger dan heden gegeven wordt bij intraveneuze toediening van verschillende protocollen (NIH-, Cyclops- of Eurolupus-schema’s, namelijk <10 g gedurende 3-6 maanden). De studie van Heijl laat ook zien dat cumulatieve doseringen >10 g een hoger risico geven op verschillende maligniteiten met uitzondering van non-melanoma-huidkanker, waar cumulatieve dosering <10 g (en in Faurschou tussen 1-36 g) ook een verhoogd risico geeft.

Aanvullende literatuur

De hieronder genoemde studies focussen zich op de rol van cyclofosfamide bij het ontstaan van verschillende maligniteiten (Bernatsky, 2021; Cai, 2020; Guo, 2020) in SLE, RA, PsA en psoriasis, terwijl twee studies bewijs leveren over de relatie tussen duur van cyclofosfamide blootstelling en het risico op het ontstaan van maligniteit (Rahmattulla, 2015; Choi, 2021) in ANCA-geassocieerde vasculitis. Er wordt geen onderscheid gemaakt op basis van cumulatieve dosering.

Guo (2020) analyseerden factoren die van invloed waren op de ontwikkeling van maligniteiten bij SLE (Chinees cohort). Zij hebben gedurende een periode van 9 jaar 5858 SLE-patiënten geïdentificeerd waarvan 51 een maligniteit ontwikkelden die vergeleken werden met 204 gematchte SLE-patiënten die geen maligniteit ontwikkelden. Er was geen significant hoger risico op het ontstaan van maligniteit in patiënten die cyclofosfamide gebruikten.

Bernatsky (2021) hebben tevens gekeken naar de risicofactoren op het ontwikkelen van maligniteit in SLE. Van de 1668 gevolgde patiënten (Noord-Amerika, Europa en Azië) gedurende 9 jaar, ontwikkelde 65 patiënten een maligniteit. Ze toonden hieraan, in tegenstelling tot Guo (2020), dat cyclofosfamide een risico factor was voor het ontwikkelen van non-melanoma huidkanker (vergelijkbaar met ANCA-geassocieerde vasculitis), hoewel alleen 3/65 patiënten (4.65%) die een maligniteit ontwikkelden cyclofosfamide gebruikten (ten opzichte van 139/1603 (8.7%) cyclofosfamide gebruikers die geen maligniteit hadden).

Cai (2020) analyseerden of er een verhoogd risico was op het ontstaan van maligniteiten bij Taiwanese patiënten met SLE, RA, PsA en psoriasis bij gebruik van verschillende immuunmodulatoire geneesmiddelen. Honderd achtentwintig (n=128) patiënten met een maligniteit werden vergeleken met gematchte patiënten (n=133) zonder maligniteit (geselecteerd uit een groter verzameld cohort gedurende 15 jaar). Behandeling met cyclofosfamide (en ook de andere immuunmodulatoire geneesmiddelen) was niet geassocieerd met een verhoogd risico op maligniteit, echter ook hier gebruikten slechts 6/128 patiënten (2.3%) en 3/133 (1.15%) cyclofosfamide gedurende de follow-up.

De bovengenoemde studies laten wisselende resultaten zien, echter, alle drie studies rapporteren zeer lage aantallen patiënten die met cyclofosfamide behandeld werden wat de afwezigheid van een verhoogd risico op maligniteit in twee studies (Guo, 2020 en Cai, 2020) zou kunnen verklaren, dit in tegenstelling tot Bernatsky (2021).

Choi (2021) beschreven een hoger risico op maligniteiten (hematologisch, blaas en huid) in een groot Zuid-Koreaans ANCA-vasculitiscohort (n=1982), gevolgd gedurende 11 jaar, ten opzichte van gezonde controles (n=7928). Het verschil was significant voor GPA maar niet voor patiënten met MPA en EGPA. Ze concluderen dat cyclofosfamide geassocieerd was met hogere incidentie van maligniteiten bij gebruik gedurende zowel meer dan 1 jaar als minder dan 1 jaar.

Rahmattulla (2015) toonde aan dat gedurende de follow-up periode van 10 jaar er een 2.21 keer hoger risico aanwezig is in patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis (n=138) op het ontstaan van non-melanoma-huidkanker ten opzichte van de algemene bevolking (Nederlands cohort). Dit verschil was niet significant voor andere vormen van maligniteit (blaas, borst, leukemie, lymfoom). Het risico op maligniteit was direct geassocieerd met de duur van cyclofosfamidebehandeling: patiënten die langer dan 1 jaar behandeld werden, hadden een significant hoger maligniteitsrisico. Dat gold niet voor patiënten die korter dan 1 jaar behandeld werden.

Gezien het verhoogd risico op non-melanoom huidkanker, beveelt King (2018) aan om patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis voor te lichten over het risico op huidkanker, met name hoe wenselijk het is de huid met zonnebrandcrème tegen de zon te beschermen.

Internationale richtlijnen

De Britse BSR-richtlijn stelt vast dat intraveneuze toediening de voorkeur heeft boven orale toediening vanwege minder toxiciteit in ANCA-geassocieerde vasculitis (Ntatsaki, 2014). Geadviseerd wordt een cumulatieve dosis van cyclofosfamide gedurende het leven niet 25 g te laten overschrijden, op basis van een consensusbesluit. Deze dosis is gebaseerd op het verhoogde risico op maligniteiten bij een hogere cumulatieve dosis. Tevens wordt geadviseerd elke individuele behandeling met cyclofosfamide langer dan 3 maar korter dan 6 maanden te laten duren.

De EULAR-richtlijn voor behandeling van ANCA-geassocieerde vasculitis doet geen uitspraak over cumulatieve dosering, maar stelt wel vast dat in patiënten met terugkerende ziekte (en eerdere blootstelling aan cyclofosfamide) en in patiënten op vruchtbare leeftijd met een kinderwens (mannen en vrouwen) of met eerdere blootstelling aan cyclofosfamide, andere behandelingen zoals met rituximab de voorkeur hebben, omdat herhalende cyclofosfamidecycli (hogere cumulatieve doses) een hoger risico geeft op maligniteiten (Hellmich, 2023). Geadviseerd wordt verder cyclofosfamide alleen als eerstelijnsoptie te reserveren voor orgaan-bedreigende, levensgevaarlijke uiting van ANCA-geassocieerde vasculitis en niet te gebruiken voor mildere uitingen van vasculitis vanwege lange termijn complicaties zoals maligniteit en gonadale toxiciteit (prematuur ovarieel falen en infertiliteit bij mannen). De EULAR-richtlijn beveelt tevens specifiek aan regelmatig urine te analyseren ter beoordeling van microscopische hematurie vanwege een verhoogd risico op blaaskanker bij cyclofosfamidegebruik. In het geval van hematurie zonder aanwezigheid van glomerulonephritis, wordt een verwijzing naar een uroloog aanbevolen. De richtlijn refereert aan een studie door Knight (2004), welke laat zien dat risico op blaaskanker twee keer groter wordt voor elk 10 g meer cyclofosfamide in GPA-patiënten, waarbij het absolute risico op het ontwikkelen van blaaskanker in dit cohort van 36 patiënten 10% bereikte 16 jaar na diagnose. Een review laat inderdaad zien dat patiënten (GPA, SLE, RA) die blaaskanker ontwikkelden >30 g cyclofosfamide ontvingen (Monach, 2010).

Praktijkervaring
Er is gekeken welke cumulatieve doseringen worden gehanteerd in verschillende centra in Nederland door het opvragen van protocollen. In sommige protocollen worden geen doseringen benoemd. Expert-opinie behandelaars in een UMC houden bij voorkeur niet meer dan 15 g aan. Dit is gebaseerd op fertiliteitsproblematiek, die toeneemt bij hogere doseringen (en o.a. hogere leeftijd van de vrouw). Het protocol van een ander UMC benadrukt dat de cumulatieve dosering van meer dan 30 g bij voorkeur niet overschreden moet worden vanwege toename van het risico op maligniteit.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Gezien de gonadale toxiciteit (prematuur ovarieel falen en infertiliteit bij de man) van cyclofosfamide, welke toeneemt met hogere leeftijd en met een hogere cumulatieve dosering, moeten de waarden en voorkeuren van de patiënt in de vruchtbare leeftijd bij de keuze voor cyclofosfamide sterk worden meegewogen.

Ten aanzien van het opsporen van maligniteiten gelden dezelfde overwegingen als bij andere vormen van secundaire preventie. Patiënten kunnen kiezen in onwetendheid te blijven over nog niet klinisch manifeste kwaadaardigheden, zeker als een eventuele behandeling geen gezondheidsvoordeel oplevert. Vals-positieve uitslagen kunnen tot ongerustheid leiden, terwijl vals-negatieve uitslagen ten onrechte kunnen geruststellen.

Daarnaast gaat monitoring gepaard met ongemak. Voor bloedafnames en urineverzameling zal dat waarschijnlijk als verwaarloosbaar worden opgevat, met name als daarmee ernstige toxiciteit kan worden opgespoord. Voor invasieve diagnostiek en de meeste beeldvormende onderzoeken, die meer tijd kosten en beperking opleveren, en die meer schade (kunnen) veroorzaken (zoals directe weefselschade en straling), kan de afweging voor patiënten echter anders zijn.

Kosten (middelenbeslag)

Bepalingen van bloedbeeld en urine analyses worden routinematig in de gezondheidszorg ingezet en doorgaans zo efficiënt mogelijk tegen minimale kosten uitgevoerd. Huidinspecties, cytologische en histologische onderzoeken, (nucleaire) beeldvorming, en dergelijke zijn daarentegen kostbaardere vormen van onderzoek die ook een groter beslag op schaarse middelen leggen. Wanneer door controles gezondheidswinst (door vroegtijdige opsporing van maligniteiten) kan worden geboekt, kunnen deze kosten gerechtvaardigd zijn.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Bloed- en urineonderzoek zijn onderdeel van de dagelijkse praktijk. De werkgroep voorziet daarom geen problemen met de implementatie van dergelijke controles.

Aan de andere zijde van het spectrum bevinden zich invasieve onderzoeken (zoals weefseldiagnostiek) en nucleaire diagnostiek (zoals 18-FDG-PET/CT-scan). Weliswaar zijn de aantallen gebruikers van cyclofosfamide klein, maar voor de meeste maligniteiten blijft het absolute risico laag, waardoor de (frequente en langdurige) inzet van beperkte en kostbare middelen niet lijkt op te wegen tegen het beoogde voordeel van vroegtijdige detectie van de meeste maligniteiten.

Rationale van de aanbeveling

Gezien de associatie tussen behandeling met cyclofosfamide en een verhoogd risico op verschillende maligniteiten wordt cyclofosfamide gereserveerd voor ernstige uitingen (orgaan-bedreigend en levensbedreigend) van immuun-gemedieerde inflammatoire ziektes. Anderzijds is het a priori risico op maligniteiten laag en lijken de vaak toegepaste schema’s met intraveneuze toediening (en lagere cumulatieve doses) het risico niet of nauwelijks te verhogen. Daarnaast is geen wetenschappelijk bewijs beschikbaar dat screening op maligniteiten na blootstelling aan cyclofosfamide gezondheidsvoordeel oplevert. Daarom adviseert de werkgroep slechts makkelijk implementeerbare monitoring op maligniteiten tijdens de follow-up te overwegen.

Onderbouwing

Achtergrond

Cyclofosfamide wordt ingezet bij verschillende immuungemedieerde inflammatoire ziektes zoals systemische lupus erythematosus, systemische sclerose en ANCA-geassocieerde vasculitis. Toediening kan plaatsvinden zowel oraal als intraveneus (in het kader van verschillende schema’s: Euro-lupus, Cyclops of NIH schema). Er is voorkeur voor intermitterende intraveneuze behandeling vanwege een lagere cumulatieve dosering en daarmee een minder hoog risico op lange-termijn toxiciteit, waaronder gonadale insufficiëntie en maligniteit zoals leukemie/lymfoom, huid-, cervix-, en blaaskanker. Hoewel cyclofosfamide in de laatste decennia lager gedoseerd wordt dan vroeger (mede door voorkeur voor intraveneus gebruik in het kader van bovengenoemde schema’s), kan het voorkomen dat cyclofosfamide meerdere keren gegeven wordt gedurende het ziektebeloop vanwege het ontstaan van recidieven. Hierdoor worden hogere cumulatieve doses bereikt, wat leidt tot een verdere stijging van het risico op maligniteiten en gonadale toxiciteit.

Conclusies

Low GRADE

The evidence suggests that treatment with cyclophosphamide in patients with an immune mediated inflammatory disease increases the risk for non-melanoma skin cancer, leukaemia, bladder cancer, lymphoma, liver cancer or lung cancer, when compared to the general population with no treatment of cyclophosphamide.

Source: Shang (2015)

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of treatment with cyclophosphamide in patients with an immune mediated inflammatory disease compared to no treatment with cyclophosphamide for the outcome kidney cancer, prostate cancer, colon cancer and breast cancer.

Source: Shang (2015)

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of the cumulative dose of cyclophosphamide in patients with an immune mediated inflammatory disease on the outcome any malignancy.

Source: Heijl (2020), Hsu (2017), Kaşifoğlu (2016), Faurschou (2015)

Samenvatting literatuur

Description of studies

Review

Shang (2015) reported the incidence of cancers in patients with antibody associated vasculitis (AASVs) versus general population. A systematic literature search was performed in September 2014. Details are shown in the evidence tables. In short, cohort studies that estimated the influences of AASV (including treatment with cyclophosphamide) on cancer risk were included. In total six cohort studies were included. One of them was a multicenter trial, three of them were monocenter trials and two were nationwide hospital discharge databases studies. The number of included studies with AASV ranged between 117 and 1065 patients. The mean age ranged between 51.7 and 64.5 years (not reported in one study). The follow-up period was not reported in two studies. In the other studies the follow-up period ranged from 4.58 years to 7 years. The main therapy was cyclophosphamide with glucocorticoids (GC) in all studies. The outcome of interest was the standardized incidence rate of the association between AASV and overall cancer. Subgroup analyses were performed for site-specific cancers. The quality of the included studies was assessed with the ‘Newcastle-Ottawa Scale’. The risk of bias was low in one study, high in one study, and ‘some concerns’ in four studies. Importantly, no detailed information is provided about the cumulative dose of cyclophosphamide.

In addition the working group selected articles that mentioned the association between the cumulative dose of cyclophosphamide and the risk of cancer.

Additional cohort studies

Heijl (2020) investigated long term malignancy risk in a population- based cohort of 195 patients with ANCA-associated vasculitis (AAV) without any referral or exclusion bias, including all the diagnoses within the AAV spectrum, and these patients were followed for a median time of 8 years. The median age was 69 years, and 50% of them were female. Of these patients, 30 (15%) used less than 1 g cyclophosphamide, 82 (42%) used between 1-10 g, 83 (42%) used more than 10 g, and 14 (7%) used more than 36 g cyclophosphamide. Cancer developed in 52/195 (26.7%) patients. The effect of the cumulative dose of cyclophosphamide on cancer risk was one of the outcomes of interest. The study was limited by the study design.
Note: Data included in this study is also partly included in the review of Shang (2015).

Hsu (2017) aimed to determine whether immunosuppressant use is associated with cancer risk in SLE patients. A retrospective nested case-control study within a SLE population based National Health Insurance Database in Taiwan was conducted. In total 330 patients with cancer were matched with 1320 cancer-free patients. The mean age at diagnose of SLE was 44 years, 89.4% of them were female, and the mean follow-up was 5.6 years. Of these patients, 100/330 (30.3%) used cyclophosphamide in the cases group, compared with 267/1320 (20.2%) in the non-cases group. The mean (s.d.) total dose of cyclophosphamide was 760 mg (1953) in the cases group, and 501 mg (1838) in the non-cases group. The effect of the cumulative dose of cyclophosphamide on cancer risk in patients with SLE was the outcome of interest. The study was limited by the study design.

Kaşifoğlu (2016) aimed to determine the most common malignancies in patients with systemic sclerosis (SSc) and to investigate the possible risk factors for the development of malignancy. Data from medical records of most SSc patient from 13 centers were included. Patients who met the ACR classification criteria were included. In total 340 patients were included with a mean age of 48.86 (11.51) years. Of them 314 (92.4%) were female, and the mean follow-up duration was 5.1 (5.06) years. Any malignancy was identified in 25 patients (7.4%). One of the outcomes of interest was the comparison between patients with(out) malignancy regarding treatment with cyclophosphamide. The study was limited by the study design and the fact that patients with bladder cancer were not included in the calculations for cyclophosphamide treatment.

Faurschou (2015) investigated the risk of late-occurring malignancies following conventional therapies for granulomatosis with polyangiitis (GPA). Data from 293 patients with a GPA diagnosis according to the ACR criteria were obtained via the Danish National Hospital Register (NHR). Of the included patients, 137 (47%) were female. The median age at diagnose was 59 years, and the median duration of follow-up was 9.7 years. A cumulative cyclophosphamide dose between 1-36 was used by 124 patients, a higher dose was used by 84 patients. The median cumulative dose was 24 g. The effect of cyclophosphamide on cancer risk by cumulative dose was one of the outcomes of interest. The study was limited by the study design.

Note: Data included in this study is also partly included in the review of Shang (2015).

Results

SR – treatment with cyclophosphamide compared to no treatment.

Any malignancy

The outcome of interest was the standardized incidence ratio (SIR) of the association between AASV and overall cancer. The SIR in all individual studies ranged from 0.80 to 2.50. The pooled SIR was 1.74 (95%CI 1.37 to 2.21), meaning that the risk of cancer is higher in the AASV population treated with cyclophosphamide compared with the general population (non-AASV).

Subgroup analyses were performed for site-specific cancers.

Non-melonama skin cancer
Based on five studies, the pooled SIR resulted in 5.18 (95%CI 3.47 to 7.73), suggesting that the risk for non-melonama skin cancer is higher in the AASV population treated with cyclophosphamide compared with the general population.

Leukemia

Based on five studies, the pooled SIR resulted in 4.89 (95%CI 2.93 to 8.16), suggesting that the risk for leukemia is higher in the AASV population treated with cyclophosphamide compared with the general population.

Bladder cancer
Based on five studies, the pooled SIR resulted in 3.84 (95%CI 2.72 to5.42) suggesting that the risk for bladder cancer is higher in the AASV population treated with cyclophosphamide compared with the general population.

Lymphoma

Based on three studies, the pooled SIR resulted in 3.79 (95%CI 1.87 to7.69) suggesting that the risk for lymphoma is higher in the AASV population treated with cyclophosphamide compared with the general population.

Liver cancer
Based on three studies, the pooled SIR resulted in 3.50 (95%CI 1.45 to8.43) suggesting that the risk on liver cancer is higher in the AASV population treated with cyclophosphamide compared with the general population.

Lung cancer
Based on four studies, the pooled SIR resulted in 1.67 (95%CI 1.07 to2.60) suggesting that the risk for lung cancer is higher in the AASV population treated with cyclophosphamide compared with the general population.

For these cancers the risk was not significantly higher in the AASV population treated with cyclophosphamide compared with the general population.

Kidney cancer
Based on two studies, the pooled SIR resulted in 2.12 (95%CI 0.66 to 6.85)

Prostate cancer
Based on four studies, the pooled SIR resulted in 1.44 (95%CI 0.88 to 2.43).

Colon cancer
Based on four studies, the pooled SIR resulted in 1.26 (95%CI 0.70 to 2.27).

Breast cancer

Based on four studies, the pooled SIR resulted in 0.95 (95%CI 0.50 to 1.79).

Additional cohort studies – cumulative dose of cyclophosphamide.

In total four articles described the association between the cumulative dose of cyclophosphamide and the risk of cancer. Because, as the patient populations were different, and the cut-off level of cyclophosphamide dose were different, studies were not pooled. The results of the individual studies are described below.

Heijl (2020) reported the standardized incidence rate for cancer by cyclophosphamide dose, see Table 1a. The results suggest that the malignancy risk is increased in patients with AAV using cyclophosphamide, compared with the general population (Table 1b). Regarding the subgroup analyses for cancer at all sites, excluding squamous cell carcinoma, only a significantly higher SIR was shown for the >36 g group, see Table 1b. Regarding the subgroup analyses for only squamous cell carcinoma, a higher SIR was shown for all patients with AAV, compared to the general population, see Table 1c.

It is noteworthy that this study showed that a cumulative dose of cyclophosphamide <10 g, which corresponds to IV cyclophosphamide for 3-6 months, was not associated with a higher risk of malignancies (SIR 1.63, 95% CI 0.8 to 2.9) with the exception of squamous cell carcinoma. However, a cumulative dose of >10 g (and even higher for >36 g) was associated with higher risk of cancers (not only squamous cell carcinoma). The authors state that the cutoff of 36 g was chosen for comparison with a previous study by Faurschou (2015), discussed below, which corresponds to treatment with 100 mg oral cyclophosphamide/day for more >1 year.

Table 1a. SIR for cancer at all sites.

Cyclophosphamide	Patients	Cases (%)	PY	Obs	Exp	SIR (95%CI)
<1 g	30	1 (3)	152	8	1.8	4.3 (1.9 to 8.5)
1-36 g	151	34 (22.5)	1008	34	14.6	2.3 (1.6 to 3.2)
>36 g	14	9 (64.3)	152	9	3.7	3.4 (1.5 to 6.4)

PY= person years, Obs= observed, Exp= expected. SIR= standardized incidence rate.

Table 1b. SIR for cancer at all sites, excluding squamous cell carcinoma.

Cyclophosphamide	PY	Obs	Exp	SIR (95%CI)
<1 g	175	3	2.2	1.3 (0.3 to 3.9)
1-36 g	1070	21	14.1	1.5 (0.9 to 2.3)
>36 g	165	9	2.7	3.4 (1.5 to 6.4)

PY= person years, Obs= observed, Exp= expected. SIR= standardized incidence rate.

Table 1c. SIR for only squamous cell carcinoma.

Cyclophosphamide	PY	Obs	Exp	SIR (95%CI)
<1 g	154	7	0.13	53.6 (21.6 to 110.5)
1-36 g	1049	18	1.7	10.8 (6.4 to 17.0)
>36 g	186	1	0.35	2.9 (0.1 to 16.0)

PY= person years, Obs= observed, Exp= expected. SIR= standardized incidence rate.

Hsu (2017) reported the association between the cumulative dose of cyclophosphamide exposure and the risk of cancer in patients with SLE, see Table 2. The results suggest that a higher cumulative cyclophosphamide dose is associated with a higher risk of cancer.

Table 2. The effect of cyclophosphamide on cancer risk in patients with SLE by cumulative dose.

Cyclophosphamide	Patients	Cases (%)	OR (95%CI) uni	OR (95%CI) multi¹
Low (0 mg)	1283	230 (17.9)	-	-
Medium (<2000 mg)	243	62 (25.5)	1.69 (1.20 to 2.37)	1.66 (1.15 to 2.37)
High (>2000 mg)	124	38 (30.7)	2.19 (1.43 to 3.35)	2.18 (1.40 to 3.40)

¹Adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, cirrhosis, peptic ulcer, chronic obstructive pulmonary disease, NSAIDs, selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, SS, RA and annual number of SLE admissions.

Kaşifoğlu (2016) reported the number of patients using cyclophosphamide and the total dose in cases (systemic sclerosis patients) and controls, see Table 3. These results suggest that patients with malignancy used (relatively) less often cyclophosphamide or received cyclophosphamide in a (absolute) lower mean total dose, although patients with bladder malignancy were not included in the dose calculation of cyclophosphamide. A history of the use of cyclophosphamide was recorded in patients with bladder cancer. The total cyclophosphamide dose (mean 23.3 g, S.D. 2.21) was higher when compared to patients without malignancy.

Table 3. Characteristics of patients with(out) malignancy and cyclophosphamide dose.

Cyclophosphamide	Patient with malignancy (n =25)	Patients without malignancy (n= 315)
Any use, n (%)	12 (48)	166 (52.6)
Mean (SD) total dose in g	11.53 (10.49)	14.72 (15.68)

Faurschou (2015) reported the SIR for cancer by cyclophosphamide dose in granulomatosis with polyangiitis patients, see Table 4. Stratified analyses for duration of follow-up were performed as well. The results suggest that the overall occurrence of cancer is not increased in patients exposed to a cumulative dose of 1-36 g. However, in patients exposed to a cumulative dose >36 g, the overall occurrence of cancer is increased. The stratified analyses for duration of follow-up (i.e., 0-9 years and 10 or more years) are in line with the overall analysis.

Table 4. SIR for cancer according to duration of follow-up and cumulative dose cyclophosphamide.
All cancers - overall

Dose (in g)	Patient years	Observed number of cases	SIR (95%CI)
No	377	7	1.5 (0.6 to 3.0)
1-36	1082	20	1.4 (0.8 to 2.1)
>36	981	27	2.3 (1.5 to 3.3)

All cancers – 0-9 years

Dose (in g)	Patient years	Observed number of cases	SIR (95%CI)
No	240	3	1.2 (0.2 to 3.6)
1-36	799	13	1.4 (0.7 to 2.4)
>36	561	12	1.8 (0.9 to 3.2)

All cancers – 10 or more years

Dose (in g)	Patient years	Observed number of cases	SIR (95%CI)
No	137	4	1.7 (0.5 to 4.5)
1-36	283	7	1.4 (0.5 to 2.8)
>36	420	15	2.8 (1.6 to 4.6)

Subgroup analyses were performed for site-specific cancers.

Faurschou (2015) reported the standardized incidence rate for site-specific cancers by cyclophosphamide dose as well, see tables 5-8 below.

All minus non-melanoma skin cancer (NMSC)

The results suggest that the overall incidence of cancer minus NMCS is not increased in patients exposed to a cumulative dose of 1-36 g, see Table 5. However, in patients exposed to a cumulative dose >36 g, the incidence is increased.

Table 5. SIR for cancer minus NMSC according to duration of follow-up and cumulative dose cyclophosphamide.

Dose (in gram)	Patient years	Observed number of cases	SIR (95%CI)
No	377	4	1.0 (0.2 to 2.6)
1-36	1082	11	0.9 (0.4 to 1.7)
>36	981	17	1.8 (1.04 to 2.9)

Bladder cancer

The results suggest that the incidence of bladder cancer is not increased in patients exposed to a cumulative dose of 1-36 g, see Table 6. However, in patients exposed to a cumulative dose >36 g, the incidence of bladder cancer is increased.

Table 6. SIR for bladder cancer according to duration of follow-up and cumulative dose cyclophosphamide.

Dose (in gram)	Patient years	Observed number of cases	SIR (95%CI)
No	377	1	4.1 (0.05 to 23)
1-36	1082	1	1.2 (0.02 to 6.8)
>36	981	7	12.5 (5.0 to 26)

Myeloid leukaemia

The results suggest that the incidence of myeloid leukaemia cancer is increased in patients exposed to a cumulative dose >36 g, see Table 7.

Table 7. SIR for Myeloid leukaemia according to duration of follow-up and cumulative dose cyclophosphamide.

Dose (in g)	Patient years	Observed number of cases	SIR (95%CI)
No	377	0	-
1-36	1082	0	-
>36	981	3	31.2 (6.3 to 91)

NMSC

The results suggest that the incidence of NMCS is increased in patients exposed to a cumulative dose of 1-36 g, see Table 8. In addition, in patients exposed to a cumulative dose >36 g, the incidence of NMSC is increased.

Table 8. SIR for NMSC according to duration of follow-up and cumulative dose cyclophosphamide.

Dose (in g)	Patient years	Observed number of cases	SIR (95%CI)
No	377	3	3.4 (0.7 to 10)
1-36	1082	9	3.2 (1.5 to 6.1)
>36	981	10	4.3 (2.0 to 7.9)

Level of evidence of the literature

The level of evidence (GRADE method) is determined per comparison and outcome measure and is based on results from observational cohort studies and therefore starts at level “low”. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.

SR – treatment with cyclophosphamide compared to no treatment

Subgroup analyses:

The level of evidence regarding non-melonama skin cancer, leukemia, bladder cancer, lymphoma, liver cancer, lung cancer was not downgraded. The level of evidence for the outcome these subgroup analyses is low.

The level of evidence regarding kidney cancer, prostate cancer, colon cancer, breast cancer, and lung cancer was downgraded by two levels because of imprecision (i.e., 95%CI crosses boundaries of clinically relevance). The level of evidence for the outcome these subgroup analyses is very low.

Additional cohort studies – cumulative dose of cyclophosphamide.

The level of evidence regarding the outcome measure was downgraded by one level because of inconsistency (effect estimates varying) and due to a low number of cases per investigated malignancy. The level of evidence for the outcome ‘any malignancy’ is very low.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the effect of the cumulative dose of cyclophosphamide on (any) malignancy in patients with an immune mediated inflammatory disease treated with cyclophosphamide?

P: patients with an immune mediated inflammatory disease treated with cyclophosphamide

I: cumulative dose cyclophosphamide

C: see I

O: (any) malignancy

Relevant outcome measures

The guideline development group considered (any) malignancy as a crucial outcome measure for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The working group defined relative risk (RR) of 1.05 as a minimal clinically (patient) important difference in patients related with cyclophosphamide compared to patients treated with another dose of cyclophosphamide, although this outcome is not reported in the studies below. In these studies, a standardized incidence rate is often reported.

Search and select (Methods)

On the 28^th of August 2023, a systematic search was performed in the databases Embase.com and Ovid/Medline for systematic reviews, RCTs, observational and other studies on the development of a malignancy when using cyclophosphamide for immune-mediated inflammatory diseases. The search (start year 2000) resulted in 516 unique hits.

Studies were selected based on the following criteria;
- patients with an immune mediated inflammatory disease treated with cyclophosphamide,
- comparing different cumulative doses cyclophosphamide,
- occurrence of a malignancy.

First, 9 systematic reviews (SRs) were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 8 SRs were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), Thereafter, 10 original cohort studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 6 articles were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).

Results

One SR and 4 original studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Urowitz MB, Hanly JG, Gordon C, Petri MA, Ginzler EM, Wallace DJ, Bae SC, Romero-Diaz J, Dooley MA, Peschken CA, Isenberg DA, Rahman A, Manzi S, Jacobsen S, Lim SS, van Vollenhoven R, Nived O, Kamen DL, Aranow C, Ruiz-Irastorza G, Sánchez-Guerrero J, Gladman DD, Fortin PR, Alarcón GS, Merrill JT, Kalunian KC, Ramos-Casals M, Steinsson K, Zoma A, Askanase A, Khamashta MA, Bruce I, Inanc M, Clarke AE. Cancer Risk in a Large Inception Systemic Lupus Erythematosus Cohort: Effects of Demographic Characteristics, Smoking, and Medications. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Dec;73(12):1789-1795. doi: 10.1002/acr.24425. Epub 2021 Oct 12. PMID: 32813314; PMCID: PMC7892637.
Cai S, Perng WT, Huang JY, Chiou JY, Dong L, Wei JC. Neoplasm Risk in Rheumatic Diseases Has No Correlation With Conventional Synthetic Disease-Modifying Anti-rheumatic Drugs Usage-A Population-Based Nested Case-Control Study. Front Med (Lausanne). 2020 Aug 26;7:473. doi: 10.3389/fmed.2020.00473. PMID: 32984368; PMCID: PMC7479172.
Choi ST, Ahn SV, Lee PH, Moon CM. The cancer risk according to three subtypes of ANCA-associated vasculitis: A propensity score-matched analysis of a nationwide study. Semin Arthritis Rheum. 2021 Aug;51(4):692-699. doi: 10.1016/j.semarthrit.2021.03.014. Epub 2021 Apr 1. PMID: 34139522.
Faurschou M, Mellemkjaer L, Voss A, Keller KK, Hansen IT, Baslund B. Prolonged risk of specific malignancies following cyclophosphamide therapy among patients with granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford). 2015 Aug;54(8):1345-50. doi: 10.1093/rheumatology/keu372. Epub 2014 Sep 17. PMID: 25234661.
Guo J, Ren Z, Li J, Li T, Liu S, Yu Z. The relationship between cancer and medication exposure in patients with systemic lupus erythematosus: a nested case-control study. Arthritis Res Ther. 2020 Jun 26;22(1):159. doi: 10.1186/s13075-020-02228-6. PMID: 32586407; PMCID: PMC7318532.
Heijl C, Westman K, Höglund P, Mohammad AJ. Malignancies in Patients with Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis: A Population-based Cohort Study. J Rheumatol. 2020 Aug 1;47(8):1229-1237. doi: 10.3899/jrheum.181438. Epub 2019 Sep 1. PMID: 31474595.
Hellmich B, Sanchez-Alamo B, Schirmer JH, Berti A, Blockmans D, Cid MC, Holle JU, Hollinger N, Karadag O, Kronbichler A, Little MA, Luqmani RA, Mahr A, Merkel PA, Mohammad AJ, Monti S, Mukhtyar CB, Musial J, Price-Kuehne F, Segelmark M, Teng YKO, Terrier B, Tomasson G, Vaglio A, Vassilopoulos D, Verhoeven P, Jayne D. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Mar 16:ard-2022-223764. doi: 10.1136/ard-2022-223764. Epub ahead of print. PMID: 36927642.
Hsu CY, Lin MS, Su YJ, Cheng TT, Lin YS, Chen YC, Chiu WC, Chen TH. Cumulative immunosuppressant exposure is associated with diversified cancer risk among 14 832 patients with systemic lupus erythematosus: a nested case-control study. Rheumatology (Oxford). 2017 Apr 1;56(4):620-628. doi: 10.1093/rheumatology/kew457. PMID: 28039419.
Kaşifoğlu T, Yaşar Bilge Ş, Yıldız F, Özen G, Pehlivan Y, Yılmaz N, Tarhan F, Yılmaz S, Küçük A, Emmungil H, Koca SS, Çınar M, Direskeneli H, Erken E, Can G, Özmen M, Gönüllü E, Kisacik B, Aksu K, Karadağ O, Kasifoglu N, Arslantas D, Sahin F, Keser G, Yavuz S, Birlik M, Onat AM. Risk factors for malignancy in systemic sclerosis patients. Clin Rheumatol. 2016 Jun;35(6):1529-33. doi: 10.1007/s10067-016-3288-8. Epub 2016 Apr 27. PMID: 27118199.
Knight A, Askling J, Granath F, Sparen P, Ekbom A. Urinary bladder cancer in Wegener's granulomatosis: risks and relation to cyclophosphamide. Ann Rheum Dis. 2004 Oct;63(10):1307-11. doi: 10.1136/ard.2003.019125. Epub 2004 May 6. PMID: 15130900; PMCID: PMC1754772.
Monach PA, Arnold LM, Merkel PA. Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: a data-driven review. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):9-21. doi: 10.1002/art.25061. Erratum in: Arthritis Rheum. 2010 Aug;62(8):2555. Dosage error in article text. PMID: 20039416.
Ntatsaki E, Carruthers D, Chakravarty K, D'Cruz D, Harper L, Jayne D, Luqmani R, Mills J, Mooney J, Venning M, Watts RA; BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guideline for the management of adults with ANCA-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford). 2014 Dec;53(12):2306-9. doi: 10.1093/rheumatology/ket445. Epub 2014 Apr 11. PMID: 24729399.
Rahmattulla C, Berden AE, Wakker SC, Reinders ME, Hagen EC, Wolterbeek R, Bruijn JA, Bajema IM. Incidence of Malignancies in Patients With Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Diagnosed Between 1991 and 2013. Arthritis Rheumatol. 2015 Dec;67(12):3270-8. doi: 10.1002/art.39317. PMID: 26246307.
Shang W, Ning Y, Xu X, Li M, Guo S, Han M, Zeng R, Ge S, Xu G. Incidence of Cancer in ANCA-Associated Vasculitis: A Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS One. 2015 May 14;10(5):e0126016. doi: 10.1371/journal.pone.0126016. PMID: 25973882; PMCID: PMC4431871.

Evidence tabellen

Evidence tables

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Shang, 2015

SR and meta-analysis of six cohort studies

Literature search up to September 2014

A: Westman, 1996

B: Knight, 2002

C: Faurschou, 2008

D: Holle, 2011

E: Heijl, 2011

F: Zycinska, 2013

Study design: Retrospective cohort studies

Setting and Country:
Three studies were monocentric cohorts[8,12,14],

two study nationwide registry linkage[9,10], and one was a multinational study[11]. Among

these studies, two were carried out in Sweden, one in Germany, one in Poland, one in Denmark

and one in Europe and Mexico.

Source of funding and conflicts of interest:

This work was supported by the National

Nature Science Foundation of China (NSFC) (No.

81200531 for Shuwang Ge; No. 81470948 and

81270770 for Gang Xu). The funders had no role in

study design, data collection and analysis, decision to

publish, or preparation of the manuscript.

The authors declared that no competing interests exist.

Inclusion criteria SR:
they were cohort studies that estimating the influence

of AASV on cancer risk with odds ratio (OR), risk ratio (RR), hazard ratio (HR), or

standardized incidence/mortality rate(SIR/SMR) and their 95% confidence intervals (CIs) of

overall cancer. (2) defined AASV as one of the exposure interests and cancer as one of the outcome

of interests.

Exclusion criteria SR:

reviews, case reports, conference publications, cross-sectional

studies, studies limiting the population age, studies not specifying the types of tumor, and studies

focusing on demonstrate incidence of cancer before the diagnosis of AASV. If a cohort

study was reported in more than one publication, we chose the largest sample size or the

latest article.

Six studies included

Important patient characteristics at baseline:

N, mean age

A: 123 patients, 61.8 yrs

B: 1065 patietns, NR

C: 293, 59 yeras

D: 445, 51.7 yrs
E: 535, 57.7 yrs
F: 117, 64.5 yrs.

Sex:

A: 64.2% Male

B: 53%
C:53.2%

D: 50.1%
E: 53.8%
F: 67%

Groups comparable at baseline?

Yes

Describe intervention:

A: GYC/GC

B: GYC/GC

C: GYC/GC

D: GYC/GC

E: GYC/GC

F: GYC/GC

Describe control:

A: see I

B: see I

C: see I

D: see I

E: see I

F: see I

End-point of follow-up:

A: 4.58 years

B: NR

C: 6 years

D: NR

E: 4.95 years

F: 8 years

For how many participants were no complete outcome data available?

NA.

Outcome measure-1

Defined as overall cancer

Effect measure: SIR [95% CI]:

A: 1.60 (0.90 to 2.70)

B: 2.00 (1.70 to 2.50)

C: 2.10 (1.50 to 2.70)

D:0.80 (0.50 to 2.70)

E: 1.60 (1.20 to 2.10)

F: 2.50 (1.20 to 2.90)

Pooled effect (random effects model):

1.74 [95% CI 137 to 2.21]

Heterogeneity (I²): 65.8%

Outcome measurs

Non-melonama skin cancer
pooled SIR 5.18 (95%CI 3.47 to 7.73)

Leukemia

pooled SIR 4.89 (95%CI 2.93 to 8.16)

Bladder
pooled SIR 3.84(2.72–5.42)

Lymphoma

pooled SIR 3.79(1.87–7.69)

Liver
pooled SIR 3.50(1.45–8.43)

Lung
pooled SIR 1.67(1.07–2.60)

Kidney
pooled SIR 2.12(0.66–6.85)

Prostate
pooled SIR 1.44(0.88–2.34)

Colon
pooled SIR 1.26(0.70–2.27))

Breast

pooled SIR 0.95(0.50–1.79)

Risk of bias (high, some concerns or low):

Tool used by authors: Quality indications form of Newcastle-Ottawa Scale

A: 9 [Low]

B: 8 [Some concerns]

C: 8 [Some concerns]

D: 7 [Some concerns]

E: 8 [Some concerns]

F: 5 [High]

Facultative:

Brief description of author’s conclusion

In summary, our study confirms a high incidence of cancer in the AASV population, specifically

for NMSC, leukemia and bladder cancer, which might be associated with cyclophosphamide use, particularly

higher cumulative doses. Therefore the close follow-up is required. Periodic urine

analysis, blood analysis and cervical screening should be performed. And smoking cessation

and avoiding sun exposure simultaneously are recommended. Cystoscopy, bladder ultrasonography

and skin biopsies should be advised in necessity. Further investigations are required to

extract the accurate relations for the cancer risk to the cumulative doses. There is a continuing

need for effective alternatives to toxic cyclophosphamide treatment. Future studies should also focus on the

underlying mechanisms between AASV and cancer risk.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Heijl, 2020

Type of study:

Retrospective cohort study

Setting and country:

Hospital, Sweden

Funding and conflicts of interest:
not described.

Inclusion criteria:

Described in previous study. According diagnose in healthcare registries.

Exclusion criteria:

See above.

N total at baseline:

N =195

cyclophosphamide <1g = 30 (15%)

cyclophosphamide 1-10g = 82 (42%)

cyclophosphamide > 10g = 83 (42%)

cyclophosphamide >36g= 14 (7%)

Important prognostic factors²:

50% were female, median age: 69 years (55-77)

Groups comparable at baseline?

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Different dose cyclophosphamide

Describe control (treatment/procedure/test):

No cyclophosphamide / different dose.

Length of follow-up:

8.0 (4.0-11.9) years

Loss-to-follow-up:

N.a.

Incomplete outcome data:

N.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

52/195 developed cancer.

cyclophosphamide <1g = 1/ 30 (3%)

cyclophosphamide 1-36g = 34 /151 (22.5%)

cyclophosphamide >36g= 9/ 14 (64.3%)

SIR

cyclophosphamide <1g = 4.3 (1.9 to 8.5)

cyclophosphamide 1-36g = 2.3 (1.6 to 3.2)

cyclophosphamide >36g= 3.4 (1.5 to 6.4)

No adjustments in analyses.

Conclusion:

In this population-based cohort of patients, which includes all 3 diagnoses within the AAV spectrum, we show that the malignancy risk is still increased when compared with the general population, but in patients receiving cyclophosphamide doses of < 10 g, this is solely driven by the increased risk for SCC. In contrast to the most recent publications assessing malignancy risk in patients with AAV, we show a persistently increased

risk for bladder cancer and pancreatic cancer in patients

receiving cyclophosphamide > 10 g, indicating that the risk for the development of solid tumors in patients treated for AAV should not be totally ignored.

Hsu, 2017

Type of study:

Retrospective nested case-control study

Setting and country:

Nation healthcare insurance research database, Taiwan

Funding and conflicts of interest:
This study was supported by Chang Gung

Memorial Hospital [grant number CMRPG8F0341].

None conflicts of interest.

Inclusion criteria:

patients with a diagnosis of SLE with a

catastrophic illness certificate between 1 January 2001

and 31 December 2013

Exclusion criteria:

a diagnosis of cancer before

an SLE diagnosis

N total at baseline:

Intervention: 444

Control: 12676, after matching 1320

Important prognostic factors²:

n.a. matching controls.

Groups comparable at baseline?

n.a.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Patients with cancer

Describe control (treatment/procedure/test):

Patients without cancer

Length of follow-up:

5.6 years (SD 3.4)

Loss-to-follow-up:

n.a. case control

Incomplete outcome data:

n.a. case control

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Outcome of interest

Cumulative cyclophosphamide exposure a risk of cancer

cyclophosphamide users

Intervention

100/330 = 30.3%

Total dose = 760 mg (1953)
total dose log = 2.2 (3.4)

control

267/1320 = 20.2%

Total dose = 501 mg (1838)
total dose log = 1.5 (3.0)

Univariate analyses 1.09 (95%CI 1.05 to 1.13)

Multi
1.09 (95%CI 1.04 to 1.13)

Univariate

Low (= reference):
230/1283 (17.9%)

Medium: 243/62 (25.5%)
OR 1.69 (95%CI 1.20 to 2.37)

High: 124/38 (30.7%)

OR 2.19 (95%CI 1.43 to 3.35)

Multivariate

Low (= reference):
230/1283 (17.9%)

Medium: 243/62 (25.5%)
OR 1.66 (95%CI 1.15 to 2.37)

High: 124/38 (30.7%)

OR 3.07 (95%CI 1.40 to 3.40)

Nested case-control study

Multivariate analysis correct for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, dyslipidaemia, cirrhosis, peptic ulcer, chronic obstructive pulmonary

disease, NSAIDs, selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, SS, RA and annual number of SLE admissions.

Conclusion:

A higher cumulative cyclophosphamide dose appears to contribute to cancer risk, but there is likely a protective dose-dependent effect of hydroxychloroquine. rheumatologists can use this new perspective regarding different cancer risks to aid in the selection of medications to treat SLE disease activity and for long-term care.

Kaşifoğlu, 2016

Type of study:

Retrospective cohort study

Setting and country:

Hospital, Turkey

Funding and conflicts of interest:
None.

Inclusion criteria:

Patients who met the ACR classification criteria for SSc

Exclusion criteria:

Not mentioned.

N total at baseline:

N =340

Case: 25

Control: 315

Important prognostic factors²:

92.4% were female, mean age: 48.86 (11.51) years

Groups comparable at baseline?

Yes, stee table 3 as well.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Case = malignancy

Describe control (treatment/procedure/test):

Control= without malignancy

Length of follow-up:

I = 5.48 (4.6) years

C = 5.07 (5.11) years

Loss-to-follow-up:

N.a.

Incomplete outcome data:

N.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

25/340 developed cancer.

Of the cases 12/25 (48%) used cyclophosphamide, with a mean total dose of 11.53 (10.49)

Of the controls 166/315 (52.6%) used cyclophosphamide, with a mean total dose of 14.72 (15.68).

However, patients with bladder malignancy were not included in the dose calculation. A history of

the use of cyclophosphamide was recorded in the patients with bladder cancer, and the total cyclophosphamide dose being 23.3 + 2.21 g was

higher when compared to patients without malignancy

No adjustments in analyses.

Conclusion:

risk for bladder cancer and pancreatic cancer in patients

receiving cyclophosphamide > 10 g, indicating that the risk for the development of solid tumors in patients treated for AAV should not be totally ignored.

Faurschou, 2015

Type of study:

Retrospective cohort study

Setting and country:

Danish Cancer Registry, Denmark

Funding and conflicts of interest:
None.

Inclusion criteria:

Patients who met the ACR criteria for granulomatosis with polyangiitis (GPA)

Exclusion criteria:

Not mentioned.

N total at baseline:

N =293

Important prognostic factors²:

137/293 (47%) female. Median age at diagnose was 59 (14-88) years.

Groups comparable at baseline?

Yes, stee table 3 as well.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Different dose cyclophosphamide

Describe control (treatment/procedure/test):

Different dose cyclophosphamide

Length of follow-up:

Median 9.7 years (0-36;2-16)

Loss-to-follow-up:

N.a.

Incomplete outcome data:

N.a.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Standardized incidence ratios for cancers according to duration of follow-up and cumulative cyclophosphamide dose among

293 patients with GPA

All cancers - overall

Dose	Pt. yrs	Obs.	SIR (95%CI)
No	377	7	1.5 (0.6 to 3.0)
1-36	1082	20	1.4 (0.8 to 2.1)
>36	981	27	2.3 (1.5 to 3.3)

All cancers – 0-9 years

Dose	Pt. yrs	Obs.	SIR (95%CI)
No	240	3	1.2 (0.2 to 3.6)
1-36	799	13	1.4 (0.7 to 2.4)
>36	561	12	1.8 (0.9 to 3.2)

All cancers – 10 or more years

Dose	Pt. yrs	Obs.	SIR (95%CI)
No	137	4	1.7 (0.5 to 4.5)
1-36	283	7	1.4 (0.5 to 2.8)
>36	420	15	2.8 (1.6 to 4.6)

Stratified analyses are performed per cancer

- all minus non-melanoma skin cancer

Dose	Pt. yrs	Obs.	SIR (95%CI)
No	377	4	1.0 (0.2 to 2.6)
1-36	1082	11	0.9 (0.4 to 1.7)
>36	981	17	1.8 (1.04 to 2.9)

- bladder cancer

Dose	Pt. yrs	Obs.	SIR (95%CI)
No	377	1	4.1 (0.05 to 23)
1-36	1082	1	1.2 (0.02 to 6.8)
>36	981	7	12.5 (5.0 to 26)

- Myeloid leukaemia

Dose	Pt. yrs	Obs.	SIR (95%CI)
No	377	0	-
1-36	1082	0	-
>36	981	3	31.2 (6.3 to 91)

- non-melanoma skin cancer

Dose	Pt. yrs	Obs.	SIR (95%CI)
No	377	3	3.4 (0.7 to 10)
1-36	1082	9	3.2 (1.5 to 6.1)
>36	981	10	4.3 (2.0 to 7.9)

No adjustments in analyses.

Limited number of cases with malignancy.

Conclusion:

The study demonstrate that GPA patients experience a greater than expected number of specific malignancies after traditional mmunosuppressive

therapies, including an excess number of very late-onset

malignancies. Long-term surveillance for bladder carcinoma, NMSC and myeloid leukaemia is warranted after

such therapies, especially among patients exposed to

high cumulative cyclophosphamide doses.

Risk of bias table

Author, year

Selection of participants

Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?

Exposure

Can we be confident in the assessment of exposure?

Outcome of interest

Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?

Confounding-assessment

Can we be confident in the assessment of confounding factors?

Confounding-analysis

Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?

Assessment of outcome

Can we be confident in the assessment of outcome?

Follow up

Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?

Co-interventions

Were co-interventions similar between groups?

Overall Risk of bias

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Low, Some concerns, High

Heijl, 2020

Definitely yes

Reason: Participants were selected from a registry

Definitely yes

Reason: patients had a diagnose

Probably yes

Reason: retrospective cohort study

Probably no

Reason: this was not taken into account

Probably no

Reason: this was not taken into account

Probably no

Reason:

Retrospective cohort study

Definitely yes

Reason:

Retrospective cohort study

Probably yes

Reason:

Retrospective cohort study

Some concerns regarding study design

Hsu, 2017

Definitely yes

Reason: Participants were selected from a registry

Definitely yes

Reason: patients had a diagnose

Definitely no

Reason: case-control

Definitely yes

Reason: nested case-control design

Definitely yes.

Reason: nested case-control design and multivariate analyses were taken into account.

Definitely yes

Reason: nested case-control design

Definitely yes

Reason: nested case-control design

Definitely yes

Reason: nested case-control design

Some concerns regarding study design

Kaşifoğlu, 2016

Definitely yes

Reason: Participants were selected from a registry

Definitely yes

Reason: patients had a diagnose

Definitely no

Reason: case-control

Probably no

Reason: case control design without matchting of correcting for possible factors.

Probably no

Reason: case control design without matchting of correcting for possible factors.

Probably yes

Reason: case-control

Probably no

Reason:

Some that was not included in the analysis, see table 3.

Probably yes /

Reason: patients were retrieved from different sites.

High,

Regarding study design and not all date was included in the analyses.

Faurschou, 2015

Definitely yes

Reason: Participants were selected from a registry

Definitely yes

Reason: patients had a diagnose

Probably yes

Reason: retrospective cohort study

Probably no

Reason: this was not taken into account

Probably no

Reason: this was not taken into account

Probably no

Reason:

Retrospective cohort study

Definitely yes

Reason:

Retrospective cohort study

Probably yes

Reason:

Retrospective cohort study

Some concerns regarding study design

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Le Guenno G, Mahr A, Pagnoux C, Dhote R, Guillevin L; French Vasculitis Study Group. Incidence and predictors of urotoxic adverse events in cyclophosphamide-treated patients with systemic necrotizing vasculitides. Arthritis Rheum. 2011 May;63(5):1435-45. doi: 10.1002/art.30296. PMID: 21337321.	Only data in discussion
Tesar V, Hruskova Z. Limitations of standard immunosuppressive treatment in ANCA-associated vasculitis and lupus nephritis. Nephron Clin Pract. 2014;128(3-4):205-15. doi: 10.1159/000368569. Epub 2014 Nov 19. PMID: 25412878.	Not according to PICO
Kempen JH, Gangaputra S, Daniel E, Levy-Clarke GA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT, Suhler EB, Thorne JE, Foster CS, Jabs DA, Helzlsouer KJ. Long-term risk of malignancy among patients treated with immunosuppressive agents for ocular inflammation: a critical assessment of the evidence. Am J Ophthalmol. 2008 Dec;146(6):802-12.e1. doi: 10.1016/j.ajo.2008.04.035. Epub 2008 Jun 25. PMID: 18579112; PMCID: PMC2614443.	Not according to PICO
Ahn SS, Han M, Yoo J, Jung SM, Song JJ, Park YB, Jung I, Lee SW. Risk of Cancers in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis: Results from the Korea National Health Insurance Claims Database 2010-2018. J Clin Med. 2019 Nov 5;8(11):1871. doi: 10.3390/jcm8111871. PMID: 31694209; PMCID: PMC6912195.	No data cumulative dose, considerations
Flanc RS, Roberts MA, Strippoli GF, Chadban SJ, Kerr PG, Atkins RC. Treatment of diffuse proliferative lupus nephritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis. 2004 Feb;43(2):197-208. doi: 10.1053/j.ajkd.2003.10.012. PMID: 14750085.	More recent review included
Spierings J, Nienhuis H, van Lieshout E, van Laar JM, Pieterse AH. Information preferences about treatment options in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A Delphi consensus study. J Scleroderma Relat Disord. 2022 Feb;7(1):42-48. doi: 10.1177/23971983211043311. Epub 2021 Sep 8. PMID: 35382449; PMCID: PMC8922679.	Patient preferences, considerations
Singh JA, Hossain A, Kotb A, Oliveira A, Mudano AS, Grossman J, Winthrop K, Wells GA. Treatments for Lupus Nephritis: A Systematic Review and Network Metaanalysis. J Rheumatol. 2016 Oct;43(10):1801-1815. doi: 10.3899/jrheum.160041. Epub 2016 Sep 1. PMID: 27585688.	Not according to PICO
Tessier-Cloutier B, Clarke AE, Pineau CA, Keeling S, Bissonauth A, Ramsey-Goldman R, Lee J, Bernatsky S. What investigations are needed to optimally monitor for malignancies in SLE? Lupus. 2015 Jul;24(8):781-7. doi: 10.1177/0961203315575587. Epub 2015 Mar 4. PMID: 25742688.	No data was founded in this article, for considerations
Choi ST, Ahn SV, Lee PH, Moon CM. The cancer risk according to three subtypes of ANCA-associated vasculitis: A propensity score-matched analysis of a nationwide study. Semin Arthritis Rheum. 2021 Aug;51(4):692-699. doi: 10.1016/j.semarthrit.2021.03.014. Epub 2021 Apr 1. PMID: 34139522.	No cumulative dose
Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Urowitz MB, Hanly JG, Gordon C, Petri MA, Ginzler EM, Wallace DJ, Bae SC, Romero-Diaz J, Dooley MA, Peschken CA, Isenberg DA, Rahman A, Manzi S, Jacobsen S, Lim SS, van Vollenhoven R, Nived O, Kamen DL, Aranow C, Ruiz-Irastorza G, Sánchez-Guerrero J, Gladman DD, Fortin PR, Alarcón GS, Merrill JT, Kalunian KC, Ramos-Casals M, Steinsson K, Zoma A, Askanase A, Khamashta MA, Bruce I, Inanc M, Clarke AE. Cancer Risk in a Large Inception Systemic Lupus Erythematosus Cohort: Effects of Demographic Characteristics, Smoking, and Medications. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Dec;73(12):1789-1795. doi: 10.1002/acr.24425. Epub 2021 Oct 12. PMID: 32813314; PMCID: PMC7892637.	No cumulative dose
King C, Harper L, Little M. The complications of vasculitis and its treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2018 Feb;32(1):125-136. doi: 10.1016/j.berh.2018.07.009. Epub 2018 Aug 28. PMID: 30526892.	No cumulative dose
Sriskandarajah S, Bostad L, Myklebust TÅ, Møller B, Skrede S, Bjørneklett R. Cancer in ANCA-Associated Glomerulonephritis: A Registry-Based Cohort Study. Int J Nephrol. 2017;2017:6013038. doi: 10.1155/2017/6013038. Epub 2017 Dec 18. PMID: 29403663; PMCID: PMC5748316.	Not according to PICO
Cai S, Perng WT, Huang JY, Chiou JY, Dong L, Wei JC. Neoplasm Risk in Rheumatic Diseases Has No Correlation With Conventional Synthetic Disease-Modifying Anti-rheumatic Drugs Usage-A Population-Based Nested Case-Control Study. Front Med (Lausanne). 2020 Aug 26;7:473. doi: 10.3389/fmed.2020.00473. PMID: 32984368; PMCID: PMC7479172.	No cumulative dose, for considerations
Guo J, Ren Z, Li J, Li T, Liu S, Yu Z. The relationship between cancer and medication exposure in patients with systemic lupus erythematosus: a nested case-control study. Arthritis Res Ther. 2020 Jun 26;22(1):159. doi: 10.1186/s13075-020-02228-6. PMID: 32586407; PMCID: PMC7318532.	No cumulative dose, for considerations
Rahmattulla C, Berden AE, Wakker SC, Reinders ME, Hagen EC, Wolterbeek R, Bruijn JA, Bajema IM. Incidence of Malignancies in Patients With Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Diagnosed Between 1991 and 2013. Arthritis Rheumatol. 2015 Dec;67(12):3270-8. doi: 10.1002/art.39317. PMID: 26246307.	No cumulative dose, for considerations

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 18-07-2024

Laatst geautoriseerd : 18-07-2024

Geplande herbeoordeling : 18-07-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een inflammatoire (reumatische) aandoening.

Werkgroep

Dr. N. van Herwaarden (voorzitter), reumatoloog en klinisch-farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek en Radboud Universitair Medische Centrum, NVR.
Dr. J.A.A. Reijers, reumatoloog en klinisch-farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum en Bravis Ziekenhuis, NVR.
Prof. Dr. M. Nurmohamed, reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
Drs. K.E. Hiemstra, reumatoloog, werkzaam in Gelre Ziekenhuizen, NVR.
Dr. S.M. Lubbers, oogarts, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG.
Drs. F. Verhagen, AIOS oogheelkunde, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG. Waarnemend lid van juli 2023 tot december 2023.
Prof Dr. B. van den Bemt, apotheker en klinisch farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek/Radboud Universitair Medisch Centrum, NVZA.
Drs. A.S.H.J. Lokin, dermatoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum en Huid Medisch Centrum, NVDV.
Dr. W.A. van Dop, MDL-arts, werkzaam in Radboud Universitair Medisch Centrum, NVMDL.
Dr. A.D.M. Vorselaars, longarts, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVALT.
Dr. M. Bulatović-Ćalasan, internist, allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NIV/NVvAKI.
Mw. J.H.M. Horbeek, verpleegkundig specialist, Ziekenhuis Nij Smellinghe Drachten, V&VN.
Mw. F. Wammes, patiëntvertegenwoordiger, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.

Klankbordgroep

Dr. P.G. Postema, cardioloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVVC.
Drs. P.M. Pennings, beleidsmedewerker Patiëntenparticipatie en Communicatie, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
Drs. V. Kahlmann, AIOS-longgeneeskunde, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVALT.

Met ondersteuning van

J.M.H. van der Hart MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Mw. A. van der Wal, medisch Informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. N. van Herwaarden (voorzitter), NVR	Reumatoloog en klinisch-farmacoloog	-	Copromotor; Onderzoek naar zinvolheid verschillende diagnostische testen bij (behandeling van) reumatoïde artritis. April 2021 eenmalig presentatie bij Webinar over TNF cycling of switchen (betaald, sponsor Galapagos)	Geen
Dr. J.A.A. Reijers, NVR	Reumatoloog en klinisch-farmacoloog	Hoofdredacteur ‘Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie’	Betrokkenheid bij diverse fase-1/2-onderzoeken met niet-geregistreerde geneesmiddelen.	Geen
Prof. Dr. M. Nurmohamed, NVR	Reumatoloog	Collegelid CBG (0.16 FTE)	- voor apremilast (Amgen) onderzoek cardiometabole effecten bij artritis psoriatica - voor de JAK remmers (Pfizer): onderzoek naar effecten op de stolling - voor filgotinib (Galapagos): effecten op de hartfunctie	Restrictie ten aanzien van besluitvorming tsDMARD’s
Drs. K.E. Hiemstra, NVR	Reumatoloog (sinds juni 2023)	-	-	Geen
Dr. S.M. Lubbers, NOG	Oogarts	-	-	Geen
Drs. F. Verhagen, NOG Waarnemend lid van juli 2023 tot december 2023.	AIOS oogheelkunde	-	-	Geen
Prof Dr. B. van den Bemt, NVZA	Apotheker en klinisch farmacoloog	-	Heeft consulting fees en/of speaking fees en/of honoraria ontvangen van Eli Lilly, Novartis, UCB, Amgen (allen eenmalig).	Geen
Drs. A.S.H.J. Lokin, NVDV	Dermatoloog (sinds september 2022)	-	-	Geen
Dr. W.A. van Dop, NVMDL	MDL-arts	-	-	Geen
Dr. A.D.M. Vorselaars, NVALT	Longarts	-	-	Geen
Dr. M. Bulatović-Ćalasan, NIV/NVvAKI	Internist, allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog	-	-	Geen
Mw. J.H.M. Horbeek, V&VN	Verpleegkundig specialist	-	-	Geen
Mw. F. Wammes, ReumaZorg Nederland	Patiëntvertegenwoordiger	-	-	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisatie opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz).

Bij de richtlijn is conform de Wkkgz een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
csDMARD’s – maligniteiten en cyclofosfamide	Geen substantiële financiële gevolgen.	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (tussen 5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). Bij deze richtlijn is er sprake van een versnelde adaptatie van een internationale richtlijn naar de Nederlandse praktijk. Daarvoor zijn de stappen gevolgd conform het advies “Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk” (RK-17.07.07, bijlage bij adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Opgesteld door de adviescommissie richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een invitational conference. Bij deze bijeenkomst waren vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties aanwezig. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage 1).

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch en/of patiëntrelevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet een-op-een vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert-opinie. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Toxiciteitsmonitoring

Toxiciteitsmonitoring

Maligniteit bij gebruik cyclofosfamide

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen