Uitgangsvraag

Wat is de optimale aanvullende diagnostische strategie voor latente tuberculose-infectie (LTBI) voorafgaand aan immuunsuppressieve medicatie?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Hoe goed voorspellen testen (tuberculinehuidtest (Mantoux-test) en Interferon-Gamma Release Assay (IGRA) voor latente tuberculose-infectie (LTBI) de ontwikkeling van actieve tuberculose bij patiënten met een indicatie voor immuunsuppressieve behandeling?
  2. Wat zijn de afkapwaarden van de testen?

Aanbeveling

Gebruik voor optimale sensitiviteit zowel de IGRA als de tuberculinehuidtest (THT) bij patiënten die immuunsuppressieve medicatie gaan krijgen en een verhoogd risico hebben op LTBI volgens de risico-inventarisatie. Stem dit af met de lokale tuberculose-coördinator.

 

Bekijk bij een IGRA de kwantitatieve uitslag. De werkgroep stelt voor om QFT-PLUS ≥0,20 INF IE/mL en T.SPOT®.TB ≥4 spots als (mogelijk) positief te interpreteren, om te streven naar een zo hoog mogelijke sensitiviteit.

 

Wees bewust op het risico van anergie (fout-negatieve testuitslag). Indien er bij de QFT-plus een negatieve mitogeenbuis is (positieve controle), is de test als niet-interpretabel te gebruiken.

 

Start met preventieve LTBI behandeling wanneer (ten minste) één van de testen positief is.

 

Voor de uitvoer van de diagnostische testen wordt verwezen naar de Werkinstructie zetten en aflezen tuberculinehuidtest en de richtlijn Interferon Gamma Release Assays bij de diagnostiek van tuberculose (CPT, 2015).

Inleiding

Bij patiënten die immuunsuppressieve medicatie (gaan) krijgen (zoals beschreven in de Algemene Inleiding), wordt in eerste instantie op basis van een risico-inventarisatie bepaald of diagnostische testen noodzakelijk zijn om een LTBI vast te stellen (zie de module Risico-inventarisatie op latente tuberculose-infectie bij volwassenen).

 

Doel van deze module is aanbevelingen te geven hoe de diagnostiek voor LTBI eruit dient te zien in het kader van screening op tuberculose voor aanvang van immuunsuppressieve medicatie. Er bestaat geen gouden standaard om LTBI te diagnosticeren. Om de accuratesse van diagnostische testen te bepalen, wordt er daarom gebruikgemaakt van indirecte maten, namelijk de ontwikkeling van actieve tuberculose gedurende een bepaalde periode, of er wordt een vergelijking gemaakt tussen personen die op basis van blootstelling een hoog dan wel een laag risico hebben om besmet te zijn geraakt met het Mycobacterium tuberculosis-complex. De twee meest gebruikte opties om LTBI aan te tonen zijn de tuberculinehuidtest (THT/Mantoux) en de Interferon Gamma Release Assays (IGRA). Er zijn momenteel twee commercieel verkrijgbare IGRA: de Quantiferon Gold PLUS® test (QFT-PLUS) en de T-SPOT®.TB test. Het is onduidelijk welke test (of een combinatie van testen) het best gebruikt kan worden om LTBI in patiënten die immuunsuppressieve medicatie gaan krijgen te diagnosticeren.

Conclusies

GRADE: zeer laag

Progressie actieve tuberculose

De sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief voorspellende waarden voor IGRA en THT bij patiënten die gaan starten met immuunsuppressieve medicatie zijn niet goed te beoordelen gezien het lage aantal patiënten dat daadwerkelijk tuberculose ontwikkelde.

 

IGRA en de THT lijken hierin vergelijkbaar.

 

Bronnen (Auguste, 2017; Auguste, 2016)

 

GRADE: zeer laag

Blootstelling

Bij patiënten die gaan starten met immuunsuppressieve medicatie lijkt er geen verschil te zijn in de diagnostische accuratesse (sensitiviteit en specificiteit) van IGRA en THT voor het voorspellen of er een hoog of laag risico op LTBI of tuberculose was.

 

Bronnen (Auguste, 2016)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Auguste (2016) voerde een uitgebreide systematische review en meta-analyse uit naar de accuratesse van commerciële IGRA (Quantiferon Gold In-tube test (QFT-GIT) of T.SPOT®.TB) en THT (Mantoux-test). Noot: de QFT-GIT is niet meer beschikbaar en is opgevolgd door de QFT-PLUS. De auteurs definieerden drie patiëntgroepen: kinderen (immuuncompetent); immuungecompromitteerde patiënten (niet adequaat behandelde hiv-geïnfecteerden, patiënten met een auto-immuunziekte, patiënten met een verhoogd risico op immuundeficiëntie, en patiënten die zullen gaan starten met anti-Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α)-behandeling, steroïden of ciclosporine); en als derde, mensen die recentelijk zijn gearriveerd uit regio’s met een hoge incidentie/prevalentie van tuberculose. Wij bespreken hier alleen de studies die uitgevoerd zijn bij patiënten die behandeld (gaan) worden met immuunsuppressieve medicatie.

 

Vanwege het ontbreken van een gouden standaard voor LTBI, worden er twee proxy’s gebruikt:

  1. progressie naar actieve tuberculose gedurende een bepaalde follow-upperiode (incidentiestudies; één studie);
  2. de vergelijking tussen personen die een laag of hoog risico op LTBI hebben (door intensief contact met een persoon die actieve tuberculose heeft, verblijf of oorsprong in een land met een hoge incidentie), of eerder actieve tuberculose hebben doorgemaakt en per definitie een LTBI hebben gehad (blootstelling; acht studies, allemaal uitgevoerd in landen met een lage tuberculose-incidentie).

 

Hier volgt een korte beschrijving van de geïncludeerde studies (Auguste, 2016):

  • Chang (2011) vergeleek in een prospectieve studie de QFT-GIT met THT (afkappunt 10 mm) in patiënten met immuungemedieerde inflammatoire ziekten voordat zij zouden starten met anti-TNF-α-therapie. De studie werd in een ziekenhuis in Zuid-Korea uitgevoerd (hoge tuberculose-incidentie) en patiënten werden 18 maanden gevolgd om te bepalen of zij actieve tuberculose ontwikkelden. De mediane leeftijd was 39 jaar, 41% was vrouw en 59% was BCG gevaccineerd. De studie had een hoog risico op bias.

 

De volgende studies vergeleken patiënten met een hoog en laag risico op tuberculose:

  • Casas (2011, Spanje) onderzocht de uitslagen van QFT-GIT en THT in patiënten met immuun-gemedieerde inflammatoire ziekten voor de start van behandeling met anti-TNF-α-therapie. Ook werd gekeken of QFT-GIT bij deze patiënten vergelijkbaar presteert als bij gezonde personen. In totaal werden 323 patiënten geïncludeerd (data van 314), 26,2% had een BCG-vaccinatie.
  • Constantino (2013, Frankrijk) vergeleek de uitslagen van THT en T.SPOT®.TB in een populatie met chronische reumatoïde artritis of spondylo-artritis die behandeld zouden gaan worden met biologicals. 78% was BCG-gevaccineerd.
  • Hsia (2012, Verenigde Staten) vergeleek in een geografische studie QFT-GIT met THT als screening voor LTBI bij 2303 patiënten met auto-immuun inflammatoire ziekten voordat zij startten met anti-TNF-α-therapie, 34,2% was BCG-gevaccineerd.
  • Kleinert (2012, Duitsland) vergeleek IGRA (QFT-GIT en T-SPOT®.TB test) met THT als screeningsinstrument voor LTBI bij 1534 patiënten met reumatoïde ziekten die immuunsuppressieve medicatie kregen.
  • Laffitte (2009, Zwitserland) vergeleek T-SPOT®.TB met THT in het detecteren van LTBI. Patiënten (n=50) met gematigd tot ernstige psoriasis werden gescreend alvorens zij konden starten met anti-TNF-α-therapie.
  • Papay (2011, Oostenrijk) onderzocht de invloed van immuunmodulerende medicatie op de uitslagen van THT en QFT-GIT in 208 patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD), alvorens gestart zou worden met een biological. BCG-vaccinatiegraad was 100%.
  • Ramos (2013, Spanje) onderzocht de uitslagen van QFT-GIT en THT bij 153 patiënten met immuungemedieerde inflammatoire ziekten alvorens gestart zou worden met anti-TNF-α-therapie. BCG-vaccinatiegraad was 19%.
  • Vassilopoulos (2011, Griekenland) onderzocht de uitslagen van QFT-GIT, T.SPOT®.TB en THT in 157 patiënten (data van 155) met reuma voordat gestart zou worden met anti-TNF-α therapie.

 

In een recenter review van Auguste (2017) worden de IGRA en THT (Mantoux-test) vergeleken op het voorspellen van progressie van LTBI naar actieve tuberculose. Tien studies bij immuungecompromitteerde patiënten werden geïncludeerd, waarvan vier studies gedaan in patiënten die gaan starten met anti-TNF-α-therapie (Kim, 2015; Lee, 2015; Milman, 2011; Sester, 2014). Studies waarbij patiënten behandeld werden voor LTBI werden geëxcludeerd.

  • Kim (2015) vergeleek QFT-GIT met THT (Mantoux-test) (afkappunt 5 mm) bij 282 patiënten met reumatoïde ziekten. De studie werd uitgevoerd in Zuid-Korea (hoge tuberculose-incidentie) en de follow-up was 2 jaar. De gemiddelde leeftijd was 46 jaar ±5.4 jaar. De BCG-vaccinatiegraad stond niet vermeld. Het risico op bias was laag.
  • Lee (2015) vergeleek QFT-GIT met THT (Mantoux-test) (afkappunt 10 mm) bij 342 patiënten met inflammatoire artritis (mediane leeftijd 40 jaar, IQR 30 tot 53 jaar). De studie werd in Zuid-Korea uitgevoerd (hoge tuberculose-incidentie). De BCG-vaccinatiegraad was 69% en patiënten werden 3,5 jaar (mediaan) gevolgd. Het risico op bias was laag.
  • In Denemarken (lage tuberculose-incidentie) voerde Milman (2014) een studie uit bij 41 patiënten met sarcoïdosis. QFT-GIT en THT (Mantoux-test) (afkappunt 10 mm) werden vergeleken. Mediane leeftijd was 39 jaar (IQR 25 tot 39 jaar) en BCG-vaccinatiegraad was 27,3%. Follow-up was 5 jaar. Het risico op bias was matig.
  • In de Europese multicenter studie van Sester (2014) werden vier verschillende groepen immuungecompromitteerde patiënten geïncludeerd, te weten patiënten met hiv, chronisch nierfalen, reumatoïde artritis en orgaan- of stamceltransplantatie (n=1537). Ook werden 211 gezonde controledeelnemers geïncludeerd. We bespreken hier alleen de groep met reumatoïde artritis (n=199), met een gemiddelde leeftijd van 55,7 jaar (IQR 45,4, 63,6).

 

Resultaten

De volgende uitkomstmaten worden gehanteerd om de accuratesse van de diagnostische testen aan te geven.

  • Sensitiviteit van een test is het percentage terecht positieve uitslagen onder de zieke personen. Hoe hoger de sensitiviteit is, hoe beter de test zieke mensen opspoort.
  • Specificiteit van een test is het percentage terecht negatieve uitslagen onder niet-zieke personen. Hoe hoger de specificiteit is, hoe beter de test gezonde mensen als gezond aanwijst. de ratio van het aantal personen dat negatief testte en de ziekte niet kreeg, afgezet tegen het totaal aantal personen dat niet ziek werd. Een hoge specificiteit betekent dat de test goed in staat is te voorspellen of de personen de ziekte daadwerkelijk niet zullen krijgen.
  • Positief voorspellende waarde (PVW): de ratio van test-positieven die daadwerkelijk ziek werden, afgezet tegen het aantal positieve testen. Een hoge PVW geeft dus aan dat er weinig mensen waren met een positieve test zonder dat zij de ziekte kregen (fout-positieve uitslagen).
  • Negatief voorspellende waarde (NVW): de ratio van het aantal personen dat negatief testte en niet ziek werd, afgezet tegen het totaal aantal personen dat negatief testte. Een hoge NVW betekent dus dat weinig patiënten met een negatieve uitslag wel de ziekte kregen (fout-negatieve uitslagen).
  • Cumulatieve incidentieratio (CIR) is de ratio tussen actieve tuberculose-incidentie in test-positieven versus de tuberculose-incidentie in test-negatieven (PVW/ (1-NVW). Een statistische CIR >1 indiceert dat een test discriminerend vermogen heeft in het voorspellen van actieve tuberculose. Om de testen te kunnen vergelijken, kunnen de ratio’s van de CIRs worden vergeleken.
  • Diagnostic odds ratio (D-OR) werd gebruikt bij de studies die hoge of lage blootstelling als uitkomstmaat gebruikten (hoe hoger hoe beter).

 

Vanwege de heterogeniteit en de kleine aantallen studies, werden de resultaten niet gepooled voor meta-analyses.

 

Diagnostische accuratesse bij volwassenen: voorspellen van de ontwikkeling van actieve tuberculose

Het rapport van Auguste (2016) includeerde 1 studie die de ontwikkeling onderzocht van actieve tuberculose in patiënten die zouden starten met anti-TNF-α therapie (Chang, 2011). In het artikel van Auguste uit 2017 werd een viertal studies meegenomen in patiënten met reumatoïde artritis (Kim, 2015; Lee, 2015; Sester, 2014) en sarcoïdosis (Milman, 2014). De studies telden zeer weinig gevallen van actieve tuberculose gedurende de follow-up. De sensitiviteit lag daarmee tussen de 0 en 50%. De PVW kon alleen berekend worden voor de THT (afkappunt 10 mm) in de studie van Lee (2015) (PVW = 3,3%). De specificiteit voor QFT-GIT lag tussen de 69,5 en 100%. Voor de THT (afkappunt 10 mm) lag de specificiteit tussen de 73,5 en 100%. De NVW lag voor beide testen tussen de 98,3 en 100%.

 

Diagnostische accuratesse bij volwassenen: hoge of lage blootstelling

Van zeven studies die de prestaties van IGRA en THT in groepen met hoog en laag risico op tuberculose vergeleken, waren gegevens van sensitiviteit en specificiteit beschikbaar. De sensitiviteit lag bij de QFT-GIT (4 studies) tussen de 14% en 45%; bij de T-SPOT®.TB test (4 studies) tussen de 25% en 48%; en de THT (afkappunt 5 mm, 7 studies) tussen de 0% en 63%.

 

De specificiteit lag bij de QFT-GIT (4 studies) tussen de 79% en 95%; bij de T-SPOT®.TB test (4 studies) tussen de 75% en 94%; en de THT (afkappunt 5 mm, 7 studies) tussen de 64% en 92%.

 

De D-OR voor QFT-GIT lag tussen de 0,64 en 12,09; voor de T-SPOT®.TB test tussen de 0,99 en 8,65; en voor de THT tussen de 1,81 en 6,65.

 

Sester (2014) vergeleek cross-sectioneel risicofactoren voor blootstelling en de uitslag van de testen. Een significante associatie werd gevonden van blootstelling met alle testen (gecorrigeerde OR voor THT 2,7, 95%CI 1,4-5,1; QFT-GIT OR=4,4, 95%CI 2,1 - 9,4; T-SPOT®.TB OR=4,9, 95%CI 2,4 - 10,2).

 

Een vergelijking tussen de IGRA en de THT (8 studies) gaf een gepoolde D-OR aan van 0,90 (0,52 tot 1,54), wat betekent dat er geen verschil lijkt te zijn tussen de accuratesse van de 2 testen. Er was een hoge heterogeniteit (I2=80%). Vier studies vonden een significante gepoolde D-OR (Kleinert, 2012; Laffitte, 2009;Ramos, 2013; Vassilopoulos, 2011); echter, bij de helft van de studies leek de IGRA een betere D-OR te geven, en bij de andere helft de THT (afkappunt 5 mm).

 

Dubieuze (indeterminate) uitslagen en concordantie

Het aandeel indeterminate uitslagen (onvoldoende reactie op de positieve controle) was voor de QFT-GIT 0–7,7% en voor de T-SPOT.TB 0–15,6% (Auguste, 2016). Sester (2014) vond in de groep met reumatoïde arteritis indeterminate uitslagen bij 7,5% bij de QFT-GIT en 2,0% bij de T-SPOT®.TB. Dit was nagenoeg vergelijkbaar met gezonde controles (1,9% en 2,9%, respectievelijk). Hogere aantallen werden gevonden bij patiënten met orgaan- of stamceltransplantatie en hiv.

 

De concordantie van IGRA en THT lag tussen de 60 en 93%, en de kappa coëfficiënt was 0,08 tot 0,56 (Auguste, 2016). Sester (2014) vond een concordantie een kappa coëfficiënt van 0,32 bij THT versus QFT-GIT, en van 0,26 bij THT versus T-SPOT®.TB. De THT had significant meer positieve testresultaten dan de QFT-GIT en T-SPOT®.TB (37,% versus 25,0% en 27,4%; p=0,003).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht start op het niveau ‘hoog’. Vanwege het ontbreken van een gouden standaard zijn er proxy-vergelijkingen gebruikt. Dit geeft bias ten gevolge van indirectheid. Bovendien was er grote heterogeniteit tussen de studiepopulaties, en er was imprecisie (gering aantal patiënten en gevallen van tuberculose). Dit leidt tot zeer lage bewijskracht.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een brede literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

  1. Wat is de diagnostische accuratesse (sensitiviteit en specificiteit, positief en negatief voorspellende waarden) van de THT (Mantoux-test) bij patiënten met een afwijkend immuunsysteem?
  2. Wat is de diagnostische accuratesse van de IGRA-testen bij patiënten met een afwijkend immuunsysteem?

 

P: patiënten die vanwege een (immuun)ziekte in aanmerking komen voor immuunsuppressieve medicatie;

I: tuberculinehuidtest (Mantoux-test); Interferon gamma release assays (IGRA); combinatie van deze testen;

C: er bestaat geen gouden standaard. Surrogaat-parameters zijn de ontwikkeling van actieve tuberculose, en de mate van blootstelling aan tuberculose (hoog/laag risico);

O: diagnostische accuratesse.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep heeft voorafgaand aan de literatuursearch geen kritieke of belangrijke uitkomstmaten gesteld, evenmin als de grenswaarde voor een klinisch (patiënt) relevant verschil gegeven voor sensitiviteit/specificiteit of positief of negatief voorspellende waarden.

 

Tabel 1 Patiënt-relevante gevolgen en consequenties van diagnostische testeigenschappen

Resultaten diagnostische testen

Gevolgen

Relevante consequenties

Terecht positief

De patiënt krijgt behandeling voor de LTBI. Daarna kan pas gestart worden met de immuunsuppressieve medicatie.

De kans dat er alsnog actieve tuberculose wordt ontwikkeld, is klein.

De behandeling voor LTBI vergt zorgvuldigheid naar de patiënt, vanwege mogelijke bijwerkingen.

Er bestaat een zéér klein risico op overlijden door LTBI-medicatie.

De start van de gewenste immuunsuppressieve therapie wordt uitgesteld, waardoor de patiënt 1 tot 4 maanden langer klachten van de betreffende ziekte houdt.

Terecht negatief

De patiënt kan direct starten met de gewenste immuunsuppressieve behandeling.

De behandeling heeft hopelijk een positief effect op de ziekte

Fout positief

De patiënt krijgt ten onrechte LTBI-behandeling en kan nog niet starten met de gewenste immuunsuppressieve therapie.

 

De behandeling voor LTBI is onnodig en kan bijwerkingen geven. Er bestaat een zéér klein risico op overlijden door LTBI-medicatie.

De start van de gewenste immuunsuppressieve therapie wordt uitgesteld, waardoor de patiënt 1 tot 4 maanden langer klachten van de betreffende ziekte houdt. Bovendien kan ziekteprogressie optreden in de tijd dat er niet behandeld wordt.

Fout negatief

De patiënt kan direct starten met de gewenste immuunsuppressieve behandeling.

De patiënt heeft een verhoogd risico om actieve tuberculose te ontwikkelen. Door de verminderde werking van het immuunsysteem kan de ziekte heftiger verlopen en is er een verhoogd risico om aan tuberculose te overlijden.

Niet eenduidig te

interpreteren testuitslagen (geldt alleen voor IGRA)

Er volgt vervolgonderzoek bij een tuberculose-deskundige. Uitslagen worden mogelijk beïnvloed door anergische factoren.

Vertraging van de uiteindelijke diagnose.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 1 juni 2017 met relevante zoektermen gezocht naar relevante richtlijnen en systematische reviews die de uitgangsvraag kunnen beantwoorden. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 231 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews die THT (Mantoux-test), IGRA, of beide onderzochten.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 71 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 69 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 2 reviews werden definitief geselecteerd.

 

De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de tabellen van evidence. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen. De internationale richtlijnen die uit de search kwamen, zijn gebruikt voor de overwegingen.

Referenties

  1. Auguste P, Tsertsvadze A, Pink J, et al. Accurate diagnosis of latent tuberculosis in children, people who are immunocompromised or at risk from immunosuppression and recent arrivals from countries with a high incidence of tuberculosis: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2016;20(38):1-678. doi: 10.3310/hta20380.
  2. Auguste P, Tsertsvadze A, Pink J, et al. Comparing interferon-gamma release assays with tuberculin skin test for identifying latent tuberculosis infection that progresses to active tuberculosis: systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2017;17:200. doi: 10.1186/s12879-017-2301-4.
  3. CPT. Richtlijn Werkinstructie zetten en aflezen tuberculinehuidtest en de richtlijn Interferon Gamma Release Assays bij de diagnostiek van tuberculose. 2015.
  4. Duarte R, Campainha S, Cotter J, Rosa B, Varela P, Correia A, et al. Position paper on tuberculosis screening in patients with immune mediated inflammatory diseases candidates for biological therapy. Acta reumatologica portuguesa. 2012;37(3):253-9
  5. Haustein T, Ridout DA, Hartley JC, et al. The Likelihood of an Indeterminate Test Result from a Whole-Blood Interferon-_ Release Assay for the Diagnosis of Mycobacterium tuberculosis Infection in Children Correlates With Age and Immune Status. Pediatr Infect Dis J 2009;28: 669–673.
  6. Jonsson J. Westman A, Bruchfeld J. A borderline range for Quantiferon Gold In-Tube results. PLoS One. 2017 Nov 2;12(11):e0187313
  7. Mariette X, Baron G, Tubach F Werkinstructie zetten en aflezen tuberculinehuidtest en de richtlijn Interferon Gamma Release Assays bij de diagnostiek van tuberculose (CPT, 2015)., Liote F, Combe B, Miceli-Richard C, et al. Influence of replacing tuberculin skin test with ex vivo interferon gamma release assays on decision to administer prophylactic antituberculosis antibiotics before anti-TNF therapy. Annals of the Rheumatic Diseases. 2012;71(11):1783-90
  8. Mir Viladrich I, Dauden Tello E, Solano-Lopez G, Lopez Longo FJ, Taxonera Samso C, Sanchez Martinez P, et al. Consensus Document on Prevention and Treatment of Tuberculosis in Patients for Biological Treatment. Archivos de Bronconeumologia. 2016;52(1):36-45.
  9. Nordgaard-Lassen I, Dahlerup JF, Belard E, Gerstoft J, Kjeldsen J, Kragballe K, et al. Guidelines for screening, prophylaxis and critical information prior to initiating anti-TNF-alpha treatment. Danish medical journal. 2012;59(7):C4480.
  10. Sester M et al. Risk Assessment of Tuberculosis in Immunocompromised Patients. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190(10):1168–1176
  11. Uzorka JW, Delfos NM, witte AMC et al. Tuberculosis after a borderline QuantiFERON result during screening before infliximab. Eur Respir J 2018 52: 1800913
  12. Uzorka JW, Bossink AWJ, Franken WPJ, et al. Borderline QuantiFERON results and the distinction between specific responses and test variability.Tuberculosis (Edinb). 2018 Jul;111:102-108.
  13. World Health Organization (2018). Latent tuberculosis infection – updated and consolidated guidelines for programmatic management. ISBN 978-92-4-155023-9.

Evidence tabellen

Evidence table for systematic reviews of diagnostic test accuracy studies

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

 

Index test

(test of interest)

Reference test

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Auguste, 2017

 

People who are immunocompromised or at risk of immunosuppression

 

 

Study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR

 

Literature search up to August 2014

 

A: Kim, 2015

B: Lee, 2015

C: Milman, 2014

D: Sester, 2014

 

Study design: Longitudinal studies

 

Country (and incidence):

A: South Korea (high)

B: South Korea (high)

C: Denmark (low)

D: Europe (low)

 

Source of funding and conflicts of interest:

The review was funded by the HTA programme (non-commercial funding)

 

 

Inclusion criteria SR:

- comparative cohort studies aimed at identifying LTBI

which followed-up people to incidence of active TB after

testing with IGRAs (QFT-GIT, T-SPOT.TB) and TST

- separately in children (<18 years), immunocompromised

people (e.g., people with HIV, transplant recipients,

people receiving or about to start anti-tumour necrosis

factor TNF-α treatment), and people arriving from high

incidence TB areas (annual incidence ≥ 40 per 100,000).

- English language

 

Exclusion criteria SR:

- people treated with anti tuberculosis prophylaxis after testing for LTBI

- studies which used ‘in-house’ assays

- single-arm studies testing

people for LTBI with only IGRAs or TST.

 

Immunocompromised patients starting with immunosuppressive medication: 4 studies included

 

Important patient characteristics:

N, mean age

A: 282, 46,0±15,4

B: 342, 40 (IQR 30-53)

C: 41, 39 (IQR 25-39)

D: 1282, NR

 

TB Vaccination:

A: NR

B: 69%

C: 27,3%

D: NR

 

Disease

A: rheumatoid disease

B: people with inflammatory arthritis

C: people with sarcoidosis

D: PLWHIV, chronic renal failure, rheumatoid arthritis, solid-organ transplant or stem-cell transplantation

 

IGRA

QuantiFERON-TB Gold ntube (QFT-GIT) (Cellestis Ltd., Carnegie, Australia) and

T-SPOT.TB (Oxford Immunotec Ltd, Oxford, UK).

 

A: QFT-GIT

B: QFT-GIT

C: QFT-GIT

D-1: QFT-GIT

D-2: T-SPOT.TB

 

TST

A: TST (5 mm)

B: TST (10 mm)

C: TST (10 mm)

D: TST (5 mm)

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not reported

 

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Not reported

Endpoint of follow-up:

A: 4 yrs

B: 3,5 (median)

C: 5 yrs

D: 5 yrs

 

Outcome of interest – progression to active tuberculosis:

Number of people with positive (active TB) / negative test result (active TB):

A: IGRA:7 (0) / 275 (1)

TST:12 (0) / 270 (1)

B: IGRA: 103 (NA) / 239 (4)

TST: 60 (2) /179 (2)

C: IGRA: 0 (0) /41 (0)

TST: 0 / 12

D: QFT: 159 (3) / 1079 (5)

T.SPOT: 193 (4) / 1024 (6)

TST:149 (4) / 1133 (7)

 

QFT: 3 of the 259 (1,16%) positive tests developed TB. 10/1634 (0,61%) of the negative tests developed TB. Crude CIR for QFT-GIT: 1,16/0,61 =1,90

 

T.SPOT: 4 of the 193 (2,1%) positive tests developed TB. 6/1024 (0,59%) of the negative tests developed TB. Crude CIR for QFT-GIT: 2.1/0,59 =3,56

 

TST: 6 of the 221 (2,7%) positive tests developed TB. 10/1594 (0,65%) of the negative tests developed TB. Crude CIR: 2,7/0,65=4,15

 

 

Study quality (ROB): method used and results per individual study

A: low ROB

B: low ROB

C: low ROB

D: Moderate ROB

Auguste, 2016

 

People who are immunocompromised or at risk of immunosuppression

 

 

 

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis

 

Literature search up to August 2014

 

A: Chang, 2011

B: Casa, 2011

C: Constantino, 2013

D: Hsia, 2012

E: Kleinert, 2012

F: Laffitte, 2009

G: Papay, 2011

H: Ramos, 2013

I: Vassilopoulos, 2011

J: Maritsi, 2011

 

Study design: Observational studies

 

Country (all low incidence countries):

A: South Korea

B: Spain

C: France

D: USA

E: Germany

F: Switzerland

G: Austria

H: Spain

I: Greece

J: UK

 

Source of funding and conflicts of interest:

The review was funded by the HTA programme (non-commercial funding)

Inclusion criteria SR:

- IGRAs and TST

- English

- Children

- People who were immunocompromised or at risk from immunosuppression

- People who are recent arrivals from countries with a high incidence of TB

- studies including a formal economic evaluation involving direct complarion between IGRA’s and the TST and including a decision-analytic model in identifying people with LTBI.

 

Important patient characteristics:

N, mean age

A:, ±

B: 323, 49.1±12,9 yrs

C: 563, (IQR 39,0-59,0) yrs

D: 2306, 48,6±12,6

E: 1534, 50,8-59,0 yrs

F: 50, 48 (17-74) yrs

G: 208, 36,6±11,3 yrs

H: 153, 52n(16-82) yrs

I: 155, 52±16 yrs

J: 23, 8,9 (1,5-13) yrs

 

TB Vaccination:

A:

B: 26,2%

C: 78%

D: 34,2%

E: 13,3%

F: 90%

G: 100%

H: 19%

I: 76%

J: 22%

 

Disease

A: immune-mediated inflammatory diseases before antiTNF-α

B: immune-mediated inflammatory diseases before antiTNF-α

C: rheumatoid arthritis and spondyloarthritis requiring antiTNF-α

D: autoimmune inflammatory diseases prior to the initation of anti-TNF-α

E: rheumatic diseases receiving

immunosuppressive therapy

F: moderate to severe psoriasis qualifying for antiTNF-α therapy

G: IBD patients before starting therapy with a biological agent

H: immune-mediated inflammatory diseases before antiTNF-α

I: various rheumatic diseases

J: paediatric rheumatology

population

A: QFT-GIT

B: QFT-GIT

C: T.SPOT.tb

D: QFT-GIT

E-1: QFT-GIT

E-2: T.SPOT.tb

F: T.SPOT.tb

G: QFT-GIT

H: QFT-GIT

I-1: QFT-GIT

I-2: T.SPOT.tb

 

 

A: TST (10 mm)

B: TST (5 mm)

C: TST (5 mm)

D: TST (5 mm)

E: TST (5 mm)

F-1: TST (5mm)

F-2: TST (10mm)

G: TST (5 mm)

H: TST (5 mm)

I: TST (NR)

 

Endpoint of follow-up:

NA

Outcome of interest – progression to active tuberculosis:

Number of people with positive (active TB) / negative test result (active TB):

A: IGRA:36 (?) / 64 (?)

TST:36 (?) / 270 (?)

 

Outcome of interest – Exposure to risk factor (diagnostic odds ratio):

B: QFT-GIT: 2.50 (1.20 to 5.10

TST: 2.80 (1.40 to 5.50)

C: T.SPOT.tb: 3.05 (1.65 to 5.60

TST: 3.13 (1.70 to 5.77)

D: QFT-GIT: 3.41 (1.99 to 5.83)

TST: 2.10 (1.30 to 3.38)

E: QFT-GIT: 2.88 (1.31 to 6.29)

T.SPOT.tb: 8.65 (4.84 to 15.46)

TST: 6.65 (4.42 to 9.99

F: T.SPOT.tb: 7.43 (1.38 to 39.90)

TST 5 mm: 3.00 (0.93 to 9.70)

TST 10mm: 2.08 (0.64 to 6.73

G: QFT-GIT: 3.24 (1.10 to 9.54)

TST: 3.23 (1.39 to 7.49)

H: QFT-GIT: 8.31 (1.66 to 41.56

TST: 3.66 (0.78 to 17.08

I: QFT-GIT: 0.99 (0.33 to 2.92

TST: 1.81 (0.70 to 4.66

J: QFT-GIT: NR

TST: NR

 

Pooled R-DOR: 1.08 (0.68 to 1.73), indicating no preference for either TST or IGRA

Study quality (ROB):

 

A: High RoB

B: Low RoB

C: Moderate

D: Low

E: Low

F: Low

G: Moderate

H: Moderate

I: Low

J: Low

 

 

Overwegingen

Uit de literatuur blijkt dat de THT (Mantoux-huidtest) en de IGRA (QFT-GIT en T.SPOT®.TB) weinig verschillen in het voorspellen van de ontwikkeling van actieve tuberculose bij patiënten die een afwijkend immuunsysteem hebben. Ook zijn de resultaten vergelijkbaar wanneer hoog of laag blootstellingsrisico als proxy voor LTBI wordt gebruikt. Daarnaast overlappen de testuitslagen van de THT en IGRA slechts gedeeltelijk. De bewijskracht van bovenstaande is echter zeer laag. De weinige studies die bekend zijn, zijn heterogeen wat betreft de patiëntenpopulatie, het land waar de studie is uitgevoerd, BCG-vaccinatiegraad en de follow-up-periode. Bovendien telde een aantal studies geen of zeer weinig gevallen van (ontwikkeling tot) actieve tuberculose. Dit heeft een enorme spreiding in accuratesse van de diagnostische test tot gevolg.

 

Het ontbreken van een gouden standaard maakt het onderzoek naar de diagnostiek van LTBI complex. De ontwikkeling van actieve tuberculose tijdens een bepaalde follow-upperiode lijkt een geschikte surrogaatmaat. Echter, tijdens een (te) korte follow-up kan het voorkomen dat er geen tuberculose-gevallen geteld worden, en een (te) lange follow-up zorgt ervoor dat een infectie op een ander moment opgelopen kan zijn. Bovendien is het een ethisch dilemma om toekomstig onderzoek uit te voeren waarbij LTBI-behandeling voorafgaand aan behandeling met immuunsuppressiva wordt onthouden.

 

Op internationaal niveau verschillen de aanbevelingen voor screening (risico-inventarisatie en diagnostiek) op LTBI bij patiënten die gaan starten met immuunsuppressieve medicatie.

  • Groot-Brittannië (Auguste, 2016): immuungecompromitteerde patiënten: Overweeg óf een IGRA óf een IGRA gevolgd door een THT. Als de test positief is, moet actieve tuberculose uitgesloten worden. Als er geen actieve tuberculose is, kan er behandeld worden voor LTBI.
  • Spanje (Mir Viladrich, 2016): patiënten die kandidaat zijn voor immuunsuppressieve medicatie: Als actieve tuberculose is uitgesloten, wordt aanbevolen om met IGRA en THT te testen op LTBI. Bloed moet voor de THT afgenomen zijn. Als een van de testen positief is, wordt preventieve therapie voor LTBI aanbevolen.
  • WHO (2018): immuungecompromitteerde patiënten (voorafgaand aan anti-TNF-α-behandeling, dialysepatiënten, orgaan- of stamceldonatie, silicosis): Als er geen klachten van actieve tuberculose zijn, wordt er met THT of IGRA getest op LTBI.
  • Portugal (Duarte, 2012): patiënten die immuunsuppressieve medicatie gaan krijgen: Na het uitsluiten van actieve tuberculose, wordt aanbevolen met IGRA en THT te testen.
  • Denemarken (Nordgaard-Lassen, 2012): patiënten die anti-TNF-α-therapie gaan krijgen: IGRA alleen wordt aanbevolen als test voor LTBI. De THT wordt aanbevolen als de IGRA niet uitgevoerd kan worden.

 

Diagnostisch beleid in Nederland

De richtlijnmodule Risico-inventarisatie op latente tuberculose-infectie bij volwassenen beschrijft de eerste stap van screening op LTBI en tuberculose wanneer patiënten in aanmerking komen voor immuunsuppressieve medicatie. Op basis van de risico-inventarisatievragenlijst zijn patiënten geselecteerd bij wie aanvullende diagnostiek gewenst is omdat er een onduidelijk of verhoogd risico op LTBI is. In het Stroomdiagram worden de opeenvolgende stappen doorlopen.

 

Voor personen met (aanstaande) immuunsuppressie en met een positieve risico-inventarisatie voor tuberculose of LTBI, wordt gestreefd naar een maximale sensitiviteit van testen, omdat het missen van een LTBI zeer ernstige gevolgen kan hebben. Op basis van de literatuur acht de werkgroep het gewenst om bij patiënten bij wie aanvullende diagnostiek geïndiceerd is op basis van de risico-inventarisatie, met zowel de THT als IGRA te testen op LTBI. De diagnostische accuratesse van beide testen was wisselend en de testuitslagen zijn vaak niet congruent (Auguste, 2016; Mariette, 2012). Bovendien is de populatie die gescreend moet worden geen gezonde, maar een populatie met een ziekte die mogelijk invloed heeft op de immuunreactie. Zo wordt het risico op fout-negatieve testuitslagen verkleind. Omdat voor patiënten met een zeer laag risico op LTBI geen diagnostiek is geïndiceerd, wordt verwacht dat het aantal fout-positieve testuitslagen wordt verkleind. Als minstens een van beide testen positief is, kan van een LTBI worden uitgegaan. De patiënt dient als zodanig te worden behandeld. De werkgroep ziet ook uitdagingen voor de klinische praktijk bij het dubbel testen, omdat niet ieder ziekenhuis beschikt over de deskundigheid van het zetten van de tuberculinehuidtest. Wanneer er grote implementatieproblemen zijn, dient er afstemming te zijn met de lokale tuberculose-coördinator over het te volgen beleid. Desalniettemin gaat de voorkeur uit naar zowel een IGRA als een tuberculinehuidtest.

 

Verschillende factoren kunnen invloed hebben op de testuitslagen, veroorzaakt door een verminderd vermogen om een type-IV overgevoeligheidsreactie te ontwikkelen. Voorbeelden van deze zogenaamde anergische factoren zijn: leeftijd van 65 jaar en ouder, een acute of recente ernstige virale infectie of het gebruik van immuunsuppressiva. Deze anergie is vaak absoluut: de reactie is niet minder, maar geheel afwezig. Hierdoor is de kans op een fout-negatieve uitslag en bij IGRA ook een indeterminate uitslag (niet te beoordelen uitslag) groter. De CPT-richtlijn Diagnostiek (latente) tuberculose-infectie (2018) beschrijft de factoren die anergie kunnen veroorzaken.

 

De IGRA en de THT kunnen idealiter op hetzelfde moment worden uitgevoerd. Wanneer patiënten terugkomen voor het aflezen van de THT, kan de uitslag van de IGRA ook bekend zijn. Zowel de T-SPOT®.TB test als de QFT-PLUS is bruikbaar.

  • THT positief bij ≥5 mm;
  • QFT-PLUS positief bij ≥0,35 interferon gamma (INF) internationale eenheden (IE) per mL) (volgens fabrikant);
  • T-SPOT®.TB positief bij ≥8 spots (volgens fabrikant).

 

Een QFT-PLUS uitslag tussen 0,20 en 0,35 en een T.SPOT®.TB uitslag met 4, 5, 6 of 7 spots kan worden gezien als ‘dubieus’, dat wil zeggen: de negatieve reactie kan veroorzaakt worden door test-inherente variatie. Voor de populatie met (aanstaande) behandeling met immuunsuppressiva, stelt de werkgroep voor om QFT-PLUS ≥0,20 INF IE/mL en T.SPOT®.TB ≥4 spots als (mogelijk) positief te interpreteren, om te streven naar een zo hoog mogelijke sensitiviteit (Jonsson, 2017; Uzorka, 2017; Uzorka, 2018).

 

Indeterminate uitslagen (niet te beoordelen door te weinig reactie op de positieve controle of te veel reactie op de negatieve controle) is mogelijk bij IGRA. De NVMM en de fabrikant adviseren de test te herhalen.

 

Omdat therapie met immuunsuppressieve medicatie invloed kan hebben op de uitslagen van de THT en IGRA, wordt aanbevolen de risico-inventarisatie en de mogelijke aanvullende diagnostiek zo vroeg mogelijk in het ziekteproces te doen. Indien een patiënt in de toekomst behandeld kan gaan worden met immuunsuppressieve medicatie, valt het sterk te overwegen reeds een risico-inventarisatie te doen op LTBI, eerder niet of inadequaat behandelde tuberculose of tuberculose. Positieve uitslagen van THT of IGRA kunnen dan zo betrouwbaar mogelijk worden gedocumenteerd. Voor de daadwerkelijke start met immuunsuppressieve medicatie zal, indien eerder de testen negatief waren, opnieuw een risico-inventarisatie gedaan moeten worden en als daaruit een verhoogd risico op tuberculose-infectie blijkt, zal er opnieuw diagnostiek plaats moeten vinden middels THT en IGRA. Bij patiënten die al eerder behandeld zijn voor LTBI of tuberculose, is het in dat geval aan de tuberculose-deskundige om te beslissen of behandeling voor LTBI herhaald zou moeten worden. De werkgroep geeft de voorkeur aan watchful-waiting.

 

Tabel 2 Vergelijking tussen THT en de IGRA

 

Tuberculinehuidtest (THT)

IGRA

Patiëntencontact

Huidtest; patiënt moet 2 tot 3 dagen later terugkomen voor het aflezen.

Venapunctie; 1 bezoek nodig.

Uitslag kan binnen 24 uur bekend zijn. Gemiddelde doorlooptijd laboratorium is 1 week.

Uitvoering

Het zetten van een THT vergt deskundigheid.

Deskundig laboratorium nodig.

 

Interpretatie resultaten

Het aflezen van de uitslag vergt deskundigheid; er kan inter- en intra observer variabiliteit optreden.

  • Uitslag is kwantitatief.
  • De uitslag van de mitogeen-buizen kan belangrijke aanvullende informatie geven of er überhaupt immuunactiviteit op te roepen is (positieve controlebuis; en in geval van QFT-GIT ook negatieve controle).
  • Indeterminate (niet te beoordelen door te weinig reactie op positieve controle of te veel reactie op negatieve controle) is mogelijk, waardoor een tweede test noodzakelijk is.

Diagnostische accuratesse

Accuratesse lijkt gelijk (of mogelijk iets hoger) aan die van de IGRA bij deze patiëntengroep.

Immuunsuppressie kan tot fout-negatieve reacties leiden (lagere sensitiviteit) (NVALT, WHO, Sester 2014).

Accuratesse lijkt gelijk aan die van de THT (Mantoux-test).

Immuunsuppressie kan tot fout-negatieve reacties leiden (lagere sensitiviteit) (NVALT, WHO).

Boosting

Kan een boosting-effect geven, waardoor een oude infectie kan worden opgespoord. Oude infecties met atypische mycobacteriën of BCG-vaccinatie kunnen echter ook deze boost veroorzaken. Dit kan leiden tot fout-positieve THT reacties (lagere specificiteit) (NVALT statement, WHO).

 

Geen boosting-effect mogelijk van IGRA op IGRA.

IGRA lijkt minder sensitief te zijn voor oude infecties dan de THT (Mantoux-test).

Weinig kruis-reactiviteit met atypische mycobacteriën (WHO) en geen na BCG-vaccinatie (RIVM, 2017).

De THT (Mantoux-test) kan de IGRA ‘boosten’ wanneer het interval tussen het zetten van de THT en het afnemen van de IGRA meer dan 3 dagen is.

LTBI en tuberculose

Geen differentiatie tussen LTBI en TB.

Geen differentiatie tussen LTBI en TB.

Kosten

Tussen de €25 en €30,-; goedkoper dan de IGRA, maar patiënten hebben wellicht indirecte kosten.

Tussen de €65,- en €100,-.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-04-2019

Laatst geautoriseerd : 24-07-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van uniform en optimaal beleid ten aanzien van de screening van patiënten op een latente tuberculose-infectie (LTBI) en (actieve) tuberculose, voorafgaand aan het starten van een behandeling met immuunsuppressieve medicatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met ziektebeelden gerelateerd aan zoals reumatoïde artritis (reumatoïde artritis, axiale spondyloartritis, artritis psoriatica, juveniele idiopatische artritis), chronische inflammatoire darmziekten (ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), dermatologische (plaque psoriasis) en oogaandoeningen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een indicatie voor immuunsuppressieve therapie en die gescreend moeten worden middels een risico-inventarisatie op LTBI en tuberculose.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden

  • dr. P.D.L.P.M. (Paul) van der Valk, longarts, tot 2018 werkzaam in Medisch Spectrum Twente te Enschede, NVALT (voorzitter)
  • dr. O.W. (Onno) Akkerman, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen, NVALT
  • dr. M. (Marleen) Bakker, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
  • Prof. dr. R. (Reinout) van Crevel, internist-infectioloog, Radboud Universitair Medisch Centrum te Nijmegen, NIV
  • dr. C.G.M. (Connie) Erkens, MPH, arts maatschappij & gezondheid tuberculosebestrijding MPH, KNCV Tuberculosefonds, Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding, VvAwT
  • dr. N.A.H. (Rob) van Hest, arts maatschappij & gezondheid tuberculosebestrijding, Gemeentelijke Gezondheidsdienst Groningen/ Gemeentelijke Gezondheidsdienst Fryslân, VvAwT
  • dr. E.H. (Liesbeth) Schölvinck, kinderarts infectioloog/immunoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, NVK
  • dr. J.E.M. (Jurriaan) de Steenwinkel, arts-microbioloog, Erasmus MC te Rotterdam, NVMM
  • drs. D.S.C. (Denise) Telgt, internist, Radboud Universitair Medisch Centrum/ Sint Maartenskliniek te Nijmegen, NIV
  • drs. S.G. (Sophie) Toumanian, arts maatschappij & gezondheid tuberculosebestrijding, Gemeentelijke Gezondheidsdienst Twente te Enschede, Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding, VvAwT
  • dr. H.E. (Harald) Vonkeman, reumatoloog, Medisch Spectrum Twente te Enschede, NVR

 

Met ondersteuning van:

  • P. (Pieter) Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • I. (Ingeborg) van Dusseldorp, literatuurspecialist, Medisch Centrum te Leeuwarden
  • E.A. (Ester) Rake MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. ir. N.L. (Nikita) van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroep-lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Valk, van der

Longarts

Geen

Geen

Geen actie

Vonkeman

Reumatoloog

Geen

Extern gefinancierd onderzoek:

Geen voor deze richtlijn relevante onderzoeken

Geen actie

Steenwinkel, de

Arts-microbioloog

Geen

Extern gefinancierd onderzoek:

Validatie studie van de QuantiFERON-gold PLUS test (Lowlands studie) is uitgevoerd met testen die gratis zijn vertrekt door Qiagen. Deze validatiestudie is een samenwerking van 17 partners (academische) Ziekenhuizen in Nederland en België

Geen actie

Crevel, van

Internist-infectioloog

Visiting professor Oxford University

In het verleden onderzoek gedaan met door Qiagen geleverde kits.

Geen actie

Hest, van

Tuberculose-arts / Epidemioloog

- Consultant WHO capture-recapture studie naar onderrapportage van tuberculose in Vietnam (betaald)
- Consultant capture-recapture studie naar onderrapportage van tuberculose in de EU (betaald)
- Consultant E-detect Early Case-Finding project Roemenië (betaald)

- Diverse docentschappen op het gebied van tuberculose (onder anderen Albeda College Rotterdam, PAOH Julius Centrum Utrecht) (betaald)

- Diverse docentschappen op het gebied van tuberculose (onbetaald)

Geen

Geen actie

Toumanian

Arts M&G, tuberculosebestrijding

- Voorzitter VvAwT (onbetaald);
- Voorzitter commissie "Diagnostiek latente tuberculose infectie" (onbetaald)

-Voorzitter visitatie commissie CPT (onbetaald)

- M&E reviewer TB REACH/UNOPS (betaald)

Geen

Geen actie

Bakker

Longarts

Lid sectie tuberculose NVALT (onbetaald), organisator scholing en nascholing longartsen (onbetaald).

In het verleden onderzoek gedaan met door Cellestis geleverde kits

Geen actie

Telgt

Internist-infectioloog

Geen

Geen

Geen actie

Akkerman

Longarts

- Sectielid sectie tuberculose NVALT; onbetaald
- Lid nascholingscommissie VvAwT; onbetaald
- Lid visitatieteam TBC screening LRCB; onbetaald

Geen

Geen actie

Schölvinck

Kinderarts-infectioloog/ immunoloog

Geen

Geen

Geen actie

Erkens

Arts M&G tuberculosebestrijding.
- Team coördinator Nederland en Eliminatie 0.6
- Secretaris Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding 0.4
KNCV Tuberculose-fonds

Geen

Extern gefinancierd onderzoek:

ZonMw TB Endpoint

E-detect TB (gefinancierd door EU)

 

Beide onderzoeksprojecten betreffen de implementatie en evaluatie van screening op latente tbc-infectie bij gezonde immigranten uit hoog risico landen.

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van patiëntenverenigingen voor de Invitational conference. Het verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn.

 

De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en de Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland (CCUVN).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de NIV, NVMDL, VvAwT, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland (CCUVN) via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies en bestaande buitenlandse richtlijnen in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen.

 

In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008). In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.