Siccaklachten

Beoordeeld: 28-11-2024

Uitgangsvraag

Wat zijn de mogelijkheden in de behandeling van siccaklachten bij patiënten met de ziekte van Sjögren (SjD)?

Deze uitgangsvraag bevat de volgende deelvragen:

1. Wat zijn de algemene aanbevelingen bij siccaklachten?

2. Wat is de plaatsbepaling van de behandeling bij:

a. Orale siccaklachten?

a.1 Wat is de baseline evaluatie?

a.2 Niet medicamenteuze behandelingen

a.3 Medicamenteuze behandelingen

b. Oculaire siccaklachten?

b1. Topicale lubricantia

b2. Therapie bij ernstige (refractaire) siccaklachten

b3. Overige therapieën

c. Droogheid van de neus en luchtwegen?

d. Droogheid van de huid?

e. Vaginale droogheid?

3. Hoe dient het effect van de therapie op siccaklachten geëvalueerd te worden?

Aanbeveling

Start de behandeling van orale siccaklachten met symptoombestrijding door gebruik te maken van speekselsubstituten en/of stimulatietherapie, afhankelijk van de ervaren monddroogheid en de restfunctie van de speekselklieren.

Meet bij voorkeur eerst de speekselklierfunctie (indien beschikbaar) om beter in te kunnen schatten of het zinvol is de patiënt te adviseren de speekselklieren te stimuleren of dat aanvullende maatregelen nodig zijn. Afhankelijk van de uitkomst wordt geadviseerd om (figuur 1):

een niet-medicamenteuze stimulatie te hanteren in geval van een milde disfunctie;
een medicamenteuze stimulatie te hanteren bij matige disfunctie, vooral als met een niet-medicamenteuze stimulatie onvoldoende of niet het gewenste effect wordt bereikt;
een speekselsubstituut aan te raden indien met stimulatie niet het gewenste effect kan worden bereikt.

Borg daarnaast een goede mondhygiëne door gebruik te maken van preventieve tandheelkundige maatregelen volgens protocol uitgevoerd door tandarts en/of mondhygieniste.

Gebruik kunsttranen of oculaire gels/zalven als eerstelijns therapeutische behandeling van oculaire droogheid.

Adviseer kortdurend lokale corticosteroïden druppels bij refractaire/ernstige oculaire siccaklachten. Overweeg ciclosporine oogdruppels bij patiënten met ernstige siccaklachten waarbij herhaaldelijke corticosteroïden kuren nodig zijn. Overweeg serum oogdruppels bij intolerantie of non-responders op cyclosporine oogdruppels. Deze behandelingen zijn alleen voor te schrijven door oogartsen.

Overweeg bij droogheidsklachten van andere slijmvliezen (zoals neus, luchtwegen, huid en vagina) de adviezen in deze richtlijn te volgen en/of de betreffende specialismen te consulteren voor advies en/of therapie.

Evalueer siccaklachten op basis van de subjectieve verbetering van gevoel van droogheid.

Overwegingen

Algemene aanbevelingen

Bij het beoordelen van een behandelstrategie voor orale siccaklachten wordt aanbevolen een speekselklierfunctietest uit te voeren. Op basis van het stroomdiagram (figuur 1) wordt een behandeling, in samenspraak met de patiënt, ingesteld. Bij oculaire en overige siccaklachten wordt aangeraden een topicale behandeling te geven, eventueel in samenspraak met de betreffende betrokken specialismes. Het is belangrijk het effect te evalueren op basis van het objectieve effect en de subjectieve ervaring van de patiënt en zonodig de therapie aan te passen.

Orale siccaklachten
Een speekselklierfunctietest wordt aanbevolen (indien mogelijk) om de mate van speekselsecretie vast te leggen. Met deze test kan beter worden bepaald welke preventieve strategie nodig is (o.a. tandcariës preventie) en wordt bepaald of de patiënt mogelijk nog baat heeft bij een stimulatie therapie en/of een andere therapie ter verbetering van symptomen.

Figuur 1 beschrijft de behandelstrategie aan de hand van speekselklierfunctietesten.

De therapeutische aanpak van orale siccaklachten is afhankelijk van de uitkomst van zowel de speekselfunctietest als het subjectieve gevoel van droogheid van de patiënt (Fox, 2005; Navazesh, 2008; Purdie, 2023). Een inschatting van het subjectieve gevoel van hoe droog de mond is (xerostomie) kan worden gemaakt met behulp van de VAS van de ESSPRI. Het subjectieve gevoel en de objectief gemeten speekselsecretie komen vaak overeen. Maar in ongeveer een derde van de patiënten niet: dan ervaren patiënten klachten maar wordt er voldoende speekselproductie gemeten, of er wordt onvoldoende speekselproductie gemeten maar ervaren patiënten geen klachten. Ook in het laatste geval zijn preventieve maatregelen nodig, bijvoorbeeld om tandcariës te voorkomen. Bij xerostomie is er sprake van een subjectief gevoel van droogheid in de mond. Bij hyposalivatie is er sprake van een objectief waargenomen verminderde speekselsecretie (ongestimuleerde secretie: ≤0,2 mL/min; gestimuleerde secretie: ≤0,7mL/min).

Aanbevolen wordt om een speekselklierfunctietest uit te voeren voordat therapeutische maatregelen worden genomen. Indien mogelijk wordt speekselsecretie bevorderende of remmende medicatie ten minste een dag voor de test gestaakt. Er zijn vele medicamenten bekend die xerostomie als bijwerking geven, maar veelal is het onduidelijk of deze medicamenten ook daadwerkelijk de secretie verminderen (Wolff, 2017). Staak, indien mogelijk, in ieder geval die medicatie waarvan de patiënt duidelijk aangeeft dat hij of zij een sterk effect bemerkt op de monddroogheid of die wordt gegeven om de speekselsecretie te bevorderen (zoals pilocarpine).

Een speekselfunctietest wordt in veel centra nog niet routinematig uitgevoerd. Deze test is op eenvoudige wijze uit te voeren en het geeft een goed inzicht in de functionele (rest)capaciteit van de speekselklieren. Zie bijlage voor een beschrijving van de uitvoering van de speekselfunctietest. De werkgroep adviseert om dit te laten uitvoeren bij de tandarts/mondhygiënist of bij de afdeling Mondziekten, Kaak- & Aangezichtschirurgie (MKA-chirurgie), omdat dezen niet alleen de (resterende) speekselklierfunctiecapaciteit kunnen interpreteren, maar ook de benodigde vervolgstappen beter kunnen inschatten (cariëspreventie, infectiepreventie, is stimulatie nog zinvol etc.) en zo nodig kunnen doorverwijzen naar een Centrum voor Bijzondere Tandheelkunde.

Het gaat om een meting van ongestimuleerde (rustspeeksel) en kauw-gestimuleerde totale speekselklierproductie. Bij ongestimuleerde speekselproductie is sprake van speekselsecretie zonder dat een exogene smaak-, geur-, mechanische of medicamenteuze stimulatie plaatsvindt. Bij gestimuleerde speekselproductie is er sprake van verandering van speekselsecretie op basis van een exogene stimulus (Villa, 2016). Gustatoire speekselsecretie is op basis van smaak- en geurstimulatie, mechanische stimulatie is op basis van kauwstimulatie (Figuur 1).

Als basisregel zijn de eerste therapeutische mogelijkheden bij droge mondklachten als volgt: in geval van een normale/milde tot matige gestimuleerde speekselklierdisfunctie primair kiezen voor gustatoire en/of mechanische stimulatie van de speekselsecretie, eventueel voor een farmacologische benadering; in geval van ernstige speekselklierdisfunctie kan hiervan meestal onvoldoende effect worden verwacht en resteren speekselsubstituten.

Op basis van de verkregen uitkomsten van de speekselfunctietest kan vervolgens gekozen worden voor speekselklierstimulatie (non-farmacologisch of farmacologisch) of speekselsubstituten (Figuur 1).

Figuur 1. Behandelalgoritme in geval van orale siccaklachten

Niet-medicamenteuze behandeling van orale siccaklachten

Bij patiënten met sicca klachten en een normale (gestimuleerde speekselsecretie >0,7 ml/min) of een milde tot matige (gestimuleerde speekselsecretie 0,1-0,7 ml/min) speekselklierdisfunctie wordt aanbevolen om te starten met een non-farmacologische therapie, bestaande uit gustatoire/mechanische stimulantia (suikervrije snoepjes/zuurtjes, suikervrije kauwgom of een speekselvervangingsmiddel dat bijv. xylitol of appelzuur bevat), om de speekselklierproductie te stimuleren (figuur 1). Onvoldoende bewijs is beschikbaar voor werkzaamheid hiervan specifiek bij Sjögren-patiënten, maar bewijs is overgenomen uit een Cochrane Review dat specifiek de non-farmacologische behandelingen bij droge mondklachten onderzocht (Furness, 2013). Dit is een behandeling van monddroogheid in zijn algemeenheid (waaronder ook Sjögren-patiënten) en niet specifiek voor Sjögren-patiënten. De werkgroep is van mening dat alle non-farmacologische interventies een positieve bijdrage leveren aan het verlagen van de droge mondklachten. Er is onvoldoende bewijs dat de ene interventie meer effectief is dan de andere. Er moet opgemerkt worden dat er nog geen onderzoek is uitgevoerd waar de ernst van de subjectieve droogheidsklachten (xerostomie) gerelateerd werd aan de mate van speekselklierdisfunctie.

In de praktijk is het vooral verschillende middelen uitproberen waarbij het ene middel de ene patiënt meer bevalt dan het andere middel bij een andere patiënt. De patiënten mogen uiteraard ook water gebruiken, dat wordt aangenaam ervaren, maar het effect van water is zeer kortdurend: de slijmvliezen zijn direct weer droog (“water glijdt als het ware van de slijmvliezen af, als water van de lak van een auto die in de was staat”).

Op de markt zijn inmiddels ook mucoadhesieve Xylitol smelttabletten beschikbaar die tegen de gingiva of mucosa worden geplakt en gedurende langere tijd xylitol en cellulose gom afgeven. Hierdoor ontstaat een slijmerig laagje op de orale mucosa waarvan patiënten aangeven verbetering te ervaren. Deze smelttabletten zijn met name voor nachtelijk gebruik geschikt, maar kunnen naar behoefte ook overdag worden gebruikt. Wijs de patiënt er wel op om de locatie van applicatie af te wisselen in de mond als er lokale irritatie van het slijmvlies optreedt bij (veelvuldig) gebruik van deze smelttabletten.

Evalueer droogte-inducerende medicatie

De werkgroep adviseert om medicatie waarbij xerostomie als bijwerking worden beschreven te verlagen in dosering of geheel te staken. Zo mogelijk wordt de voorschrijvend arts verzocht om een alternatief medicament voor te schrijven. Anxiolytica, anticholinergica en morfinomimetica zijn medicijngroepen die vaak xerostomie als bijwerking genereren. Opgemerkt moet worden dat van veel medicamenten bekend is dat zij xerostomie kunnen veroorzaken zonder dat bekend is dat deze medicamenten de speekselsecretie ook daadwerkelijk verlagen (Villa 2015, Wolff 2017, Fortuna, 2023). Er zijn helaas weinig onderzoeken uitgevoerd die bij medicatie geïnduceerde xerostomie hebben gekeken naar de mate van speekselkliersecretie. Voor een uitgebreide beschrijving van medicatie geïnduceerde xerostomie en hyposalivatie verwijzen we naar de richtlijn van het kennisinstituut mondzorg (zie hier).

Speekselsubstituten

Een speekselsubstituut wordt aanbevolen bij patiënten bij wie geen restfunctie van de speekselklieren gemeten is (ernstige disfunctie; <0,1 ml/min) en bij patiënten bij wie de speekselklieren onvoldoende reageren op zowel farmacologische en non-farmacologische stimulatie (figuur 1). De optimale samenstelling van een speekselsubstituut heeft een neutrale pH en bevat fluoride en andere elektrolyten, hierbij de compositie van normaal speeksel nabootsend. Speekselsubstituten zijn commercieel verkrijgbaar als tandpasta, mondspoelmiddel, gel en mondspray. Uit prospectieve studies is gebleken dat de subjectieve droge mondklachten verminderden, en er geen bijwerkingen gerapporteerd werden, maar in veel studies konden significante verbeteringen vaak niet worden aangetoond ten opzichte van placebo-producten. De Cochrane SLR (systemic literature review) evalueerde de effectiviteit van lokale behandelingen bij droge mondklachten: er werd geen superieure werking bij één van de onderzochte therapeutische mogelijkheden aangetoond. Ondanks het beperkte bewijs, beveelt de werkgroep het gebruik van speekselsubstituten op basis van klinische ervaring aan bij patiënten met ernstige disfunctie omdat patiënten aangeven meer comfort te ervaren zonder noemenswaardige bijwerkingen. De patiënten kunnen de verschillende speekselsubstituten uitproberen, een nadelig effect van het gebruik is niet te verwachten. De ene patiënt heeft baat bij substituut A, de andere bij substituut B en een andere bij geen enkele. Het vinden van een geschikt substituut voor een patiënt is dus gewoon uitproberen. Patiënten met nog enige redelijke speekselproductie vinden het gebruik van een speekselsubstituut vaak onaangenaam, omdat het middel een plakkerig gevoel geeft in de mondholte hetgeen juist het gevoel van droogheid kan versterken. Bij deze patiënten kan het zinvol zijn om orale gel-achtige substituten toe te passen voor de nacht en/of overdag een speekselsubstituut te gebruiken waaraan bijvoorbeeld appelzuur als stimulans is toegevoegd. Ook kan een substituut iets met water worden verdund waardoor het als minder plakkerig wordt ervaren.

Het uitvoeren van een speekselfunctietest geeft richting in de keuze van een speekselsubstituut (gel, mondspoelmiddel, mondspray), waarbij de minder viskeuze middelen de voorkeur hebben voor patiënten bij wie nog een redelijke speekselproductie gemeten is.

Overige niet-medicamenteuze behandelingen

Naast de gustatoire en mechanische stimulantia (gestimuleerde speekselvloed door de kauwbeweging) bestaan er ook andere niet medicamenteuze behandelingen voor xerostomie, waaronder sialoendoscopie en elektrostimulatie. Sialoendoscopie wordt alleen verricht door een gespecialiseerde MKA-chirurg op dit gebied. Bij sialoendoscopie worden de glandulae submandibulares en glandulae parotideae geïrrigreerd. Dit lijkt een veelbelovende techniek waarbij de speekselproductie kan worden verhoogd en verlichting van orale siccaklachten wordt gezien (Aframian, 2019; Aframian, 2023; Coca, 2021; Karagozoglu, 2018; Karagozoglu, 2019; Karagozoglu, 2020; Guo, 2017; Hagai, 2022; Du, 2022). Deze behandeling kan worden overwogen bij patiënten met nog enige rustspeeksel secretie en is effectiever bij patiënten met de SjD met nog maar een korte duur van klachten, omdat de ducti nog toegankelijk moeten zijn. Bij langer bestaande SjD is dit een complicerende factor. De MKA-chirurg kan beoordelen of dit een mogelijke behandeling zou kunnen zijn voor uw patiënt.

Elektrostimulatie van de speekselklieren kan worden overwogen. Dit is een over-the-counter apparaat dat de patient op eigen initiatief kan aanschaffen. In de literatuur zijn wisselende resultaten van deze methode beschreven bij patiënten bij wie nog restcapaciteit in de speekselfunctietest waargenomen is (Alajbeg, 2012; Janssen, 2015).

Preventieve tandheelkundige maatregelen

Patiënten met nog eigen dentitie hebben door verminderde speekselklierproductie een verhoogd risico op ontwikkelen van tandcariës. Aantasting van de gladde vlakken en vooral de cervicale regio (tandhalzen) is vaak een van de eerste tekenen van een hyposalivatie gerelateerde tandcariës. Het voedsel en tandplaque hoopt zich snel op in deze regio omdat de zelfreiniging van de mond slechter is. Om die reden is de werkgroep van mening dat deze patiëntencategorie frequent moet worden beoordeeld door een tandarts en/of mondhygiënist conform een vastgesteld protocol. In dit protocol is vastgelegd hoe vaak beoordeling plaatsvindt, hoe vaak röntgendiagnostiek wordt geadviseerd en op welke manier neutrale fluoridebehandelingen dienen plaats te vinden. Pas op: de meeste commercieel verkrijgbare preparaten zijn aangezuurd, een dergelijk preparaat kan schadelijk zijn of niet goed verdragen worden. Voor de neutrale preparaten is een LNA preparaat verkrijgbaar (neutrale 1% NaF gel LNA).

Protocol bij patiënten met SjD (uitgevoerd door tandarts en mondhygiënist)

Tweemaal per jaar behandeling door de mondhygiënist; frequentie verhogen tot 4 keer per jaar bij verslechtering mondgezondheid;
Tweemaal per jaar periodieke controle bij tandarts;
Afhankelijk van de resterende speekselsecretie en het niveau van de mondhygiëne:
- Dagelijks neutrale fluoride mondspoeling
- Dagelijks poetsen met Duraphat 5000 ppm tandpasta
- Bij ernstige droogheid fluoridekappen (met natriumfluoride gel neutraal 1%, om de dag 5 minuten voor het slapen gaan).
- Optioneel kan 2 maal per jaar zilverdiaminefluoride worden aangebracht.
Bitewings elk jaar;
Gebruik ragers.

Indien er een complexe mondsituatie ontstaat is het aan te raden de patiënt te verwijzen naar een Centrum voor Bijzondere Tandheelkunde (CBT) met een afdeling Maxillofaciale Prothetiek (zie hier voor een lijst met adressen). Deze centra nemen een groot deel van de uitvoering van de wet op de Bijzondere Tandheelkunde voor hun rekening. SjD valt hieronder. Indien gewenst kunnen tandheelkundige implantaten goed bij SjD patiënten worden toegepast. Hier kan zelfs een voorkeur voor bestaan boven uitgebreide restauraties en kroon- en brugwerk gezien het hoge cariësrisico van deze patiënten. Een aanvraag voor eventueele behandelingen onder de wet Bijzondere Tandheelkunde kan door de behandelaar (huisatandarts/tandarts-maxillofaciale prothetiek/mondhygienist/kaakchirurg) worden ingediend bij de zorgverzekeraar. Hiervoor zijn een verslag van het mondonderzoek (inclusief bepaling van subjectieve en objectieve monddroogte), een tandheelkundig behandelplan en een bevestiging van de reumatoloog/klinisch immunoloog nodig dat het de ziekte van Sjögren betreft.

Medicamenteuze behandeling van orale siccaklachten

Farmacologische stimulatie

Bij patiënten met een milde of matige speekselklierdisfunctie kan een muscarine agonist overwogen worden voor speekselstimulatie. In Nederland is pilocarpine op dit moment daarvoor de aangewezen keus. Pilocarpine is geregistreerd voor behandeling van droge mondklachten. Bij 3 gerandomiseerde klinische onderzoeken met pilocarpine waarbij de 1993-criteria werden gehanteerd, werd significante verbetering gezien van de VAS-score aangaande orale siccaklachten en de speekselproductie. Echter er traden ook veel bijwerkingen op bij het gebruik van pilocarpine. Het beschikbare bewijs voor patiënten met primair SjD conform de 2002-criteria is beperkt (1 prospectieve studie) en toonde alleen subjectieve en geen objectieve verbetering van monddroogheid. Vanwege gebrek aan significant bewijs bij patiënten met SjD is een harde aanbeveling voor gebruik van pilocarpine niet te geven, maar gebleken is dat het in voorkomende gevallen wel kan helpen. Pilocarpine is echter alleen zinvol bij patiënten van wie gebleken is dat na stimulatie een hogere speekselklierproductie meetbaar is. Vanwege de hoge incidentie van bijwerkingen, bestaande uit hoofdpijn, transpireren en duizeligheid, adviseert de werkgroep om patiënten maximaal 4x/daags 5mg pilocarpine te geven. Bij intolerantie voor pilocarpine, maar wel een positief effect op de droge mondklachten, kan de dosis verlaagd worden op geleide van tolerantie en ervaren droge mond klachten, bijvoorbeeld naar 4x/daags 2,5mg. Bij patiënten die intolerant zijn en niet reageren op pilocarpine kunnen mucolytica (broomhexidine, N-acetylcysteïne als granulaat) worden overwogen. Overeenkomstig met de bevindingen van de Cochrane SLR, beveelt de werkgroep hydroxychloroquine, orale glucocorticoïden, immunosuppressiva en rituximab niet aan voor de behandeling van alleen de orale siccaklachten. Er zijn aanwijzingen dat een behandeling met de combinatie leflonumide/hydroxychloroquine mogelijk wel een gunstig effect heeft op de speekselsecretie en xerostomie, echter dit moet in een grotere studie nog verder worden onderzocht (Van der Heijden, 2020).

Bacteriële sialoadenitis

SjD patiënten hebben een grotere kans op het ontwikkelen van een chronische bacteriële sialoadenitis van een van de grote speekselklieren. Uit de afvoergang van de aangedane speekselklier(en) wordt dan een purulent secreet gezien of kan dat door massage van deze speekselklier(en) worden verkregen. Consultatie door een MKA-chirurg is dan aangewezen, therapie zal dan vooral bestaan uit massage en gestimuleerde speekselsecretie. Antibiotica (een voldoende lange kuur, minimaal 2-4 wk) en/of sialoendoscopie kan hierbij ook overwogen worden als met massage en/of stimulatie (bijvoorbeeld kauwgom of zure snoepjes) onvoldoende verlichting kan worden verkregen.

Oculaire siccaklachten

De eerste stap in de behandeling van oculaire sicca zijn kunsttranen met als doel het volume van de tranen te verhogen. Dit kan bereikt worden door middel van kunsttranen of gels (lubricantia). Deze lubricantia moeten een polymeer bevatten of een viskeus bestanddeel zoals methylcellulose of hyaluronzuur. Doordat het volume van de traan wordt verhoogd blijft de traan langer in het oog, is er minder kans op uitdroging en is er meer bescherming tegen schuren van het ooglid over het oog (Foulks, 2015).

Alle SjD studies die kunsttranen hebben onderzocht lieten een significante verbetering zien van zowel subjectieve als objectieve oculaire uitkomsten. Een recente Cochrane studie heeft laten zien dat het gebruik van kunsttranen bij siccaklachten veilig en effectief is (Pucker, 2016).

De werkgroep adviseert om bij SjD patiënten met afwijkende oculaire onderzoeken (Schirmer test, Break-up tear test (BUT), ocular staining score) of met oculaire klachten te starten met lubricantia (een kunsttraan met methylcellulose of hyaluronzuur). Geadviseerd wordt om te starten met tweemaal daags toedienen van lubricantia, en bij onvoldoende effect de frequentie op te hogen tot maximaal iedere twee uur. De werkgroep adviseert het gebruik van conserveervrije topicale medicatie. Topicale gel of zalf zijn dikker dan een kunsttraan, het gebruik hiervan is met name van toegevoegde waarde in de avond om nachtelijke klachten te verlichten. De gel blijft langer in het oog en is daardoor langer werkzaam, maar heeft als nadelig gevolg dat het zicht wazig kan zijn. Hier hebben mensen in de nacht, over het algemeen, geen last van. Let op indien er sprake is van een verhoogd valrisico. Het is te adviseren om bij aanwijzingen voor blefaritis, ooglidhygiëne toe te passen om de blefaritis te voorkomen.

Een kappenbril kan van toegevoegde waarde zijn bij het gebruik van topicale lubricantia. Het betreft een bril met gesloten zij-, boven- en onderkanten. Hierdoor is de evaporatie verminderd en dit kan de frequentie van het toedienen van lubricantia verminderen. Deze bril is beschikbaar via een opticien en/of internet. Een machtiging is nodig afhankelijk van je verzekeraar.

Ernstige oculaire droogheid kan worden behandeld door topicale immunosuppressiva of serum oogdruppels

Patiënten met ernstige of hardnekkige oculaire sicca moeten worden beoordeeld door een oogarts met voldoende ervaring in de behandeling van oculaire oppervlakte aandoeningen. Hardnekkige oculaire droogheid wordt gedefinieerd als persisterende klachten of afwijkingen ondanks het optimale gebruik van lubricantia zoals eerder beschreven. De ernst van de oculaire droogheid kan worden bepaald aan de hand van oogheelkundige onderzoeken, de ocular staining score (OSS) en subjectieve klachten door middel van de Ocular Surface Disease Index (OSDI).

Corticosteroïden

Corticosteroïden oogdruppels kunnen worden voorgeschreven door een oogarts als kortdurende behandeling van oculaire droogheid als er sprake is van inflammatie. Kortdurend gebruik is niet langer dan 6 weken. Er is namelijk kans op bijwerkingen na langdurig gebruik (infectie, verhoogde oogdruk, cataract).

Er is beperkt onderzoek beschikbaar bij patienten die voldoen aan de 2002 AECG criteria (SjD-2002). In kleine ‘case control studies’ werd er geen significant verschil gevonden tussen topicale fluoromethalone (FML) en topicale ciclosporine (Lin, 2015).

Topicale ciclosporine

Sinds december 2002 heeft de FDA (USA) goedkeuring gegeven voor het gebruik van topicale ciclosporine A (0.05%) voor de behandeling van droge ogen, gebaseerd op de resultaten van twee RCT's die onderzoek deden naar keratoconjunctivitis sicca (SjD-patiënten waren in variabele hoeveelheden geïncludeerd) (Ramos-Casals, 2010). Er zijn geen RCT's beschikbaar specifiek gericht op SjD-2002 patiënten (Sacchetti, 2014; Schwarts, 2018). Er is een case-control studie beschikbaar waarin geen significant verschil wordt aangetoond in het gevoel van branderigheid tussen topicale FML en ciclosporine. Oogartsen kunnen ciclosporine overwegen bij patiënten met ernstige of hardnekkige sicca waarbij herhaaldelijke corticosteroïden kuren nodig zijn. De veelbelovende resultaten van een recente kleine studie naar het gebruik van tacrolimus oogdruppels moet verder worden onderzocht in grotere patiëntengroepen (Moscovici, 2015).

Serum oogdruppels

Autologe en allogene serum oogdruppels zijn in kleine groepen SjD-patiënt onderzocht en laten inconsequente resultaten zien (geen verbetering in alle objectieve oculaire uitkomsten). Een recent Cochrane onderzoek naar het gebruik van serum oogdruppels voor droge ogen bevestigt de wisselende uitkomsten voor zowel objectieve en subjectieve uitkomstmaten (Pan, 2017). Er werd geen positief effect gevonden na twee weken gebruik van serum oogdruppels. In een studie, specifiek uitgevoerd in SjD-patiënten, werd geen significante verbetering gevonden van sommige oculaire uitkomsten (Li, 2015). De moeilijke bereiding, de noodzaak voor koeling van de druppels en het potentiële risico op contaminatie moeten worden meegenomen in de overweging voor het gebruik van serum oogdruppels (Foulks, 2015; Rauz, 2017). De werkgroep is van mening dat serum oogdruppels kunnen worden overwogen bij patiënten die non-responders zijn of die intolerant zijn voor ciclosporine oogdruppels. 

Overige therapieën

Alternatieve behandelingen kunnen overwogen worden nadat bovenstaande behandelingen niet het gewenste effect hebben. Een Cochrane review over het gebruik van punctum plugs bij droge ogen liet zien dat het bewijs beperkt is en dat de uitkomsten wisselvallig zijn (zowel subjectief als objectief). Er zijn twee studies gedaan met primair 2002-SjD patiënten. De eerste vond geen significant verschil tussen punctum plugs en kunsttranen (Qiu, 2013) en in de tweede studie was er enkel verbetering van twee van de vier uitkomsten (Egrilmez, 2011). Orale muscarine agonisten (cevelimine, pilocarpine) kunnen overwogen worden, hiervan is subjectieve, maar geen objectieve, verbetering aangetoond van zowel orale als oculaire siccaklachten (Ramos-Casals, 2010). In Nederland komt alleen pilocarpine voor vergoeding in aanmerking.

Naar aanleiding van de resultaten van de Cochrane review zien wij geen toegevoegde waarde voor de behandeling van droge ogen met hydroxychloroquine of andere immuunmodulerende behandelingen zoals rituximab.

Als tijdelijke behandeling kan een bandagelens/scleralens worden overwogen. Dit is een contactlens met grote diameter die de cornea afsluit in een bad van vocht (Harthan en Shorter, 2018).

Samenvattend, gezien het beperkte bewijs dat beschikbaar is voor SjD patiënten en de behandeling van oculaire siccaklachten, kan er geen duidelijk advies worden gegeven over de voorkeurstherapie. De expertise van de oogarts en de patiënt karakteristieken zullen bepalen of de patiënt met enkel kunsttranen behandeld kan worden of dat er aanvullende therapieën nodig zijn zoals hierboven beschreven.

Droogte neus, luchtwegen en huid

SjD patiënten kunnen siccaklachten ervaren van neus, luchtwegen en huid. Voor beide onderdelen worden algemene adviezen gegeven, die niet specifiek onderzocht zijn voor SjD. In de praktijk worden voor nasale siccaklachten algemene adviezen benoemd zoals luchtbevochtiging, vette neuszalf en gebruik van NaCl-nasules. Symptomatische behandeling van xerotrachea en klachten van de bronchiën middels inhalatietherapie en/of vernevelingen kan worden overwogen in samenspraak met de longarts. Een droge huid komt vaker voor bij patiënten met SjD dan bij gezonde mensen. Een droge huid (xerosis cutis) komt voor bij ca 50% van patiënten met SjD en gaat gepaard met jeuk of branderigheid (Bernacchi, 2004; Roguedas, 2006). De oorzaak hiervan is niet duidelijk: zowel afname van de barriërefunctie wordt gerapporteerd als verminderde zweetfunctie, maar bevindingen zijn niet consistent (Bernacchi, 2005; Katayama, 1995; Olewicz-Gawlik, 2018).

De behandeling van xerosis is symptomatisch, maar al is er nauwelijks onderzoek gedaan bij SjD (Generali, 2017). Adviseer een emolliens (vette créme of zalf, bij voorkeur ongeparfumeerd) om de huidbarriere te herstellen. Emollientia met ureum (hydraterend, keratolytisch, jeukstillend) of glycerol (hydraterend) zijn in het algemeen van meerwaarde door verbetering van de barrierefunctie (Van Zuuren, 2017). Daarnaast dient blootstelling aan (vooral warm) water, zeep en droge lucht beperkt te worden, en niet te warm te douchen.

Verder is het advies om geneesmiddelen die droogte van huid en mucosae in de hand werken zoveel mogelijk te vermijden. Dit zijn o.a. anticholinergica (antidepressiva, anxiolytica), muscarine antagonisten (tamsulosine, ipratropium), antihistaminica, antihypertensiva (betablockers, ACE inhibitoren) (Price, 2019).

Vaginale droogte

Studies naar de behandeling van vaginale droogte zijn niet onderzocht in de SLR van de EULAR recommendations. Een specifiek advies voor de behandeling van vaginale droogte in patiënten met SjD kan daarom niet worden geformuleerd.

Bij vaginale droogte in het algemeen worden oculentum simplex, of ovules of gel met hyaluronzuur, bijvoorbeeld Premeno Duo Vaginaal Ovules geadviseerd. Tijdens de geslachtsgemeenschap wordt een neutraal glijmiddel geadviseerd. Deze middelen zijn zonder recept verkrijgbaar bij apotheek en/of drogist. Postmenopauzale vrouwen kunnen eventueel oestrogeen-bevattende crèmes of ovules gebruiken, conform de NHG-standaard “De Overgang” (Blom, 2022). Eventuele bijkomende candida of bacteriële infecties dienen zodanig behandeld te worden. Bij onvoldoende effect kan een patiënt verwezen worden naar een gynaecoloog of seksuoloog.

Hoe evalueert u het effect van de therapie bij siccaklachten?

Er zijn geen gevalideerde, algemeen toepasbare meetinstrumenten om uw therapie te monitoren. De meetinstrumenten die er zijn worden vooral gebruikt voor onderzoek en/of vallen buiten de expertise van de reumatoloog. De werkgroep adviseert het behandeleffect te meten door het uitvragen van klinische symptomen van droogheidsklachten. Een standaard functietest van de ogen en mond wordt niet aanbevolen voor follow-up. Bij vermindering van symptomen is er sprake van een therapie respons.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Het belangrijkste doel bij patiënten met de ziekte van Sjögren is om de kwaliteit van leven te optimaliseren. Om dit te bereiken zijn diverse interventies beschikbaar. De mening van de patiënt hierbij is uiteraard belangrijk, maar kan vooral van belang zijn wanneer er op basis van cruciale uitkomstmaten geen duidelijke voorkeur is voor een van de interventies. De taak van de hulpverlener is dan vooral om een patiënt goed te informeren over de voor- en nadelen van de beschikbare interventies, mede afhankelijk van de uitslagen van de diagnostiek. Van de beschikbare interventies is bekend dat deze niet altijd in dezelfde mate effect hebben bij een individuele patiënt. Het kan dus raadzaam zijn om diverse interventies uit te proberen en op basis hiervan te kiezen voor de interventies die voor patiënt het meeste effect sorteert.

Kosten (middelenbeslag)

Helaas worden niet alle substitutiemiddelen uit de basiszorg vergoed en is vaak een eigen bijdrage nodig. Met de behandelend arts kan gekeken worden of interventies wel of niet vergoed worden, en kan een machtiging worden aangevraagd. Of deze kans van slagen heeft is afhankelijk van de ziektekostenverzekeraar (coulance). Desalniettemin kan per individuele patiënt de overweging gemaakt worden of de eigen bijdrage opweegt tegen vermindering van de klachten, en als gevolg daarvan de kwaliteit van leven verbetert. Medicamenteuze behandeling met pilocarpine wordt wel vergoed uit de basiszorg en tandheelkundige zorg ter preventie van cariës wordt vergoed vanuit de Regeling Bijzondere Tandheelkunde mits daarvoor een machtiging is aangevraagd en goedgekeurd.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Van de gepresenteerde interventies is bekend dat niet alle interventies bij patiënten in zijn algemeenheid effectief zijn, maar dat er voor een individuele patiënt veel variatie in werkzaamheid bestaat. Het kan dus voor een individuele patiënt raadzaam zijn om diverse interventies proefondervindelijk te proberen. Dat brengt helaas hogere kosten met zich mee. Omdat siccaklachten een hoge impact op de kwaliteit van leven hebben kan het voor zowel patiënt als maatschappij raadzaam zijn toch deze diverse interventies te proberen. Naar verwachting zal een hogere kwaliteit van leven een gunstig effect hebben op de gezondheid van de individuele patiënt waarmee vervolgens de belasting op maatschappij en gezondheidszorg verminderd kan worden.

De zorg rondom de ziekte van Sjögren is momenteel nog niet optimaal. In deze richtlijn worden naast een theoretisch kader enkele adviezen gegeven over hoe de zorg volgens de werkgroep het best georganiseerd kan worden. Indien aan deze randvoorwaarden is voldaan is de zorg voor iedere patiënt gelijk toegankelijk.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Het belangrijkste doel is om de kwaliteit van leven te optimaliseren bij patiënten die hinder ondervinden van siccaklachten. Zoals gepresteerd hebben diverse interventies een lage ‘level of evidence’. Desalniettemin is uit beschikbare literatuur bekend dat diverse interventies een goede werking kunnen hebben voor een individuele patiënt. De werkgroep adviseert een patiënt om afhankelijk van de uitslagen van de diagnostische testen een keuze te maken tussen de beschikbare interventies. Uiteraard is uitleg over de voor- en nadelen door de betrokken hulpverlener hier van belang. Bij orale siccaklachten wordt een niet-farmacologische stimulatie geadviseerd indien er sprake is van een milde disfunctie. Bij matige disfunctie wordt een farmacologische stimulatie gehanteerd, terwijl een speekselsubstituut wordt geadviseerd bij ernstige disfunctie. Daarnaast dient bij preventieve tandheelkundige zorg aangeboden te worden bij betande (dentate) patiënten. Bij oculaire siccaklachten worden kunstmatige tranen of oculaire gels/zalven aangeboden te worden. Indien er sprake is van ernstige oogdroogheid worden immunosuppressieve druppels en autologe serum oogdruppels geadviseerd.

Onderbouwing

Achtergrond

Bij patiënten met de ziekte van Sjögren zijn orale, oculaire, vaginale en andere siccaklachten een grote ziektelast. Deze siccaklachten kunnen leiden tot een grote negatieve impact op de kwaliteit van leven. Per onderdeel worden overwegingen en behandelstrategieën besproken en geadviseerd, onder andere gebaseerd op de adviezen die beschreven zijn in de eerder verschenen EULAR-aanbevelingen, gepubliceerd in 2019, aangevuld of bijgesteld door recente inzichten of door de inzichten van de experts. De therapie kan bestaan uit topicale en/of systemische therapeutische mogelijkheden, daarnaast worden enkele preventieve maatregelen besproken. In de huidige module worden aan de hand van beschikbare literatuur de therapeutische mogelijkheden besproken.

Samenvatting literatuur

In this module, we provide a summary of literature addressing the use of topical medication in patients with Sjögren’s syndrome, as presented in the systematic review that informed the EULAR guideline for management of Sjögren’s syndrome (Brito-Zerón, 2019). Judgements about the risk of bias in this module are adopted from the systematic review (Brito-Zerón, 2019). However, as the level of evidence was not evaluated using the GRADE method, no GRADE conclusions were formulated in this module.

Results

Oral topical therapies

Saliva substitutes

We identified five studies that evaluated gels/saliva substitutes in SjS patients, of which only one was carried in primary-2002 patients (Alpöz, 2008): Alpöz (2008) found that Xialine (a saliva substitute containing polysaccharide xanthan gum plus sodium fluoride) and plain water plus diluted tea (serving as PLA) were equally effective in most VAS scoring for specific oral symptoms, with the only between-group differences being an increased preference for Xialine at the end of the study (p=0.011). Most substitutes were not exclusively studied in SjS patients but be developed to alleviate xerostomia complaints in general. A Cochrane SLR evaluated the effectiveness of topical treatments for any-cause dry mouth (including SjS) in parallel and crossover RCTs using lozenges, sprays, mouth rinses, gels, oils, chewing gum and/or toothpastes and found no strong evidence supporting any one specific topical therapy as more effective in treating dry mouth (Furness, 2013). In fact, the one substitute might be effective in the one patient, the other in another patient, and some patients do not experience any benefit from a substitute. Therefore, the patients have to try more substitutes to experience a substitute might be beneficial for them or not.

Interferon alpha

Three studies have evaluated the use of interferon alpha per the oromucosal route in SjS patients fulfilling the 1993 criteria, including a large RCT of nearly 500 patients that found significant improvement only in unstimulated salivary flow (uSF), with a higher percentage of gastrointestinal adverse events in comparison with PLA (Ramos-Casals, 2010).

Ocular topical therapies

Artificial teardrops

Seven studies testing artificial tears (ATs) in patients with SjS were identified, all of which found significant improvements with respect to baseline in both VAS ocular dryness and diagnostic tests (except in one study) with no reported side effects (Ramos-Casals, 2010). Only one study, comparing the use of AT with plug insertion, was carried out in primary-2002 patients: no significant between-group differences were reported and, after 8 weeks of treatment, patients treated with AT showed significant improvement in all ocular diagnostic tests performed (p<0.001) (Qiu, 2013). A recent Cochrane review of AT drops for dry eye syndrome concluded that ATs are safe and effective (Pucker, 2016).

Non-steroidal anti-inflammatory drugs/GC-based teardrops

Evidence is overwhelmingly limited to studies including patients with associated SjS or non-2002 SjS patients. Only one study was carried out in primary-2002 patients, and this compared topical 0.1% fluorometholone (FML) with topical CyA: although no significant differences were detected between groups for the main efficacy parameters (except for tear breakup time (BUT), with better results in the FML group), although patients treated with topical 0.1% FML showed significant improvements with respect to baseline in the Corneal Fluorescein Staining score (p<0.001), BUT (p<0.001) and Ocular Surface Disease Index (p<0.001) after 8 weeks of therapy, but not for the Schirmer test; no serious side effects were reported: the mean intraocular pressure change at 8 weeks was +0.4 mm Hg in the FML group versus −1.15 mm Hg in the CyA group (p=0.389) (Lin, 2015).

Cyclosporine-based teardrops

In December 2002, an ophthalmic formulation containing 0.05% CyA was approved by the US FDA to treat dry eye disease at a recommended two times per day dose, based on the results of two RCTs that included 1039 patients with keratoconjunctivitis sicca (SjS patients were included in varying proportions) (Ramos-Casals, 2010). Since then, a summary of the results reported until now shows that most studies only demonstrated within-group improvements, and those that reported significant between-group differences (drug and vehicle) found improvement in only one to two of the four to eight ocular outcomes evaluated (Schwartz, 2018). In addition, a study extension trial found no additional improvement in subjective and objective measurements after 6 months of therapy (Barber, 2005). With respect to adverse events, the largest RCT (Stevenson, 2000) found that most events were mild-to-moderate and transient, with a significantly higher percentage of burning eye in comparison with PLA (15% vs 6% in PLA), and only 2% of patients discontinued because of burning and stinging (Ramos-Casals, 2010). There are no specific RCTs in primary-2002 patients, with only one case-control study, the above-mentioned study by Lin (2005) which showed no significant differences with topical 0.1% FML and with a higher frequency of moderate-to-severe transient burning sensation in patients receiving CyA.

Tacrolimus-based teardrops

A recent small RCT using 0.03% tacrolimus teardrops in 24 SjS 2002 patients found significant improvements in the Schirmer test and corneal staining (fluorescein, rose Bengal) after 3 months of therapy in comparison with drops that included only the vehicle. Nearly 80% of those receiving tacrolimus experienced a burning sensation after instillation (Moscovici, 2015).

Serum teardrops

Autologous serum (AS) has been tested in six small (<30 patients) uncontrolled studies in SjS patients and has shown inconsistent benefits (improvement in some but not all ocular tests performed) (Pan, 2017). Only one study was carried out in primary-2002 patients, which showed a significant improvement with respect to baseline in three out of five ocular outcomes (Li, 2015). A recent Cochrane review of AS for dry eye syndrome confirmed inconsistency in the possible benefits of AS for both symptoms and objective measures, with no evidence of an effect after 2 weeks of treatment (Pan, 2017).

Insertion of lachrymal plugs

Of the nine studies identified in SjS patients, only two were carried out in p2002-SjS patients. Qiu (2013) compared the insertion of plugs with ATs in 40 patients: both treatments improved all ocular outcomes (subjective and objective) without statistically significant between group differences. In a prospective study, Egrilmez (2011) reported improvement in two out of four ocular tests with respect to baseline 12 months after inserting plugs. A recent Cochrane SLR reviewed the use of plugs for dry eye syndrome and found that the evidence was very limited and improvements in symptoms and ocular tests were inconclusive (Ervin, 2017).

Diquafosol

In 2004, an ophthalmic formulation of diquafosol (an agonist of the purinergic P2Y receptor) was tested by Tauber (2004) in an RCT including 527 patients with dry eye (only 76 had SjS), which reported statistically significant differences between groups in only one of the two defined primary outcomes, with no further studies being reported, making it impossible to recommend their use.

Oral muscarinic agonists

Two muscarinic agonists (pilocarpine and cevimeline) were licensed by the FDA in 1998 and 2000, respectively, for the treatment of oral dryness in SjS patients; these agents stimulate the M1 and M3 receptors present on salivary glands, leading to increased secretory function. From these drugs, only cevimeline is registered in Europe.

Pilocarpine

The two pivotal RCTs included 629 SjS patients (fulfilling the 1993 criteria and including both primary and associated cases) and found significant improvements in oral dryness VAS and salivary flow rates at doses of 5 and 7.5 mg/6 hours in comparison with the PLA arm (Ramos-Casals, 2010). The RCTs showed a high frequency of adverse events, including sweating (43%), increased urinary frequency (10%) and flushing (10%). In a dose-escalating RCT, nearly a quarter of patients reduced from 7.5 to 5 mg/6 hours in a second 6-week period of therapy. Only two studies have been carried out in primary-2002 patients, and only one assessed efficacy. In a prospective study, Aragona (2006) reported a significant improvement with respect to baseline in oral dryness VAS (p<0.001) after 2 months of therapy with pilocarpine 5 mg/6 hours.

Level of evidence of the literature

As evidence was adapted from the systematic review of Brito-Zerón (2019), and level of evidence was not evaluated using the GRADE method in this review, no GRADE conclusions were formulated.

Zoeken en selecteren

To answer the clinical question the 2020 update of the European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) guideline for the management of Sjögren’s syndrome with topical and systemic therapies was used (Ramos-Casals, 2020). In this module we refer to a systematic review that informed the EULAR recommendations for the management of Sjögren’s syndrome (Brito-Zerón, 2019).

Relevant outcome measures

The guideline development group did not consider critical nor important outcome measures.

Search and select (Methods)

The databases Medline, Embase and the Cochrane CENTRAL databases were searched with relevant search terms from 1 January 1986 to 31 December 2017. Studies were selected based on the following criteria:

Participants: adult primary SjS patients fulfilling the 2002 criteria (stated in the manuscript as ‘primary- 2002’ patients) or the 2016 ACR/EULAR criteria;
Intervention: topical or systemic medications;
Comparators: placebo or other therapeutic interventions;
Outcomes: the effect of the therapeutic intervention (efficacy) and safety profile;
Study design: randomised controlled trials (RCTs), cohort studies (prospective non-PLA-controlled, non-randomised studies and those with quasi-experimental designs), case-control studies (comparing therapeutic options) and meta-analyses; case series (descriptive/retrospective therapeutic studies) were considered in the absence of other studies.

A total of 1373 records were identified by Brito-Zerón (2019) in the systematic search. 104 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 67 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and 37 studies were included in the qualitative synthesis to inform the EULAR recommendations.

Results

In this module we refer to a systematic literature review that informed the EULAR recommendations for the management of Sjögren’s syndrome (Brito-Zerón, 2019).

Referenties

Aframian DJ, Baaton S, Mazor S, Nadler C, Keshet N, Haviv Y, Zadik Y, Schwimmer-Noy R, Shay B, Almoznino G. Improvement of dry mouth following intraductal irrigation of salivary glands. Oral Dis. 2019 Oct;25(7):1735-1743. doi: 10.1111/odi.13152. Epub 2019 Aug 1. PMID: 31278807.
Aframian DJ, Bar O, Wilensky A, Nadler C, Almoznino G. Integrated therapy of intraductal irrigations and sialoendoscopies of salivary glands to improve mouth dryness. Oral Dis. 2023 Jan 11. doi: 10.1111/odi.14501. Epub ahead of print. PMID: 36630587.
Alajbeg I, Falcão DP, Tran SD, Martín-Granizo R, Lafaurie GI, Matranga D, Pejda S, Vuleti? L, Mantilla R, Leal SC, Bezerra AC, Ménard HA, Kimoto S, Pan S, Maniegas L, Krushinski CA, Melilli D, Campisi G, Paderni C, Mendoza GR, Yepes JF, Lindh L, Koray M, Mumcu G, Elad S, Zeevi I, Barrios BC, López Sánchez RM, Lassauzay C, Fromentin O, Beiski BZ, Strietzel FP, Konttinen YT, Wolff A, Zunt SL. Intraoral electrostimulator for xerostomia relief: a long-term, multicenter, open-label, uncontrolled, clinical trial. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012 Jun;113(6):773-81. doi: 10.1016/j.oooo.2012.01.012. PMID: 22668705.
Alpöz E, Güneri P, Onder G, Cankaya H, Kabasakal Y, Köse T. The efficacy of Xialine in patients with Sjögren's syndrome: a single-blind, cross-over study. Clin Oral Investig. 2008 Jun;12(2):165-72. doi: 10.1007/s00784-007-0159-3. Epub 2007 Nov 14. PMID: 18000691.
Aragona P, Di Pietro R, Spinella R, Mobrici M. Conjunctival epithelium improvement after systemic pilocarpine in patients with Sjogren's syndrome. Br J Ophthalmol. 2006 Feb;90(2):166-70. doi: 10.1136/bjo.2005.078865. PMID: 16424527; PMCID: PMC1860166.
Barber LD, Pflugfelder SC, Tauber J, Foulks GN. Phase III safety evaluation of cyclosporine 0.1% ophthalmic emulsion administered twice daily to dry eye disease patients for up to 3 years. Ophthalmology. 2005 Oct;112(10):1790-4. doi: 10.1016/j.ophtha.2005.05.013. PMID: 16102833.
Bernacchi E, Amato L, Parodi A, Cottoni F, Rubegni P, De Pità O, Papini M, Rebora A, Bombardieri S, Fabbri P. Sjögren's syndrome: a retrospective review of the cutaneous features of 93 patients by the Italian Group of Immunodermatology. Clin Exp Rheumatol. 2004 Jan-Feb;22(1):55-62. PMID: 15005005.
Bernacchi E, Bianchi B, Amato L, Giorgini S, Fabbri P, Tavoni A, Bombardieri S. Xerosis in primary Sjögren syndrome: immunohistochemical and functional investigations. J Dermatol Sci. 2005 Jul;39(1):53-5. doi: 10.1016/j.jdermsci.2005.01.017. PMID: 15894462.
Brito-Zerón P, Retamozo S, Kostov B, Baldini C, Bootsma H, De Vita S, Dörner T, Gottenberg JE, Kruize AA, Mandl T, Ng WF, Seror R, Tzioufas AG, Vitali C, Bowman S, Mariette X, Ramos-Casals M. Efficacy and safety of topical and systemic medications: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of Sjögren's syndrome. RMD Open. 2019 Oct 28;5(2):e001064. doi: 10.1136/rmdopen-2019-001064. PMID: 31749986; PMCID: PMC6827762.
Cheung N, Nagra P, Hammersmith K. Emerging trends in contact lens-related infections. Curr Opin Ophthalmol. 2016 Jul;27(4):327-32. doi: 10.1097/ICU.0000000000000280. PMID: 27176217.
Coca KK, Gillespie MB, Beckmann NA, Zhu R, Nelson TM, Witt RL. Sialendoscopy and Sjogren's Disease: A Systematic Review. Laryngoscope. 2021 Jul;131(7):1474-1481. doi: 10.1002/lary.29233. Epub 2020 Nov 3. PMID: 33141438.
Dart JK, Stapleton F, Minassian D. Contact lenses and other risk factors in microbial keratitis. Lancet. 1991 Sep 14;338(8768):650-3. doi: 10.1016/0140-6736(91)91231-i. PMID: 1679472.
Delli K, Villa A, Farah CS, Celentano A, Ojeda D, Peterson DE, Jensen SB, Glurich I, Vissink A. World Workshop on Oral Medicine VII: Biomarkers predicting lymphoma in the salivary glands of patients with Sjögren's syndrome-A systematic review. Oral Dis. 2019 Jun;25 Suppl 1:49-63. doi: 10.1111/odi.13041. PMID: 30663837.
Du H, Fu Z, Zhong Y, Yuan Y, Zhao J, Ding X, Li S, Gao S, Zhu Y, Song H, Wu H. A randomized controlled trial to verify the irrigation of salivary glands in relieving xerosto mia in patients with Sjögren's syndrome. Front Immunol. 2022 Nov 10;13:1039599. doi: 10.3389/fimmu.2022.1039599. PMID: 36439107; PMCID: PMC9684172.
Egrilmez S, Aslan F, Karabulut G, Kabasakal Y, Yagci A. Clinical efficacy of the SmartPlug in the treatment of primary Sjogren's syndrome with keratoconjunctivitis sicca: one-year follow-up study. Rheumatol Int. 2011 Dec;31(12):1567-70. doi: 10.1007/s00296-010-1527-x. Epub 2010 May 21. PMID: 20490802.
Ervin AM, Law A, Pucker AD. Punctal occlusion for dry eye syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 26;6(6):CD006775. doi: 10.1002/14651858.CD006775.pub3. PMID: 28649802; PMCID: PMC5568656.
Fortuna G, Whitmire S, Sullivan K, Alajbeg I, Andabak-Rogulj A, Pedersen AML, Vissink A, di Fede O, Aria M, Jager DJ, Noll J, Jensen SB, Wolff A, Brennan MT. Impact of medications on salivary flow rate in patients with xerostomia: a retrospective study by the Xeromeds Consortium. Clin Oral Investig. 2023 Jan;27(1):235-248. doi: 10.1007/s00784-022-04717-1. Epub 2022 Oct 21. PMID: 36269468.
Foulks GN, Forstot SL, Donshik PC, Forstot JZ, Goldstein MH, Lemp MA, Nelson JD, Nichols KK, Pflugfelder SC, Tanzer JM, Asbell P, Hammitt K, Jacobs DS. Clinical guidelines for management of dry eye associated with Sjögren disease. Ocul Surf. 2015 Apr;13(2):118-32. doi: 10.1016/j.jtos.2014.12.001. Epub 2015 Jan 15. PMID: 25881996.
Fox RI. Sjögren's syndrome. Lancet. 2005 Jul 23-29;366(9482):321-31. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66990-5. PMID: 16039337.
Furness S, Bryan G, McMillan R, Birchenough S, Worthington HV. Interventions for the management of dry mouth: non-pharmacological interventions. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Sep 5;2013(9):CD009603. doi: 10.1002/14651858.CD009603.pub3. PMID: 24006231; PMCID: PMC7100870.
Generali E, Costanzo A, Mainetti C, Selmi C. Cutaneous and Mucosal Manifestations of Sjögren's Syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Dec;53(3):357-370. doi: 10.1007/s12016-017-8639-y. PMID: 28871434.
Guo YF, Sun NN, Wu CB, Xue L, Zhou Q. Sialendoscopy-assisted treatment for chronic obstructive parotitis related to Sjogren syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2017 Mar;123(3):305-309. doi: 10.1016/j.oooo.2016.10.011. Epub 2016 Oct 15. PMID: 28049607.
Hagai A, Mohana A, Shalabi A, Adawi M, Porat Ben Amy D, Abu El Naaj I. Sialendoscopy enhances saliva production of parotid glands in primary Sjögren syndrome patients. Quintessence Int. 2023 Mar 17;54(3):234-240. doi: 10.3290/j.qi.b3609681. PMID: 36426719.
Harthan JS, Shorter E. Therapeutic uses of scleral contact lenses for ocular surface disease: patient selection and special considerations. Clin Optom (Auckl). 2018 Jul 11;10:65-74. doi: 10.2147/OPTO.S144357. PMID: 30319297; PMCID: PMC6181806.
Karagozoglu KH, Vissink A, Forouzanfar T, Brand HS, Maarse F, Jager DHJ. Sialendoscopy enhances salivary gland function in Sjögren's syndrome: a 6-month follow-up, randomised and controlled, single blind study. Ann Rheum Dis. 2018 Jul;77(7):1025-1031. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212672. Epub 2018 Feb 23. PMID: 29475854.
Karagozoglu KH, Vissink A, Forouzanfar T, de Visscher JGAM, Maarse F, Brand HS, van de Ven PM, Jager DHJ. Sialendoscopy increases saliva secretion and reduces xerostomia up to 60 weeks in Sjögren's syndrome patients: a randomized controlled study. Rheumatology (Oxford). 2021 Mar 2;60(3):1353-1363. doi: 10.1093/rheumatology/keaa284. PMID: 32949144; PMCID: PMC7937027.
Karagozoglu KH, Helder M, Bot J, Kamp O, Forouzanfar T, Brand HS, Cha S, Weisman G, Bartelink I, Vissink A, Jager DHJ. Intraoperative visualisation and treatment of salivary glands in Sjögren's syndrome by contrast-enhanced ultrasound sialendoscopy (CEUSS): protocol for a phase I single-centre, single-arm, exploratory study. BMJ Open. 2020 Sep 30;10(9):e033542. doi: 10.1136/bmjopen-2019-033542. PMID: 32998913; PMCID: PMC7528357.
Katayama I, Yokozeki H, Nishioka K. Impaired sweating as an exocrine manifestation in Sjögren's syndrome. Br J Dermatol. 1995 Nov;133(5):716-20. doi: 10.1111/j.1365-2133.1995.tb02744.x. PMID: 8555022.
Li J, Zhang X, Zheng Q, Zhu Y, Wang H, Ma H, Jhanji V, Chen W. Comparative Evaluation of Silicone Hydrogel Contact Lenses and Autologous Serum for Management of Sjögren Syndrome-Associated Dry Eye. Cornea. 2015 Sep;34(9):1072-8. doi: 10.1097/ICO.0000000000000515. PMID: 26147835.
Lin T, Gong L. Topical fluorometholone treatment for ocular dryness in patients with Sjögren syndrome: a randomized clinical trial in China. Medicine (Baltimore). 2015 Feb;94(7):e551. doi: 10.1097/MD.0000000000000551. PMID: 25700323; PMCID: PMC4554178.
Mariette X, Criswell LA. Primary Sjögren's Syndrome. N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):931-939. doi: 10.1056/NEJMcp1702514. PMID: 29514034.
Moscovici BK, Holzchuh R, Sakassegawa-Naves FE, Hoshino-Ruiz DR, Albers MB, Santo RM, Hida RY. Treatment of Sjögren's syndrome dry eye using 0.03% tacrolimus eye drop: Prospective double-blind randomized study. Cont Lens Anterior Eye. 2015 Oct;38(5):373-8. doi: 10.1016/j.clae.2015.04.004. Epub 2015 May 5. PMID: 25956572.
Navazesh M, Kumar SK; University of Southern California School of Dentistry. Measuring salivary flow: challenges and opportunities. J Am Dent Assoc. 2008 May;139 Suppl:35S-40S. doi: 10.14219/jada.archive.2008.0353. PMID: 18460678.
Noaiseh G, Baker JF, Vivino FB. Comparison of the discontinuation rates and side-effect profiles of pilocarpine and cevimeline for xerostomia in primary Sjögren's syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2014 Jul-Aug;32(4):575-7. Epub 2014 Jul 23. PMID: 25065774.
Olewicz-Gawlik A, Pola?ska A, Trzybulska D, Nowak-Gabryel M, B?ochowiak K, Koci?cki J, Sokalski J, ?aba R, Adamski Z, Da?czak-Pazdrowska A. Skin Barrier Function in Patients with Primary and Secondary Sjögren's Syndrome. Acta Dermatovenerol Croat. 2018 Jun;26(2):153-156. PMID: 29989872.
Pan Q, Angelina A, Marrone M, Stark WJ, Akpek EK. Autologous serum eye drops for dry eye. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Feb 28;2(2):CD009327. doi: 10.1002/14651858.CD009327.pub3. PMID: 28245347; PMCID: PMC5510593.
Price EJ, Baer AN. How to treat Sjögren's syndrome. Rheumatology (Oxford). 2021 Jun 18;60(6):2574-2587. doi: 10.1093/rheumatology/key363. PMID: 30770917.
Pucker AD, Ng SM, Nichols JJ. Over the counter (OTC) artificial teardrops for dry eye syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 23;2(2):CD009729. doi: 10.1002/14651858.CD009729.pub2. PMID: 26905373; PMCID: PMC5045033.
Purdie MJ, Carpenter MD, Noll JL, Stephens CL, Taylor YJ, Hammitt KM, Napenas JJ, Brennan MT. Patient satisfaction and impact of salivary flow rate on effectiveness of xerostomia products. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2023 Feb;135(2):236-241. doi: 10.1016/j.oooo.2022.08.017. Epub 2022 Sep 8. PMID: 36266177.
Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Stone JH, Sisó A, Bosch X. Treatment of primary Sjögren syndrome: a systematic review. JAMA. 2010 Jul 28;304(4):452-60. doi: 10.1001/jama.2010.1014. PMID: 20664046.
Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Bombardieri S, Bootsma H, De Vita S, Dörner T, Fisher BA, Gottenberg JE, Hernandez-Molina G, Kocher A, Kostov B, Kruize AA, Mandl T, Ng WF, Retamozo S, Seror R, Shoenfeld Y, Sisó-Almirall A, Tzioufas AG, Vitali C, Bowman S, Mariette X; EULAR-Sjögren Syndrome Task Force Group. EULAR recommendations for the management of Sjögren's syndrome with topical and systemic therapies. Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):3-18. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216114. Epub 2019 Oct 31. PMID: 31672775.
Rauz S, Koay SY, Foot B, Kaye SB, Figueiredo F, Burdon MA, Dancey E, Chandrasekar A, Lomas R. The Royal College of Ophthalmologists guidelines on serum eye drops for the treatment of severe ocular surface disease: full report. Eye (Lond). 2017 Nov 17. doi: 10.1038/eye.2017.209. Epub ahead of print. PMID: 29148532.
Roguedas AM, Youinou P, Lemasson G, Pennec YL, Misery L. Primary Gougerot-Sjögren syndrome: a dermatological approach. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006 Mar;20(3):243-7. doi: 10.1111/j.1468-3083.2006.01441.x. PMID: 16503880.
Sacchetti M, Mantelli F, Lambiase A, Mastropasqua A, Merlo D, Bonini S. Systematic review of randomised clinical trials on topical ciclosporin A for the treatment of dry eye disease. Br J Ophthalmol. 2014 Aug;98(8):1016-22. doi: 10.1136/bjophthalmol-2013-304072. Epub 2013 Dec 16. PMID: 24344232.
Schwartz LM, Woloshin S. A Clear-eyed View of Restasis and Chronic Dry Eye Disease. JAMA Intern Med. 2018 Feb 1;178(2):181-182. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.7904. PMID: 29297040.
Schein OD, Glynn RJ, Poggio EC, Seddon JM, Kenyon KR. The relative risk of ulcerative keratitis among users of daily-wear and extended-wear soft contact lenses. A case-control study. Microbial Keratitis Study Group. N Engl J Med. 1989 Sep 21;321(12):773-8. doi: 10.1056/NEJM198909213211201. PMID: 2671733.
Stapleton F, Keay L, Edwards K, Naduvilath T, Dart JK, Brian G, Holden BA. The incidence of contact lens-related microbial keratitis in Australia. Ophthalmology. 2008 Oct;115(10):1655-62. doi: 10.1016/j.ophtha.2008.04.002. Epub 2008 Jun 5. PMID: 18538404.
Stevenson D, Tauber J, Reis BL. Efficacy and safety of cyclosporin A ophthalmic emulsion in the treatment of moderate-to-severe dry eye disease: a dose-ranging, randomized trial. The Cyclosporin A Phase 2 Study Group. Ophthalmology. 2000 May;107(5):967-74. doi: 10.1016/s0161-6420(00)00035-x. PMID: 10811092.
Tauber J, Davitt WF, Bokosky JE, Nichols KK, Yerxa BR, Schaberg AE, LaVange LM, Mills-Wilson MC, Kellerman DJ. Double-masked, placebo-controlled safety and efficacy trial of diquafosol tetrasodium (INS365) ophthalmic solution for the treatment of dry eye. Cornea. 2004 Nov;23(8):784-92. doi: 10.1097/01.ico.0000133993.14768.a9. Erratum in: Cornea. 2007 May;26(4):514. PMID: 15502479.
van der Heijden EHM, Blokland SLM, Hillen MR, Lopes APP, van Vliet-Moret FM, Rosenberg AJWP, Janssen NG, Welsing PMJ, Iannizzotto V, Tao W, Pandit A, Barone F, Kruize AA, Radstake TRDJ, van Roon JAG. Leflunomide-hydroxychloroquine combination therapy in patients with primary Sjögren's syndrome (RepurpSS-I): a placebo-controlled, double-blinded, randomised clinical trial. Lancet Rheumatol. 2020 May;2(5):e260-e269. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30057-6. Epub 2020 Mar 26. PMID: 38273473.
van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Arents BWM. Emollients and moisturizers for eczema: abridged Cochrane systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol. 2017 Nov;177(5):1256-1271. doi: 10.1111/bjd.15602. Epub 2017 Oct 1. PMID: 28432721.
Villa A, Wolff A, Narayana N, Dawes C, Aframian DJ, Lynge Pedersen AM, Vissink A, Aliko A, Sia YW, Joshi RK, McGowan R, Jensen SB, Kerr AR, Ekström J, Proctor G. World Workshop on Oral Medicine VI: a systematic review of medication-induced salivary gland dysfunction. Oral Dis. 2016 Jul;22(5):365-82. doi: 10.1111/odi.12402. Epub 2016 Jan 20. PMID: 26602059.
Wolff A, Joshi RK, Ekström J, Aframian D, Pedersen AM, Proctor G, Narayana N, Villa A, Sia YW, Aliko A, McGowan R, Kerr AR, Jensen SB, Vissink A, Dawes C. A Guide to Medications Inducing Salivary Gland Dysfunction, Xerostomia, and Subjective Sialorrhea: A Systematic Review Sponsored by the World Workshop on Oral Medicine VI. Drugs R D. 2017 Mar;17(1):1-28. doi: 10.1007/s40268-016-0153-9. PMID: 27853957; PMCID: PMC5318321.
Qiu W, Liu Z, Ao M, Li X, Wang W. Punctal plugs versus artificial tears for treating primary Sjögren's syndrome with keratoconjunctivitis SICCA: a comparative observation of their effects on visual function. Rheumatol Int. 2013 Oct;33(10):2543-8. doi: 10.1007/s00296-013-2769-1. Epub 2013 May 7. PMID: 23649850.
Yamada H, Nakagawa Y, Wakamatsu E, Sumida T, Yamachika S, Nomura Y, Mishima K, Saito I. Efficacy prediction of cevimeline in patients with Sjögren's syndrome. Clin Rheumatol. 2007 Aug;26(8):1320-7. doi: 10.1007/s10067-006-0507-8. Epub 2007 Jan 13. PMID: 17221146.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-11-2024

Laatst geautoriseerd : 28-11-2024

Geplande herbeoordeling : 28-11-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Nederlandse Vereniging voor Mond- Kaak- en Aangezichtschirurgie
Nationale Vereniging Sjögrenpatiënten

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met de ziekte van Sjögren en ervaringsdeskundigen vanuit de patiëntenvereniging (NVSP).

Werkgroep

Drs. M. Smits (voorzitter), Reumatoloog, werkzaam in het Bernhoven ziekenhuis, NVR.
Prof. Dr. H. Bootsma, Reumatoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NVR.
Dr. J. L. G. Vosters, Reumatoloog, werkzaam in Meander Medisch Centrum, NVR.
Dr. S. L. M. Blokland, AIOS reumatologie, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVR.
Dr. L. van den Hoogen, AIOS reumatologie, werkzaam in Radboud UMC en Sint Maartenskliniek, NVR.
Dr. G. A. W. Bruyn, Reumatoloog, werkzaam in Reumakliniek Lelystad en Tergooi MC, NVR.
Dr. B. van den Bergh, MKA-chirurg, werkzaam in MKA Kennemer en Meer B.V. en Spaarne Gasthuis, NVMKA.
Prof. Dr. A. Vissink, MKA-chirurg, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NVMKA.
Dr. Z. Brkić, Internist-allergoloog/klinisch immunoloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NIV/NVvAKI.
Drs. M. Rietbergen, Oogarts, werkzaam in Medisch Centrum Leeuwarden, NOG.
Drs. M. Y. Visser – Noordegraaf, ervaringsdeskundige, NVSP.
A. M. Baert – Jansen, Ervaringsdeskundige, NVSP.

Klankbordgroep

Dr. M. Wintzen, Dermatoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVDV.
Dr. K. Mansour, Oogarts, werkzaam in Tjongerschans ziekenhuis Heerenveen, NOG.
Dr. D. H. J. Jager, Tandarts, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, KNMT
Prof. Dr. R. Geenen, Emeritus Hoogleraar, Universiteit Utrecht

Met ondersteuning van

Dr. A.N. Nguyen, Adviseur, Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
Drs. L. Niesink-Boerboom, Literatuurspecialist, Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Drs. M. Smits, voorzitter van de werkgroep	Reumatoloog	Geen	Geen	Geen actie vereist
Prof. Dr. H. Bootsma	Reumatoloog	Voorzitter stafconvent UMCG; Hoofd expertisecentrum van Sjögren; Afdelingshoofd; Hoogleraar.	Extern gefinancierd onderzoek; Hoofd researchlijn Sjögren; Vooraanstaande rol internationaal onderzoek ziekte van Sjögren; Medische Adviesraad: NVSP, Europese patiëntenvereniging ziekte van Sjögren, Sjögrens foundation (USA)	Restricties ten aanzien van besluitvorming rondom medicamenteuze behandeling van de ziekte van Sjögren
Dr. J. L. G. Vosters	Reumatoloog	Geen	Geen	Geen actie vereist
Dr. L. van den Hoogen	AIOS	Geen	Geen	Geen actie vereist
Dr. G. A. W. Bruyn	Reumatoloog	Directeur RUKL; Schrijver; Docent.	Ontvangt royalties van geschreven boeken (Sjögren and the Salivary Glands; Introduction to Musculoskeletal Ultrasound for the Rheumatologist).	Geen actie vereist
Dr. S. L. M. Blokland	AIOS Reumatologie	Secretaris landelijke ARCH werkgroep Sjögren	Medisch adviseur NVSP	Geen actie vereist
Dr. B. van den Bergh	MKA-chirurg	Secretaris MKA Kennemer en Meer B.V. Haarlem	Geen	Geen actie vereist
Prof. Dr. A. Vissink	MKA-chirurg	Betaald: - Lid Centraal Tuchtcollege voor de Gezondheidszorg - Lid Centraal Tuchtcollege voor de Gezondheidszorg van het Caraïbisch Gebied - Editor European Journal of Oral Sciences - Directeur Ter Stal Onroerengoed Niet betaald: - Associate editor Oral Diseases - Editorial board Journal of Clinical Medicine, Int J Environ Res Public Health, International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology, International Journal of Case Reports in Medicine, World Journal of Methodology, Journal of the Indian Society of Periodontology, Clinical and Experimental Rheumatology	Extern gefinancierd onderzoek.	Geen actie vereist
Dr. Z. Brkić	Internist-allergoloog / Klinisch Immunoloog	Voorzitter landelijke werkgroep Sjögren binnen ARCH (onbetaald) Speaker Fee Novartis, Jansen, AstraZeneca en Santen.	Geen	Geen betaalde presentaties te geven gedurende de richtlijnontwikkeling.
Drs. M. Rietbergen	AIOS Oogheelkunde, UMCG Groningen	Speaker fee Tramedico	Geen	Geen actie vereist
Drs. M. Y. Visser – Noordegraaf	Ervaringsdeskundige	Geen	Geen	Geen actie vereist
A. M. Baert – Jansen	Ervaringsdeskundige	Geen	Geen	Geen actie vereist

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door samenwerking met de Patiëntenfederatie Nederland. Hiertoe zullen de betrokken patiëntenverenigingen ook benaderd worden, zoals Reuma Nederland en de Nationale Vereniging Sjögren Patiënten.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Siccaklachten	Geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). Bij deze richtlijn is er sprake van een versnelde adaptatie van een internationale richtlijn naar de Nederlandse praktijk. Daarvoor zijn de stappen gevolgd conform het advies “Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk” (RK-17.07.07, bijlage bij adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Opgesteld door de adviescommissie richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Conform de verkorte adaptatieprocedure [RK-17.07.07 Advies Adapteren van internationale richtlijnen 24 juni 2017] vervalt de knelpuntenanalyse. Echter is er wel binnen de NVR en de commissie kwaliteit besproken of de uitgangsvragen in de internationale richtlijn: 1) aansluiten bij de knelpunten in de Nederlandse praktijk, 2) er nog knelpunten ontbreken die opgenomen moeten worden in de richtlijn en, 3) of er bepaalde uitgangsvragen een update behoeven. Deze vragen zullen ook worden gesteld aan de richtlijnwerkgroep.

Uitkomstmaten

Relevante uitkomstmaten werden overgenomen zoals geformuleerd in de internationale richtlijn.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Search and select’. Deze beschrijving en beoordeling zijn overgenomen van de internationale EULAR-richtlijn en waar nodig aangevuld met nieuwe studies die geselecteerd zijn bij het updaten van desbetreffende richtlijnmodules. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet een op een vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Richtlijnendatabase

Topicale en systemische behandeling van de ziekte van Sjögren