Werken met therapeutische doses radionucliden

Initiatief: NVNG Aantal modules: 9

Blootstelling van derden bij therapie met 89Sr

Uitgangsvraag

Zijn maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden na behandeling van een patiënt met 89Sr-dichloride redelijkerwijs noodzakelijk?

 

Indien de uitgangsvraag positief wordt beantwoord:

Welke maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden na behandeling van een patiënt met 89Sr-dichloride zijn redelijkerwijs noodzakelijk?

Aanbeveling

Uitgaande van het generieke, conservatieve model en een generiek scenario worden de blootstellingskaders zoals beschreven in de algemene inleiding op de richtlijn niet overschreden. Desondanks kan vanuit ALARA principe worden aanbevolen leefregels aan te houden. Op basis van bovenstaande overwegingen worden de volgende aanbevelingen gedaan:

 

In geval van het generieke scenario en het generieke biokinetisch model zijn maatregelen en/of leefregels ten behoeve van het beperken van externe of inwendige blootstelling aanbevolen. Onderbouw in afwijkende situaties op basis van berekening met de daarvoor bestemde rekentool welke maatregelen en/of leefregels benodigd zijn om te borgen dat dosisbeperkingen niet worden overschreden.

 

Geef de patiënt en indien van toepassing de verzorger mondelinge en schriftelijke instructies met betrekking tot stralingshygiëne ter beperking van blootstelling van derden. Daarin moet tenminste terugkomen dat gedurende drie dagen na toediening

  • De patiënt alert dient te zijn op (toilet)hygiëne:
    • indien mogelijk een eigen toilet reserveren
    • zittend gebruikmaken van het toilet
    • tweemaal doorspoelen na gebruik van het toilet
    • handen wassen na gebruik van het toilet
    • eventuele besmetting met lichaamsvloeistoffen en/of uitscheiding zelf opruimen
  • Medebewoners en gasten alert dienen te zijn op (toilet)hygiëne:
    • handen wassen na gebruik van het toilet
    • wegwerphandschoenen gebruiken bij schoonmaken van het toilet

Laat de eerste urinelozing met activiteit bij voorkeur plaatsvinden op de afdeling nucleaire geneeskunde. Vraag de patiënt de blaas te ledigen voor toediening.

 

Overweeg of het nodig is een vliegbrief mee te geven. De noodzaak hiervan hangt af van patiëntspecifieke gegevens zoals de activiteit, het toegediende radiofarmacon en het moment van reizen.

Om te bepalen of een vliegbrief noodzakelijk is kan gebruik gemaakt worden van de rekentool van de Nederlandse Commissie voor Stralingsdosimetrie (NCS):

 

Zwangerschap is een contra-indicatie voor deze therapie. Borstvoeding dient te worden gestaakt.

 

Geef de patiënt de instructie dat bij bezoek aan een zorgverlener binnen drie dagen na toediening moet worden aangegeven dat de patiënt therapie met radiofarmaca heeft ondergaan en dat de zorgverlener voor verdere informatie contact kan opnemen met de behandelend arts.

 

Bij overlijden binnen 299 dagen na therapie is maatwerk met betrekking tot stralingshygiënische aspecten benodigd. Wijs de patiënt en indien van toepassing de verzorger dienen erop dat mogelijk beperkingen met betrekking tot lijkbezorging zullen gelden.

Overwegingen

Biokinetisch model

Het RIVM-rapport [Kloosterman, 2020] behandelt therapie met 89Sr-dichloride niet. Op basis van de gevonden literatuur kan middels het model uit dat rapport de potentiële blootstelling voor derden worden berekend.

 

Uit literatuur blijkt dat tussen individuele patiënten grote verschillen in retentie van activiteit bestaan. Derhalve doet een generiek model over het algemeen geen recht aan de individuele situatie. Toegediende activiteit wordt renaal geklaard. Veel patiënten hebben een sterk gereduceerde nierfunctie. Geen van de geïncludeerde studies geeft een exacte beschrijving van de whole-body retentie van 89Sr.

 

Tabel 2: eigenschappen van 89Sr

hfoton(10) (µSv·h-1·GBq-1 op 1 m)

[Otto, 2016]

0

hfoton(0.07) (mSv·h-1·GBq-1 op 10 cm)

 [Otto, 2016]

0

hhuidbesmetting(0.07) (mSv·h-1·kBq-1·cm2)

[Petoussi, 1993]

1,59

DCCingestie (Sv·Bq-1)

[ICRP 119, 2012]

2,6·10-9

T1/2,fys (h)

[ICRP 119, 2012]

1212

Vrijstellingswaarde activiteitsconcentratie (kBq·kg-1)

[Bbs, 2018]

1·103

Vrijstellingswaarde activiteit (Bq)

[Bbs, 2018]

1·106

 

Tabel 3: gehanteerde parameters voor berekening van de potentiële blootstelling.

Therapie

T1/2,biol (h)

ftli

89Sr-dichloride

0,89

 

 F3

Figuur 3: biokinetisch model voor therapie met 89Sr-dichloride, op basis van fysisch verval (Tabel 3) ten behoeve van het bepalen van de externe blootstelling.

 

Externe blootstelling

Aangezien de verhouding tussen de dosisequivalenttempoconstante voor de huid h(0.07) en voor het lichaam h(10) kleiner is dan de verhouding tussen de dosisbeperking voor de huid en het lichaam wordt de effectieve dosis als beperkende factor beschouwd. In de zeer conservatieve aanname dat alleen fysisch verval plaatsvindt is de verwachte blootstelling << 1 mSv, in lijn met de bevindingen van Lam et al. [Lam, 2009].

 

Besmetting en ingestie

Vanwege de renale klaring kan huidbesmetting met een druppel urine voorkomen; bijvoorbeeld wanneer een druppel urine is gemorst op de toiletbril, of via de patiënt op een oppervlakte terecht is gekomen. Om de ordegrootte van de huiddosis te schatten, wordt de activiteit in een druppel geschat:

F1

met Adruppel de activiteit in een druppel, Vdruppel het volume van een druppel, VU urineproductie in een tijdsinterval en ΔA de activiteit die biologisch wordt geklaard in dat tijdsinterval. Bij een druppel van 50 µl, 1000 ml urineproductie in 24 uur en een biologische klaring van 30% van de toegediende activiteit in de eerste 24 uur na toediening (Figuur 2) bedraagt de activiteit in een druppel 27 kBq bij een toegediende activiteit van 150 MBq. Bij de dosisequivalenttempoconstante voor huidbesmetting van 1,59 mSv cm2 h-1 kBq-1 levert een huidbesmetting van 1 cm2 met 10% van de activiteit in de druppel urine persisterend op de huid een huiddosis van 4,3 mSv·h-1.

 

Indien de huidbesmetting onopgemerkt blijft, kan deze leiden tot ingestie. Ingestie van 10% van de activiteit in de hierboven beschreven druppel leidt tot een effectieve volgdosis van 7,2 µSv voor volwassenen.

 

Gezien de huiddosis van 4,3 mSv·h-1 zijn toilethygiënische maatregelen ter voorkoming van huidbesmettingen en reductie van de duur van de huidbesmetting essentieel. Daarbij kan gesteld worden dat de eerste mictie na toediening bij voorkeur op de afdeling nucleaire geneeskunde moet plaatsvindt, en dat de patiënt kort voor de toediening de blaas moet hebben geledigd. Omdat de potentiële blootstelling voor kinderen, verzorgers en derden ten gevolge van een besmetting snel afneemt met de tijd na toediening weegt de risicoreductie van een opname niet op tegen het ongemak voor de patiënt en extra voorzieningen die het ziekenhuis daarvoor moet treffen.

Op basis van het biokinetisch model kan gesteld worden dat 72 uur na toediening geen noemenswaardige biologische klaring meer plaatsvindt.

 

Zwangerschap wordt in de Procedure Guidelines van de NVNG aangemerkt als contra-indicatie voor deze therapie [Procedure Guidelines NVNG, 2017]. Ondanks dat excretie via borstvoeding niet wordt beschreven in de literatuur is de werkgroep van mening dat het geven van borstvoeding afgeraden dient te worden.

 

Overlijden

Bij gebrek aan wet- en regelgeving op stralingshygiënisch vlak met betrekking tot het omgaan met patiënten die overlijden na radionuclidentherapie wordt teruggevallen op de vrijstellings- en vrijgavewaarden zoals vastgelegd in het Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming [Bbs, 2018]. Bij toediening van 150 MBq 89Sr wordt de vrijstellingswaarde voor activiteitsconcentratie 56 dagen na toediening bereikt voor een patiënt van 70 kg conform het biokinetisch model. In geval van crematie wordt conservatief aangenomen dat alle activiteit in 2,5 kg as achterblijft [Siegersma, 2019], waardoor de vrijstellingswaarde voor activiteitsconcentratie wordt bereikt na 299 dagen. Bij overlijden binnen deze periode gelden mogelijk beperkingen met betrekking tot lijkbezorging en is maatwerk met betrekking tot stralingshygiënische aspecten benodigd.

Onderbouwing

In deze module wordt behandeld:

  • 89Sr-dichloride

 

89Sr-dichloride wordt toegediend bij patiënten in het kader van pijnpalliatie bij botmetastasen. Het 89Sr neemt de plaats in van calcium in botaanbouw en wordt zodoende ingebouwd in de afzetting van hydroxyapatiet ter plaatse van nieuwe botaanmaak. Verhoogde botaanmaak wordt juist gezien in sclerotische botmetastasen en dus zal daar een hoge concentratie van het radiofarmacon stapelen [Esser, 2016].

 

Na toediening van 89Sr kan een patiënt mogelijk derden blootstellen aan ioniserende straling. Deze module beschrijft de aard en omvang van die potentiële blootstelling, die aansluitend is aan de kaders die in de algemene inleiding van de richtlijn zijn beschreven. Op basis hiervan is gedefinieerd welke maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden na behandeling van een patiënt met 89Sr redelijkerwijs noodzakelijk zijn.

4 studies werden gevonden naar blootstelling van derden ten gevolge van therapie met 89Sr-dichloride. Wegens het ontbreken van vergelijkende of prognostische studies naar de gevolgen van de mate van blootstelling met 89Sr-dichloride en bijbehorende maatregelen is de literatuur beschrijvend weergegeven. Er is om diezelfde reden een aangepaste beoordeling van de bewijskracht uitgevoerd (zie Verantwoording).

 

Biokinetisch model

Er werden uit de gevonden literatuur 4 artikelen geselecteerd ten aanzien van het biokinetisch model van 89Sr-dichloride.

 

Bij de studie van Blake et al. werd de kinetiek van 89Sr-dichloride onderzocht bij 14 patiënten middels blood sampling, urine sampling en whole body retentie metingen. Er werd whole body 89Sr-dichloride retentie na 90 dagen gerapporteerd tussen de 11% en 88%. Voor de eerste 6 dagen was renale klaring de bepalende factor voor de whole body retentie. Er werd gerapporteerd dat de renale klaring bij 9 van de 14 patiënten sterk gereduceerd was [Blake, 1986].

 

Bij de studie van Li et al. werd de excretie en retentie van (verschillende isotopen van) strontium-dichloride onderzocht bij 13 gezonde Duitse vrijwilligers. Er werd een effectieve halveringstijd van strontium in plasma gerapporteerd van tussen de 0,04 uur en 4 uur, met een gemiddelde van 0,25 uur. In het artikel worden grafieken aangehaald waar de gemeten excretie van strontium via urine (na injectie) in verschillende studies worden vergeleken met (o.a.) ICRP 67, zie Figuur 1. In het artikel wordt tevens een grafiek aangehaald met daarin een verzameling van gemeten strontium whole body retentie waarden vergeleken met (o.a.) ICRP 67, zie Figuur 2 [Li, 2008].

 

F1

Figuur 1: Excretie van strontium via urine in dagen na injectie [Li, 2008]

 

F2

Figuur 2: Whole body retentie van Strontium na injectie [Li, 2008]

 

Bij een andere studie van Blake et al. werd de 89Sr-dichloride plasma klaring bij 39 patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom onderzocht. Er werd gerapporteerd dat de nierfunctie van deze patiëntengroep in veel gevallen fors gereduceerd is in vergelijking met een gezonde controlegroep. De gevonden plasmaklaring van 89Sr-dichloride varieerde sterk tussen patiënten afhankelijk van nierfunctie [Blake, 1989a].

 

Bij een andere studie van Blake et al. werd de klaring in bloed en excretie van 89Sr-dichloride (renaal en darmen) onderzocht middels telmetingen van samples bij een groep van 26 patiënten gedurende 18 maanden. Er werd gerapporteerd dat de fors gereduceerde renale functie in de patiëntengroep van grote invloed is op de renale klaring van 89Sr-dichloride in het bloed. Er werd een gemiddelde renale klaring gerapporteerd van 3,6 (0,1–11,5) l/dag en een gemiddelde klaring via de darmen van 2,0 (0,9 - 4,6) l/dag [Blake, 1989b].

 

Scenario’s

Er werden uit de gevonden literatuur geen artikelen geselecteerd ten aanzien van relevante blootstellingsscenario’s van 89Sr-dichloride.

 

Maatregelen

In het artikel van Lam et al. werd gevonden dat voor 89Sr-dichloride de blootstelling van een buitenstaander op 30 cm van de patiënt van de behandelde patiënt voor >99% werd bepaald door β-straling. Niet alle β-straling wordt dus geattenueerd in het lichaam van een patiënt. Bij een continu verblijf op 30 centimeter afstand van een patiënt die 150 MBq 89Sr toegediend heeft gekregen bedraagt de effectieve dosis 0,02 mSv. Als gesuggereerde maatregel wordt alleen het bewaren van afstand benoemd [Lam, 2009].

 

Zwangerschap wordt in de Procedure Guidelines van de NVNG aangemerkt als contra-indicatie voor deze therapie [Procedure Guidelines NVNG, 2017].

 

Fysische eigenschappen

89Sr vervalt onder uitzending van β--deeltje naar de stabiele isotoop 89Y en heeft een fysische halveringstijd van 50,5 dagen [ICRP 119, 2012]. De dosisequivalenttempoconstante voor huidbesmetting (hhuidbesmetting(0.07)) is ontleend aan Petoussi [Petoussi, 1993] en bedraagt 1,59 Sv·h-1·MBq-1·cm2. De dosisequivalenttempoconstanten voor fotonbijdrage lichaam (h(10)) en huid (h(0.07)) zijn ontleend aan Otto [Otto, 2016]. Deze bedragen respectievelijk 0 µSv·h-1·GBq-1 op 1 meter en 0 mSv·h-1 GBq-1 op 10 cm.

 

De dosisconversiecoëfficiënt voor ingestie van 89Sr bedraagt 2,6·10-9 Sv·Bq-1 voor een volwassen lid van de bevolking [ICRP 119, 2012].

 

De vrijstellingswaarden voor activiteitsconcentratie en totale activiteit bedragen 1 MBq·kg-1 en 1 MBq, respectievelijk [Bbs, 2018].

Voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag heeft de werkgroep gebruik gemaakt van het RIVM-rapport Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden. Dosisberekeningen als basisinformatie voor de herziening van maatregelen en leefregels [Kloosterman, 2020].

 

Daarnaast is er oriënterend literatuuronderzoek verricht in Pubmed, waarbij op 22 mei 2020 is gezocht middels 3 zoekopdrachten gericht op biologische modellen, scenario’s en maatregelen met relevante zoektermen in combinatie met 89Sr. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

 

De literatuurzoekacties leverden respectievelijk 87, 13 en 56 resultaten op. Studies zijn geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • betrekking op het juiste radiofarmacon
  • betrekking op mensen
  • betrekking op het hele lichaam
  • betrekking op blootstelling van derden
  • betrekking op beperkende maatregelen
  • in een bekende taal

 

In eerste instantie zijn voor biologische modellen, scenario’s en maatregelen bij 89Sr-dichloride 5, 1 en 0 studies voorgeselecteerd op basis van titel en abstract. Na raadpleging van de volledige tekst zijn hiervan 2 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en 4 artikelen definitief geselecteerd (zie verdeling in Tabel 1).

 

Tabel 1: verdeling van artikelen per radiofarmacon

 

89Sr-dichloride

Biologische modellen

4

Scenario’s

0

Maatregelen

0

 

Op basis van expert opinion is een additionele studie [Lam, 2009] geïncludeerd die aanvullende informatie bevatte maar niet in de initiële literatuurzoekopdracht naar voren kwam.

  1. Blake, 1986 Blake GM, Zivanovic MA, McEwan AJ, Ackery DM. Sr-89 therapy: strontium kinetics in disseminated carcinoma of the prostate. Eur J Nucl Med. 1986;12(9):447-54. https://doi.org/10.1007/BF00254749. PMID: 3102236.
  2. Blake, 1989a Blake GM, Wood JF, Wood PJ, Zivanovic MA, Lewington VJ. 89Sr therapy: strontium plasma clearance in disseminated prostatic carcinoma. Eur J Nucl Med. 1989;15(1):49-54. https://doi.org/10.1007/BF00253599. PMID: 2537216.
  3. Blake, 1989b Blake GM, Zivanovic MA, Lewington VJ. Measurements of the strontium plasma clearance rate in patients receiving 89Sr radionuclide therapy. Eur J Nucl Med. 1989;15(12):780-3. https://doi.org/10.1007/BF00255497. PMID: 2516486.
  4. Esser, 2016 Esser JP, et al ed., (2016). 89Sr Chloride. In: Procedure Guidelines Nuclear Medicine. Neer: 411-4
  5. ICRP 94, 2004 International Commission on Radiological Protection. Release of patients after therapy with unsealed radionuclides. Ann ICRP. 2004;34(2):v-vi, 1-79. https://doi.org/10.1016/j.icrp.2004.08.001. Erratum in: Ann ICRP. 2004;34(3-4):281. Erratum in: Ann ICRP. 2006;36(4):77. Erratum in: Ann ICRP. 2013 Aug;42(4):341. PMID: 15571759.
  6. ICRP 119, 2012 ICRP Publication 119. Compendium of Dose Coefficients based on ICRP Publication 60. Ann ICRP 2012;41 suppl 1:1-130. https://doi.org/10.1016/j.icrp.2012.06.038
  7. Kloosterman, 2020 Kloosterman A, van Dijk A, Boudewijns-Schoonderbeek L, et al. Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden. RIVM-briefrapport 2020-0113.
  8. Lam, 2009 Lam MG, Hoekstra A, de Klerk JM, van Rijk PP, Zonnenberg BA. Radiation safety considerations for the bone seeking radiopharmaceuticals. 89SrCl2, 186Re-HEDP and 153Sm-EDTMP. Nuklearmedizin. 2009;48(1):37-43.
  9. Li, 2008 Li WB, Höllriegl V, Roth P, Oeh U. Influence of human biokinetics of strontium on internal ingestion dose of 90Sr and absorbed dose of 89Sr to organs and metastases. Radiat Environ Biophys. 2008 Apr;47(2):225-39. https://doi.org/10.1007/s00411-007-0154-8. Epub 2008 Jan 19. PMID: 18204850.
  10. Otto, 2016 Otto T. Personal dose-equivalent conversion coefficients for 1252 radionuclides. Radiat Protect Dosim. 2016 Oct; 168(1):1-70
  11. Petoussi, 1993 Petoussi N, Zankl M, Ferhenbacher G, Drexler G. Dose distributions in the ICRU sphere for monoenergetic photons and electrons and for ca. 800 radionuclides. GSF – bericht 7/93. 1993
  12. Procedure Guidelines NVNG, 2017 Procedure Guidelines Nuclear Medicine. NVNG. Kloosterhof, 2017. ISBN: 978-90-78876-09-0
  13. Shultis, 2000 Shultis JK, Faw RE. Radiation Shielding. American Nuclear Society 2000.
  14. Siegersma, 2019 Siegersma D, et al. Potentiële stralingsbelasting na het overlijden van patiënten behandeld met radioactieve stoffen. RIVM Briefrapport 2019-0165.

Biological models

 

Type

Selection bias

Measurement bias

Confounding bias

Nr of patients

Quality

Blake, 1986

Observat

Palliation of metastatic bone disease + prostate cancer

Urine collection + WB-monitoring

Measurements based on 85Sr-tracer injected with 89Sr therapeutic dose

14

B2

Li, 2008

Observat

 

Healthy volunteers

Mass spectrometry

Measurements based on tracer doses of different isotopes

13 / meta

B1

Blake, 1989a

 

Observat

 

Prostate cancer and bone metastases

Urine collection

Measurements based on 85Sr-tracer injected with 89Sr therapeutic dose

39

B2

Blake, 1989b

Observat

 

Prostate cancer and bone metastases

Blood sample measurements

Measurements based on 85Sr-tracer injected with 89Sr therapeutic dose

26

B2

 

Scenarios

 

Type

Selection bias

Measurement bias

Confounding bias

Nr of patients

Quality

N/A

 

 

 

 

 

 

 

Counter measures

 

Type

Selection bias

Measurement bias

Confounding bias

Nr of patients

Quality

N/A

 

 

 

 

 

 

 

 

Exclusietabel

Biological models

 

 

Reason for exclusion

1

Papworth, 1984

Focuses on low term accumulation of very low amounts Strontium in the skeleton due to dietary and environmental influences

 

Scenario’s

 

 

Reason for exclusion

2

 ICRP 94, 2004

 

Too generic, no specific scenario’s for Sr-89

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 20-04-2021

Laatst geautoriseerd  : 20-04-2021

Deze module is opgesteld door de werkgroep herziening aanbevelingen ‘het werken met therapeutische doses radionucliden’, bestaande uit afgevaardigden vanuit de NVNG, NVKF, NVS en ANVS. Er is nauw contact onderhouden met het RIVM, dat gelijktijdig het rapport [Kloosterman, 2020] schreef.

 

De werkgroep beveelt aan in 2026 de inhoud van deze module te beoordelen, en te overwegen of revisie of herziening gewenst is.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica
  • Nederlandse Vereniging voor Stralingsbescherming
  • Nederlandse Commissie Stralingsdosimetrie

Doel en doelgroep

Doel

In 2005 werden de Aanbevelingen ‘Het werken met therapeutische doses radionucliden’ gepubliceerd. Deze aanbevelingen waren bedoeld als leidraad voor degenen die in de medische praktijk betrokken waren bij het werken met therapeutische doses radionucliden (met name bij 131I-therapieën). Het vormde onder andere de basis voor de normen voor ontslag van de patiënt en de leefregels die na ontslag aan de patiënt werden meegegeven met als doel de blootstelling van verzorgers en andere personen in de naaste omgeving van ontslagen patiënten zoveel als redelijkerwijs mogelijk te beperken. Heden ten dage is niet alleen het aantal behandelingen met radioactieve stoffen toegenomen maar worden naast 131I diverse andere radionucliden, zoals bijvoorbeeld 177Lu, veelvuldig voor therapie ingezet. Om ook voor de nieuwe therapieën goed onderbouwde ontslagnormen en leefregels te kunnen opstellen, heeft een werkgroep bestaande uit vertegenwoordigers van de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG), de Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica (NVKF) en Nederlandse Vereniging voor Stralingshygiëne (NVS) in nauwe samenwerking met vertegenwoordigers van de Autoriteit Nucleaire Veiligheid en Stralingsbescherming (ANVS) de aanbevelingen herzien.

 

Doelgroep
De richtlijn is bedoeld voor (medisch) specialisten uit de radiofarmacie, klinische fysica, nucleaire geneeskunde en radiochemie. Daarnaast is de richtlijn ook relevant voor verwijzers, i.e. internisten, oncologen, urologen, longartsen. Gegeven de expliciete positie van de ‘Aanbevelingen’ in de Kernenergiewet vergunning is deze richtlijn ook relevant voor de overheid en stralingsbeschermingsdeskundigen in medische centra.

Samenstelling werkgroep

Richtlijnwerkgroep

  • ir. S. Rijnsdorp (voorzitter) NVKF
  • Dr. D. Dickerscheid NVNG
  • Dr. B. Godthelp ANVS
  • Dr. T. van der Goot NVKF
  • Ing. D.W. Rook NVS
  • Drs. N.C .Veltman NVNG

Belangenverklaringen

Er zijn geen conflicterende belangen gemeld. De volledig ingevulde belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretriaat van de Nederlandse vereniging nucleaire geneeskunde.

Inbreng patiëntenperspectief

Gezien de zeer specialistische en technische aard van de uitgangsvragen is het perspectief van de patiënt op de aanbevelingen niet van toepassing.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

Bronnen

Voor medici die deze richtlijn lezen is het goed om stil te staan bij de verschillen tussen het domein waar deze richtlijn betrekking op heeft, blootstelling aan ioniserende straling van personen in de omgeving van de patiënt buiten het ziekenhuis, ten opzichte van het gebruikelijke klinisch domein van een medisch specialistische richtlijn. Dit verschil betekent dat de literatuur en de kennis die over stralingsblootstellingen en eventuele maatregelen te vinden is verschillen kent ten opzichte van de klinisch wetenschappelijke literatuur. Waar de klinisch wetenschappelijke literatuur vooral leunt op klinische trials gericht op de vergelijking tussen interventie en reguliere zorg is die opzet niet haalbaar in het domein van de stralingsblootstellingen op grond van medisch ethische bezwaren bij een dergelijke onderzoeksopzet met blootstelling aan ioniserende straling als interventie en het meten van de schadelijke effecten daarvan als uitkomstmaat. Voor klinische studies met patiënten waarbij de stralingsblootstelling een therapeutisch effect beoogt zijn wel klinische trials beschikbaar, maar daarmee begeeft de studie zich weer in het klinisch domein en bovendien gelden ook dan aanvullende aanbevelingen ten aanzien van de stralingsblootstelling van vrijwilligers ten opzichte van reguliere klinische therapeutische verrichtingen [Radiation Protection 97, 1998]. Deze richtlijn richt zich niet op aanbevelingen ten aanzien van de klinische toepassing van therapeutische radiofarmaca. Om die reden zal niet gezocht worden naar fase 3 klinische trials als meest richting gevende referentie, aangezien die alleen bestaan voor studies naar de therapeutische effectiviteit. Dat aspect van stralingsblootstellingen wordt gedekt door de betreffende klinische richtlijnen rondom een ziektebeeld waar het gebruik van therapeutische radiofarmaca hun toepassing hebben. Deze richtlijn richt zich op de veiligheid van de toepassing van radiofarmaca voor verzorgers en leden van de bevolking. Voor de omgeving dient de patiënt beschouwd te worden als een stralingsbron met een continu veranderende activiteit door fysisch verval, het biologisch gedrag van het radiofarmacon in de patiënt en uitscheiding. De relevante literatuur om die informatie beschikbaar te krijgen gaat over biodistributie, farmacokinetiek en farmacodynamiek. Dit betreft de fase 1 en 2 studies voor een radiofarmacon. Aangezien het biologisch gedrag gerelateerd is aan de chemische eigenschappen van een stof geldt dat dit biologisch gedrag niet specifiek voor radioactieve isotopen geldt, maar ook voor de stabiele natuurlijke isotopen van een zelfde stof. Een deel van de vereiste informatie bevindt zich dus buiten het klinisch domein. Vanwege bovenstaande is de gebruikelijke classificatietabel voor het graderen van de bewijskracht van gevonden literatuur uit de EBRO of GRADE methodologie niet toepasbaar. Wel is een alternatieve weging van bronnen gebruikt zoals hierna beschreven om in de geest van EBRO te blijven werken.

 

In belangrijke mate is de informatie waarmee bepaald kan worden wat de blootstelling van de omgeving is, gebaseerd op fysische eigenschappen van ioniserende straling, radioactieve stoffen en afscherming. Voor de afscherming die wordt veroorzaakt door het lichaam van de patiënt is in de berekeningen gekozen om als benadering van de werkelijkheid het menselijk lichaam opgebouwd te zien uit een laag water. De bedoelde grootheden zijn grotendeels bekende waarden waarvoor het toepassen van een graderingsschaal niet zinvol is. De beschrijving van de toegepaste zoektermen en de documentatie over inclusie en exclusie van literatuur inclusief het onderliggend argument zijn wel uitgevoerd.

 

De literatuursearches zijn uitgevoerd in Pubmed omdat via deze database, zowel geneeskundige literatuur als ook de fysische, biologische en biofysische literatuur beschikbaar is. Daarnaast is rekening gehouden met de kaders en normen van de wetgeving, meer specifiek de Kernenergiewet [KEW, 1963] en het Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming [Bbs, 2018]. Dit besluit is een uitwerking van de Europese Richtlijn 2013/59/Euratom van 5 december 2013 [Euratom, 2013]. In deze Europese Richtlijn staat de volgende overweging:

 

“(27) De besmetting van het milieu kan een bedreiging voor de menselijke gezondheid vormen. In de secundaire wetgeving van de Gemeenschap is die besmetting tot nog toe alleen beschouwd als blootstellingsroute voor de leden van de bevolking die rechtstreeks getroffen zijn door de lozing van radioactieve afvalstoffen in het milieu. Aangezien de staat waarin het milieu zich bevindt de menselijke gezondheid op de lange termijn kan beïnvloeden, is beleid vereist dat het milieu beschermt tegen de schadelijke gevolgen van ioniserende straling. Ten behoeve van de bescherming van de menselijke gezondheid op de lange termijn dient rekening te worden gehouden met milieucriteria die zijn gebaseerd op internationaal erkende wetenschappelijke gegevens (zoals gepubliceerd door de EC, de ICRP, de Wetenschappelijke Commissie van de Verenigde Naties inzake de gevolgen van atoomstraling, de Internationale Organisatie voor Atoomenergie (IAEA)).”

 

Ten aanzien van de blootstelling van het milieu waarnaar gerefereerd wordt zijn er in deze richtlijn geen specifieke berekeningen en aanbevelingen gedaan ten aanzien van het beschermen van het milieu voor blootstelling aan ioniserende straling. De reden daartoe is dat met het naleven van leefregels ter reductie van de blootstelling van derden vanzelf aan de huidige normering voor het milieu wordt voldaan. Als er naar bijvoorbeeld één behandeling met 177Lu-PSMA wordt gekeken, wordt er bij lozing van 100% van de toegediende activiteit niet meer dan 0,05 Reing geloosd door de patiënt thuis. Dit betekent dat dit zonder vergunning geloosd mag worden. Trends zullen wel in de gaten gehouden moeten worden, maar op dit moment is er geen toegevoegde waarde voor aparte aanbevelingen ten aanzien van het milieu.

 

In de overige paragrafen van de Europese Richtlijn worden de specifieke publicaties van bovenstaande organisaties, bron van de bedoelde “internationaal erkende wetenschappelijke gegevens”, meerdere malen aangehaald. De richtlijnwerkgroep heeft daarom deze passage geïnterpreteerd als generieke verwijzing naar de huidige (en mogelijk toekomstige) publicaties door genoemde organisaties die betrekking hebben op stralingsblootstelling van leden van de bevolking. Daarmee geeft de Europese Raad dus aan dat regelgeving binnen de lidstaten gebaseerd dient te zijn op de wetenschappelijke gegevens die geleverd worden via deze organisaties, waarbij 2013/59/Euratom zelf deze gegevens al (grotendeels) samengebracht heeft in een format voor implementatie tot wetgeving binnen de EU lidstaten. De relatie tussen Euratom en het IAEA is dat de aanbevelingen (Safety Standards) van het IAEA als basis gelden voor mogelijke wetgeving en daarom zullen worden geïmplementeerd via Euratom richtlijnen. IAEA baseert haar Safety Standards weer primair op de ICRP publicaties.

 

Om deze redenen zijn de dosisnormen, voor zover vermeld in deze publicaties, overgenomen in volgorde van meest directe relatie met geldende Nederlandse wetgeving: 1) KEW en Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming 2) Euratom 3) IAEA, en 4) ICRP. Voor de fysische en biologische eigenschappen zijn zoekopdrachten in Pubmed uitgevoerd. Vooral voor het vinden van gegevens over biologisch gedrag en maatregelen ter bescherming tegen straling zijn deze zoekopdrachten relevant, aangezien die maar beperkt of niet beschreven zijn in bovenstaande publicaties. Ook zijn er zoekopdrachten uitgevoerd voor de wel beschreven eigenschappen, maar dan beperkt tot de periode na de zoekdatum van de betreffende publicaties om te verifiëren dat er niet al nieuwe inzichten zijn ontstaan.

 

Bij het beoordelen van de kwaliteit van de literatuur die is gevonden middels zoekopdrachten in Pubmed, is onderscheid gemaakt tussen hoge kwaliteit en lage kwaliteit van het uitgevoerde onderzoek. Kenmerken die iets classificeren als hoge of lage kwaliteit zijn terug te zien in Tabel 1, waarbij voldoen aan ≥ 2 kenmerken beschouwd wordt als hoge kwaliteit.

 

Tabel 1: beoordelingscriteria voor de kwaliteit van gevonden literatuur

Kenmerk

Hoge kwaliteit

Lage kwaliteit

onderwerp

mensen

dieren

opzet

experimenteel

observationeel

methode

reproduceerbaar

niet reproduceerbaar

 

Omdat wet- en regelgeving vóór eigen wetenschappelijk inzicht van de professional in de stralingsbescherming gaat, is onderstaande volgordelijkheid aangehouden op basis van autoriteit van de gevonden gegevens met van boven naar beneden hogere waarde naar mindere waarde. De gradering van de gebruikte bronnen en daarmee de bewijskracht is conform Tabel 2. Hierbij geldt niet zozeer wetenschappelijke maar meer juridische bewijskracht.

 

Tabel 2: gradatie in kwaliteit van geïncludeerde bronnen

Bbs/KEW

A1

Richtlijn 2013/59/Euratom

A2

IAEA

A3

ICRP

A4

Pubmed hoge kwaliteit

B1

Pubmed lage kwaliteit

B2

 

Vragen voor zoekopdrachten

De aanbevelingen in deze richtlijn dienen gebaseerd te zijn op het mortaliteitsrisico en/of morbiditeitsrisico per toepassing van een radiofarmacon per scenario voor leden van de bevolking (anderen dan de patiënt zelf en de betrokken zorgprofessionals). Deze getallen zijn bekend voor de stralingsblootstelling uitgedrukt in Sv [ICRP 103, 2007]. Extra aandacht verdient de beoordeling van deze waarden tussen verschillende leeftijdsgroepen. Voor het bepalen van de blootstelling zijn gegevens nodig over:

A. de samenstelling van een radiofarmacon, inclusief contaminatie met moeder/dochter/zuster-isotopen
B. de hoeveelheid activiteit in de patiënt in de loop van de tijd I) voor de activiteit in de loop van de tijd hebben we het biologisch model van een radiofarmacon in de patiënt nodig (inclusief de contaminatie isotopen). II) de fysische halveringstijden
C. de afscherming van de straling door het lichaam van de patiënt
D. de afstanden tot de activiteit
E. tijdstip van blootstelling t.o.v. tijdstip van toediening en blootstellingsduur
F. omgevingsdosisequivalenttempoconstanten per radionuclide.
G. dosisconversieconstanten voor ingestie per radionuclide

 

Voor onderdelen D en E dienen de relevante scenario’s (zie hieronder) bekend te zijn.

 

De literatuurstudie beoogt bovenstaande gegevens boven tafel te krijgen. Gedeeltelijk is dat opzoeken van bekende fysische eigenschappen (fysische halveringstijden, massieke verzwakkingscoëfficiënten van water, omgevingsdosisequivalenttempoconstanten), te halen uit het scenario (tijdstip van blootstelling t.o.v. tijdstip van toediening, blootstellingsduur, afstanden tot de activiteit) en literatuurzoekopdrachten in de eerder beschreven bronnen (biologische modellen). De scenario’s zijn ontleend aan de RIVM-publicatie ‘Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden’ [Kloosterman, 2020], waarbij deze scenario’s zijn gebaseerd op SCP-studie ‘Alle ballen in de lucht: Tijdsbesteding in Nederland en de samenhang met kwaliteit van leven’ [Roeters, 2018].

Ook de inventarisatie van maatregelen waarmee de blootstelling kan worden verlaagd, is iets wat gebaat kan zijn bij een literatuurzoekopdracht. Deze maatregelen zijn niet radiofarmaconspecifiek. Aspecten die daarin dienen te worden meegenomen zijn maatregelen die zich richten op:

  • klaring via verschillende uitscheidingsroutes
  • inname via ingestie/inhalatie door derden
  • afscherming voor gamma-/beta-/alfa-straling
  • afstand tot de patiënt

 

De vragen voor de literatuurzoekopdrachten zullen per radiofarmacon worden uitgevoerd en zijn gericht op onderstaande 3 onderdelen:

  • biologische model
  • scenario’s
  • stralingsbeschermingsmaatregelen

 

Berekeningen 

Voor de te verrichten berekeningen conform de rekenmethode [Kloosterman, 2020] zijn fysische en dosimetrische parameters nodig die in de meeste gevallen tabulair gepubliceerd zijn. Primaire bron hierbij zijn de IAEA- en ICRP-publicaties. Bij het zoeken naar de vereiste waarden voor de benodigde rekenvariabelen bleek dat deze niet altijd terug te vinden waren voor alle in deze richtlijn behandelde radiofarmaca. Om die reden zijn ook andere bronnen gebruikt om de dataset compleet te krijgen. Hetzelfde gold voor de afschermingseigenschappen voor het materiaal water voor de verschillende fotonenergieën. Deze bronnen werden verkregen doordat ze al bekend waren bij een of meer van de leden van de werkgroep, op basis van opzoeken van de data safety sheets van radiofarmaca door fabrikanten en door generieke online searches middels Google.

Reeds bekend bij de leden of gevonden via bovenstaande methode zijn de volgende bronnen:

 

Ten aanzien van de berekeningen die zijn toegepast zij verwezen naar de Rekentool waar zowel de gebruikte bronnen als de rekenformules zijn gegeven. Ook de rekenkundige definitie van de transmissie van gammastraling door het lichaam van de patiënt (ftli) die in de Tabel met gehanteerde parameters voor de berekeningen wordt gegeven bij iedere module wordt daar toegelicht.

 

Maatregelen

Na het in kaart brengen van bovenstaande gegevens is de volgende stap het beoordelen welke factoren de meeste invloed hebben op reductie van de stralingsblootstelling. Hiertoe zijn berekeningen uitgevoerd, opgebouwd middels een blootstellingscenario gebaseerd op de SCP-tijdsbestedingsscenario’s [Roeters, 2018]. Deze werkwijze is ook toegepast in het rekenmodel dat is ontwikkeld door het RIVM voor het rapport ‘Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstellingen voor derden’ [Kloosterman, 2020]. De principes van dit RIVM-rekenmodel zijn overgenomen in de Rekentool die is ontwikkeld voor deze richtlijn. Rechtstreeks overnemen van het rekenmodel van het RIVM bleek niet mogelijk doordat daarin de transmissiefactor is ontleend

aan het programma Nucleonica waarover de richtlijnwerkgroep niet de beschikbaarheid had en dat ook gezien moet worden als ‘blackbox’. Dit tast de reproduceerbaarheid en mogelijkheid tot updaten van waarden op basis van nieuwe literatuur aan. In de Rekentool bij deze Richtlijn is daarom een berekende transmissiefactor gehanteerd. Door de scenario-gebaseerde berekeningen wordt inzichtelijk welke handelingen binnen dat scenario verantwoordelijk zijn voor het belangrijkste deel van de totale blootstelling. Hierdoor is optimale selectie van maatregelen ter reductie van de blootstelling mogelijk. In de aanbevelingen die zijn geformuleerd zijn de meest relevante en generieke maatregelen benoemd. Daarnaast is de Rekentool die is ontwikkeld voor deze berekeningen eveneens beschikbaar gesteld. Met deze rekenbladen kunnen in de dagelijkse praktijk meer specifieke scenario’s worden uitgewerkt evenals het effect van meer specifieke maatregelen. Op deze wijze kan er in de nucleair geneeskundige praktijk meer ‘Patient Tailored Medicine’ bedreven worden zonder dat dit leidt tot grotere gezondheidsrisico’s ten gevolge van stralingsblootstelling voor verzorgers en leden van de bevolking.

 

Rekenbladen

Ter ondersteuning van het gebruik van de rekenbladen is voorwaardelijke opmaak gebruikt die een signaalfunctie heeft ten aanzien van de mate van blootstelling totaal of voor een specifiek scenario. Hierbij is een kleurgradient gecreëerd die loopt van een gekozen minimale grenswaarde in de kleur geel naar een gekozen maximale grenswaarde in rood. Deze grenswaarden zijn deels gebaseerd op de in de inleiding genoemde normen voor blootstellingen [Radiation Protection 97, 1998]. Voor de goede orde zij vermeld dat de kleurencodes geen dwingend karakter hebben en alleen fungeren als signalering. Wel geldt dat de kleur rood bij de totale dosis aangeeft dat de normen voor blootstelling worden overschreden. De overige gekozen grenswaarden zijn, met uitzondering van de waarden voor een ‘Derde’, afgeleide waarden waarbij voor > 10% van de norm voor totale blootstelling is gekozen voor de kleur geel in Tabel 3. Voor een ‘Derde’ is 10% van de norm voor de totale dosis gelijk aan 0,03 mSv. Dat is dermate laag voor een totale blootstelling dat het weinig toevoegt om op die waarde een signalering te geven. Daarom is er door de richtlijnwerkgroep gekozen om die waarde op minimaal 0,1 mSv te laten. Voor de afzonderlijke handelingen in Tabel 4 is voor de kleur rood gekozen bij een waarde > 10% van de norm voor de totale blootstelling. De kleur geel geldt dan voor waarden > 1% van de norm voor de totale blootstelling. Uitzondering hierbij zijn de signaleringswaarden voor een ‘Derde’ aangezien dat gaat om anderen dan ‘familie en vrienden’ en er dus in de regel altijd slechts sprake is van een blootstelling via slechts 1 handeling. Daarom is de grenswaarde voor een handeling hetzelfde als voor de totale dosis aangezien de laatste op de eerste gebaseerd is.

 

Tabel 3: gekozen grenswaarden voor totale blootstelling

Kind

Verzorger < 60 jaar

Verzorger 60 jaar

Derde

 

≥ 0,1 mSv

≥ 0,3 mSv

≥ 1,5 mSv

≥ 0,1 mSv

≥ 1 mSv

≥ 3 mSv

≥ 15 mSv

≥ 0,3 mSv

 

Tabel 4: gekozen grenswaarden voor blootstelling per afzonderlijke handeling

Kind

Verzorger < 60 jaar

Verzorger 60 jaar

Derde

 

≥ 0,01 mSv

≥ 0,03 mSv

≥ 0,15 mSv

≥ 0,1 mSv

≥ 0,1 mSv

≥ 0,3 mSv

≥ 1,5 mSv

≥ 0,3 mSv

 

Radiation Protection 97 geeft geen grenswaarden voor de huiddosis. Om die toch vast te stellen is gekeken naar de relatie tussen de vastgestelde dosislimieten in het Bbs tussen leden van de bevolking en blootgestelde medewerkers. Daarbij gaat de dosislimiet voor de blootgestelde medewerker voor de totale dosis van 1 mSv naar 20 mSv ten opzichte van een lid van de bevolking (verhouding 1:20) en voor de huiddosis gaat deze van 50 mSv naar 500 mSv (verhouding 1:10), zie Bbs artikel 7.34.2 vs. 9.1.1 [Bbs, 2018]. Daarmee kan worden vastgesteld dat de correctiefactor van de dosislimiet voor de huiddosis gelijk is aan de helft van de correctiefactor voor de totale dosis. Voor de correctie van de dosislimiet voor de totale dosis bij een derde na een behandeling (0,3 mSv in plaats van 1 mSv) is de onderliggende ratio de herhaalkans per jaar op een blootstelling van een derde aan een patiënt die is behandeld met een radiofarmacon. Die herhaalkans is voor zowel de totale dosis als de huiddosis gelijk. Daarom is de correctiefactor (0,3) daarvoor aan elkaar gelijkgesteld. Daarmee worden de gehanteerde grenswaarden voor de huiddosis zoals gegeven in Tabel 5.

 

Tabel 5: gekozen grenswaarden voor huiddosis

Kind

Verzorger < 60 jaar

Verzorger 60 jaar

Derde

 

≥ 5 mSv

≥ 7,5 mSv

≥ 37,5 mSv

≥ 1,5 mSv

≥ 50 mSv

≥ 75 mSv

≥ 375 mSv

≥ 15 mSv

 

Deze kleurgradient heeft een signaalfunctie om aan te geven waar de meeste winst te halen is ten aanzien van het reduceren van blootstelling en via de kleurovergangen ook de oplopende wenselijkheid om in ieder geval te beoordelen of er maatregelen mogelijk zijn om de blootstelling te reduceren. Daarbij dient wel in alle gevallen de afweging gemaakt te worden of de winst voor leden van de bevolking opweegt tegen de overlast voor de patiënt. Ook hierbij geldt het principe van redelijkheid en de graduele aanpak zoals verwoord in Euratom 2013/59 [Euratom, 2013].

 

Literatuur

  • [Bbs, 2018] Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming. nr. IENM/BSK-2017/135624; Staatsblad nr. 404, 2017
  • [Euratom, 2013] Euratom/2013/59 van de Raad 2013. (2013 5 december).
  • [ICRP 103, 2007] Annex A of ICRP, 2007. The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP publication 103. Ann. ICRP 37 (2-4). 2007
  • [KEW, 1963] Kernenergiewet 1963. (1963 21 februari).
  • [Kloosterman, 2020] Kloosterman A, van Dijk A, Boudewijns-Schoonderbeek L, et al. Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden. RIVM-briefrapport 2020-0113.
  • [NCS, 2016] Human Exposure to Ionising Radiation for Clinical and Research Purposes NCS 26, mei 2016
  • [RP 97, 1998] European Commission, Directorate-General Environment, Nuclear Safety and Civil Protection. Radiation Protection following Iodine-131 therapy (exposures due to out-patients or discharged in-patients). 1998
  • [Roeters, 2018] Roeters, A., Alle ballen in de lucht: Tijdsbesteding in Nederland en de samenhang met kwaliteit van leven. SCP, 2018

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Therapie met 90Y