Werken met therapeutische doses radionucliden

Initiatief: NVNG Aantal modules: 9

Blootstelling van derden bij therapie met 169Er

Uitgangsvraag

Zijn maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden na behandeling van een patiënt met 169Er-citraat colloïd redelijkerwijs noodzakelijk?

 

Indien de uitgangsvraag positief wordt beantwoord:

Welke maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden na behandeling van een patiënt met 169Er-citraat colloïd zijn redelijkerwijs noodzakelijk?

Aanbeveling

Uitgaande van het generieke, conservatieve model dat is gedefinieerd in de overwegingen en een generiek scenario worden de blootstellingskaders zoals beschreven in de algemene inleiding op de richtlijn niet overschreden. Op basis van bovenstaande overwegingen worden de volgende aanbevelingen gedaan:

 

In geval van het generieke scenario en het generieke biokinetisch model wordt aangetoond dat er geen aanvullende maatregelen en/of leefregels ten behoeve van het beperken van externe of inwendige blootstelling vereist zijn. Onderbouw in afwijkende situaties op basis van berekening met de daarvoor bestemde rekentool welke maatregelen en/of leefregels benodigd zijn om te borgen dat dosisbeperkingen niet worden overschreden.

 

Overweeg of het nodig is een vliegbrief mee te geven. De noodzaak hiervan hangt af van patiëntspecifieke gegevens zoals de activiteit, het toegediende radiofarmacon en het moment van reizen.

Om te bepalen of een vliegbrief noodzakelijk is kan gebruik gemaakt worden van de rekentool van de Nederlandse Commissie voor Stralingsdosimetrie (NCS):

 

Zwangerschap is een contra-indicatie voor deze therapie. Borstvoeding dient te worden gestaakt.

 

Bij overlijden binnen 38 dagen na therapie is maatwerk met betrekking tot stralingshygiënische aspecten benodigd. Wijs de patiënt en indien van toepassing de verzorger dienen erop dat mogelijk beperkingen met betrekking tot lijkbezorging zullen gelden.

Overwegingen

Biokinetisch model

Op basis van de beschreven studies en de fysische eigenschappen van 169Er kan worden aangenomen dat door immobilisatie van het gewricht lekkage naar buiten het injectiegebied wordt beperkt.

De blootstelling van derden valt daardoor te verwaarlozen is bij toediening van maximaal 40 MBq 169Er-citraat colloïd per behandeling.

 

Metingen aan het injectiegebied laten zien dat er een goede stabiliteit van het product is in het behandelde gewricht wanneer het gewricht na toediening stevig wordt ingezwachteld en de patiënt voor enkele dagen immobiliteit krijgt voorgeschreven.

 

Op basis van de bevindingen van Klett et al. [Klett, 2012] voor 186Re en de analogie met 169Er-citraat colloïd kan worden aangenomen dat activiteitslekkage voor 169Er niet plaatsvindt. Hieruit kan worden geconcludeerd dat er bij benadering geen 169Er wordt uitgescheiden door patiënt, waardoor de hoeveelheid activiteit na toediening kan worden beschreven door enkel fysisch verval (Figuur 1). Exacte data over het percentage dat via de urine of ontlasting wordt uitgescheiden zijn niet bekend.

 

Daar de toegediende activiteit door het hele lichaam verspreidt, wordt de ioniserende straling deels afgeschermd en vindt build-up plaats. Op basis van de geometrische progressiebenadering formule [Shultis, 2000] voor het berekenen van de build-up, conversiecoëfficienten voor verschillende fotonenergieën en het vervalschema is de transmissie en build-up ftli berekend, waarbij ook remstraling is geïncludeerd. In de berekening is aangenomen dat de patiënt ter plaatse van het gewricht een diameter van 5 centimeter heeft.

 

Het RIVM-rapport [Kloosterman, 2020] behandelt therapie met 169Er-citraat niet. Op basis van de gevonden literatuur kan middels het model uit dat rapport de potentiële blootstelling voor derden worden berekend.

 

Tabel 1: eigenschappen van 169Er

hfoton(10) (µSv·h-1·GBq-1 op 1 m)

[Otto, 2016]

0

hfoton(0.07) (mSv·h-1·GBq-1 op 10 cm)

 [Otto, 2016]

0,0

hhuidbesmetting(0.07) (mSv·h-1·kBq-1·cm2)

[Petoussi, 1993]

0,98

DCCingestie (Sv·Bq-1)

[ICRP 119, 2012]

3,7·10-10

T1/2,fys (h)

[ICRP 119, 2012]

223

Vrijstellingswaarde activiteitsconcentratie (kBq·kg-1)

[Bbs, 2018]

1·104

Vrijstellingswaarde activiteit (Bq)

[Bbs, 2018]

1·107

 

Tabel 2: gehanteerde parameters voor berekening van de potentiële blootstelling.

Therapie

T1/2,biol (h)

ftli

169Er-citraat

0,39

 

F1

Figuur 1: biokinetisch model voor therapie met 169Er-citraat, op basis van fysisch verval (Tabel 2) ten behoeve van het bepalen van de externe blootstelling.

 

Externe blootstelling

Aangezien de verhouding tussen de dosisequivalenttempoconstante voor de huid h(0.07) en voor het lichaam h(10) kleiner is dan de verhouding tussen de dosisbeperking voor de huid en het lichaam wordt de effectieve dosis als beperkende factor beschouwd.

 

De blootstellingscenario’s in het RIVM-rapport [Kloosterman, 2020] zijn gehanteerd als uitgangspunt bij het bepalen van de externe blootstelling. Bij toediening van 40 MBq 169Er bedraagt de conservatief berekende externe blootstelling per behandeling minder dan 0,1 mSv voor verzorger, kinderen of derden gedurende de eerste 21 dagen na ontslag en ontslag direct na toediening (Appendix D).

 

Besmetting en ingestie

Vanwege de renale klaring kan huidbesmetting met een druppel urine voorkomen; bijvoorbeeld wanneer een druppel urine is gemorst op de toiletbril, of via de patiënt op een oppervlakte terecht is gekomen. Om de ordegrootte van de huiddosis te schatten, wordt de activiteit in een druppel geschat:

F

met Adruppel de activiteit in een druppel, Vdruppel het volume van een druppel, VU urineproductie in een tijdsinterval en ΔA de activiteit die biologisch wordt geklaard in dat tijdsinterval. Bij een druppel van 50 µl, 1000 ml urineproductie in 24 uur en een biologische klaring van 400 kBq (1% van de toegediende activiteit) in de eerste 24 uur na toediening bedraagt de activiteit in een druppel 0,24 kBq bij een toegediende activiteit van 40 MBq. Bij de dosisequivalenttempoconstante voor huidbesmetting van 0,98 mSv·cm2·h-1·kBq-1 levert een huidbesmetting van 1 cm2 met 10% van de activiteit in de druppel urine persisterend op de huid een huiddosis van 0,02 mSv·h-1.

 

Indien de huidbesmetting onopgemerkt blijft, kan deze leiden tot ingestie. Ingestie van 10% van de activiteit in de hierboven beschreven druppel leidt tot een effectieve volgdosis << 1 µSv voor volwassenen.

 

Gezien het bovenstaande is een overschrijding van de dosisberperkingen bij huidbesmetting en inwendige besmetting niet realistisch.

 

De werkgroep is van mening dat in de meeste gevallen met systemische behandeling het best gekozen kan worden om het geven van borstvoeding af te raden. Bij radiosynoviorthese is weliswaar te verwachten op grond van een aantal studies dat de lekkage uit het gewricht laag zijn, toch zijn er maar heel weinig specifieke studies gevonden die naar activiteit in borstvoeding hebben gekeken.

De casuïstiek voor 90Y [Pigree, 2019] laat zien dat door het geven van borstvoeding een volgdosis in de ordegrootte van 1 mSv kan worden ontvangen na radiosynoviorthese. Vanwege deze bevinding en de contra-indicatie voor zwangerschap en het geven van borstvoeding in de Procedure Guidelines van de NVNG wordt aangeraden om borstvoeding te staken [Procedure Guidelines NVNG, 2017].

 

Overlijden

Bij gebrek aan wet- en regelgeving op stralingshygiënisch vlak met betrekking tot het omgaan met patiënten die overlijden na radionuclidentherapie wordt teruggevallen op de vrijstellings- en vrijgavewaarden zoals vastgelegd in het Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming [Bbs, 2018]. Bij toediening van 40 MBq 169Er wordt de vrijstellingswaarde voor activiteitsconcentratie bij toediening niet overschreden. In geval van crematie wordt conservatief aangenomen dat alle activiteit in 2,5 kg as achterblijft [Siegersma, 2019], waardoor de vrijstellingswaarde voor activiteitsconcentratie wordt bereikt na 38 dagen. Bij overlijden binnen deze periode gelden mogelijk beperkingen met betrekking tot lijkbezorging en is maatwerk met betrekking tot stralingshygiënische aspecten benodigd.

Onderbouwing

In deze module wordt behandeld:

  • 169Er-citraat

 

Erbium-169 (169Er) in verbinding met citraat wordt toegepast in het kader van radiosynoviorthese. Deze vorm van therapie wordt toegepast bij persisterende synovitis, ondanks behandeling met corticosteroïden, bij synovitis villonodularis pigmentosa en bij recidiverende gewrichtsbloedingen bij patiënten met hemofilie. Het werkingsmechanisme berust op intra-articulaire injectie van radioactief gelabelde colloïdale deeltjes die door synoviocyten, macrofaag-achtige cellen, gefagocyteerd worden. Deze cellen liggen in de buitenste laag van het synoviale membraan waar door de afgegeven bèta-straling waterhydrolyse, productie van zuurstofradicalen en celapoptosis optreedt door de oxidatieve stress. Dit leidt tot necrose en vervolgens fibrose van het synoviale membraan, met daardoor een afname van de synoviale vochtproductie en klinisch afname van de ontstekingsklachten [Chojnowski, 2016].

 

Na toediening van 169Er kunnen personen die zich bevinden in de nabijheid van een patiënt die hiermee is behandeld worden blootgesteld aan ioniserende straling. Deze module beschrijft de aard en omvang van die potentiële blootstelling. Op basis hiervan is met inachtneming van de kaders die in de algemene inleiding van de richtlijn zijn beschreven gedefinieerd welke maatregelen ter beperking van de blootstelling van derden na behandeling van een patiënt met 169Er redelijkerwijs noodzakelijk zijn.

Ter beantwoording van de uitgangsvraag en de aanvullende vragen zijn 4 artikelen geselecteerd. Wegens het ontbreken van vergelijkende of prognostische studies naar de gevolgen van de mate van blootstelling met 169Er-citraat en bijbehorende maatregelen is de literatuur beschrijvend weergegeven. Er is om diezelfde reden een aangepaste beoordeling van de bewijskracht uitgevoerd (zie Verantwoording).

 

Biokinetisch model

Boer et al. rapporteren dat het omgevingsdosisequivalenttempo op 1 meter van een gewricht niet meetbaar is boven het normale achtergrondniveau. Er worden lekkages naar de lymfklieren van 0,4 tot 9% van de toegediende dosis gerapporteerd. Meestal vindt men maximaal 1% lekkage dankzij immobilisatie van het gewricht. Remstraling kan alleen worden gemeten in het injectiegebied [Boer, 2016].

 

Een studie van Klett et al. beschrijft radiosynoviorthese met 186Re en 169Er. 10 patiënten werden met 186Re behandeld ten behoeve van radiosynoviorthese van de pols; 13 patiënten werden met 169Er behandeld ten behoeve van radiosynoviorthese van kleine gewrichten in de hand en voet. Er wordt gerapporteerd dat er geen lekkage van 186Re vanuit de plaats van toediening optreedt. Over lekkage van 169Er wordt geen uitspraak gedaan. De toegediende dosis in deze studie lag tussen de 9 en 33 MBq 169Er [Klett, 2012].

 

Scenario’s

Er werden uit de gevonden literatuur geen artikelen geselecteerd ten aanzien van blootstellingsscenario’s bij behandeling met 169Er-citraat.

 

Maatregelen

Er werden uit de gevonden literatuur geen artikelen geselecteerd ten aanzien van maatregelen bij blootstelling van derden aan ioniserende straling bij behandeling met 169Er-citraat.

 

Zwangerschap en borstvoeding worden in de Procedure Guidelines van de NVNG aangemerkt als contra-indicaties voor radiosynoviorthese [Procedure Guidelines NVNG, 2017].

 

Fysische eigenschappen

169Er vervalt onder uitzending van een β--deeltje naar de stabiele isotoop 169Tm en heeft een fysische halveringstijd van 9,3 dagen [ICRP 119, 2012]. De dosisequivalenttempoconstante voor huidbesmetting (hhuidbesmetting(0.07)) is ontleend aan Petoussi [Petoussi, 1993]. De dosisequivalenttempoconstanten voor fotonbijdrage lichaam (h(10)) en huid (h(0.07)) zijn ontleend aan Otto [Otto, 2016]. Deze bedragen respectievelijk 0,98 mSv·h-1·kBq-1·cm-2, 0 µSv·h-1·GBq-1 op 1 meter en 0,0 mSv·h-1GBq-1 op 10 cm.

 

De dosisconversiecoëfficiënt voor ingestie van 169Er bedraagt 3,7·10-10 Sv·Bq-1 voor een volwassen lid van de bevolking [ICRP 119, 2012].

 

De vrijstellingswaarden voor activiteitsconcentratie en totale activiteit bedragen 10 MBq·kg-1 en 10 MBq, respectievelijk [Bbs, 2018].

Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag heeft de werkgroep gebruik gemaakt van het RIVM-rapport Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden. Dosisberekeningen als basisinformatie voor de herziening van maatregelen en leefregels [Kloosterman, 2020]. Hierin wordt behandeling met 169Er echter niet beschreven. In lijn met de werkwijze van het RIVM zijn de dosisgegevens die gepubliceerd zijn in het Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming [Bbs, 2018] en Personal dose-equivalent conversion coefficients for 1252 radionuclides [Otto, 2016] als uitgangspunt genomen voor het beantwoorden van de uitgangsvraag.

 

Daarnaast is er oriënterend literatuuronderzoek verricht in Pubmed, waarbij op 9 april 2020 is gezocht middels 3 zoekopdrachten gericht op biologische modellen, scenario’s en maatregelen met relevante zoektermen in combinatie met 169Er. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

 

De literatuurzoekacties leverden respectievelijk 28, 2 en 24 resultaten op. Studies zijn geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • betrekking op het juiste radiofarmacon
  • betrekking op mensen
  • betrekking op het hele lichaam
  • betrekking op blootstelling van derden
  • betrekking op beperkende maatregelen
  • aanwezige samenvatting
  • in een bekende taal

 

In eerste instantie zijn voor biologische modellen, scenario’s en maatregelen bij 169Er-citraat 6 studies geselecteerd op basis van titel en abstract. Na raadpleging van de volledige tekst is geen studie definitief geselecteerd (zie exclusietabel).

 

Op basis van expert opinion zijn vier additionele studies geïncludeerd.

  1. Boer, 2016 Aanbevelingen Nucleaire Geneeskunde, Radiosynoviorthesis.
  2. Chojnowski, 2016 Chojnowski MM, Felis-Giemza A, Kobylecka M. Radionuclide synovectomy – essentials for rheumatologists. Reumatologia. 2016;54(3):108-116. https://doi.org/10.5114/reum.2016.61210
  3. ICRP 119, 2012 ICRP Publication 119. Compendium of Dose Coefficients based on ICRP Publication 60. Ann ICRP 2012;41 suppl 1:1-130. https://doi.org/10.1016/j.icrp.2012.06.038
  4. Karavida, 2010 Karavida N, Notopoulos A. Radiation Synovectomy: an effective alternative treatment for inflamed small joints. Hippokratia. 2010;14(1):22-27
  5. Klett, 2012 Klett R, Schnurbus-Duhs A, Mödder G, Schmid E, Voth M. Biological dosimetry after radiosynoviorthesis with rhenium-186 sulphide and erbium-169 citrate. Nuklearmedizin. 2012;51(1):17-25. https://doi.org/10.3413/nukmed-0423-11-08
  6. Kloosterman, 2020 Kloosterman A, van Dijk A, Boudewijns-Schoonderbeek L, et al. Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden. RIVM-briefrapport 2020-0113.
  7. Otto 2016 Personal dose-equivalent conversion coefficients for 1252 radionuclides. Radiat Prot Dosimetry. 2016;168(1):1-10. https://doi.org/10.1093/rpd/ncu316
  8. Petoussi, 1993 Petoussi N, Zankl M, Ferhenbacher G, Drexler G. Dose distributions in the ICRU sphere for monoenergetic photons and electrons and for ca. 800 radionuclides. GSF – bericht 7/93. 1993
  9. Pigree, 2019 Pigrée G, Césini J, Cruet-Hennequart S, Peyronnet D, Vigne J, Marcelli C, Agostini D, Barbey P. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019 Jul;46(8):1591-1593. https://doi.org/10.1007/s00259-019-04335-2. Epub 2019 May 8. No abstract available. PMID: 31069455
  10. Procedure Guidelines NVNG, 2017 Procedure Guidelines Nuclear Medicine. NVNG. Kloosterhof, 2017. ISBN: 978-90-78876-09-0
  11. Shultis, 2000 Shultis JK, Faw RE. Radiation Shielding. American Nuclear Society 2000.
  12. Siegersma, 2019 Siegersma D, et al. Potentiële stralingsbelasting na het overlijden van patiënten behandeld met radioactieve stoffen. RIVM Briefrapport 2019-0165.

Biological models

 

Type

Selection bias

Measurement bias

Confounding bias

Nr of patients

Quality

Chojnowski, 2016

Guideli.

Specific for joints

Guideline for radionuclide Synovectomy

Radionuclide Synovectomy - Essentials for Rheumatologists

--

 

Karavida, 2010

Guideli.

Specific for joints

Guideline for radionuclide Synovectomy

Radiation Synovectomy of small joints

 

--

 

Boer, 2016

Guideli.

Specific for joints

Guideline for radionuclide Synovectomy

Radionuclide Synovectomy (Dutch)

--

 

Klett, 2012

Observat

Specific for joints

Biological and physical dosimetry

Therapy of small digital joints (9 – 33 MBq)

13

B2

 

Exclusietabel

 

 

Reason for exclusion

1

Manil, 2001

No description of biokinetic model

2

Knut, 2015

Too generic; no description of the biokinetic model for 169Er-citrate

3

Iakovou, 2020

Focusses on therapy outcome; no description of the biokinetic model for 169Er-citrate nor radiation dosimetry

4

Baechler, 2011

Describes internal exposure of nuclear medicine workers; no description of the biokinetic model for 169Er-citrate

5

Bouchet, 2000a

Focusses on distribution in the patient and describes S-values; no description of the biokinetic model for 169Er-citrate

6

Bouchet, 2000b

Focusses on distribution in the patient and describes S-values; no description of the biokinetic model for 169Er-citrate

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 20-04-2021

Laatst geautoriseerd  : 20-04-2021

Deze module is opgesteld door de werkgroep herziening aanbevelingen ‘het werken met therapeutische doses radionucliden’, bestaande uit afgevaardigden vanuit de NVNG, NVKF, NVS en ANVS. Er is nauw contact onderhouden met het RIVM, dat gelijktijdig het rapport [Kloosterman, 2020] schreef.

 

De werkgroep beveelt aan in 2026 de inhoud van deze module te beoordelen, en te overwegen of revisie of herziening gewenst is.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica
  • Nederlandse Vereniging voor Stralingsbescherming
  • Nederlandse Commissie Stralingsdosimetrie

Doel en doelgroep

Doel

In 2005 werden de Aanbevelingen ‘Het werken met therapeutische doses radionucliden’ gepubliceerd. Deze aanbevelingen waren bedoeld als leidraad voor degenen die in de medische praktijk betrokken waren bij het werken met therapeutische doses radionucliden (met name bij 131I-therapieën). Het vormde onder andere de basis voor de normen voor ontslag van de patiënt en de leefregels die na ontslag aan de patiënt werden meegegeven met als doel de blootstelling van verzorgers en andere personen in de naaste omgeving van ontslagen patiënten zoveel als redelijkerwijs mogelijk te beperken. Heden ten dage is niet alleen het aantal behandelingen met radioactieve stoffen toegenomen maar worden naast 131I diverse andere radionucliden, zoals bijvoorbeeld 177Lu, veelvuldig voor therapie ingezet. Om ook voor de nieuwe therapieën goed onderbouwde ontslagnormen en leefregels te kunnen opstellen, heeft een werkgroep bestaande uit vertegenwoordigers van de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG), de Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica (NVKF) en Nederlandse Vereniging voor Stralingshygiëne (NVS) in nauwe samenwerking met vertegenwoordigers van de Autoriteit Nucleaire Veiligheid en Stralingsbescherming (ANVS) de aanbevelingen herzien.

 

Doelgroep
De richtlijn is bedoeld voor (medisch) specialisten uit de radiofarmacie, klinische fysica, nucleaire geneeskunde en radiochemie. Daarnaast is de richtlijn ook relevant voor verwijzers, i.e. internisten, oncologen, urologen, longartsen. Gegeven de expliciete positie van de ‘Aanbevelingen’ in de Kernenergiewet vergunning is deze richtlijn ook relevant voor de overheid en stralingsbeschermingsdeskundigen in medische centra.

Samenstelling werkgroep

Richtlijnwerkgroep

  • ir. S. Rijnsdorp (voorzitter) NVKF
  • Dr. D. Dickerscheid NVNG
  • Dr. B. Godthelp ANVS
  • Dr. T. van der Goot NVKF
  • Ing. D.W. Rook NVS
  • Drs. N.C .Veltman NVNG

Belangenverklaringen

Er zijn geen conflicterende belangen gemeld. De volledig ingevulde belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretriaat van de Nederlandse vereniging nucleaire geneeskunde.

Inbreng patiëntenperspectief

Gezien de zeer specialistische en technische aard van de uitgangsvragen is het perspectief van de patiënt op de aanbevelingen niet van toepassing.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

Bronnen

Voor medici die deze richtlijn lezen is het goed om stil te staan bij de verschillen tussen het domein waar deze richtlijn betrekking op heeft, blootstelling aan ioniserende straling van personen in de omgeving van de patiënt buiten het ziekenhuis, ten opzichte van het gebruikelijke klinisch domein van een medisch specialistische richtlijn. Dit verschil betekent dat de literatuur en de kennis die over stralingsblootstellingen en eventuele maatregelen te vinden is verschillen kent ten opzichte van de klinisch wetenschappelijke literatuur. Waar de klinisch wetenschappelijke literatuur vooral leunt op klinische trials gericht op de vergelijking tussen interventie en reguliere zorg is die opzet niet haalbaar in het domein van de stralingsblootstellingen op grond van medisch ethische bezwaren bij een dergelijke onderzoeksopzet met blootstelling aan ioniserende straling als interventie en het meten van de schadelijke effecten daarvan als uitkomstmaat. Voor klinische studies met patiënten waarbij de stralingsblootstelling een therapeutisch effect beoogt zijn wel klinische trials beschikbaar, maar daarmee begeeft de studie zich weer in het klinisch domein en bovendien gelden ook dan aanvullende aanbevelingen ten aanzien van de stralingsblootstelling van vrijwilligers ten opzichte van reguliere klinische therapeutische verrichtingen [Radiation Protection 97, 1998]. Deze richtlijn richt zich niet op aanbevelingen ten aanzien van de klinische toepassing van therapeutische radiofarmaca. Om die reden zal niet gezocht worden naar fase 3 klinische trials als meest richting gevende referentie, aangezien die alleen bestaan voor studies naar de therapeutische effectiviteit. Dat aspect van stralingsblootstellingen wordt gedekt door de betreffende klinische richtlijnen rondom een ziektebeeld waar het gebruik van therapeutische radiofarmaca hun toepassing hebben. Deze richtlijn richt zich op de veiligheid van de toepassing van radiofarmaca voor verzorgers en leden van de bevolking. Voor de omgeving dient de patiënt beschouwd te worden als een stralingsbron met een continu veranderende activiteit door fysisch verval, het biologisch gedrag van het radiofarmacon in de patiënt en uitscheiding. De relevante literatuur om die informatie beschikbaar te krijgen gaat over biodistributie, farmacokinetiek en farmacodynamiek. Dit betreft de fase 1 en 2 studies voor een radiofarmacon. Aangezien het biologisch gedrag gerelateerd is aan de chemische eigenschappen van een stof geldt dat dit biologisch gedrag niet specifiek voor radioactieve isotopen geldt, maar ook voor de stabiele natuurlijke isotopen van een zelfde stof. Een deel van de vereiste informatie bevindt zich dus buiten het klinisch domein. Vanwege bovenstaande is de gebruikelijke classificatietabel voor het graderen van de bewijskracht van gevonden literatuur uit de EBRO of GRADE methodologie niet toepasbaar. Wel is een alternatieve weging van bronnen gebruikt zoals hierna beschreven om in de geest van EBRO te blijven werken.

 

In belangrijke mate is de informatie waarmee bepaald kan worden wat de blootstelling van de omgeving is, gebaseerd op fysische eigenschappen van ioniserende straling, radioactieve stoffen en afscherming. Voor de afscherming die wordt veroorzaakt door het lichaam van de patiënt is in de berekeningen gekozen om als benadering van de werkelijkheid het menselijk lichaam opgebouwd te zien uit een laag water. De bedoelde grootheden zijn grotendeels bekende waarden waarvoor het toepassen van een graderingsschaal niet zinvol is. De beschrijving van de toegepaste zoektermen en de documentatie over inclusie en exclusie van literatuur inclusief het onderliggend argument zijn wel uitgevoerd.

 

De literatuursearches zijn uitgevoerd in Pubmed omdat via deze database, zowel geneeskundige literatuur als ook de fysische, biologische en biofysische literatuur beschikbaar is. Daarnaast is rekening gehouden met de kaders en normen van de wetgeving, meer specifiek de Kernenergiewet [KEW, 1963] en het Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming [Bbs, 2018]. Dit besluit is een uitwerking van de Europese Richtlijn 2013/59/Euratom van 5 december 2013 [Euratom, 2013]. In deze Europese Richtlijn staat de volgende overweging:

 

“(27) De besmetting van het milieu kan een bedreiging voor de menselijke gezondheid vormen. In de secundaire wetgeving van de Gemeenschap is die besmetting tot nog toe alleen beschouwd als blootstellingsroute voor de leden van de bevolking die rechtstreeks getroffen zijn door de lozing van radioactieve afvalstoffen in het milieu. Aangezien de staat waarin het milieu zich bevindt de menselijke gezondheid op de lange termijn kan beïnvloeden, is beleid vereist dat het milieu beschermt tegen de schadelijke gevolgen van ioniserende straling. Ten behoeve van de bescherming van de menselijke gezondheid op de lange termijn dient rekening te worden gehouden met milieucriteria die zijn gebaseerd op internationaal erkende wetenschappelijke gegevens (zoals gepubliceerd door de EC, de ICRP, de Wetenschappelijke Commissie van de Verenigde Naties inzake de gevolgen van atoomstraling, de Internationale Organisatie voor Atoomenergie (IAEA)).”

 

Ten aanzien van de blootstelling van het milieu waarnaar gerefereerd wordt zijn er in deze richtlijn geen specifieke berekeningen en aanbevelingen gedaan ten aanzien van het beschermen van het milieu voor blootstelling aan ioniserende straling. De reden daartoe is dat met het naleven van leefregels ter reductie van de blootstelling van derden vanzelf aan de huidige normering voor het milieu wordt voldaan. Als er naar bijvoorbeeld één behandeling met 177Lu-PSMA wordt gekeken, wordt er bij lozing van 100% van de toegediende activiteit niet meer dan 0,05 Reing geloosd door de patiënt thuis. Dit betekent dat dit zonder vergunning geloosd mag worden. Trends zullen wel in de gaten gehouden moeten worden, maar op dit moment is er geen toegevoegde waarde voor aparte aanbevelingen ten aanzien van het milieu.

 

In de overige paragrafen van de Europese Richtlijn worden de specifieke publicaties van bovenstaande organisaties, bron van de bedoelde “internationaal erkende wetenschappelijke gegevens”, meerdere malen aangehaald. De richtlijnwerkgroep heeft daarom deze passage geïnterpreteerd als generieke verwijzing naar de huidige (en mogelijk toekomstige) publicaties door genoemde organisaties die betrekking hebben op stralingsblootstelling van leden van de bevolking. Daarmee geeft de Europese Raad dus aan dat regelgeving binnen de lidstaten gebaseerd dient te zijn op de wetenschappelijke gegevens die geleverd worden via deze organisaties, waarbij 2013/59/Euratom zelf deze gegevens al (grotendeels) samengebracht heeft in een format voor implementatie tot wetgeving binnen de EU lidstaten. De relatie tussen Euratom en het IAEA is dat de aanbevelingen (Safety Standards) van het IAEA als basis gelden voor mogelijke wetgeving en daarom zullen worden geïmplementeerd via Euratom richtlijnen. IAEA baseert haar Safety Standards weer primair op de ICRP publicaties.

 

Om deze redenen zijn de dosisnormen, voor zover vermeld in deze publicaties, overgenomen in volgorde van meest directe relatie met geldende Nederlandse wetgeving: 1) KEW en Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming 2) Euratom 3) IAEA, en 4) ICRP. Voor de fysische en biologische eigenschappen zijn zoekopdrachten in Pubmed uitgevoerd. Vooral voor het vinden van gegevens over biologisch gedrag en maatregelen ter bescherming tegen straling zijn deze zoekopdrachten relevant, aangezien die maar beperkt of niet beschreven zijn in bovenstaande publicaties. Ook zijn er zoekopdrachten uitgevoerd voor de wel beschreven eigenschappen, maar dan beperkt tot de periode na de zoekdatum van de betreffende publicaties om te verifiëren dat er niet al nieuwe inzichten zijn ontstaan.

 

Bij het beoordelen van de kwaliteit van de literatuur die is gevonden middels zoekopdrachten in Pubmed, is onderscheid gemaakt tussen hoge kwaliteit en lage kwaliteit van het uitgevoerde onderzoek. Kenmerken die iets classificeren als hoge of lage kwaliteit zijn terug te zien in Tabel 1, waarbij voldoen aan ≥ 2 kenmerken beschouwd wordt als hoge kwaliteit.

 

Tabel 1: beoordelingscriteria voor de kwaliteit van gevonden literatuur

Kenmerk

Hoge kwaliteit

Lage kwaliteit

onderwerp

mensen

dieren

opzet

experimenteel

observationeel

methode

reproduceerbaar

niet reproduceerbaar

 

Omdat wet- en regelgeving vóór eigen wetenschappelijk inzicht van de professional in de stralingsbescherming gaat, is onderstaande volgordelijkheid aangehouden op basis van autoriteit van de gevonden gegevens met van boven naar beneden hogere waarde naar mindere waarde. De gradering van de gebruikte bronnen en daarmee de bewijskracht is conform Tabel 2. Hierbij geldt niet zozeer wetenschappelijke maar meer juridische bewijskracht.

 

Tabel 2: gradatie in kwaliteit van geïncludeerde bronnen

Bbs/KEW

A1

Richtlijn 2013/59/Euratom

A2

IAEA

A3

ICRP

A4

Pubmed hoge kwaliteit

B1

Pubmed lage kwaliteit

B2

 

Vragen voor zoekopdrachten

De aanbevelingen in deze richtlijn dienen gebaseerd te zijn op het mortaliteitsrisico en/of morbiditeitsrisico per toepassing van een radiofarmacon per scenario voor leden van de bevolking (anderen dan de patiënt zelf en de betrokken zorgprofessionals). Deze getallen zijn bekend voor de stralingsblootstelling uitgedrukt in Sv [ICRP 103, 2007]. Extra aandacht verdient de beoordeling van deze waarden tussen verschillende leeftijdsgroepen. Voor het bepalen van de blootstelling zijn gegevens nodig over:

A. de samenstelling van een radiofarmacon, inclusief contaminatie met moeder/dochter/zuster-isotopen
B. de hoeveelheid activiteit in de patiënt in de loop van de tijd I) voor de activiteit in de loop van de tijd hebben we het biologisch model van een radiofarmacon in de patiënt nodig (inclusief de contaminatie isotopen). II) de fysische halveringstijden
C. de afscherming van de straling door het lichaam van de patiënt
D. de afstanden tot de activiteit
E. tijdstip van blootstelling t.o.v. tijdstip van toediening en blootstellingsduur
F. omgevingsdosisequivalenttempoconstanten per radionuclide.
G. dosisconversieconstanten voor ingestie per radionuclide

 

Voor onderdelen D en E dienen de relevante scenario’s (zie hieronder) bekend te zijn.

 

De literatuurstudie beoogt bovenstaande gegevens boven tafel te krijgen. Gedeeltelijk is dat opzoeken van bekende fysische eigenschappen (fysische halveringstijden, massieke verzwakkingscoëfficiënten van water, omgevingsdosisequivalenttempoconstanten), te halen uit het scenario (tijdstip van blootstelling t.o.v. tijdstip van toediening, blootstellingsduur, afstanden tot de activiteit) en literatuurzoekopdrachten in de eerder beschreven bronnen (biologische modellen). De scenario’s zijn ontleend aan de RIVM-publicatie ‘Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden’ [Kloosterman, 2020], waarbij deze scenario’s zijn gebaseerd op SCP-studie ‘Alle ballen in de lucht: Tijdsbesteding in Nederland en de samenhang met kwaliteit van leven’ [Roeters, 2018].

Ook de inventarisatie van maatregelen waarmee de blootstelling kan worden verlaagd, is iets wat gebaat kan zijn bij een literatuurzoekopdracht. Deze maatregelen zijn niet radiofarmaconspecifiek. Aspecten die daarin dienen te worden meegenomen zijn maatregelen die zich richten op:

  • klaring via verschillende uitscheidingsroutes
  • inname via ingestie/inhalatie door derden
  • afscherming voor gamma-/beta-/alfa-straling
  • afstand tot de patiënt

 

De vragen voor de literatuurzoekopdrachten zullen per radiofarmacon worden uitgevoerd en zijn gericht op onderstaande 3 onderdelen:

  • biologische model
  • scenario’s
  • stralingsbeschermingsmaatregelen

 

Berekeningen 

Voor de te verrichten berekeningen conform de rekenmethode [Kloosterman, 2020] zijn fysische en dosimetrische parameters nodig die in de meeste gevallen tabulair gepubliceerd zijn. Primaire bron hierbij zijn de IAEA- en ICRP-publicaties. Bij het zoeken naar de vereiste waarden voor de benodigde rekenvariabelen bleek dat deze niet altijd terug te vinden waren voor alle in deze richtlijn behandelde radiofarmaca. Om die reden zijn ook andere bronnen gebruikt om de dataset compleet te krijgen. Hetzelfde gold voor de afschermingseigenschappen voor het materiaal water voor de verschillende fotonenergieën. Deze bronnen werden verkregen doordat ze al bekend waren bij een of meer van de leden van de werkgroep, op basis van opzoeken van de data safety sheets van radiofarmaca door fabrikanten en door generieke online searches middels Google.

Reeds bekend bij de leden of gevonden via bovenstaande methode zijn de volgende bronnen:

 

Ten aanzien van de berekeningen die zijn toegepast zij verwezen naar de Rekentool waar zowel de gebruikte bronnen als de rekenformules zijn gegeven. Ook de rekenkundige definitie van de transmissie van gammastraling door het lichaam van de patiënt (ftli) die in de Tabel met gehanteerde parameters voor de berekeningen wordt gegeven bij iedere module wordt daar toegelicht.

 

Maatregelen

Na het in kaart brengen van bovenstaande gegevens is de volgende stap het beoordelen welke factoren de meeste invloed hebben op reductie van de stralingsblootstelling. Hiertoe zijn berekeningen uitgevoerd, opgebouwd middels een blootstellingscenario gebaseerd op de SCP-tijdsbestedingsscenario’s [Roeters, 2018]. Deze werkwijze is ook toegepast in het rekenmodel dat is ontwikkeld door het RIVM voor het rapport ‘Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstellingen voor derden’ [Kloosterman, 2020]. De principes van dit RIVM-rekenmodel zijn overgenomen in de Rekentool die is ontwikkeld voor deze richtlijn. Rechtstreeks overnemen van het rekenmodel van het RIVM bleek niet mogelijk doordat daarin de transmissiefactor is ontleend

aan het programma Nucleonica waarover de richtlijnwerkgroep niet de beschikbaarheid had en dat ook gezien moet worden als ‘blackbox’. Dit tast de reproduceerbaarheid en mogelijkheid tot updaten van waarden op basis van nieuwe literatuur aan. In de Rekentool bij deze Richtlijn is daarom een berekende transmissiefactor gehanteerd. Door de scenario-gebaseerde berekeningen wordt inzichtelijk welke handelingen binnen dat scenario verantwoordelijk zijn voor het belangrijkste deel van de totale blootstelling. Hierdoor is optimale selectie van maatregelen ter reductie van de blootstelling mogelijk. In de aanbevelingen die zijn geformuleerd zijn de meest relevante en generieke maatregelen benoemd. Daarnaast is de Rekentool die is ontwikkeld voor deze berekeningen eveneens beschikbaar gesteld. Met deze rekenbladen kunnen in de dagelijkse praktijk meer specifieke scenario’s worden uitgewerkt evenals het effect van meer specifieke maatregelen. Op deze wijze kan er in de nucleair geneeskundige praktijk meer ‘Patient Tailored Medicine’ bedreven worden zonder dat dit leidt tot grotere gezondheidsrisico’s ten gevolge van stralingsblootstelling voor verzorgers en leden van de bevolking.

 

Rekenbladen

Ter ondersteuning van het gebruik van de rekenbladen is voorwaardelijke opmaak gebruikt die een signaalfunctie heeft ten aanzien van de mate van blootstelling totaal of voor een specifiek scenario. Hierbij is een kleurgradient gecreëerd die loopt van een gekozen minimale grenswaarde in de kleur geel naar een gekozen maximale grenswaarde in rood. Deze grenswaarden zijn deels gebaseerd op de in de inleiding genoemde normen voor blootstellingen [Radiation Protection 97, 1998]. Voor de goede orde zij vermeld dat de kleurencodes geen dwingend karakter hebben en alleen fungeren als signalering. Wel geldt dat de kleur rood bij de totale dosis aangeeft dat de normen voor blootstelling worden overschreden. De overige gekozen grenswaarden zijn, met uitzondering van de waarden voor een ‘Derde’, afgeleide waarden waarbij voor > 10% van de norm voor totale blootstelling is gekozen voor de kleur geel in Tabel 3. Voor een ‘Derde’ is 10% van de norm voor de totale dosis gelijk aan 0,03 mSv. Dat is dermate laag voor een totale blootstelling dat het weinig toevoegt om op die waarde een signalering te geven. Daarom is er door de richtlijnwerkgroep gekozen om die waarde op minimaal 0,1 mSv te laten. Voor de afzonderlijke handelingen in Tabel 4 is voor de kleur rood gekozen bij een waarde > 10% van de norm voor de totale blootstelling. De kleur geel geldt dan voor waarden > 1% van de norm voor de totale blootstelling. Uitzondering hierbij zijn de signaleringswaarden voor een ‘Derde’ aangezien dat gaat om anderen dan ‘familie en vrienden’ en er dus in de regel altijd slechts sprake is van een blootstelling via slechts 1 handeling. Daarom is de grenswaarde voor een handeling hetzelfde als voor de totale dosis aangezien de laatste op de eerste gebaseerd is.

 

Tabel 3: gekozen grenswaarden voor totale blootstelling

Kind

Verzorger < 60 jaar

Verzorger 60 jaar

Derde

 

≥ 0,1 mSv

≥ 0,3 mSv

≥ 1,5 mSv

≥ 0,1 mSv

≥ 1 mSv

≥ 3 mSv

≥ 15 mSv

≥ 0,3 mSv

 

Tabel 4: gekozen grenswaarden voor blootstelling per afzonderlijke handeling

Kind

Verzorger < 60 jaar

Verzorger 60 jaar

Derde

 

≥ 0,01 mSv

≥ 0,03 mSv

≥ 0,15 mSv

≥ 0,1 mSv

≥ 0,1 mSv

≥ 0,3 mSv

≥ 1,5 mSv

≥ 0,3 mSv

 

Radiation Protection 97 geeft geen grenswaarden voor de huiddosis. Om die toch vast te stellen is gekeken naar de relatie tussen de vastgestelde dosislimieten in het Bbs tussen leden van de bevolking en blootgestelde medewerkers. Daarbij gaat de dosislimiet voor de blootgestelde medewerker voor de totale dosis van 1 mSv naar 20 mSv ten opzichte van een lid van de bevolking (verhouding 1:20) en voor de huiddosis gaat deze van 50 mSv naar 500 mSv (verhouding 1:10), zie Bbs artikel 7.34.2 vs. 9.1.1 [Bbs, 2018]. Daarmee kan worden vastgesteld dat de correctiefactor van de dosislimiet voor de huiddosis gelijk is aan de helft van de correctiefactor voor de totale dosis. Voor de correctie van de dosislimiet voor de totale dosis bij een derde na een behandeling (0,3 mSv in plaats van 1 mSv) is de onderliggende ratio de herhaalkans per jaar op een blootstelling van een derde aan een patiënt die is behandeld met een radiofarmacon. Die herhaalkans is voor zowel de totale dosis als de huiddosis gelijk. Daarom is de correctiefactor (0,3) daarvoor aan elkaar gelijkgesteld. Daarmee worden de gehanteerde grenswaarden voor de huiddosis zoals gegeven in Tabel 5.

 

Tabel 5: gekozen grenswaarden voor huiddosis

Kind

Verzorger < 60 jaar

Verzorger 60 jaar

Derde

 

≥ 5 mSv

≥ 7,5 mSv

≥ 37,5 mSv

≥ 1,5 mSv

≥ 50 mSv

≥ 75 mSv

≥ 375 mSv

≥ 15 mSv

 

Deze kleurgradient heeft een signaalfunctie om aan te geven waar de meeste winst te halen is ten aanzien van het reduceren van blootstelling en via de kleurovergangen ook de oplopende wenselijkheid om in ieder geval te beoordelen of er maatregelen mogelijk zijn om de blootstelling te reduceren. Daarbij dient wel in alle gevallen de afweging gemaakt te worden of de winst voor leden van de bevolking opweegt tegen de overlast voor de patiënt. Ook hierbij geldt het principe van redelijkheid en de graduele aanpak zoals verwoord in Euratom 2013/59 [Euratom, 2013].

 

Literatuur

  • [Bbs, 2018] Besluit basisveiligheidsnormen stralingsbescherming. nr. IENM/BSK-2017/135624; Staatsblad nr. 404, 2017
  • [Euratom, 2013] Euratom/2013/59 van de Raad 2013. (2013 5 december).
  • [ICRP 103, 2007] Annex A of ICRP, 2007. The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP publication 103. Ann. ICRP 37 (2-4). 2007
  • [KEW, 1963] Kernenergiewet 1963. (1963 21 februari).
  • [Kloosterman, 2020] Kloosterman A, van Dijk A, Boudewijns-Schoonderbeek L, et al. Nucleair-geneeskundige therapieën: potentiële blootstelling voor derden. RIVM-briefrapport 2020-0113.
  • [NCS, 2016] Human Exposure to Ionising Radiation for Clinical and Research Purposes NCS 26, mei 2016
  • [RP 97, 1998] European Commission, Directorate-General Environment, Nuclear Safety and Civil Protection. Radiation Protection following Iodine-131 therapy (exposures due to out-patients or discharged in-patients). 1998
  • [Roeters, 2018] Roeters, A., Alle ballen in de lucht: Tijdsbesteding in Nederland en de samenhang met kwaliteit van leven. SCP, 2018

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Therapie met 177Lu