Blootstelling van derden bij therapie met 186Re en 188Re

Beoordeeld: 20-04-2021

Uitgangsvraag

Zijn maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden na behandeling van een patiënt met ¹⁸⁶Re / ¹⁸⁸Re redelijkerwijs noodzakelijk?

Indien de uitgangsvraag positief wordt beantwoord:

Welke maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden na behandeling van een patiënt met ¹⁸⁶Re / ¹⁸⁸Re zijn redelijkerwijs noodzakelijk?

Aanbeveling

Uitgaande van het generieke, conservatieve model en een generiek scenario worden de blootstellingskaders zoals beschreven in de algemene inleiding op de richtlijn niet overschreden. Desondanks kan vanuit ALARA principe worden aanbevolen leefregels aan te houden. Op basis van bovenstaande overwegingen worden de volgende aanbevelingen gedaan:

Aanbevelingen 186Re-sulfide

In geval van het generieke scenario en het generieke biokinetisch model wordt aangetoond dat er geen aanvullende maatregelen en/of leefregels ten behoeve van het beperken van externe of inwendige blootstelling vereist zijn. Onderbouw in afwijkende situaties op basis van berekening met de daarvoor bestemde rekentool welke maatregelen en/of leefregels benodigd zijn om te borgen dat dosisbeperkingen niet worden overschreden.

Zwangerschap is een contra-indicatie voor deze therapie. Borstvoeding dient te worden gestaakt.

Overweeg of het nodig is een vliegbrief mee te geven. De noodzaak hiervan hangt af van patiëntspecifieke gegevens zoals de activiteit, het toegediende radiofarmacon en het moment van reizen.

Om te bepalen of een vliegbrief noodzakelijk is kan gebruik gemaakt worden van de rekentool van de Nederlandse Commissie voor Stralingsdosimetrie (NCS):

https://radiationdosimetry.org/files/documents/0000048/315-indicatienoodzaakvliegbriefdiverseisotopen.xlsx

Bij overlijden binnen 25 dagen na therapie is maatwerk met betrekking tot stralingshygiënische aspecten benodigd. Wijs de patiënt en indien van toepassing de verzorger dienen erop dat mogelijk beperkingen met betrekking tot lijkbezorging zullen gelden.

Aanbevelingen *Re-HEDP

In geval van het generieke scenario en het generieke biokinetisch model zijn maatregelen en/of leefregels ten behoeve van het beperken van externe of inwendige blootstelling aanbevolen. Onderbouw in afwijkende situaties op basis van berekening met de daarvoor bestemde rekentool welke maatregelen en/of leefregels benodigd zijn om te borgen dat dosisbeperkingen niet worden overschreden.

Geef de patiënt en indien van toepassing de verzorger mondelinge en schriftelijke instructies met betrekking tot stralingshygiëne ter beperking van blootstelling van derden. Daarin moet tenminste terugkomen dat gedurende drie dagen na toediening

De patiënt alert dient te zijn op (toilet)hygiëne:
- indien mogelijk een eigen toilet reserveren
- zittend gebruikmaken van het toilet
- tweemaal doorspoelen na gebruik van het toilet
- handen wassen na gebruik van het toilet
- eventuele besmetting met lichaamsvloeistoffen en/of uitscheiding zelf opruimen
Medebewoners en gasten alert dienen te zijn op (toilet)hygiëne:
- handen wassen na gebruik van het toilet
- wegwerphandschoenen gebruiken bij schoonmaken van het toilet

Laat de eerste urinelozing met activiteit bij voorkeur plaatsvinden op de afdeling nucleaire geneeskunde. Vraag de patiënt de blaas te ledigen voor toediening.

Overweeg of het nodig is een vliegbrief mee te geven. De noodzaak hiervan hangt af van patiëntspecifieke gegevens zoals de activiteit, het toegediende radiofarmacon en het moment van reizen.

Om te bepalen of een vliegbrief noodzakelijk is kan gebruik gemaakt worden van de rekentool van de Nederlandse Commissie voor Stralingsdosimetrie (NCS):

https://radiationdosimetry.org/files/documents/0000048/315-indicatienoodzaakvliegbriefdiverseisotopen.xlsx

Zwangerschap is een contra-indicatie voor deze therapie. Borstvoeding dient te worden gestaakt.

Geef de patiënt de instructie dat bij bezoek aan een zorgverlener binnen drie dagen na toediening moet worden aangegeven dat de patiënt therapie met radiofarmaca heeft ondergaan en dat de zorgverlener voor verdere informatie contact kan opnemen met de behandelend arts.

Bij overlijden binnen 20 dagen na therapie met ¹⁸⁶Re-HEDP therapie of 8 dagen na therapie met ¹⁸⁸Re-HEDP is maatwerk met betrekking tot stralingshygiënische aspecten benodigd. Wijs de patiënt en indien van toepassing de verzorger dienen erop dat mogelijk beperkingen met betrekking tot lijkbezorging zullen gelden.

Overwegingen

Biokinetisch model 186Re-sulfide

De activiteit in lymfklieren, lever en milt, via de eerder genoemde lekkage uit het gewricht, kent naast fysisch verval ook biologisch verval. Biologische klaring bestaat niet voor de resterende activiteit in een gewricht. Om die reden zal de toch al lage waarde voor de verhouding tussen activiteit in het lichaam en intra-articulair alleen maar kleiner worden in de loop van de tijd. Ook is de afscherming rondom gewrichten minder dan bij activiteit in lymfklieren en veel minder dan bij activiteit in de lever en milt. Voor stralingsbeschermingsberekeningen geldt dan dat de extern meetbare straling het meest bepaald zal worden door de activiteit in het gewricht en het ook een veilige aanname is om de biologische klaring voor een gewricht te negeren.

Het omliggend weefsel rondom een gewricht is vooral waterhoudend (weke delen en kraakbeen). Op basis van de geometrische progressiebenadering formule [Shultis, 2000] voor het berekenen van de build-up, conversiecoëfficienten voor verschillende fotonenergieën en het vervalschema is de transmissie en build-up f_tli berekend, waarbij ook remstraling is geïncludeerd. In de berekening is aangenomen dat de patiënt een diameter van 30 centimeter heeft. De f_tli is dan zelfs > 1, wat maakt dat bij slechts enkele millimeters tot centimeters er dus geen relevante zelfabsorptie plaats vindt.

Om die reden wordt er voor de blootstellingsberekeningen uitgegaan van aanwezigheid van alle toegediende activiteit in een gewricht waarmee dat kan worden opgevat als een puntbron, en zonder zelfabsorptie. De tijdsactiviteitscurve wordt dan gelijkgesteld aan het fysisch verval.

Tabel 2: eigenschappen van ¹⁸⁶Re

h_foton(10) (µSv·h^-1·GBq^-1 op 1 m) [Otto, 2016]	4
h_foton(0.07) (mSv·h^-1·GBq^-1 op 10 cm) [Otto, 2016]	0,7
h_{huidbesmetting}(0.07) (mSv·h^-1·kBq^-1·cm²) [Petoussi, 1993]	1,64
DCC_ingestie (Sv·Bq^-1) [ICRP 119, 2012]	1,5·10^-9
T_1/2,fys (h) [ICRP 119, 2012]	90,6
Vrijstellingswaarde activiteitsconcentratie (kBq·kg^-1) [Bbs, 2018]	1·10³
Vrijstellingswaarde activiteit (Bq) [Bbs, 2018]	1·10⁶

Tabel 3: gehanteerde parameters voor berekening van de potentiële blootstelling.

Therapie	T_1/2,biol	Fractie	f_tli
¹⁸⁶Re-sulfide	∞	1	1,43

Figuur 1: biokinetisch model voor therapie met ¹⁸⁶Re-sulfide, op basis van fysisch verval (Tabel 3) ten behoeve van het bepalen van de externe blootstelling.

Biokinetisch model *Re-HEDP

Door inclusie van een late meting onderscheidt de studie van Graham et al. zich van de overige studies die een veel kortere follow-up kennen. Vanwege een bewijsvoering middels langere follow-up en een meer conservatieve benadering zal voor de blootstellingsberekeningen gebruik gemaakt worden van het model van Graham et al. [Graham, 1999]

Buffa et al. hebben resultaten grafisch gepresenteerd. Middels afstandsmetingen in de grafiek in het artikel zijn de volgende waarden gevonden (zie Tabel 4):

Tabel 4: biokinetisch model op basis van metingen aan de Figuur 3 van Buffa et al. [Buffa, 2003].

*¹⁸⁶Re-HEDP***	Fase 1	Fase 2	Fase 3
Halveringstijd (uur)	9,0	51,2	150,0
Periode (uur)	0 – 7	7 – 30	30 -

In vergelijking met het tweefasenmodel van Graham komen de halveringstijden van fase 1 en 3 van het model van Buffa het meest overeen met het tweefasenmodel. In Figuur 2 is dit tweefasenmodel eveneens weergegeven. De iets lagere klaring bij het tweefasenmodel van Graham kan verklaard worden door de afwezigheid van een fase 2 equivalent zoals bij Buffa, maar toch nog altijd zeer vergelijkbaar.

De gevonden retenties in overige studies (activiteit bot en weke delen bij elkaar opgeteld) correleren met de voorspelling op basis van het voorgestelde biokinetisch model.

Voor ¹⁸⁸Re-HEDP werden geen artikelen gevonden die het biokinetisch model beschrijven, maar aangezien het chemisch gedrag van de isotopen ¹⁸⁶Re en ¹⁸⁸Re identiek zijn en beide gelabeld zijn aan HEDP kunnen dezelfde eigenschappen worden verondersteld. Het biologische model van Graham et al. [Graham, 1999] zal gebruikt worden voor zowel ¹⁸⁶Re-HEDP als¹⁸⁸Re-HEDP.

De halveringstijd die Savio et al. bepalen [Savio, 2001] beschrijft een veel snellere renale klaring dan de T_1/2van ongeveer 24 uur bij de Klerk [de Klerk, 1992]. Ook hier geldt dat de retentie in het lichaam kan worden berekend middels 100% - urine excretie(%). De op deze manier gevonden retentie van 50% na 4,4 uur is eveneens uitgezet in Figuur 2 als een enkel punt.

In geval van HEDP gelabelde radiofarmaca geldt dat verspreiding in het lichaam plaatsvindt, voornamelijk in het skelet, wat maakt dat zelfafscherming door de patiënt een relevante factor betreft. Om die reden wordt het model onderschreven zoals gebruikt in het RIVM rapport Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden [Kloosterman, 2020] waarbij gekozen is voor een model met aanname van een puntbron centraal in de patiënt met een afstand tot de huid van 15 cm en zelfafscherming op basis van de eigenschappen van water.

Daar de toegediende activiteit door het hele lichaam verspreidt, wordt de ioniserende straling deels afgeschermd en vindt build-up plaats. Op basis van de geometrische progressiebenadering formule [Shultis, 2000] voor het berekenen van de build-up, conversiecoëfficienten voor verschillende fotonenergieën en het vervalschema is de transmissie en build-up f_tli berekend, waarbij ook remstraling is geïncludeerd. In de berekening is aangenomen dat de patiënt een diameter van 30 centimeter heeft.

Tabel 5: eigenschappen van ¹⁸⁸Re

h_foton(10) (µSv·h^-1·GBq^-1 op 1 m) [Otto, 2016]	10
h_foton(0.07) (mSv·h^-1·GBq^-1 op 10 cm) [Otto, 2016]	0,9
h_{huidbesmetting}(0.07) (mSv·h^-1·kBq^-1·cm²) [Petoussi, 1993]	1,78
DCC_ingestie (Sv·Bq^-1) [ICRP 119, 2012]	1,4·10^-9
T_1/2,fys (h) [ICRP 119, 2012]	17,0
Vrijstellingswaarde activiteitsconcentratie (kBq·kg^-1) [Bbs, 2018]	1·10²
Vrijstellingswaarde activiteit (Bq) [Bbs, 2018]	1·10⁵

Tabel 6: gehanteerde parameters voor berekening van de potentiële blootstelling.

Therapie	T_1/2,biol	Fractie	T_1/2,biol	Fractie	f_tli
¹⁸⁶Re-HEDP	3,9	0,543	139,7	0,457	1,43
¹⁸⁸Re-HEDP	3,9	0,543	139,7	0,457	1,26

Figuur 2. biokinetisch model voor therapie met *Re-HEDP, op basis van literatuur met betrekking tot ¹⁸⁶Re-HEDP (Tabel 6) ten behoeve van het bepalen van de externe blootstelling.

Externe blootstelling 186Re-sulfide

Aangezien de verhouding tussen de dosisequivalenttempoconstante voor de huid h(0.07) en voor het lichaam h(10) kleiner is dan de verhouding tussen de dosisbeperking voor de huid en het lichaam wordt de effectieve dosis als beperkende factor beschouwd.

De blootstellingscenario’s in het RIVM-rapport [Kloosterman, 2020] zijn gehanteerd als uitgangspunt bij het bepalen van de externe blootstelling. Bij toediening van 222 MBq ¹⁸⁶Re-sulfide bedraagt de conservatief berekende externe blootstelling minder dan 0,5 mSv voor verzorgers, kinderen of derden (zie Appendix F1) gedurende de eerste 21 dagen na ontslag en ontslag direct na toediening.

Externe blootstelling *Re-HEDP

De blootstellingscenario’s in het RIVM-rapport [Kloosterman, 2020] zijn gehanteerd als uitgangspunt bij het bepalen van de externe blootstelling. Bij toediening van 2 GBq ^*Re-HEDP bedraagt de conservatief berekende externe blootstelling minder dan 0,5 mSv voor verzorgers, kinderen of derden (Appendix F2 en F3) gedurende de eerste 21 dagen na toediening zonder leefregels. Deze bevinding is in lijn met het artikel van Lam et al. [Lam, 2009] waaruit kan worden geconcludeerd dat ondanks dat niet alle β-straling binnen de patiënt wordt geattenueerd de blootstelling ten gevolge van therapie met ¹⁸⁶Re-HEDP uitgedrukt in zowel huiddosis als effectieve dosis klein zijn in verhouding tot de geldende dosisnormen van 50 mSv voor de huiddosis en 1 mSv voor de effectieve dosis voor leden van de bevolking.

Besmetting en ingestie 186Re-sulfide

Er wordt vanuit gegaan dat de activiteit die lekt uit het behandelde gewricht renaal wordt geklaard.

Vanwege de renale klaring kan huidbesmetting met een druppel urine voorkomen; bijvoorbeeld wanneer een druppel urine is gemorst op de toiletbril, of via de patiënt op een oppervlakte terecht is gekomen. Om de ordegrootte van de huiddosis te schatten, wordt de activiteit in een druppel geschat:

met A_druppel de activiteit in een druppel, V_druppel het volume van een druppel, V_Uurineproductie in een tijdsinterval en ΔA de activiteit die biologisch wordt geklaard in dat tijdsinterval. Bij een druppel van 50 µl, 1000 ml urineproductie in 24 uur en een dagelijkse biologische klaring van 1% van de toegediende activiteit bedraagt de activiteit in een druppel de eerste dag na toediening 111 Bq. Bij de dosisequivalenttempoconstante voor huidbesmetting van 1,64 mSv·cm²·h^-1·kBq^-1 levert een huidbesmetting van 1 cm² met 10% van de activiteit in de druppel urine persisterend op de huid een huiddosis van 0,02 mSv·h^-1.

Indien de huidbesmetting onopgemerkt blijft, kan deze leiden tot ingestie. Ingestie van 10% van de activiteit in de hierboven beschreven druppel leidt tot een effectieve volgdosis van 0,02 µSv voor volwassenen.

Gezien het bovenstaande is een overschrijding van de dosisberperkingen bij huidbesmetting en inwendige besmetting niet realistisch.

Vanwege het feit dat zwangerschap en borstvoeding in de Procedure Guidelines van de NVNG als contra-indicaties worden vermeld voor radiosynoviorthese [Procedure Guidelines NVNG, 2017], wordt het afgeraden om deze therapie te geven bij zwangerschap of borstvoeding.

Besmetting en ingestie *Re-HEDP

met A_druppel de activiteit in een druppel, V_druppel het volume van een druppel, V_Uurineproductie in een tijdsinterval en ΔA de activiteit die biologisch wordt geklaard in dat tijdsinterval. Bij een druppel van 50 µl, 1000 ml urineproductie in 24 uur en een biologische klaring van 50% van de toegediende activiteit in de eerste 24 uur na toediening (Figuur 2) bedraagt de activiteit in een druppel 50 kBq bij een toegediende activiteit van 2000 MBq ¹⁸⁶Re-HEDP of ¹⁸⁸Re-HEDP.

Bij de dosisequivalenttempoconstante voor huidbesmetting van 1,64 mSv·cm²·h^-1·kBq^-1 voor ¹⁸⁶Re-HEDP levert een huidbesmetting van 1 cm² met 10% van de activiteit in de druppel urine persisterend op de huid een huiddosis van 8,2 mSv·h^-1.

Bij de dosisequivalenttempoconstante voor huidbesmetting van 1,78 mSv·cm²·h^-1·kBq^-1 voor ¹⁸⁸Re-HEDP levert een huidbesmetting van 1 cm² met 10% van de activiteit in de druppel urine persisterend op de huid een huiddosis van 8,9 mSv·h^-1.

Omdat de activiteit in het geval van de HEDP-gebonden radiofarmaca via de urine geklaard wordt, bestaat er een reële kans op een huidbesmetting. Gezien de huiddosistempo’s van 8,2 mSv·h^-1 en 8,9 mSv·h^-1 voor respectievelijk ¹⁸⁶Re -HEDP en ¹⁸⁸Re -HEDP zijn toilethygiënische maatregelen ter voorkoming van huidbesmettingen en reductie van de duur van de huidbesmetting essentieel. Op basis van de literatuur kan gesteld worden dat de biologische klaring met name gedurende de eerste 24 uur na toediening plaatsvindt. Om die reden kan gesteld worden dat de eerste mictie na toediening op de afdeling nucleaire geneeskunde moet plaatsvinden, en dat de patiënt kort voor de toediening de blaas moet hebben geledigd. Omdat de potentiële blootstelling voor derden ten gevolge van een besmetting snel afneemt met de tijd na toediening weegt de risicoreductie van een opname niet op tegen het ongemak voor de patiënt en extra voorzieningen die het ziekenhuis daarvoor moet treffen.

Op basis van het biokinetisch model kan gesteld worden dat 72 uur na toediening geen noemenswaardige biologische klaring meer plaatsvindt.

De werkgroep is van mening dat in de meeste gevallen met systemische behandeling het best gekozen kan worden om het geven van borstvoeding af te raden. Bij radiosynoviorthese is weliswaar te verwachten op grond van een aantal studies dat de lekkage uit het gewricht laag zijn, toch zijn er maar heel weinig specifieke studies gevonden die naar activiteit in borstvoeding hebben gekeken.

De casuïstiek voor ⁹⁰Y [Pigree, 2019] laat zien dat door het geven van borstvoeding een volgdosis in de ordegrootte van 1 mSv kan worden ontvangen na radiosynoviorthese. Vanwege deze bevinding en de contra-indicatie voor zwangerschap en het geven van borstvoeding in de Procedure Guidelines van de NVNG wordt aangeraden om borstvoeding te staken [Procedure Guidelines NVNG, 2017].

Vanwege het feit dat zwangerschap en borstvoeding in de Procedure Guidelines van de NVNG als contra-indicaties worden vermeld voor ¹⁸⁸Re-HEDP [Procedure Guidelines NVNG, 2017] en de biokinetiek van ¹⁸⁶Re-HEDP en ¹⁸⁸Re-HEDP vergelijkbaar worden geacht, wordt het afgeraden om deze therapie te geven bij zwangerschap of borstvoeding.

Overlijden

Bij gebrek aan wet- en regelgeving op stralingshygiënisch vlak met betrekking tot het omgaan met patiënten die overlijden kort na therapie met radiofarmaca wordt teruggevallen op de vrijstellings- en vrijgavewaarden voor de desbetreffende radionucliden zoals vastgelegd in het Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming [Bbs, 2018]. Bij toediening van 222 MBq ¹⁸⁶Re-sulfide ten behoeve van radiosynoviorthesis wordt de vrijstellingswaarde voor activiteitsconcentratie 7 dagen na toediening bereikt voor een patiënt van 70 kg conform het biokinetisch model. In geval van crematie wordt conservatief aangenomen dat alle activiteit in 2,5 kg as achterblijft [Siegersma, 2019], waardoor de vrijstellingswaarde voor activiteitsconcentratie wordt bereikt na 25 dagen.

Bij toediening van 2 GBq ¹⁸⁶Re-HEDP ten behoeve van behandeling van botmetastasen wordt de vrijstellingswaarde voor activiteitsconcentratie 9 dagen na toediening bereikt voor een patiënt van 70 kg conform het biokinetisch model. In geval van crematie wordt conservatief aangenomen dat alle activiteit in 2,5 kg as achterblijft [Siegersma, 2019], waardoor de vrijstellingswaarde voor activiteitsconcentratie wordt bereikt na 20 dagen.

Bij toediening van 2 GBq ¹⁸⁸Re-HEDP ten behoeve van behandeling van botmetastasen wordt de vrijstellingswaarde voor activiteitsconcentratie 5 dagen na toediening bereikt voor een patiënt van 70 kg conform het biokinetisch model. In geval van crematie wordt conservatief aangenomen dat alle activiteit in 2,5 kg as achterblijft [Siegersma, 2019], waardoor de vrijstellingswaarde voor activiteitsconcentratie wordt bereikt na 8 dagen.

Bij overlijden binnen deze periodes gelden mogelijk beperkingen met betrekking tot lijkbezorging en is maatwerk met betrekking tot stralingshygiënische aspecten benodigd.

Onderbouwing

Achtergrond

In deze module wordt behandeld:

¹⁸⁶Re-HEDP
¹⁸⁸Re-HEDP
¹⁸⁸Re-sulfide

¹⁸⁶Re / ¹⁸⁸Re wordt in verbinding met hydroxyethylideendifosfonaat (HEDP) toegediend bij patiënten in het kader van pijnpalliatie bij botmetastasen. Het HEDP wordt ingebouwd in de afzetting van hydroxyapatiet ter plaatse van nieuwe botaanmaak. Verhoogde botaanmaak wordt juist gezien in sclerotische botmetastasen en dus zal daar een hoge concentratie van het radiofarmacon stapelen [Denis-Bacelar, 2017].

Een andere toepassing van ¹⁸⁶Re is in verbinding met sulfide in het kader van radiosynoviorthesis. Deze vorm van therapie wordt toegepast bij persisterende synovitis, ondanks behandeling met corticosteroïden, bij synovitis villonodularis pigmentosa en bij recidiverende gewrichtsbloedingen bij patiënten met hemofilie. Het werkingsmechanisme berust op intra-articulaire injectie van radioactief gelabelde colloïdale deeltjes die door synoviocyten, macrofaag-achtige cellen, gefagocyteerd worden. Deze cellen liggen in de buitenste laag van het synoviale membraan waar door de afgegeven beta-straling water hydrolyse, productie van zuurstofradicalen en celapoptosis optreedt door de oxidatieve stress. Dit leidt tot necrose en vervolgens fibrose van het synoviale membraan, met daardoor een afname van de synoviale vochtproductie en klinisch afname van de ontstekingsklachten [Chojnowski, 2016].

Na toediening van ¹⁸⁶Re of ¹⁸⁸Re kunnen personen die zich bevinden in de nabijheid van een patiënt die hiermee is behandeld mogelijk worden blootgesteld aan ioniserende straling. Deze module beschrijft de aard en omvang van die potentiële blootstelling. Op basis hiervan is met inachtneming van de kaders die in de algemene inleiding van de richtlijn zijn beschreven gedefinieerd welke maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden na behandeling van een patiënt met ¹⁸⁶Re of ¹⁸⁸Re redelijkerwijs noodzakelijk zijn.

Samenvatting literatuur

Twee studies werden gevonden naar blootstelling van derden ten gevolge van therapie met ¹⁸⁶Re-sulfide, 5 voor ¹⁸⁶Re-HEDP en 1 voor ¹⁸⁸Re. Wegens het ontbreken van vergelijkende of prognostische studies naar de gevolgen van de mate van blootstelling met ¹⁸⁶Re-HEDP, ¹⁸⁶Re-sulfide en ¹⁸⁸Re-HEDP en bijbehorende maatregelen is de literatuur beschrijvend weergegeven. Er is om diezelfde reden een aangepaste beoordeling van de bewijskracht uitgevoerd (zie Verantwoording).

Biokinetisch model 186Re-sulfide

Bij de studie van Klet et al. werd een activiteitslekkage tot buiten het gewricht gevonden van 3,9% ± 7% corresponderend met 2,2 ± 4,1 MBq. Maximale lekkage was in deze studie 23,4% (13,6 MBq). Op basis van total body scintigrafie werd bij 8 van de 10 patiënten alleen activiteit in lymfklieren gevonden. Bij 1 patiënt werd ook activiteit in de lever gevonden en bij de patiënt met maximale lekkage ook in de milt [Klet, 2012].

Bij de studie van Turkmen et al. werd een gemiddelde activiteitslekkage gevonden in klieren van 0,2% ± 0,7% en 4,7% ± 2,8% in de lever. In klieren werd bij 10 van de 20 patiënten activiteit gevonden met een maximum van 2,9% bij 1 patiënt, maar 0,7% in alle overige gevallen. In de lever werd bij 3 van de 20 patiënten activiteit gevonden met een maximum van 7,6% [Turkmen, 2007].

Biokinetisch model 186Re-HEDP

Voor ¹⁸⁶Re-HEDP werd door Buffa et al. een biokinetisch model uitgewerkt met 3 fasen met verschillende halveringstijden en 3 startpunten voor iedere fase. Deze waarden werden bepaald bij 31 patiënten waarbij retentiemetingen werden verricht middels wholebody scintigrafische metingen. Er werden 7 metingen verricht op dag 1, 4 metingen op dag 2, 3 metingen op dag 3 en 2 metingen op dag 4 [Buffa, 2003]. De halveringstijden en begintijden per fase werden in dit artikel alleen visueel gepresenteerd.

In het artikel van Brenner et al. wordt geen modelmatige afleiding gemaakt van de data die is verkregen. Op basis van de retentie in bot en weke delen bij 11 patiënten die palliatief behandeld werden voor botmetastasen met 1295 MBq ¹⁸⁶Re-HDMP kon worden bepaald dat de whole-body retentie na 3 uur 63,1% en na 24 uur 34,6 % van de toegediende activiteit bedroeg [Brenner, 2001].

In het artikel van Graham et al. werden metingen gedaan ter bepaling van de targetdosis van botmetastasen versus orgaandosis van gezond beenmerg. Daartoe werd bloed retentie, plasma retentie, urine retentie, whole-body retentie en nier retentie bepaald. Vervolgens werd een generieke lichaamsretentie formule afgeleid met 2 fracties met eigen halveringstijden in de vorm van:

Hierbij zijn A₁ en A₂ fractionele activiteiten, waarbij geldt dat A₁ + A₂ = A(0), die via respectievelijk snelle klaring en langzame klaring uit het lichaam verdwijnen. T_1/2,1 en T_1/2,2 zijn de bijbehorende biologische halveringstijden. In dit kader is de lichaamsretentiemeting relevant voor het bepalen van de blootstelling van derden door de voorspelling van resterende activiteit in de patiënt over de tijd. Deze metingen zijn gebaseerd op basis van een countmeting middels ongecollimeerde gammacamera op 4,3 m van de patiënt na 4, 24, 48, 72 en 168 uur [Graham, 1999]. Omdat de beschreven metingen uitsluitend per patiënt werden gerapporteerd en geen gemiddelde is berekend voor de 4 variabelen uit bovenstaande vergelijking zijn deze alsnog berekend, met als gemiddelde waarden voor A₁ = 0,543 A₀, A₂ = 0,457 A₀, T_1/2,1 = 3,9 uur, T_1/2,2 = 131,7 uur.

Ten aanzien van excretie van ¹⁸⁶Re-HEDP via de urine werd in het artikel van de Klerk et al. de urineklaring gemeten in de eerste 72u met intervallen van 4u middels meten van activiteit in opgevangen urine. Hierbij vonden zij een gemiddelde totale fractie die via de nieren wordt geklaard van 69 ± 0,15%. Van deze totale renale klaring werd gemiddeld 71 ± 6% al in de eerste 24 uur geklaard, dus 49% per 24 uur [de Klerk, 1992]. Omdat er geen significante excretie van activiteit via andere routes bestaat kan de retentie op basis van deze data berekend worden via 100% - urine excretie(%).

Biokinetisch model 188Re-HEDP

Voor ¹⁸⁸Re-HEDP werd In het artikel van Savio et al. bij een groep van 16 personen urine excretie gemeten met intervallen in uren van 0-1, 1-2, 2-4, 4-6 en werd 24 uur excretie geschat. Voor 5 patiënten werd excretie gemeten met intervallen van 0-1, 1-2, 2-4, 4-6, 6-12, 12-18 en 18-24 uur. Voor deze laatste groep werd een gemiddelde T_1/2 van 4,4 uur ± 3,5 uur gevonden [Savio, 2001].

Scenario’s

Er werden in de literatuur geen artikelen gevonden die aanvullende informatie geven ten aanzien van relevante scenario’s. Als input voor deze gegevens wordt daarom vastgehouden aan de bevindingen in het eerder genoemde RIVM rapport [Kloosterman, 2020].

Maatregelen

Eén artikel werd gevonden ten aanzien van maatregelen.

In het artikel van Lam et al. werd gevonden dat voor ¹⁸⁶Re-HEDP op 30 cm van de patiënt de bijdrage van de blootstelling van een buitenstaander in de buurt van de behandelde patiënt voor 87% werd bepaald door β-straling. Niet alle β-straling wordt dus geattenueerd in het lichaam van een patiënt. Als gesuggereerde maatregel wordt alleen afstand bewaren benoemd [Lam, 2009].

Zwangerschap en borstvoeding worden in de Procedure Guidelines van de NVNG aangemerkt als contra-indicaties voor radiosynoviorthese [Procedure Guidelines NVNG, 2017].

Zwangerschap en borstvoeding worden in de Procedure Guidelines van de NVNG aangemerkt als contra-indicaties voor behandeling met ¹⁸⁸Re-HEDP [Procedure Guidelines NVNG, 2017].

Fysische eigenschappen

¹⁸⁶Re vervalt onder uitzending van een β^--deeltje naar de stabiele isotoop ¹⁸⁶Os (92,47%) en via electron capture naar ¹⁸⁶W (7,53%) en heeft een fysische halveringstijd van 90,64 uur [ICRP 119, 2012]. De dosisequivalenttempoconstante voor huidbesmetting (h_{huidbesmetting}(0.07)) is ontleend aan Petoussi [Petoussi, 1993]. De dosisequivalenttempoconstanten voor fotonbijdrage lichaam (h(10)) en huid (h(0.07)) zijn ontleend aan Otto [Otto, 2016]. Deze bedragen respectievelijk 1,64 mSv·h^-1·kBq^-1 cm^-2, 4 µSv·h^-1·GBq^-1 op 1 meter en 0,7 mSv·h^-1·GBq^-1 op 10 cm.

De dosisconversiecoëfficiënt voor ingestie van ¹⁸⁶Re bedraagt 1,5·10^-9 Sv·Bq^-1 voor een volwassen lid van de bevolking [ICRP 119, 2012].

De vrijstellingswaarden voor activiteitsconcentratie en totale activiteit bedragen 1 MBq·kg^-1 en 1 MBq, respectievelijk [Bbs, 2018].

¹⁸⁸Re vervalt onder uitzending van een β^--deeltje naar de stabiele isotoop ¹⁸⁸Os, waarbij 71,1% direct naar de grondtoestand vervalt, en heeft een fysische halveringstijd van 16,98 uur [ICRP 119, 2012]. De dosisequivalenttempoconstante voor huidbesmetting (h_{huidbesmetting}(0.07)) is ontleend aan Petoussi [Petoussi, 1993]. De dosisequivalenttempoconstanten voor fotonbijdrage lichaam (h(10)) en huid (h(0.07)) zijn ontleend aan Otto [Otto, 2016]. Deze bedragen respectievelijk 1,78 mSv·h^-1·kBq^-1·cm^-2, 10 µSv·h^-1·GBq^-1 op 1 meter en 0,9 mSv·h^-1·GBq^-1 op 10 cm.

De dosisconversiecoëfficiënt voor ingestie van ¹⁸⁸Re bedraagt 1,4·10^-9 Sv·Bq^-1 voor een volwassen lid van de bevolking [ICRP 119, 2012].

De vrijstellingswaarden voor activiteitsconcentratie en totale activiteit bedragen 0,1 MBq·kg^-1 en 0,1 MBq, respectievelijk [Bbs, 2018].

Zoeken en selecteren

Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag heeft de werkgroep gebruik gemaakt van het RIVM-rapport Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden. Dosisberekeningen als basisinformatie voor de herziening van maatregelen en leefregels [Kloosterman, 2020]. Hierin wordt behandeling met ¹⁸⁶Re en ¹⁸⁸Re echter niet beschreven. In lijn met de werkwijze van het RIVM zijn de dosisgegevens die gepubliceerd zijn in de Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming [Bbs, 2018] en Personal dose-equivalent conversion coefficients for 1252 radionuclides [Otto, 2016] als uitgangspunt genomen voor het beantwoorden van de uitgangsvraag.

Daarnaast is er oriënterend literatuuronderzoek verricht in Pubmed, waarbij op 23 januari 2020 is gezocht middels 3 zoekopdrachten gericht op biologische modellen, scenario’s en maatregelen met relevante zoektermen in combinatie met ¹⁸⁶Re en ¹⁸⁸Re. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

De literatuurzoekacties werden uitgevoerd met alleen de verschillende varianten van schrijfwijzen voor ¹⁸⁶Re en ¹⁸⁸Re. Dit leverde voor ¹⁸⁶Re respectievelijk 83, 2 en 23 en voor ¹⁸⁸Re respectievelijk 194, 23 en 17 resultaten op. Studies zijn geselecteerd op grond van voldoen aan alle van de volgende selectiecriteria:

betrekking op het juiste radiofarmacon
betrekking op mensen
betrekking op het hele lichaam
betrekking op blootstelling van derden
betrekking op beperkende maatregelen
aanwezige samenvatting
in een bekende taal

In eerste instantie zijn voor biologische modellen, scenario’s en maatregelen bij ¹⁸⁶Re 8, 0 en 3 studies voorgeselecteerd op basis van titel en abstract. Na raadpleging van de volledige tekst zijn hiervan 2, 0 en 2 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en zijn 6, 0 en 1 studies definitief geselecteerd. Hiervan zijn 2 specifiek voor radiosynoviorthesis en 5 specifiek voor ¹⁸⁶Re-HEDP (zie verdeling in Tabel 1).

Voor biologische modellen, scenario’s en maatregelen bij ¹⁸⁸Re zijn in eerste instantie 2, 0, 1 studies voorgeselecteerd op basis van titel en abstract. Na raadpleging van de volledige tekst zijn hiervan 1, 0 en 1 artikelen geëxcludeerd (zie exclusietabel) en is 1 studie definitief geselecteerd (zie verdeling in Tabel 1).

Tabel 1: verdeling van artikelen per radiofarmacon

	¹⁸⁶Re-sulfide	¹⁸⁶Re-HEDP	¹⁸⁸Re-HEDP
Biologische modellen	2	4	1
Scenario’s
Maatregelen		1

Referenties

Brenner, 2001 Brenner W, Kampen WU, Kampen AM, Henze E. Skeletal uptake and soft-tissue retention of 186Re-HEDP and 153Sm-EDTMP in patients with metastatic bone disease. J Nucl Med. 2001 Feb;42(2):230-6.
Buffa, 2003 Buffa FM, Flux GD, Guy MJ, O'Sullivan JM, McCready VR, Chittenden SJ, Dearnaley DP. A model-based method for the prediction of whole-body absorbed dose and bone marrow toxicity for 186Re-HEDP treatment of skeletal metastases from prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003 Aug;30(8):1114-24. Epub 2003 May 22.
Chojnowski, 2016 Chojnowski MM, Felis-Giemza A, Kobylecka M. Radionuclide synovectomy – essentials for rheumatologists. Reumatologia. 2016; 54(3): 108-16.
Denis-Bacelar, 2017 Denis-Bacelar AM, Chittenden SJ, Dearnaley DP, Divoli A, O’Sullivan JM, McCready VR, Johnson B, Du Y, Flux GD. Phase I/II trial of 186Re-HEDP in metastatic castration-resistant prostate cancer: post-hoc analysis of the impact of administered activity and dosimetry on survival. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017; 44(4): 620-9.
Graham, 1999 Graham MC, Scher HI, Liu GB, Yeh SD, Curley T, Daghighian F, Goldsmith SJ, Larson SM. Rhenium-186-labeled hydroxyethylidene diphosphonate dosimetry and dosing guidelines for the palliation of skeletal metastases from androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res. 1999 Jun;5(6):1307-18.
IAEA, 2009 IAEA Safety Reports Series No. 63. Release of patients after radionuclide therapy. Vienna 2009
ICRP 119, 2012 ICRP Publication 119. Compendium of Dose Coefficients based on ICRP Publication 60. Ann ICRP 2012;41 suppl 1:1-130. https://doi.org/10.1016/j.icrp.2012.06.038
de Klerk, 1992 de Klerk JM, van Dijk A, van het Schip AD, Zonnenberg BA, van Rijk PP. Pharmacokinetics of rhenium-186 after administration of rhenium-186-HEDP to patients with bone metastases. J Nucl Med. 1992 May;33(5):646-51.
Klett, 2012 Klett R, Schnurbus-Duhs A, Mödder G, Schmid E, Voth M. Biological dosimetry after radiosynoviorthesis with rhenium-186 sulphide and erbium-169 citrate. Nuklearmedizin. 2012;51(1):17-25.
Kloosterman, 2020 Kloosterman A, van Dijk A, Boudewijns-Schoonderbeek L, et al. Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden. RIVM-briefrapport 2020-0113.
Lam, 2009 Lam MG, Hoekstra A, de Klerk JM, van Rijk PP, Zonnenberg BA. Radiation safety considerations for the bone seeking radiopharmaceuticals. 89SrCl2, 186Re-HEDP and 153Sm-EDTMP. Nuklearmedizin. 2009;48(1):37-43.
Otto, 2016 Otto T. Personal dose-equivalent conversion coefficients for 1252 radionuclides. Radiation Protection Dosimetry. 2016 Oct; 168(1):1-70
Petoussi 1993 Petoussi N, Zankl M, Ferhenbacher G, Drexler G. Dose distributions in the ICRU sphere for monoenergetic photons and electrons and for ca. 800 radionuclides. GSF – bericht 7/93. 1993
Pigree, 2019 Pigrée G, Césini J, Cruet-Hennequart S, Peyronnet D, Vigne J, Marcelli C, Agostini D, Barbey P. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019 Jul;46(8):1591-1593. https://doi.org/10.1007/s00259-019-04335-2. Epub 2019 May 8. No abstract available. PMID: 31069455
Procedure Guidelines NVNG, 2017 Procedure Guidelines Nuclear Medicine. NVNG. Kloosterhof, 2017. ISBN: 978-90-78876-09-0
Savio, 2001 Savio E, Gaudiano J, Robles AM, Balter H, Paolino A, López A, Hermida JC, De Marco E, Martinez G, Osinaga E, Knapp FF Jr. Re-HEDP : pharmacokinetic characterization, clinical and dosimetric evaluation in osseous metastatic patients with two levels of radiopharmaceutical dose. BMC Nucl Med. 2001;1(1):2.
Shultis, 2000 Shultis JK, Faw RE. Radiation Shielding. American Nuclear Society 2000.
Siegersma, 2019 Siegersma D et al. Potentiële stralingsbelasting na het overlijden van patiënten behandeld met radioactieve stoffen. RIVM-briefrapport 2019-0165.
Turkmen, 2007 Turkmen C, Ozturk S, Unal SN, Zulfikar B, Taser O, Sanli Y, Cefle K, Kilicoglu O, Palanduz S, Ozel S. Monitoring the genotoxic effects of radiosynovectomy with Re-186 in paediatric age group undergoing therapy for haemophilic synovitis. Haemophilia. 2007 Jan;13(1):57-64.

Evidence tabellen

¹⁸⁶Re-Sulphide colloid

	Biological models
		Type	Selection bias	Measurement bias	Confounding bias	Nr of patients	Quality
1	Klett, 2012	Observat	Specific for wrist joints	Adequate method to establish activity leakage	45-58 MBq per joint under fluoroscopic guid-ance and also injection of 5mg triamcinolone hexacetonide. Immobilization for 3 days. Measurement after 3 days	10	B2
2	Turkmen, 2007	Observat	Specific for Hemophilic paediatric patients and RSO’s in elbow, shoulder and ankle	Adequate method to establish activity leakage	74-222MBq per joint under fluoroscopic or ultrasound guidance. Immobilization for 2 days. Triamcinolone or prednison co-injection is unknown. Measurement after 2h and 48h	20	B2

¹⁸⁶Re-HEDP

	Biological models
		Type	Selection bias	Measurement bias	Confounding bias	Nr of patients	Quality
1	Buffa, 2003	Observat	Specific for patients with bone metastases from prostate cancer	In majority of patients only anterior acquisition. Poisson noise ≤ 6%. Repeated imaging per timepoint. Retention based on 3 timepoints: 0h / 24h / 48h / 72h / 96h	2468-5497 MBq. 23 from dose escalation phase I trial and 8 from phase II trial with about 5000 MBq	31	B1
2	Brenner, 2001	Observat	Non-specific for patients with bone metastases from various cancers. Gender bias towards men.	Retention based on 3 timepoints: 3min / 3-4h / 24-72h.	1295 MBq.	29	B2
3	Graham, 1999	Observat	Specific for patients with at least 4 bone metastases from prostate cancer	Retention based on Whole Body Clearance determined by uncollimated camera counting at 4,3m on timepoints: 4h / 24h / 48 / 72h / 168h. Also renal excretion by collecting urine at intervals of 3-12h up to 72h after injection. No mean of the group were calculated	1251-4336 MBq	27	B1
4	de Klerk, 1992	Observat	Specific for patients with breast- and prostate cancer	Total urine collected during 72h at intervals of 4h including physical decay correction	13p 1262 +/- 63 MBq 3p 1828 +/- 40 MBq 1p 2353 MBq	11 patients / 17 treatments	B2

¹⁸⁸Re-HEDP

	Biological models
		Type	Selection bias	Measurement bias	Confounding bias	Nr of patients	Quality
1	Savio, 2001	Observat	Patients with bone metastases from varying cancers.	5p for 24h, 16p for 6h. Urine was collected by catheterization. Urine activity measurement based on 20 ml samples within a dose calibrator including physical decay correction.	1,3 – 2,2 GBq.	21 patients	B2

¹⁸⁶Re-Sulphide colloid

	Counter measures
		Type	Selection bias	Measurement bias	Confounding bias	Nr of patients	Quality
1	Lam, 2009	Experim	7 prostate cancer and 3 breast cancer	A conversion factor of 0,8 was used to convert ambient equivalent dose to effective dose.		10	B1

Exclusietabellen

¹⁸⁶Re

Biological models

		Reason for exclusion
1	Grmek, 2007	Article centers on radiation dose to the patient. However, this is calculated partly by the amount of activity leakage from the treated joint. That part is relevant. However, activity seen in lympnodes was subtracted from the WBC measurements. Only total disintegrations in these lymphnodes is provi-ded. Therefore no calcalus of the leakage from the RSO joint can be made
2	Manil, 2001	Article describes both scoring dicentrics in lymphocyte as a measure for biological dosimetry as well as blood sample counts and scintigraphy data. However, wholebody scintigraphic measurements were based on imaging the injection site and the lymph nodes chains. From these the percentage of leakage cannot be established because of ignoring the significant amount of activity in the spleen and liver in case of leakage.

Counter measures

		Reason for exclusion
1	Turner, 2012	General review without relevant specific information.
2	Dolezal, 2008	Article is focused on establishing efficacy of counter measures in an University Hospital in the Czech Republic. Counter measures used are described, but are specific for a clinical setting and also for activities not seen in an outpatient setting. Therefor not usable.

¹⁸⁸Re

Biological models

		Reason for exclusion
1	Lam, 2009	Article is a phase I dose escalation study. One of the parameters established is urinary excretion in the first 8h measured as total activity 0-4h and 4-8h. Only the total excretion after 8h were reported 9 patients total. The use of physical decay corrections is not mentioned and remains therefore unclear

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 20-04-2021

Laatst geautoriseerd : 20-04-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Deze module is opgesteld door de werkgroep herziening aanbevelingen ‘het werken met therapeutische doses radionucliden’, bestaande uit afgevaardigden vanuit de NVNG, NVKF, NVS en ANVS. Er is nauw contact onderhouden met het RIVM, dat gelijktijdig het rapport [Kloosterman, 2020] schreef.

De werkgroep beveelt aan in 2026 de inhoud van deze module te beoordelen, en te overwegen of revisie of herziening gewenst is.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica
Nederlandse Vereniging voor Stralingsbescherming
Nederlandse Commissie Stralingsdosimetrie

Doel en doelgroep

Doel

In 2005 werden de Aanbevelingen ‘Het werken met therapeutische doses radionucliden’ gepubliceerd. Deze aanbevelingen waren bedoeld als leidraad voor degenen die in de medische praktijk betrokken waren bij het werken met therapeutische doses radionucliden (met name bij ¹³¹I-therapieën). Het vormde onder andere de basis voor de normen voor ontslag van de patiënt en de leefregels die na ontslag aan de patiënt werden meegegeven met als doel de blootstelling van verzorgers en andere personen in de naaste omgeving van ontslagen patiënten zoveel als redelijkerwijs mogelijk te beperken. Heden ten dage is niet alleen het aantal behandelingen met radioactieve stoffen toegenomen maar worden naast ¹³¹I diverse andere radionucliden, zoals bijvoorbeeld ¹⁷⁷Lu, veelvuldig voor therapie ingezet. Om ook voor de nieuwe therapieën goed onderbouwde ontslagnormen en leefregels te kunnen opstellen, heeft een werkgroep bestaande uit vertegenwoordigers van de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG), de Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica (NVKF) en Nederlandse Vereniging voor Stralingshygiëne (NVS) in nauwe samenwerking met vertegenwoordigers van de Autoriteit Nucleaire Veiligheid en Stralingsbescherming (ANVS) de aanbevelingen herzien.

Doelgroep
De richtlijn is bedoeld voor (medisch) specialisten uit de radiofarmacie, klinische fysica, nucleaire geneeskunde en radiochemie. Daarnaast is de richtlijn ook relevant voor verwijzers, i.e. internisten, oncologen, urologen, longartsen. Gegeven de expliciete positie van de ‘Aanbevelingen’ in de Kernenergiewet vergunning is deze richtlijn ook relevant voor de overheid en stralingsbeschermingsdeskundigen in medische centra.

Samenstelling werkgroep

Richtlijnwerkgroep

ir. S. Rijnsdorp (voorzitter) NVKF
Dr. D. Dieckens NVNG
Dr. B. Godthelp ANVS
Dr. T. van der Goot NVKF
Ing. D.W. Rook NVS
Drs. N.C .Veltman NVNG

Belangenverklaringen

Er zijn geen conflicterende belangen gemeld. De volledig ingevulde belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretriaat van de Nederlandse vereniging nucleaire geneeskunde.

Inbreng patiëntenperspectief

Gezien de zeer specialistische en technische aard van de uitgangsvragen is het perspectief van de patiënt op de aanbevelingen niet van toepassing.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

Bronnen

Voor medici die deze richtlijn lezen is het goed om stil te staan bij de verschillen tussen het domein waar deze richtlijn betrekking op heeft, blootstelling aan ioniserende straling van personen in de omgeving van de patiënt buiten het ziekenhuis, ten opzichte van het gebruikelijke klinisch domein van een medisch specialistische richtlijn. Dit verschil betekent dat de literatuur en de kennis die over stralingsblootstellingen en eventuele maatregelen te vinden is verschillen kent ten opzichte van de klinisch wetenschappelijke literatuur. Waar de klinisch wetenschappelijke literatuur vooral leunt op klinische trials gericht op de vergelijking tussen interventie en reguliere zorg is die opzet niet haalbaar in het domein van de stralingsblootstellingen op grond van medisch ethische bezwaren bij een dergelijke onderzoeksopzet met blootstelling aan ioniserende straling als interventie en het meten van de schadelijke effecten daarvan als uitkomstmaat. Voor klinische studies met patiënten waarbij de stralingsblootstelling een therapeutisch effect beoogt zijn wel klinische trials beschikbaar, maar daarmee begeeft de studie zich weer in het klinisch domein en bovendien gelden ook dan aanvullende aanbevelingen ten aanzien van de stralingsblootstelling van vrijwilligers ten opzichte van reguliere klinische therapeutische verrichtingen [Radiation Protection 97, 1998]. Deze richtlijn richt zich niet op aanbevelingen ten aanzien van de klinische toepassing van therapeutische radiofarmaca. Om die reden zal niet gezocht worden naar fase 3 klinische trials als meest richting gevende referentie, aangezien die alleen bestaan voor studies naar de therapeutische effectiviteit. Dat aspect van stralingsblootstellingen wordt gedekt door de betreffende klinische richtlijnen rondom een ziektebeeld waar het gebruik van therapeutische radiofarmaca hun toepassing hebben. Deze richtlijn richt zich op de veiligheid van de toepassing van radiofarmaca voor verzorgers en leden van de bevolking. Voor de omgeving dient de patiënt beschouwd te worden als een stralingsbron met een continu veranderende activiteit door fysisch verval, het biologisch gedrag van het radiofarmacon in de patiënt en uitscheiding. De relevante literatuur om die informatie beschikbaar te krijgen gaat over biodistributie, farmacokinetiek en farmacodynamiek. Dit betreft de fase 1 en 2 studies voor een radiofarmacon. Aangezien het biologisch gedrag gerelateerd is aan de chemische eigenschappen van een stof geldt dat dit biologisch gedrag niet specifiek voor radioactieve isotopen geldt, maar ook voor de stabiele natuurlijke isotopen van een zelfde stof. Een deel van de vereiste informatie bevindt zich dus buiten het klinisch domein. Vanwege bovenstaande is de gebruikelijke classificatietabel voor het graderen van de bewijskracht van gevonden literatuur uit de EBRO of GRADE methodologie niet toepasbaar. Wel is een alternatieve weging van bronnen gebruikt zoals hierna beschreven om in de geest van EBRO te blijven werken.

In belangrijke mate is de informatie waarmee bepaald kan worden wat de blootstelling van de omgeving is, gebaseerd op fysische eigenschappen van ioniserende straling, radioactieve stoffen en afscherming. Voor de afscherming die wordt veroorzaakt door het lichaam van de patiënt is in de berekeningen gekozen om als benadering van de werkelijkheid het menselijk lichaam opgebouwd te zien uit een laag water. De bedoelde grootheden zijn grotendeels bekende waarden waarvoor het toepassen van een graderingsschaal niet zinvol is. De beschrijving van de toegepaste zoektermen en de documentatie over inclusie en exclusie van literatuur inclusief het onderliggend argument zijn wel uitgevoerd.

De literatuursearches zijn uitgevoerd in Pubmed omdat via deze database, zowel geneeskundige literatuur als ook de fysische, biologische en biofysische literatuur beschikbaar is. Daarnaast is rekening gehouden met de kaders en normen van de wetgeving, meer specifiek de Kernenergiewet [KEW, 1963] en het Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming [Bbs, 2018]. Dit besluit is een uitwerking van de Europese Richtlijn 2013/59/Euratom van 5 december 2013 [Euratom, 2013]. In deze Europese Richtlijn staat de volgende overweging:

“(27) De besmetting van het milieu kan een bedreiging voor de menselijke gezondheid vormen. In de secundaire wetgeving van de Gemeenschap is die besmetting tot nog toe alleen beschouwd als blootstellingsroute voor de leden van de bevolking die rechtstreeks getroffen zijn door de lozing van radioactieve afvalstoffen in het milieu. Aangezien de staat waarin het milieu zich bevindt de menselijke gezondheid op de lange termijn kan beïnvloeden, is beleid vereist dat het milieu beschermt tegen de schadelijke gevolgen van ioniserende straling. Ten behoeve van de bescherming van de menselijke gezondheid op de lange termijn dient rekening te worden gehouden met milieucriteria die zijn gebaseerd op internationaal erkende wetenschappelijke gegevens (zoals gepubliceerd door de EC, de ICRP, de Wetenschappelijke Commissie van de Verenigde Naties inzake de gevolgen van atoomstraling, de Internationale Organisatie voor Atoomenergie (IAEA)).”

Ten aanzien van de blootstelling van het milieu waarnaar gerefereerd wordt zijn er in deze richtlijn geen specifieke berekeningen en aanbevelingen gedaan ten aanzien van het beschermen van het milieu voor blootstelling aan ioniserende straling. De reden daartoe is dat met het naleven van leefregels ter reductie van de blootstelling van derden vanzelf aan de huidige normering voor het milieu wordt voldaan. Als er naar bijvoorbeeld één behandeling met ¹⁷⁷Lu-PSMA wordt gekeken, wordt er bij lozing van 100% van de toegediende activiteit niet meer dan 0,05 Re_ing geloosd door de patiënt thuis. Dit betekent dat dit zonder vergunning geloosd mag worden. Trends zullen wel in de gaten gehouden moeten worden, maar op dit moment is er geen toegevoegde waarde voor aparte aanbevelingen ten aanzien van het milieu.

In de overige paragrafen van de Europese Richtlijn worden de specifieke publicaties van bovenstaande organisaties, bron van de bedoelde “internationaal erkende wetenschappelijke gegevens”, meerdere malen aangehaald. De richtlijnwerkgroep heeft daarom deze passage geïnterpreteerd als generieke verwijzing naar de huidige (en mogelijk toekomstige) publicaties door genoemde organisaties die betrekking hebben op stralingsblootstelling van leden van de bevolking. Daarmee geeft de Europese Raad dus aan dat regelgeving binnen de lidstaten gebaseerd dient te zijn op de wetenschappelijke gegevens die geleverd worden via deze organisaties, waarbij 2013/59/Euratom zelf deze gegevens al (grotendeels) samengebracht heeft in een format voor implementatie tot wetgeving binnen de EU lidstaten. De relatie tussen Euratom en het IAEA is dat de aanbevelingen (Safety Standards) van het IAEA als basis gelden voor mogelijke wetgeving en daarom zullen worden geïmplementeerd via Euratom richtlijnen. IAEA baseert haar Safety Standards weer primair op de ICRP publicaties.

Om deze redenen zijn de dosisnormen, voor zover vermeld in deze publicaties, overgenomen in volgorde van meest directe relatie met geldende Nederlandse wetgeving: 1) KEW en Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming 2) Euratom 3) IAEA, en 4) ICRP. Voor de fysische en biologische eigenschappen zijn zoekopdrachten in Pubmed uitgevoerd. Vooral voor het vinden van gegevens over biologisch gedrag en maatregelen ter bescherming tegen straling zijn deze zoekopdrachten relevant, aangezien die maar beperkt of niet beschreven zijn in bovenstaande publicaties. Ook zijn er zoekopdrachten uitgevoerd voor de wel beschreven eigenschappen, maar dan beperkt tot de periode na de zoekdatum van de betreffende publicaties om te verifiëren dat er niet al nieuwe inzichten zijn ontstaan.

Bij het beoordelen van de kwaliteit van de literatuur die is gevonden middels zoekopdrachten in Pubmed, is onderscheid gemaakt tussen hoge kwaliteit en lage kwaliteit van het uitgevoerde onderzoek. Kenmerken die iets classificeren als hoge of lage kwaliteit zijn terug te zien in Tabel 1, waarbij voldoen aan ≥ 2 kenmerken beschouwd wordt als hoge kwaliteit.

Tabel 1: beoordelingscriteria voor de kwaliteit van gevonden literatuur

Kenmerk	Hoge kwaliteit	Lage kwaliteit
onderwerp	mensen	dieren
opzet	experimenteel	observationeel
methode	reproduceerbaar	niet reproduceerbaar

Omdat wet- en regelgeving vóór eigen wetenschappelijk inzicht van de professional in de stralingsbescherming gaat, is onderstaande volgordelijkheid aangehouden op basis van autoriteit van de gevonden gegevens met van boven naar beneden hogere waarde naar mindere waarde. De gradering van de gebruikte bronnen en daarmee de bewijskracht is conform Tabel 2. Hierbij geldt niet zozeer wetenschappelijke maar meer juridische bewijskracht.

Tabel 2: gradatie in kwaliteit van geïncludeerde bronnen

Bbs/KEW	A1
Richtlijn 2013/59/Euratom	A2
IAEA	A3
ICRP	A4
Pubmed hoge kwaliteit	B1
Pubmed lage kwaliteit	B2

Vragen voor zoekopdrachten

De aanbevelingen in deze richtlijn dienen gebaseerd te zijn op het mortaliteitsrisico en/of morbiditeitsrisico per toepassing van een radiofarmacon per scenario voor leden van de bevolking (anderen dan de patiënt zelf en de betrokken zorgprofessionals). Deze getallen zijn bekend voor de stralingsblootstelling uitgedrukt in Sv [ICRP 103, 2007]. Extra aandacht verdient de beoordeling van deze waarden tussen verschillende leeftijdsgroepen. Voor het bepalen van de blootstelling zijn gegevens nodig over:

A. de samenstelling van een radiofarmacon, inclusief contaminatie met moeder/dochter/zuster-isotopen
B. de hoeveelheid activiteit in de patiënt in de loop van de tijd I) voor de activiteit in de loop van de tijd hebben we het biologisch model van een radiofarmacon in de patiënt nodig (inclusief de contaminatie isotopen). II) de fysische halveringstijden
C. de afscherming van de straling door het lichaam van de patiënt
D. de afstanden tot de activiteit
E. tijdstip van blootstelling t.o.v. tijdstip van toediening en blootstellingsduur
F. omgevingsdosisequivalenttempoconstanten per radionuclide.
G. dosisconversieconstanten voor ingestie per radionuclide

Voor onderdelen D en E dienen de relevante scenario’s (zie hieronder) bekend te zijn.

De literatuurstudie beoogt bovenstaande gegevens boven tafel te krijgen. Gedeeltelijk is dat opzoeken van bekende fysische eigenschappen (fysische halveringstijden, massieke verzwakkingscoëfficiënten van water, omgevingsdosisequivalenttempoconstanten), te halen uit het scenario (tijdstip van blootstelling t.o.v. tijdstip van toediening, blootstellingsduur, afstanden tot de activiteit) en literatuurzoekopdrachten in de eerder beschreven bronnen (biologische modellen). De scenario’s zijn ontleend aan de RIVM-publicatie ‘Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden’ [Kloosterman, 2020], waarbij deze scenario’s zijn gebaseerd op SCP-studie ‘Alle ballen in de lucht: Tijdsbesteding in Nederland en de samenhang met kwaliteit van leven’ [Roeters, 2018].

Ook de inventarisatie van maatregelen waarmee de blootstelling kan worden verlaagd, is iets wat gebaat kan zijn bij een literatuurzoekopdracht. Deze maatregelen zijn niet radiofarmaconspecifiek. Aspecten die daarin dienen te worden meegenomen zijn maatregelen die zich richten op:

klaring via verschillende uitscheidingsroutes
inname via ingestie/inhalatie door derden
afscherming voor gamma-/beta-/alfa-straling
afstand tot de patiënt

De vragen voor de literatuurzoekopdrachten zullen per radiofarmacon worden uitgevoerd en zijn gericht op onderstaande 3 onderdelen:

biologische model
scenario’s
stralingsbeschermingsmaatregelen

Berekeningen

Voor de te verrichten berekeningen conform de rekenmethode [Kloosterman, 2020] zijn fysische en dosimetrische parameters nodig die in de meeste gevallen tabulair gepubliceerd zijn. Primaire bron hierbij zijn de IAEA- en ICRP-publicaties. Bij het zoeken naar de vereiste waarden voor de benodigde rekenvariabelen bleek dat deze niet altijd terug te vinden waren voor alle in deze richtlijn behandelde radiofarmaca. Om die reden zijn ook andere bronnen gebruikt om de dataset compleet te krijgen. Hetzelfde gold voor de afschermingseigenschappen voor het materiaal water voor de verschillende fotonenergieën. Deze bronnen werden verkregen doordat ze al bekend waren bij een of meer van de leden van de werkgroep, op basis van opzoeken van de data safety sheets van radiofarmaca door fabrikanten en door generieke online searches middels Google.

Reeds bekend bij de leden of gevonden via bovenstaande methode zijn de volgende bronnen:

Atomic and Nuclear Data from the French Laboratoire National Henri Becquerel (http://www.lnhb.fr/nuclear-data/nuclear-data-table)
The RadPro Calculator (http://www.radprocalculator.com/Gamma.aspx)
National Institute of Standards and Technology U.S. Department of Commerce (https://physics.nist.gov/PhysRefData/XrayMassCoef/ComTab/water.html)
Radiological Protection Ordinance of 22 june 1994 from the Swiss Federal Council (https://www.admin.ch/opc/en/classified-compilation/19940157/201401010000/814.501.pdf)
Dose distributions in the ICRU sphere for monoenergetic photons and electrons and for ca. 800 radionuclide. Petoussi N, Zankl M, Fehrenbacher G, Drexler G. Institut für Strahlenschutz. GSF-Bericht 7/93 (https://push-zb.helmholtz-muenchen.de/deliver.php?id=10991)
Personal Dose-equivalent conversion coefficients for 1252 radionuclides. T. Otto. Radiation Protection Dosimetry. 2016, vol 168, No 1: p1-70.
Radiation Shielding. Shultis JK, Faw RE. Amer Nuclear Society. 2000
X-Ray Mass Attenuation Coefficients for Water (https://physics.nist.gov/PhysRefData/XrayMassCoef/ComTab/water.html)

Ten aanzien van de berekeningen die zijn toegepast zij verwezen naar de Rekentool waar zowel de gebruikte bronnen als de rekenformules zijn gegeven. Ook de rekenkundige definitie van de transmissie van gammastraling door het lichaam van de patiënt (f_tli) die in de Tabel met gehanteerde parameters voor de berekeningen wordt gegeven bij iedere module wordt daar toegelicht.

Maatregelen

Na het in kaart brengen van bovenstaande gegevens is de volgende stap het beoordelen welke factoren de meeste invloed hebben op reductie van de stralingsblootstelling. Hiertoe zijn berekeningen uitgevoerd, opgebouwd middels een blootstellingscenario gebaseerd op de SCP-tijdsbestedingsscenario’s [Roeters, 2018]. Deze werkwijze is ook toegepast in het rekenmodel dat is ontwikkeld door het RIVM voor het rapport ‘Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstellingen voor derden’ [Kloosterman, 2020]. De principes van dit RIVM-rekenmodel zijn overgenomen in de Rekentool die is ontwikkeld voor deze richtlijn. Rechtstreeks overnemen van het rekenmodel van het RIVM bleek niet mogelijk doordat daarin de transmissiefactor is ontleend

aan het programma Nucleonica waarover de richtlijnwerkgroep niet de beschikbaarheid had en dat ook gezien moet worden als ‘blackbox’. Dit tast de reproduceerbaarheid en mogelijkheid tot updaten van waarden op basis van nieuwe literatuur aan. In de Rekentool bij deze Richtlijn is daarom een berekende transmissiefactor gehanteerd. Door de scenario-gebaseerde berekeningen wordt inzichtelijk welke handelingen binnen dat scenario verantwoordelijk zijn voor het belangrijkste deel van de totale blootstelling. Hierdoor is optimale selectie van maatregelen ter reductie van de blootstelling mogelijk. In de aanbevelingen die zijn geformuleerd zijn de meest relevante en generieke maatregelen benoemd. Daarnaast is de Rekentool die is ontwikkeld voor deze berekeningen eveneens beschikbaar gesteld. Met deze rekenbladen kunnen in de dagelijkse praktijk meer specifieke scenario’s worden uitgewerkt evenals het effect van meer specifieke maatregelen. Op deze wijze kan er in de nucleair geneeskundige praktijk meer ‘Patient Tailored Medicine’ bedreven worden zonder dat dit leidt tot grotere gezondheidsrisico’s ten gevolge van stralingsblootstelling voor verzorgers en leden van de bevolking.

Rekenbladen

Ter ondersteuning van het gebruik van de rekenbladen is voorwaardelijke opmaak gebruikt die een signaalfunctie heeft ten aanzien van de mate van blootstelling totaal of voor een specifiek scenario. Hierbij is een kleurgradient gecreëerd die loopt van een gekozen minimale grenswaarde in de kleur geel naar een gekozen maximale grenswaarde in rood. Deze grenswaarden zijn deels gebaseerd op de in de inleiding genoemde normen voor blootstellingen [Radiation Protection 97, 1998]. Voor de goede orde zij vermeld dat de kleurencodes geen dwingend karakter hebben en alleen fungeren als signalering. Wel geldt dat de kleur rood bij de totale dosis aangeeft dat de normen voor blootstelling worden overschreden. De overige gekozen grenswaarden zijn, met uitzondering van de waarden voor een ‘Derde’, afgeleide waarden waarbij voor > 10% van de norm voor totale blootstelling is gekozen voor de kleur geel in Tabel 3. Voor een ‘Derde’ is 10% van de norm voor de totale dosis gelijk aan 0,03 mSv. Dat is dermate laag voor een totale blootstelling dat het weinig toevoegt om op die waarde een signalering te geven. Daarom is er door de richtlijnwerkgroep gekozen om die waarde op minimaal 0,1 mSv te laten. Voor de afzonderlijke handelingen in Tabel 4 is voor de kleur rood gekozen bij een waarde > 10% van de norm voor de totale blootstelling. De kleur geel geldt dan voor waarden > 1% van de norm voor de totale blootstelling. Uitzondering hierbij zijn de signaleringswaarden voor een ‘Derde’ aangezien dat gaat om anderen dan ‘familie en vrienden’ en er dus in de regel altijd slechts sprake is van een blootstelling via slechts 1 handeling. Daarom is de grenswaarde voor een handeling hetzelfde als voor de totale dosis aangezien de laatste op de eerste gebaseerd is.

Tabel 3: gekozen grenswaarden voor totale blootstelling

Kind	Verzorger < 60 jaar	Verzorger ≥ 60 jaar	Derde
≥ 0,1 mSv	≥ 0,3 mSv	≥ 1,5 mSv	≥ 0,1 mSv
≥ 1 mSv	≥ 3 mSv	≥ 15 mSv	≥ 0,3 mSv

Tabel 4: gekozen grenswaarden voor blootstelling per afzonderlijke handeling

Kind	Verzorger < 60 jaar	Verzorger ≥ 60 jaar	Derde
≥ 0,01 mSv	≥ 0,03 mSv	≥ 0,15 mSv	≥ 0,1 mSv
≥ 0,1 mSv	≥ 0,3 mSv	≥ 1,5 mSv	≥ 0,3 mSv

Radiation Protection 97 geeft geen grenswaarden voor de huiddosis. Om die toch vast te stellen is gekeken naar de relatie tussen de vastgestelde dosislimieten in het Bbs tussen leden van de bevolking en blootgestelde medewerkers. Daarbij gaat de dosislimiet voor de blootgestelde medewerker voor de totale dosis van 1 mSv naar 20 mSv ten opzichte van een lid van de bevolking (verhouding 1:20) en voor de huiddosis gaat deze van 50 mSv naar 500 mSv (verhouding 1:10), zie Bbs artikel 7.34.2 vs. 9.1.1 [Bbs, 2018]. Daarmee kan worden vastgesteld dat de correctiefactor van de dosislimiet voor de huiddosis gelijk is aan de helft van de correctiefactor voor de totale dosis. Voor de correctie van de dosislimiet voor de totale dosis bij een derde na een behandeling (0,3 mSv in plaats van 1 mSv) is de onderliggende ratio de herhaalkans per jaar op een blootstelling van een derde aan een patiënt die is behandeld met een radiofarmacon. Die herhaalkans is voor zowel de totale dosis als de huiddosis gelijk. Daarom is de correctiefactor (0,3) daarvoor aan elkaar gelijkgesteld. Daarmee worden de gehanteerde grenswaarden voor de huiddosis zoals gegeven in Tabel 5.

Tabel 5: gekozen grenswaarden voor huiddosis

Kind	Verzorger < 60 jaar	Verzorger ≥ 60 jaar	Derde
≥ 5 mSv	≥ 7,5 mSv	≥ 37,5 mSv	≥ 1,5 mSv
≥ 50 mSv	≥ 75 mSv	≥ 375 mSv	≥ 15 mSv

Deze kleurgradient heeft een signaalfunctie om aan te geven waar de meeste winst te halen is ten aanzien van het reduceren van blootstelling en via de kleurovergangen ook de oplopende wenselijkheid om in ieder geval te beoordelen of er maatregelen mogelijk zijn om de blootstelling te reduceren. Daarbij dient wel in alle gevallen de afweging gemaakt te worden of de winst voor leden van de bevolking opweegt tegen de overlast voor de patiënt. Ook hierbij geldt het principe van redelijkheid en de graduele aanpak zoals verwoord in Euratom 2013/59 [Euratom, 2013].

Literatuur

[Bbs, 2018] Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming. nr. IENM/BSK-2017/135624; Staatsblad nr. 404, 2017
[Euratom, 2013] Euratom/2013/59 van de Raad 2013. (2013 5 december).
[ICRP 103, 2007] Annex A of ICRP, 2007. The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP publication 103. Ann. ICRP 37 (2-4). 2007
[KEW, 1963] Kernenergiewet 1963. (1963 21 februari).
[Kloosterman, 2020] Kloosterman A, van Dijk A, Boudewijns-Schoonderbeek L, et al. Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden. RIVM-briefrapport 2020-0113.
[NCS, 2016] Human Exposure to Ionising Radiation for Clinical and Research Purposes NCS 26, mei 2016
[RP 97, 1998] European Commission, Directorate-General Environment, Nuclear Safety and Civil Protection. Radiation Protection following Iodine-131 therapy (exposures due to out-patients or discharged in-patients). 1998
[Roeters, 2018] Roeters, A., Alle ballen in de lucht: Tijdsbesteding in Nederland en de samenhang met kwaliteit van leven. SCP, 2018

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Bijlagen

Aanverwante richtlijnen

Richtlijnen
- Beeldvorming met ioniserende straling

Richtlijnendatabase

Werken met therapeutische doses radionucliden