Blootstelling van derden bij therapie met 177Lu

Beoordeeld: 20-04-2021

Uitgangsvraag

Zijn maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden na behandeling van een patiënt met ¹⁷⁷Lu-PSMA redelijkerwijs noodzakelijk?

Indien de uitgangsvraag positief wordt beantwoord:

Welke maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden na behandeling van een patiënt met ¹⁷⁷Lu-PSMA zijn redelijkerwijs noodzakelijk?

Aanbeveling

Uitgaande van het generieke, conservatieve model en een generiek scenario worden de blootstellingskaders zoals beschreven in de algemene inleiding op de richtlijn overschreden. Derhalve dienen maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden te worden genomen. Gezien de variatie tussen patiënten wordt aanbevolen om de individuele biokinetiek te bepalen en op basis van leefomstandigheden van de patiënt in te schatten tot welk moment maatregelen benodigd zijn.

Op basis van bovenstaande overwegingen worden de volgende aanbevelingen gedaan:

In geval van het generieke scenario en het generieke biokinetisch model zijn maatregelen en/of leefregels ten behoeve van het beperken van externe of inwendige blootstelling vereist. Onderbouw in afwijkende situaties op basis van berekening met de daarvoor bestemde rekentool welke maatregelen en/of leefregels benodigd zijn om te borgen dat dosisbeperkingen niet worden overschreden.

Voor patiënten die behandeld worden met ¹⁷⁷Lu-PSMA dient een opnameperiode van 6 uur na toediening te worden gehanteerd. Indien op basis van het gemeten externe dosistempo, de persoonlijke leefomstandigheden van de patiënt en berekeningen met de rekentool kan worden aangetoond dat de potentiële blootstelling van derden binnen de dosisbeperkingen blijft, kan ontslag eerder plaatsvinden.

Geef de patiënt en indien van toepassing de verzorger mondelinge en schriftelijke instructies met betrekking tot stralingshygiëne ter beperking van blootstelling van derden. Daarin moet tenminste terugkomen dat gedurende drie dagen na toediening

De patiënt alert dient te zijn op (toilet)hygiëne:
- indien mogelijk een eigen toilet reserveren
- zittend gebruikmaken van het toilet
- tweemaal doorspoelen na gebruik van het toilet
- handen wassen na gebruik van het toilet
- eventuele besmetting met lichaamsvloeistoffen en/of uitscheiding zelf opruimen
Medebewoners en gasten alert dienen te zijn op (toilet)hygiëne:
- handen wassen na gebruik van het toilet
- wegwerphandschoenen gebruiken bij schoonmaken van het toilet

Daarin moet tenminste terugkomen dat gedurende 3 dagen na toediening

De patiënt afstand dient te bewaren tot huisgenoten:
- gescheiden slapen
- afstand bewaren tijdens sociale activiteiten
De patiënt situaties dient te vermijden waarbij gedurende meer dan 1 uur eenzelfde persoon zich op minder dan 1 meter afstand bevindt, waaronder:
- bezoeken van voorstellingen, sportwedstrijden, horecagelegenheden en dergelijke
- gebruiken van het openbaar vervoer of taxi en dergelijke
- (kantoor)werk en klassikale scholing

Overweeg of het nodig is een vliegbrief mee te geven. De noodzaak hiervan hangt af van patiëntspecifieke gegevens zoals de activiteit, het toegediende radiofarmacon en het moment van reizen.

Om te bepalen of een vliegbrief noodzakelijk is kan gebruik gemaakt worden van de rekentool van de Nederlandse Commissie voor Stralingsdosimetrie (NCS):

https://radiationdosimetry.org/files/documents/0000048/315-indicatienoodzaakvliegbriefdiverseisotopen.xlsx

Geef de patiënt de instructie dat bij bezoek aan een zorgverlener binnen drie dagen na toediening moet worden aangegeven dat de patiënt therapie met radiofarmaca heeft ondergaan en dat de zorgverlener voor verdere informatie contact kan opnemen met de behandelend arts.

Bij overlijden binnen 13 dagen na een gift is maatwerk met betrekking tot stralingshygiënische aspecten benodigd. Wijs de patiënt en indien van toepassing de verzorger dienen erop dat mogelijk beperkingen met betrekking tot lijkbezorging zullen gelden.

Overwegingen

Biokinetisch model

Lutetium is gekoppeld aan PSMA, een klein inhibitie molecuul dat zich specifiek bindt aan de tumorcellen. ¹⁷⁷Lu-PSMA wordt uitgescheiden via de urine. De meest gedetailleerde beschrijving in de literatuur is die van Kurth et al. [Kurth, 2018]. Die laat zien dat ongebonden ¹⁷⁷Lu-PSMA snel renaal wordt geklaard, na 4 uur ongeveer 50% en na 12 uur 70% van de toegediende activiteit (n=50). De gemiddelde effectieve halveringstijd van de langzame fase bedraagt 40,5 ± 9,6 uur. Op basis van deze beschrijving is een mathematisch model met een bi-exponentiële functie geïntroduceerd.

Een presentatie van onderzoeksresultaten van Peters [Peters, 2020] laat zien dat het dosistempo vaak direct na toediening van 6 – 7,4 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA al kleiner is dan 20 Sv h^-1 op 1 meter. In 6 tot 8 uur wordt de helft van de toegediende activiteit via de urine geklaard. Het verloop van de tijd-activiteitscurve op basis van studies van Demir et al. [Demir, 2016] en Kurth et al. [Kurth, 2018] is bi-exponentieel met een tweede trage klaringscomponent met een effectieve halveringstijd van 30 tot 40 uur.

De maximale verontreiniging met ^177mLu in een therapiedosis ¹⁷⁷Lu bedraagt maximaal 0,05%, wat overeenkomt met 3,7 MBq ^177mLu bij de maximale toegediende activiteit is 7,4 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA. Ervan uitgaande dat zowel ¹⁷⁷Lu als de verontreiniging ^177mLu aan het PSMA gekoppeld blijft en de biokinetiek door het PSMA wordt bepaald, wordt voor ^177mLu hetzelfde biokinetisch model aangehouden.

De uitgangswaarden die in het RIVM-rapport [Kloosterman, 2020] worden gehanteerd, komen niet overeen met beschrijvingen in de literatuur. In het RIVM-rapport wordt aangenomen dat vanaf 48 uur na toediening geen biologische verwijdering plaatsvindt, terwijl de geïncludeerde literatuur vanaf 48 uur na toediening wel uitscheiding beschrijft.

Alle geïncludeerde studies tonen sterke variatie in klaring tussen individuele patiënten. Op basis van de grootste onderzoekspopulatie werden de biologische parameters, beschreven in de studie van Kurth et al. [Kurth, 2018], geselecteerd voor gebruik in de rekentool. Bij bekende specifieke klaringsgegevens van een patient kan de rekentool gebruikt worden voor het berekenen van een meer patiëntspecifieke biologische klaring.

Daar de toegediende activiteit door het hele lichaam verspreidt, wordt de ioniserende straling deels afgeschermd en vindt build-up plaats. Op basis van de geometrische progressiebenadering [Shultis, 2000] voor het berekenen van de build-up, conversiecoëfficienten voor verschillende fotonenergieën en het vervalschema is de transmissie en build-up f_tli berekend. In de berekening is aangenomen dat de patiënt een diameter van 30 centimeter heeft.

Het generieke model dat in het RIVM-rapport wordt gebruikt, is met aangepaste parameters gehanteerd ten behoeve van de berekening van potentiële blootstelling. Derhalve wordt de berekende blootstelling in dat rapport niet als uitgangspunt gehanteerd bij het bepalen van de aanbevelingen voor therapie met ¹⁷⁷Lu -PSMA. Op basis van de literatuur worden de in Tabel 3 beschreven parameters aanbevolen voor het biokinetisch model.

Tabel 2: eigenschappen van ¹⁷⁷Lu en ^177mLu

	¹⁷⁷Lu	^177mLu
h_foton(10) (µSv·h^-1·GBq^-1 op 1 m) [Otto, 2016]	7	184
h_foton(0.07) (mSv·h^-1·GBq^-1 op 10 cm) [Otto, 2016]	0,6	14,1
h_{huidbesmetting}(0.07) (mSv·h^-1·kBq^-1·cm²) [Petoussi, 1993]	1,30	2,58
DCC_ingestie (Sv·Bq^-1) [ICRP 119, 2012]	5,3·10^-10	1,7·10^-9
T_1/2,fys (h) [ICRP 119, 2012]	161	3,86·10³
Vrijstellingswaarde activiteitsconcentratie (kBq·kg^-1) [Bbs, 2018]	1·10³	-
Vrijstellingswaarde activiteit (Bq) [Bbs, 2018]	1·10⁷	-

Tabel 3: gehanteerde parameters voor berekening van de potentiële blootstelling.

Therapie	T_1/2,biol (h)	Fractie	T_1/2,biol (h)	Fractie	f_tli
¹⁷⁷Lu	1,71	0,73	55,2	0,27	1,09
^177mLu	1,71	0,73	55,2	0,27	0,94

Figuur 1: biokinetisch model voor therapie met ¹⁷⁷Lu-PSMA, op basis van excretie en fysisch verval (Tabel 3) ten behoeve van het bepalen van de externe blootstelling.

Externe blootstelling

Aangezien de verhouding tussen de dosisequivalenttempoconstante voor de huid h(0.07) en voor het lichaam h(10) kleiner is dan de verhouding tussen de dosisbeperking voor de huid en het lichaam wordt de effectieve dosis als beperkende factor beschouwd.

De blootstellingscenario’s in het RIVM-rapport [Kloosterman, 2020] zijn gehanteerd als uitgangspunt bij het bepalen van de externe blootstelling. Omdat therapie met ¹⁷⁷Lu-PSMA bestaat uit meerdere giften wordt de cumulatieve dosis bij 5 giften aan de dosisbeperkingen getoetst. Bij de behandeling bestaande uit 5 giften van 7,4 GBq ¹⁷⁷Lu overschrijdt de conservatief berekende externe blootstelling voor de gehele behandeling de dosisbeperkingen voor kinderen en verzorger gedurende de eerste 21 dagen na ontslag en ontslag 2 uur na toediening, zonder leefregels (Appendix E1). Op basis van het generieke rekenmodel kan worden gesteld dat bij 5 giften van 7,4 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA de dosisbeperkingen van kinderen, verzorgers en derden niet wordt overschreden indien gedurende een drie dagen na ontslag en ontslag 6 uur na toediening leefregels zoals gescheiden slapen en het houden van afstand tijdens gezamenlijke activiteiten in acht worden genomen (Appendix E2).

Op langere termijn is continue blootstelling conform de gebruikte wekelijkse blootstellingsuren weinig waarschijnlijk. Daarnaast betreft de patiëntpopulatie die in aanmerking komt voor deze therapie een oudere populatie (> 60 jaar) die bovendien in een ziektefase zit (meerdere skeletmetastasen) waardoor een aantal activiteiten uit het generieke scenario onrealistisch wordt geacht. Derhalve wordt voor derden aangenomen dat zij naar aanleiding van blootstelling na meerdere giften de dosisbeperkingen niet zullen overschrijden. In bijzondere gevallen waarbij de blootstellingsscenario’s significant afwijken van deze aannames dient een individuele afweging gemaakt worden of er aanvullende maatregelen nodig zijn (langdurige leefregels) dan wel of het überhaupt haalbaar is dat de blootstelling voor derden onder de dosisbeperking van 0,3 mSv kan blijven.

Gezien het feit dat tussen individuele patiënten sterke verschillen in biokinetiek optreden, wordt aanbevolen om het ontslagmoment af te stemmen op de individuele patiënt. Wanneer dat niet mogelijk is, wordt op basis van het generieke biokinetisch model en generieke blootstellingsscenario’s een opname van 6 uur aanbevolen.

Besmetting en ingestie

Vanwege de renale klaring kan huidbesmetting met een druppel urine voorkomen; bijvoorbeeld wanneer een druppel urine is gemorst op de toiletbril, of via de patiënt op een oppervlakte terecht is gekomen. Om de ordegrootte van de huiddosis te schatten, wordt de activiteit in een druppel geschat:

met A_druppel de activiteit in een druppel, V_druppel het volume van een druppel, V_Uurineproductie in een tijdsinterval en ΔA de activiteit die biologisch wordt geklaard in dat tijdsinterval. Bij een druppel van 50 µl, 1000 ml urineproductie in 24 uur en een biologische klaring van 5 GBq in de eerste 6 uur na toediening bedraagt de activiteit in een druppel 98,8 MBq ¹⁷⁷Lu bij een toegediende activiteit van 7,4 GBq ¹⁷⁷Lu. Bij de dosisequivalenttempoconstante voor huidbesmetting van 1,30 mSv·cm²·h^-1·kBq^-1 levert een huidbesmetting van 1 cm² met 10% van de activiteit in de druppel urine persisterend op de huid een huiddosis van 128 mSv·h^-1.

Indien de huidbesmetting onopgemerkt blijft, kan deze leiden tot ingestie. Ingestie van 10% van de activiteit in de hierboven beschreven druppel leidt tot een effectieve volgdosis van 52 µSv voor volwassenen.

Gezien de huiddosis van 128 mSv·h^-1 en de ingestiedosis van 52 µSv zijn toilethygiënische maatregelen ter voorkoming van huidbesmettingen en reductie van de duur van de huidbesmetting essentieel. Vanwege de snelle afname van de biologische klaring zijn beperkende maatregelen alleen in de eerste dagen na toediening relevant. Op basis van het biokinetisch model kan gesteld worden dat 168 uur na toediening geen noemenswaardige biologische klaring meer plaatsvindt.

Vanwege het hoge externe dosistempo kort na toediening en de snelle biologische klaring en daarmee samenhangend een hoog huiddosistempo bij huidbesmetting en hoge effectieve volgdosis bij inwendige besmetting wordt een opname van 6 uur op een daarvoor ingerichte therapie-afdeling aanbevolen.

Overlijden

Bij gebrek aan wet- en regelgeving op stralingshygiënisch vlak met betrekking tot het omgaan met patiënten die overlijden kort na radionuclidentherapie wordt teruggevallen op de vrijstellings- en vrijgavewaarden voor de desbetreffende radionucliden zoals vastgelegd in het Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming [Bbs, 2018]. Bij toediening van 7,4 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA wordt de vrijstellingswaarde voor activiteitsconcentratie 9 dagen na toediening bereikt conform het biokinetisch model. In geval van crematie wordt conservatief aangenomen dat alle activiteit in 2,5 kg as achterblijft [Siegersma, 2019], waardoor de verijstellingswaarde voor totale activiteit na 13 dagen als eerste wordt bereikt. Bij overlijden binnen deze periode gelden mogelijk beperkingen met betrekking tot lijkbezorging en is maatwerk met betrekking tot stralingshygiënische aspecten benodigd.

Onderbouwing

Achtergrond

In deze module wordt behandeld:

¹⁷⁷Lu-PSMA

PSMA is een type II transmembraan eiwit dat in vele cellen van het lichaam voorkomt, naast de prostaat zijn dat ook het perifeer zenuwstelsel, speekselklieren, galblaas en nieren. In prostaatcarcinoom wordt echter overexpressie van dit eiwit gezien wat wordt gebruikt voor beeldvorming via o.a. ¹⁸F- en ⁶⁸Ga-PSMA tracers. PSMA is in deze context een aanduiding voor het feit dat het betreffende, in de meeste gevallen kleine, molecuul zich bindt aan het PSMA eiwit op de celmembraan van de prostaatcarcinoomcel. Vervolgens wordt het molecuul en radionuclide via endocytose verplaatst naar de intracellulaire ruimte. Daarnaast worden deze PSMA tracers ook gebruikt in verbinding met ¹⁷⁷Lu, een beta-emitter, voor toepassing als radionuclidentherapie. De meeste ervaring is inmiddels opgedaan met de PSMA-617 variant. Door de hoog geconcentreerde binding aan prostaatcarcinoomcellen in het lichaam en de afgifte van betastraling intracellulair in de tumorcel biedt deze vorm van therapie een hoog antitumoraal potentieel. Er zijn aanwijzingen dat deze vorm van therapie effectief is ten aanzien van ziektelast en modificatie van stadiëring. De precieze therapeutische effecten dienen nog middels meer uitgebreide prospectieve studies worden vastgesteld [Abou, 2020].

Na toediening van ¹⁷⁷Lu kunnen personen die zich bevinden in de nabijheid van een patiënt die hiermee is behandeld mogelijk worden blootgesteld aan ioniserende straling. Deze module beschrijft de aard en omvang van die potentiële blootstelling. Op basis hiervan is met inachtneming van de kaders die in de algemene inleiding van de richtlijn zijn beschreven gedefinieerd welke maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden na behandeling van een patiënt met ¹⁷⁷Lu redelijkerwijs noodzakelijk zijn.

Samenvatting literatuur

Acht studies werden gevonden naar blootstelling van derden ten gevolge van therapie met ¹⁷⁷Lu-PSMA. Wegens het ontbreken van vergelijkende of prognostische studies naar de gevolgen van de mate van blootstelling met ¹⁷⁷Lu-PSMA en bijbehorende maatregelen is de literatuur beschrijvend weergegeven. Er is om diezelfde reden een aangepaste beoordeling van de bewijskracht uitgevoerd (zie Verantwoording).

Biokinetisch model

De studie van Kabasakal et al. laat een biologische halveringstijd van ¹⁷⁷Lu-PSMA zien van de distributie- en eliminatiefases van respectievelijk 0,16 ± 0,09 en 10,8 ± 2,5 uur. Het gemiddelde uitscheidingspercentage na 24 uur was 56,5 ± 8,8%. In het onderzoek zijn 7 patiënten met histopathologisch bevestigd prostaatcarcinoom geïncludeerd in de leeftijd van 66 tot 82 jaar. De toegediende activiteit bedroeg 5,2 ± 1,8 (3,6 – 7,4) GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA. Informatie over de biologische halveringstijd van de klaringsfase (langzame fase) wordt niet gegeven [Kabasakal, 2017].

Demir et al. onderzochten stralingsveiligheid bij therapie met ¹⁷⁷Lu-PSMA. Zij beschrijven op basis van metingen van de activiteit in de urine met een wellcounter bij 7 patiënten dat 45 ± 9.9% van de toegediende activiteit in de eerste 6 uur na toediening via de urine wordt geklaard. Deze patiënten werden behandeld met 5,657 ± 1,750 (3,700 – 7,289) GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA [Demir, 2016].

Een andere studie van Kabasakal et al. laat een biologische halveringstijd van ¹⁷⁷Lu-PSMA zien van de distributie en eliminatiefasen van respectievelijk 0,29 ± 0,20 en 10,2 ± 5,3 uur. De retentie in het lichaam laat een grote variatie bij de patiënten zien. 7 patiënten met bewezen prostaatcarcinoom werden geïncludeerd en kregen 0,192 ± 0,011 (0,185 – 0,210) GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA toegediend. Informatie over de biologische halveringstijd van de klaringsfase (langzame fase) wordt niet gegeven [Kabasakal, 2015].

De studie van Kratochwil et al. laat op basis van onderzoek bij 30 patiënten met PSMA-positief tumor fenotype gebaseerd op PSMA-imaging zien dat de klaring van de niet-tumorgebonden tracer overwegend renaal is en na 48 uur grotendeels voltooid. De initiële dosis bedroeg 3,7 – 4,0 GBq per toediening, patiënten ondergingen 1-3 cycli van de PSMA-therapie. De bloedklaring kan bi-exponentieel worden gefit met biologische halveringstijden van 4 en 95 uur. Dit is te verklaren door een snelle klaring uit extracellulair lichaamswater en een langzame klaring van organen met specifieke opname (inclusief tumorweefsel) uitgaande van evenwicht tussen bloed en het specifieke compartiment. Ongeveer 50% van de toegediende activiteit werd renaal geklaard in de eerste 48 uur na toediening. 1 – 5 % van de toegediende activiteit werd geklaard via fecaliën [Kratochwil, 2016].

De studie van Kurth et al. laat zien dat niet gebonden ¹⁷⁷Lu-PSMA snel uit het lichaam voornamelijk renaal wordt geklaard, na 4 uur ongeveer 50% en na 12 uur 70% van de toegediende activiteit (n=50). De gemiddelde effectieve halveringstijd van de langzame fase bedraagt 40,5 ± 9,6 uur. Na 72 uur was gemiddeld 4,8 GBq van de 6,6 GBq die werd toegediend geklaard. De maximale effectieve halveringstijd bedroeg 85 uur. De activiteit in het lichaam wordt met een bi-exponentiele fit beschreven volgens de formule:

met A₁ = 4,312 GBq, A₂ = 1,592 GBq, λ₁ = 0.4097 h^-1 en λ₂ = 0.0169 h^-1. In de studie werden 50 patiënten uit 2 centra retrospectief geïncludeerd. Zij kregen 6,1 ± 0,5 en 6,6 ± 0,9 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA toegediend [Kurth, 2018].

De EANM-richtlijn uit 2019 heeft als doel specialisten in de nucleaire geneeskunde te helpen met de toediening van ¹⁷⁷Lu-PSMA. In deze richtlijn worden twee gemiddelde effectieve halveringstijden van de klaringsfase gegeven, 40 ± 16 uur. en 30 ± 10 uur afkomstig uit twee studies [Kratochwil, 2019].

In de studie van Sarnelli et al. zijn 9 patiënten met prostaatcarcinoom geïncludeerd. Zij kregen elke 4,4 of 5,5 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA toegediend. Het onderzoek laat een gemiddelde effectieve halveringstijd voor ¹⁷⁷Lu-PSMA zien van 40,1 (31,6 – 79,7) uur [Sarnelli, 2019].

De studie van Abuqbeitah et al. laat op basis van metingen bij 23 patiënten die 7,4 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA kregen toegediend een dosistempo op 1 m op 1 uur en 4 uur na toediening zien van 3,1 ± 0,8 en 2,2 ± 0,9 Sv/(h·GBq), respectievelijk. Op basis daarvan worden voor ¹⁷⁷Lu-PSMA effectieve halveringstijden in het bloed en de vroege eliminatiefase van respectievelijk 0,4 ± 0,1 en 5 ± 1 uur gegeven [Abuqbeitah, 2018].

Onderzoek van Yadav et al. bij 26 patiënten met histologisch bevestigd prostaatcarcinoom geeft een gemiddelde residence time voor het hele lichaam van 37,5 ± 17,9 (9,96 - 80) uur. 4, 13, 7 en 2 patiënten kregen respectievelijk 1,11; 1,85; 3,70 en 5,55 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA toegediend. Na 3,5 uur was gemiddeld nog 4% van de toegediende activiteit aanwezig in het bloed, bepaald op basis van bloedsample-tellingen in een well-counter [Yadav, 2017].

In het RIVM-rapport wordt een effectieve halveringstijd van 37 uur aangehouden. Daarnaast wordt aangenomen dat na 48 uur geen klaring meer plaatsvindt [Kloosterman, 2020].

Er bestaat een brede spreiding in effectieve halveringstijd en derhalve dient de biokinetiek in de individuele patiënt bekend te zijn om een onderbouwde uitspraak over de blootstelling van derden te doen. Excretie vindt voornamelijk via urine plaats.

Scenario’s

Er werden uit de gevonden literatuur geen artikelen geselecteerd ten aanzien van blootstellingsscenario’s bij behandeling met ¹⁷⁷Lu-PSMA.

Maatregelen

Er werden uit de gevonden literatuur geen artikelen geselecteerd ten aanzien van maatregelen bij blootstelling van derden aan ioniserende straling bij behandeling met ¹⁷⁷Lu-PSMA.

Fysische eigenschappen

De maximale toegediende activiteit is 7,4 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA per toediening. ¹⁷⁷Lu is maximaal verontreinigd met 0,05% ^177mLu [Kloosterman, 2020], dit komt overeen met maximaal 3,7 MBq ^177mLu per toediening. ¹⁷⁷Lu-PSMA-behandeling bestaat in het algemeen uit een cyclus van maximaal vijf toedieningen.

¹⁷⁷Lu vervalt onder uitzending van β^--deeltje en gammastraling naar de stabiele isotoop ¹⁷⁷Hf en heeft een fysische halveringstijd van 6,71 dagen [ICRP 119, 2012]. De dosisequivalenttempoconstante voor huidbesmetting (h_{huidbesmetting}(0.07)) is ontleend aan Petoussi [Petoussi, 1993]. De dosisequivalenttempoconstanten voor fotonbijdrage lichaam (h(10)) en huid (h(0.07)) zijn ontleend aan Otto [Otto, 2016]. Deze bedragen respectievelijk 1,30 mSv·h^-1·kBq^-1·cm^-2, 7 µSv·h^-1·GBq^-1 op 1 meter en 0,6 mSv·h^-1·GBq^-1 op 10 cm.

De dosisconversiecoëfficiënt voor ingestie van ¹⁷⁷Lu bedraagt 5,3·10^-10 Sv·Bq^-1 voor een volwassen lid van de bevolking [ICRP 119, 2012].

De vrijstellingswaarden voor activiteitsconcentratie en totale activiteit bedragen 1 MBq·kg^-1 en 10 MBq, respectievelijk [Bbs, 2018].

^177mLu vervalt onder uitzending van een β^--deeltje via ^177mHf naar ¹⁷⁷Hf of onder uitzending van gammastraling naar ¹⁷⁷Lu en heeft een fysische halveringstijd van 160,9 dagen [ICRP 119, 2012]. De dosisequivalenttempoconstante voor handbesmetting (h_{huidbesmetting}(0.07)) is ontleend aan Petoussi [Petoussi, 1993]. De dosisequivalenttempoconstante voor fotonbijdrage lichaam (h(10)) en huid (h(0.07)) is ontleend aan Otto [Otto, 2016]. Deze bedragen respectievelijk 2,58 mSv·h^-1·kBq^-1·cm^-2, 184 µSv·h^-1·GBq^-1 op 1 meter en 14,1 mSv·h^-1·GBq^-1 op 10 cm.

De dosisconversiecoëfficiënt voor ingestie van ^177mLu bedraagt 1,7·10^-9 Sv·Bq^-1 voor een volwassen lid van de bevolking [ICRP 119, 2012].

In het Bbs [Bbs, 2018] worden geen vrijstellingswaarden voor activiteitsconcentratie en totale activiteit voor ^177mLu gespecificeerd.

Zoeken en selecteren

Voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag heeft de werkgroep gebruik gemaakt van het RIVM-rapport Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden. Dosisberekeningen als basisinformatie voor de herziening van maatregelen en leefregels [Kloosterman, 2020].

Daarnaast is er oriënterend literatuuronderzoek verricht in Pubmed, waarbij op 9 april 2020 is gezocht middels 3 zoekopdrachten gericht op biologische modellen, scenario’s en maatregelen met relevante zoektermen in combinatie met afzonderlijk ¹⁷⁷Lu. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

De literatuurzoekacties leverden respectievelijk 526, 73 en 57 resultaten op. Studies zijn geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

betrekking op het juiste radiofarmacon (PSMA)
betrekking op mensen
betrekking op het hele lichaam
betrekking op blootstelling van derden
betrekking op beperkende maatregelen
aanwezige samenvatting
in een bekende taal

In eerste instantie zijn voor biologische modellen, scenario’s en maatregelen 14 studies geselecteerd op basis van titel en abstract. Na raadpleging van de volledige tekst zijn hiervan 5 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en zijn 8 studies definitief geselecteerd (zie verdeling in tabel 1).

Tabel 1: verdeling van artikelen voor ¹⁷⁷Lu.

	¹⁷⁷Lu-PSMA
Biologische modellen	8
Scenario’s	0
Maatregelen	0

Referenties

Abou, 2020 Abou D, Benabdallah N, Jiang W, et al. Prostate Cancer Theranostics – An Overview. Front Oncol. 2020. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00884
Abuqbeitah, 2018 Abuqbeitah M, Demir M, Uslu-Beşli L, Yeyin N, Sönmezoğlu K. Blood clearance and occupational exposure for 177Lu-DOTATATE compared to 177Lu-PSMA radionuclide therapy. Radiat Environ Biophys. 2018;57(1):55-61. https://doi.org/10.1007/s00441-017-0721-6
Demir, 2016 Demir M, Abuqbeitah M, Uslu-Beşli L, et al. Evaluation of radiation safety in 177Lu-PSMA therapy and development of outpatient treatment protocol. J Radiol. Prot 2016; 36:269-278. https://doi.org/10.1088/0952-4746/36/2/269
ICRP 119, 2012 ICRP Publication 119. Compendium of Dose Coefficients based on ICRP Publication 60. Ann ICRP 2012;41 suppl 1:1-130. https://doi.org/10.1016/j.icrp.2012.06.038
Kabasakal, 2017 Kabasakal L, Toklu T, Yeyin N, et al. Lu-177-PSMA-617 Prostate-Specific Membrane Antigen Inhibitor Therapy in Patients with Castration-Resistant Prostate Cancer: Stability, Bio-distribution and Dosimetry. Mol Imaging Radionucl Ther. 2017;26(2):62-68. https://doi.org/10.4274/mirt.08760
Kabasakal, 2015 Kabasakal L, Abqbeitah M, Aygün A, et al. Pre-therapeutic dosimetry of normal organs and tissues of 177Lu-PSMA-617 prostate-specific membrane antigen (PSMA) inhibitor in patients with castration-resistant prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015;42(13):1976-83. https://doi.org/10.1007/s00259-015-3125-3
Kloosterman, 2020 Kloosterman A, van Dijk A, Boudewijns-Schoonderbeek L, et al. Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden. RIVM-briefrapport 2020-0113.
Kratochwil, 2016 Kratochwil C, Giesel FL, Stefanova M, et al. PSMA-Targeted Radionuclide Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with 177Lu-Labeled PSMA-617. J Nucl Med. 2016;57(8):1170-6. https://doi.org/10.2967/jnumed.115.171397
Kratochwil, 2019 Kratochwil C, Fendler WP, Eiber M, et al. EANM Procedure Guidelines for Radionuclide Therapy With 177 Lu-labelled PSMA-ligands ( 177 Lu-PSMA-RLT). Eur J Nucl Med Mol Imaging.2019;46(12):2536-2544. https://doi.org/10.1007/s00259-019-04485-3
Kurth, 2018 Kurth J, Krause BJ, Schwarzenböck SM, Stegger L, Schäfers M, Rahbar K. External radiation exposure, excretion, and effective half-life in 177Lu-PSMA-targeted therapies. EJNMMI Res. 2018;8(1):32. https://doi.org/10.1186/s13550-018-0386-4
Mair, 2018 Mair C, Warwitz B, Fink K, et al. Radiation Exposure After 177 Lu-DOTATATE and 177 Lu-PSMA-617. Therapy. Ann Nucl Med. 2018;32(7):499-502. https://doi.org/10.1007/s12149-018-1264-x
Otto, 2016 Otto, T. Personal dose-equivalent conversion coefficients for 1252 radionuclides. Radiat Prot Dosim. 2016;168(11):1-10. https://doi.org/10.1093/rpd/ncu316
Peters 2020 Stralingshygiëne bij 177Lu-PSMA, Bijeenkomst PSMA Forum, 4 maart 2020. Presentatie.
Petoussi, 1993 Petoussi N, Zankl M, Ferhenbacher G, Drexler G. Dose distributions in the ICRU sphere for monoenergetic photons and electrons and for ca. 800 radionuclides. GSF – bericht 7/93. 1993
Sarnelli, 2019 Sarnelli A, Belli ML, Di Iorio V, et al. Dosimetry of 177Lu-PSMA-617 after Mannitol Infusion and Glutamate Tablet Administration: Preliminary Results of EUDRACT/RSO 2016-002732-32 IRST Protocol. Molecules. 2019;24(3):621. https://doi.org/10.3390/molecules24030621
Shultis, 2000 Shultis JK, Faw RE. Radiation Shielding. American Nuclear Society 2000.
Siegersma, 2019 Siegersma D, et al. Potentiële stralingsbelasting na het overlijden van patiënten behandeld met radioactieve stiffen. RIVM Briefrapport 2019-0165.
Yadav, 2017 Yadav MP, Ballal S, Tripathi M, et al. Post-therapeutic dosimetry of 177Lu-DKFZ-PSMA-617 in the treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Nucl Med Commun 2017, 38:91-98. https://doi.org/10.1097/MNM.0000000000000606

Evidence tabellen

	Biological models
		Type	Selection bias	Measurement bias	Confounding bias	Nr of patients	Quality
1	Kabasakal, 2017	Observat	Specific for prostate cancer	Biological and physical dosimetry	3,6 – 7,4 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA	7	B2
2	Demir, 2016	Observat	Prostate cancer + bone metastases	Measurement of excreted activity	5.66 ± 1.75 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA on average	7	B2
3	Kabasakal, 2015	Observat	Specific for prostate cancer	Biological and physical dosimetry. Pre-therapeutic	185 – 210 MBq ¹⁷⁷Lu-PSMA	7	B2
4	Kratochwil, 2016	Observat	Specific for prostate cancer	Biological and physical dosimetry	3,7 - 6 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA (1-3 cycles)	30	B2
5	Kurth, 2018	Observat	Specific for prostate cancer	Biological and physical dosimetry	6,3 ± 0,5 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA	50	B2
6	Kratochwil, 2019	Observat	Specific for prostate cancer	Biological and physical dosimetry. Guideline for therapy with 177Lu-PSMA	Standard activity of 7,4 GB ¹⁷⁷Lu-PSMA, 4 to 6 cycles at 6 weeks interval	---	B2
7	Sarnelli, 2019	Observat	Specific for prostate cancer	Biological and physical dosimetry	4,4 – 5,5 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA	9	B2
8	Abuqbeitah, 2018	Observat	Specific for prostate cancer	Biological and physical dosimetry	7,4 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA	23	B2
9	Yadav, 2017	Observat	CRPC patients	Biological and physical dosimetry	2.5 ± 1.3 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA	26	B2
10	Peters, 2020	Observat	Specific for prostate cancer	Biological and physical dosimetry. Also countermeasurements	6 - 7,4 GBq ¹⁷⁷Lu-PSMA	9	??

Exclusietabel

		Reason for exclusion
1	Delker, 2016	No WB clearance
2	Yepes, 2017	Does not describe PSMA
3	Sarnelli, 2017	Does not describe PSMA
4	Mair, 2018	No numerical values for biokinetic model
5	Okamoto, 2017	No biokinetic model

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 20-04-2021

Laatst geautoriseerd : 20-04-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Deze module is opgesteld door de werkgroep herziening aanbevelingen ‘het werken met therapeutische doses radionucliden’, bestaande uit afgevaardigden vanuit de NVNG, NVKF, NVS en ANVS. Er is nauw contact onderhouden met het RIVM, dat gelijktijdig het rapport [Kloosterman, 2020] schreef.

De werkgroep beveelt aan in 2026 de inhoud van deze module te beoordelen, en te overwegen of revisie of herziening gewenst is.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica
Nederlandse Vereniging voor Stralingsbescherming
Nederlandse Commissie Stralingsdosimetrie

Doel en doelgroep

Doel

In 2005 werden de Aanbevelingen ‘Het werken met therapeutische doses radionucliden’ gepubliceerd. Deze aanbevelingen waren bedoeld als leidraad voor degenen die in de medische praktijk betrokken waren bij het werken met therapeutische doses radionucliden (met name bij ¹³¹I-therapieën). Het vormde onder andere de basis voor de normen voor ontslag van de patiënt en de leefregels die na ontslag aan de patiënt werden meegegeven met als doel de blootstelling van verzorgers en andere personen in de naaste omgeving van ontslagen patiënten zoveel als redelijkerwijs mogelijk te beperken. Heden ten dage is niet alleen het aantal behandelingen met radioactieve stoffen toegenomen maar worden naast ¹³¹I diverse andere radionucliden, zoals bijvoorbeeld ¹⁷⁷Lu, veelvuldig voor therapie ingezet. Om ook voor de nieuwe therapieën goed onderbouwde ontslagnormen en leefregels te kunnen opstellen, heeft een werkgroep bestaande uit vertegenwoordigers van de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG), de Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica (NVKF) en Nederlandse Vereniging voor Stralingshygiëne (NVS) in nauwe samenwerking met vertegenwoordigers van de Autoriteit Nucleaire Veiligheid en Stralingsbescherming (ANVS) de aanbevelingen herzien.

Doelgroep
De richtlijn is bedoeld voor (medisch) specialisten uit de radiofarmacie, klinische fysica, nucleaire geneeskunde en radiochemie. Daarnaast is de richtlijn ook relevant voor verwijzers, i.e. internisten, oncologen, urologen, longartsen. Gegeven de expliciete positie van de ‘Aanbevelingen’ in de Kernenergiewet vergunning is deze richtlijn ook relevant voor de overheid en stralingsbeschermingsdeskundigen in medische centra.

Samenstelling werkgroep

Richtlijnwerkgroep

ir. S. Rijnsdorp (voorzitter) NVKF
Dr. D. Dieckens NVNG
Dr. B. Godthelp ANVS
Dr. T. van der Goot NVKF
Ing. D.W. Rook NVS
Drs. N.C .Veltman NVNG

Belangenverklaringen

Er zijn geen conflicterende belangen gemeld. De volledig ingevulde belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretriaat van de Nederlandse vereniging nucleaire geneeskunde.

Inbreng patiëntenperspectief

Gezien de zeer specialistische en technische aard van de uitgangsvragen is het perspectief van de patiënt op de aanbevelingen niet van toepassing.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

Bronnen

Voor medici die deze richtlijn lezen is het goed om stil te staan bij de verschillen tussen het domein waar deze richtlijn betrekking op heeft, blootstelling aan ioniserende straling van personen in de omgeving van de patiënt buiten het ziekenhuis, ten opzichte van het gebruikelijke klinisch domein van een medisch specialistische richtlijn. Dit verschil betekent dat de literatuur en de kennis die over stralingsblootstellingen en eventuele maatregelen te vinden is verschillen kent ten opzichte van de klinisch wetenschappelijke literatuur. Waar de klinisch wetenschappelijke literatuur vooral leunt op klinische trials gericht op de vergelijking tussen interventie en reguliere zorg is die opzet niet haalbaar in het domein van de stralingsblootstellingen op grond van medisch ethische bezwaren bij een dergelijke onderzoeksopzet met blootstelling aan ioniserende straling als interventie en het meten van de schadelijke effecten daarvan als uitkomstmaat. Voor klinische studies met patiënten waarbij de stralingsblootstelling een therapeutisch effect beoogt zijn wel klinische trials beschikbaar, maar daarmee begeeft de studie zich weer in het klinisch domein en bovendien gelden ook dan aanvullende aanbevelingen ten aanzien van de stralingsblootstelling van vrijwilligers ten opzichte van reguliere klinische therapeutische verrichtingen [Radiation Protection 97, 1998]. Deze richtlijn richt zich niet op aanbevelingen ten aanzien van de klinische toepassing van therapeutische radiofarmaca. Om die reden zal niet gezocht worden naar fase 3 klinische trials als meest richting gevende referentie, aangezien die alleen bestaan voor studies naar de therapeutische effectiviteit. Dat aspect van stralingsblootstellingen wordt gedekt door de betreffende klinische richtlijnen rondom een ziektebeeld waar het gebruik van therapeutische radiofarmaca hun toepassing hebben. Deze richtlijn richt zich op de veiligheid van de toepassing van radiofarmaca voor verzorgers en leden van de bevolking. Voor de omgeving dient de patiënt beschouwd te worden als een stralingsbron met een continu veranderende activiteit door fysisch verval, het biologisch gedrag van het radiofarmacon in de patiënt en uitscheiding. De relevante literatuur om die informatie beschikbaar te krijgen gaat over biodistributie, farmacokinetiek en farmacodynamiek. Dit betreft de fase 1 en 2 studies voor een radiofarmacon. Aangezien het biologisch gedrag gerelateerd is aan de chemische eigenschappen van een stof geldt dat dit biologisch gedrag niet specifiek voor radioactieve isotopen geldt, maar ook voor de stabiele natuurlijke isotopen van een zelfde stof. Een deel van de vereiste informatie bevindt zich dus buiten het klinisch domein. Vanwege bovenstaande is de gebruikelijke classificatietabel voor het graderen van de bewijskracht van gevonden literatuur uit de EBRO of GRADE methodologie niet toepasbaar. Wel is een alternatieve weging van bronnen gebruikt zoals hierna beschreven om in de geest van EBRO te blijven werken.

In belangrijke mate is de informatie waarmee bepaald kan worden wat de blootstelling van de omgeving is, gebaseerd op fysische eigenschappen van ioniserende straling, radioactieve stoffen en afscherming. Voor de afscherming die wordt veroorzaakt door het lichaam van de patiënt is in de berekeningen gekozen om als benadering van de werkelijkheid het menselijk lichaam opgebouwd te zien uit een laag water. De bedoelde grootheden zijn grotendeels bekende waarden waarvoor het toepassen van een graderingsschaal niet zinvol is. De beschrijving van de toegepaste zoektermen en de documentatie over inclusie en exclusie van literatuur inclusief het onderliggend argument zijn wel uitgevoerd.

De literatuursearches zijn uitgevoerd in Pubmed omdat via deze database, zowel geneeskundige literatuur als ook de fysische, biologische en biofysische literatuur beschikbaar is. Daarnaast is rekening gehouden met de kaders en normen van de wetgeving, meer specifiek de Kernenergiewet [KEW, 1963] en het Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming [Bbs, 2018]. Dit besluit is een uitwerking van de Europese Richtlijn 2013/59/Euratom van 5 december 2013 [Euratom, 2013]. In deze Europese Richtlijn staat de volgende overweging:

“(27) De besmetting van het milieu kan een bedreiging voor de menselijke gezondheid vormen. In de secundaire wetgeving van de Gemeenschap is die besmetting tot nog toe alleen beschouwd als blootstellingsroute voor de leden van de bevolking die rechtstreeks getroffen zijn door de lozing van radioactieve afvalstoffen in het milieu. Aangezien de staat waarin het milieu zich bevindt de menselijke gezondheid op de lange termijn kan beïnvloeden, is beleid vereist dat het milieu beschermt tegen de schadelijke gevolgen van ioniserende straling. Ten behoeve van de bescherming van de menselijke gezondheid op de lange termijn dient rekening te worden gehouden met milieucriteria die zijn gebaseerd op internationaal erkende wetenschappelijke gegevens (zoals gepubliceerd door de EC, de ICRP, de Wetenschappelijke Commissie van de Verenigde Naties inzake de gevolgen van atoomstraling, de Internationale Organisatie voor Atoomenergie (IAEA)).”

Ten aanzien van de blootstelling van het milieu waarnaar gerefereerd wordt zijn er in deze richtlijn geen specifieke berekeningen en aanbevelingen gedaan ten aanzien van het beschermen van het milieu voor blootstelling aan ioniserende straling. De reden daartoe is dat met het naleven van leefregels ter reductie van de blootstelling van derden vanzelf aan de huidige normering voor het milieu wordt voldaan. Als er naar bijvoorbeeld één behandeling met ¹⁷⁷Lu-PSMA wordt gekeken, wordt er bij lozing van 100% van de toegediende activiteit niet meer dan 0,05 Re_ing geloosd door de patiënt thuis. Dit betekent dat dit zonder vergunning geloosd mag worden. Trends zullen wel in de gaten gehouden moeten worden, maar op dit moment is er geen toegevoegde waarde voor aparte aanbevelingen ten aanzien van het milieu.

In de overige paragrafen van de Europese Richtlijn worden de specifieke publicaties van bovenstaande organisaties, bron van de bedoelde “internationaal erkende wetenschappelijke gegevens”, meerdere malen aangehaald. De richtlijnwerkgroep heeft daarom deze passage geïnterpreteerd als generieke verwijzing naar de huidige (en mogelijk toekomstige) publicaties door genoemde organisaties die betrekking hebben op stralingsblootstelling van leden van de bevolking. Daarmee geeft de Europese Raad dus aan dat regelgeving binnen de lidstaten gebaseerd dient te zijn op de wetenschappelijke gegevens die geleverd worden via deze organisaties, waarbij 2013/59/Euratom zelf deze gegevens al (grotendeels) samengebracht heeft in een format voor implementatie tot wetgeving binnen de EU lidstaten. De relatie tussen Euratom en het IAEA is dat de aanbevelingen (Safety Standards) van het IAEA als basis gelden voor mogelijke wetgeving en daarom zullen worden geïmplementeerd via Euratom richtlijnen. IAEA baseert haar Safety Standards weer primair op de ICRP publicaties.

Om deze redenen zijn de dosisnormen, voor zover vermeld in deze publicaties, overgenomen in volgorde van meest directe relatie met geldende Nederlandse wetgeving: 1) KEW en Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming 2) Euratom 3) IAEA, en 4) ICRP. Voor de fysische en biologische eigenschappen zijn zoekopdrachten in Pubmed uitgevoerd. Vooral voor het vinden van gegevens over biologisch gedrag en maatregelen ter bescherming tegen straling zijn deze zoekopdrachten relevant, aangezien die maar beperkt of niet beschreven zijn in bovenstaande publicaties. Ook zijn er zoekopdrachten uitgevoerd voor de wel beschreven eigenschappen, maar dan beperkt tot de periode na de zoekdatum van de betreffende publicaties om te verifiëren dat er niet al nieuwe inzichten zijn ontstaan.

Bij het beoordelen van de kwaliteit van de literatuur die is gevonden middels zoekopdrachten in Pubmed, is onderscheid gemaakt tussen hoge kwaliteit en lage kwaliteit van het uitgevoerde onderzoek. Kenmerken die iets classificeren als hoge of lage kwaliteit zijn terug te zien in Tabel 1, waarbij voldoen aan ≥ 2 kenmerken beschouwd wordt als hoge kwaliteit.

Tabel 1: beoordelingscriteria voor de kwaliteit van gevonden literatuur

Kenmerk	Hoge kwaliteit	Lage kwaliteit
onderwerp	mensen	dieren
opzet	experimenteel	observationeel
methode	reproduceerbaar	niet reproduceerbaar

Omdat wet- en regelgeving vóór eigen wetenschappelijk inzicht van de professional in de stralingsbescherming gaat, is onderstaande volgordelijkheid aangehouden op basis van autoriteit van de gevonden gegevens met van boven naar beneden hogere waarde naar mindere waarde. De gradering van de gebruikte bronnen en daarmee de bewijskracht is conform Tabel 2. Hierbij geldt niet zozeer wetenschappelijke maar meer juridische bewijskracht.

Tabel 2: gradatie in kwaliteit van geïncludeerde bronnen

Bbs/KEW	A1
Richtlijn 2013/59/Euratom	A2
IAEA	A3
ICRP	A4
Pubmed hoge kwaliteit	B1
Pubmed lage kwaliteit	B2

Vragen voor zoekopdrachten

De aanbevelingen in deze richtlijn dienen gebaseerd te zijn op het mortaliteitsrisico en/of morbiditeitsrisico per toepassing van een radiofarmacon per scenario voor leden van de bevolking (anderen dan de patiënt zelf en de betrokken zorgprofessionals). Deze getallen zijn bekend voor de stralingsblootstelling uitgedrukt in Sv [ICRP 103, 2007]. Extra aandacht verdient de beoordeling van deze waarden tussen verschillende leeftijdsgroepen. Voor het bepalen van de blootstelling zijn gegevens nodig over:

A. de samenstelling van een radiofarmacon, inclusief contaminatie met moeder/dochter/zuster-isotopen
B. de hoeveelheid activiteit in de patiënt in de loop van de tijd I) voor de activiteit in de loop van de tijd hebben we het biologisch model van een radiofarmacon in de patiënt nodig (inclusief de contaminatie isotopen). II) de fysische halveringstijden
C. de afscherming van de straling door het lichaam van de patiënt
D. de afstanden tot de activiteit
E. tijdstip van blootstelling t.o.v. tijdstip van toediening en blootstellingsduur
F. omgevingsdosisequivalenttempoconstanten per radionuclide.
G. dosisconversieconstanten voor ingestie per radionuclide

Voor onderdelen D en E dienen de relevante scenario’s (zie hieronder) bekend te zijn.

De literatuurstudie beoogt bovenstaande gegevens boven tafel te krijgen. Gedeeltelijk is dat opzoeken van bekende fysische eigenschappen (fysische halveringstijden, massieke verzwakkingscoëfficiënten van water, omgevingsdosisequivalenttempoconstanten), te halen uit het scenario (tijdstip van blootstelling t.o.v. tijdstip van toediening, blootstellingsduur, afstanden tot de activiteit) en literatuurzoekopdrachten in de eerder beschreven bronnen (biologische modellen). De scenario’s zijn ontleend aan de RIVM-publicatie ‘Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden’ [Kloosterman, 2020], waarbij deze scenario’s zijn gebaseerd op SCP-studie ‘Alle ballen in de lucht: Tijdsbesteding in Nederland en de samenhang met kwaliteit van leven’ [Roeters, 2018].

Ook de inventarisatie van maatregelen waarmee de blootstelling kan worden verlaagd, is iets wat gebaat kan zijn bij een literatuurzoekopdracht. Deze maatregelen zijn niet radiofarmaconspecifiek. Aspecten die daarin dienen te worden meegenomen zijn maatregelen die zich richten op:

klaring via verschillende uitscheidingsroutes
inname via ingestie/inhalatie door derden
afscherming voor gamma-/beta-/alfa-straling
afstand tot de patiënt

De vragen voor de literatuurzoekopdrachten zullen per radiofarmacon worden uitgevoerd en zijn gericht op onderstaande 3 onderdelen:

biologische model
scenario’s
stralingsbeschermingsmaatregelen

Berekeningen

Voor de te verrichten berekeningen conform de rekenmethode [Kloosterman, 2020] zijn fysische en dosimetrische parameters nodig die in de meeste gevallen tabulair gepubliceerd zijn. Primaire bron hierbij zijn de IAEA- en ICRP-publicaties. Bij het zoeken naar de vereiste waarden voor de benodigde rekenvariabelen bleek dat deze niet altijd terug te vinden waren voor alle in deze richtlijn behandelde radiofarmaca. Om die reden zijn ook andere bronnen gebruikt om de dataset compleet te krijgen. Hetzelfde gold voor de afschermingseigenschappen voor het materiaal water voor de verschillende fotonenergieën. Deze bronnen werden verkregen doordat ze al bekend waren bij een of meer van de leden van de werkgroep, op basis van opzoeken van de data safety sheets van radiofarmaca door fabrikanten en door generieke online searches middels Google.

Reeds bekend bij de leden of gevonden via bovenstaande methode zijn de volgende bronnen:

Atomic and Nuclear Data from the French Laboratoire National Henri Becquerel (http://www.lnhb.fr/nuclear-data/nuclear-data-table)
The RadPro Calculator (http://www.radprocalculator.com/Gamma.aspx)
National Institute of Standards and Technology U.S. Department of Commerce (https://physics.nist.gov/PhysRefData/XrayMassCoef/ComTab/water.html)
Radiological Protection Ordinance of 22 june 1994 from the Swiss Federal Council (https://www.admin.ch/opc/en/classified-compilation/19940157/201401010000/814.501.pdf)
Dose distributions in the ICRU sphere for monoenergetic photons and electrons and for ca. 800 radionuclide. Petoussi N, Zankl M, Fehrenbacher G, Drexler G. Institut für Strahlenschutz. GSF-Bericht 7/93 (https://push-zb.helmholtz-muenchen.de/deliver.php?id=10991)
Personal Dose-equivalent conversion coefficients for 1252 radionuclides. T. Otto. Radiation Protection Dosimetry. 2016, vol 168, No 1: p1-70.
Radiation Shielding. Shultis JK, Faw RE. Amer Nuclear Society. 2000
X-Ray Mass Attenuation Coefficients for Water (https://physics.nist.gov/PhysRefData/XrayMassCoef/ComTab/water.html)

Ten aanzien van de berekeningen die zijn toegepast zij verwezen naar de Rekentool waar zowel de gebruikte bronnen als de rekenformules zijn gegeven. Ook de rekenkundige definitie van de transmissie van gammastraling door het lichaam van de patiënt (f_tli) die in de Tabel met gehanteerde parameters voor de berekeningen wordt gegeven bij iedere module wordt daar toegelicht.

Maatregelen

Na het in kaart brengen van bovenstaande gegevens is de volgende stap het beoordelen welke factoren de meeste invloed hebben op reductie van de stralingsblootstelling. Hiertoe zijn berekeningen uitgevoerd, opgebouwd middels een blootstellingscenario gebaseerd op de SCP-tijdsbestedingsscenario’s [Roeters, 2018]. Deze werkwijze is ook toegepast in het rekenmodel dat is ontwikkeld door het RIVM voor het rapport ‘Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstellingen voor derden’ [Kloosterman, 2020]. De principes van dit RIVM-rekenmodel zijn overgenomen in de Rekentool die is ontwikkeld voor deze richtlijn. Rechtstreeks overnemen van het rekenmodel van het RIVM bleek niet mogelijk doordat daarin de transmissiefactor is ontleend

aan het programma Nucleonica waarover de richtlijnwerkgroep niet de beschikbaarheid had en dat ook gezien moet worden als ‘blackbox’. Dit tast de reproduceerbaarheid en mogelijkheid tot updaten van waarden op basis van nieuwe literatuur aan. In de Rekentool bij deze Richtlijn is daarom een berekende transmissiefactor gehanteerd. Door de scenario-gebaseerde berekeningen wordt inzichtelijk welke handelingen binnen dat scenario verantwoordelijk zijn voor het belangrijkste deel van de totale blootstelling. Hierdoor is optimale selectie van maatregelen ter reductie van de blootstelling mogelijk. In de aanbevelingen die zijn geformuleerd zijn de meest relevante en generieke maatregelen benoemd. Daarnaast is de Rekentool die is ontwikkeld voor deze berekeningen eveneens beschikbaar gesteld. Met deze rekenbladen kunnen in de dagelijkse praktijk meer specifieke scenario’s worden uitgewerkt evenals het effect van meer specifieke maatregelen. Op deze wijze kan er in de nucleair geneeskundige praktijk meer ‘Patient Tailored Medicine’ bedreven worden zonder dat dit leidt tot grotere gezondheidsrisico’s ten gevolge van stralingsblootstelling voor verzorgers en leden van de bevolking.

Rekenbladen

Ter ondersteuning van het gebruik van de rekenbladen is voorwaardelijke opmaak gebruikt die een signaalfunctie heeft ten aanzien van de mate van blootstelling totaal of voor een specifiek scenario. Hierbij is een kleurgradient gecreëerd die loopt van een gekozen minimale grenswaarde in de kleur geel naar een gekozen maximale grenswaarde in rood. Deze grenswaarden zijn deels gebaseerd op de in de inleiding genoemde normen voor blootstellingen [Radiation Protection 97, 1998]. Voor de goede orde zij vermeld dat de kleurencodes geen dwingend karakter hebben en alleen fungeren als signalering. Wel geldt dat de kleur rood bij de totale dosis aangeeft dat de normen voor blootstelling worden overschreden. De overige gekozen grenswaarden zijn, met uitzondering van de waarden voor een ‘Derde’, afgeleide waarden waarbij voor > 10% van de norm voor totale blootstelling is gekozen voor de kleur geel in Tabel 3. Voor een ‘Derde’ is 10% van de norm voor de totale dosis gelijk aan 0,03 mSv. Dat is dermate laag voor een totale blootstelling dat het weinig toevoegt om op die waarde een signalering te geven. Daarom is er door de richtlijnwerkgroep gekozen om die waarde op minimaal 0,1 mSv te laten. Voor de afzonderlijke handelingen in Tabel 4 is voor de kleur rood gekozen bij een waarde > 10% van de norm voor de totale blootstelling. De kleur geel geldt dan voor waarden > 1% van de norm voor de totale blootstelling. Uitzondering hierbij zijn de signaleringswaarden voor een ‘Derde’ aangezien dat gaat om anderen dan ‘familie en vrienden’ en er dus in de regel altijd slechts sprake is van een blootstelling via slechts 1 handeling. Daarom is de grenswaarde voor een handeling hetzelfde als voor de totale dosis aangezien de laatste op de eerste gebaseerd is.

Tabel 3: gekozen grenswaarden voor totale blootstelling

Kind	Verzorger < 60 jaar	Verzorger ≥ 60 jaar	Derde
≥ 0,1 mSv	≥ 0,3 mSv	≥ 1,5 mSv	≥ 0,1 mSv
≥ 1 mSv	≥ 3 mSv	≥ 15 mSv	≥ 0,3 mSv

Tabel 4: gekozen grenswaarden voor blootstelling per afzonderlijke handeling

Kind	Verzorger < 60 jaar	Verzorger ≥ 60 jaar	Derde
≥ 0,01 mSv	≥ 0,03 mSv	≥ 0,15 mSv	≥ 0,1 mSv
≥ 0,1 mSv	≥ 0,3 mSv	≥ 1,5 mSv	≥ 0,3 mSv

Radiation Protection 97 geeft geen grenswaarden voor de huiddosis. Om die toch vast te stellen is gekeken naar de relatie tussen de vastgestelde dosislimieten in het Bbs tussen leden van de bevolking en blootgestelde medewerkers. Daarbij gaat de dosislimiet voor de blootgestelde medewerker voor de totale dosis van 1 mSv naar 20 mSv ten opzichte van een lid van de bevolking (verhouding 1:20) en voor de huiddosis gaat deze van 50 mSv naar 500 mSv (verhouding 1:10), zie Bbs artikel 7.34.2 vs. 9.1.1 [Bbs, 2018]. Daarmee kan worden vastgesteld dat de correctiefactor van de dosislimiet voor de huiddosis gelijk is aan de helft van de correctiefactor voor de totale dosis. Voor de correctie van de dosislimiet voor de totale dosis bij een derde na een behandeling (0,3 mSv in plaats van 1 mSv) is de onderliggende ratio de herhaalkans per jaar op een blootstelling van een derde aan een patiënt die is behandeld met een radiofarmacon. Die herhaalkans is voor zowel de totale dosis als de huiddosis gelijk. Daarom is de correctiefactor (0,3) daarvoor aan elkaar gelijkgesteld. Daarmee worden de gehanteerde grenswaarden voor de huiddosis zoals gegeven in Tabel 5.

Tabel 5: gekozen grenswaarden voor huiddosis

Kind	Verzorger < 60 jaar	Verzorger ≥ 60 jaar	Derde
≥ 5 mSv	≥ 7,5 mSv	≥ 37,5 mSv	≥ 1,5 mSv
≥ 50 mSv	≥ 75 mSv	≥ 375 mSv	≥ 15 mSv

Deze kleurgradient heeft een signaalfunctie om aan te geven waar de meeste winst te halen is ten aanzien van het reduceren van blootstelling en via de kleurovergangen ook de oplopende wenselijkheid om in ieder geval te beoordelen of er maatregelen mogelijk zijn om de blootstelling te reduceren. Daarbij dient wel in alle gevallen de afweging gemaakt te worden of de winst voor leden van de bevolking opweegt tegen de overlast voor de patiënt. Ook hierbij geldt het principe van redelijkheid en de graduele aanpak zoals verwoord in Euratom 2013/59 [Euratom, 2013].

Literatuur

[Bbs, 2018] Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming. nr. IENM/BSK-2017/135624; Staatsblad nr. 404, 2017
[Euratom, 2013] Euratom/2013/59 van de Raad 2013. (2013 5 december).
[ICRP 103, 2007] Annex A of ICRP, 2007. The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP publication 103. Ann. ICRP 37 (2-4). 2007
[KEW, 1963] Kernenergiewet 1963. (1963 21 februari).
[Kloosterman, 2020] Kloosterman A, van Dijk A, Boudewijns-Schoonderbeek L, et al. Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden. RIVM-briefrapport 2020-0113.
[NCS, 2016] Human Exposure to Ionising Radiation for Clinical and Research Purposes NCS 26, mei 2016
[RP 97, 1998] European Commission, Directorate-General Environment, Nuclear Safety and Civil Protection. Radiation Protection following Iodine-131 therapy (exposures due to out-patients or discharged in-patients). 1998
[Roeters, 2018] Roeters, A., Alle ballen in de lucht: Tijdsbesteding in Nederland en de samenhang met kwaliteit van leven. SCP, 2018

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Bijlagen

Aanverwante richtlijnen

Richtlijnen
- Beeldvorming met ioniserende straling

Richtlijnendatabase

Werken met therapeutische doses radionucliden