Cerebrale ischemie, in de Angelsaksische literatuur vooral bekend onder de term ‘delayed cerebral ischemia’, ontstaat bij ongeveer 20% van de patiënten die een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding (SAB) doormaken (Roos, 2000). Cerebrale ischemie wordt gedefinieerd als het optreden van focale neurologische uitval en/of een geleidelijk dalend bewustzijn waarbij andere bekende oorzaken hiervoor, zoals een recidiefbloeding of een hydrocefalus, of ernstige metabole ontregeling zoals bij infecties of hyponatriëmie zijn uitgesloten (Vergouwen, 2010a). Verschijnselen van cerebrale ischemie ontstaan meestal na 3 tot 5 dagen, met een maximum tussen dag 5 en 14. Het risico op het ontstaan van cerebrale ischemie neemt weer af na 2 tot 4 weken. De klinische verschijnselen van cerebrale ischemie zijn soms reversibel, soms ontstaan er echter herseninfarcten met bijbehorende blijvende invaliditeit en zelfs mortaliteit. Een kleine 20% van de patiënten met een slechte klinische toestand 3 maanden na de SAB heeft dit als gevolg van doorgemaakte cerebrale ischemie (Roos, 2000). De term ‘delayed cerebral ischemia’ of de hierdoor optredende klinische uitval wordt in de literatuur regelmatig ook beschreven met de term ‘(cerebral) vasospasm’. Dit komt voort uit het feit dat bij patiënten met cerebrale ischemie regelmatig bij angiografie vaatspasmen worden gezien. Het is echter niet correct deze termen als gelijkwaardig of zelfs door elkaar heen te gebruiken. Bij angiografisch onderzoek worden bij 30-70% van de SAB-patiënten vaatspasmen van de grote toevoerende arteriën gevonden. Lang niet al deze patiënten ontwikkelen een klinisch beeld passend bij cerebrale ischemie. Anderzijds zijn er patiënten met neurologische uitval passend bij cerebrale ischemie die bij angiografie geen tekenen van vaatspasmen hebben. Hoewel er wel een associatie bestaat, kan dus niet gezegd worden dat de ‘vaatspasmen’ en ‘cerebrale ischemie’ hetzelfde zijn. Doordat in het verleden in veel studies vaatspasmen synoniem zijn gesteld aan cerebrale ischemie werd gesuggereerd dat vaatspasmen de oorzaak zouden zijn van cerebrale ischemie en dat succesvolle behandeling van vaatspasmen een afname van slecht herstel door cerebrale ischemie moest betekenen. Zoals uit het voorgaande duidelijk moge worden is dat geen waarheid gebleken. Uit onderzoek blijkt dat interventies met positieve effecten op angiografisch aangetoonde spasmen niet leiden tot beter herstel en omgekeerd blijkt de enige effectieve behandeling ter voorkoming van een slechte uitkomst toegeschreven aan cerebrale ischemie, geen effect te hebben op angiografisch vastgestelde vaatspasmen (Dorhout Mees, 2007a; Macdonald, 2011).

In dit hoofdstuk zal de term cerebrale ischemie gebruikt worden voor de klinische verschijnselen zoals hierboven beschreven, de term vaatspasmen wordt zoveel mogelijk vermeden en wordt alleen gebruikt als aanduiding van op beeldvorming zichtbaar gemaakte spasmen van cerebrale vaten. Dit hoofdstuk gaat over preventieve en therapeutische interventies die wetenschappelijk zijn onderzocht of in de kliniek regelmatig worden gebruikt en waarvan verondersteld wordt dat het werkingsmechanisme via cerebrale ischemie verloopt. Studies werden alleen dan meegenomen indien een klinisch eindpunt na minstens drie maanden beschikbaar was.

Als basis zijn onder andere de evidence based richtlijn van de AHA/ASA gebruikt (Bederson, 2009) en de review van Rinkel en Klijn (Rinkel, 2009) aangevuld met literatuur waar dat beschikbaar was.

Aangezien in meerdere centra in Nederland en daarbuiten routinematig transcraniële doppler (TCD) monitoring wordt uitgevoerd bij patiënten met een SAB, is hierover ook een passage opgenomen in dit hoofdstuk. De vragen die de werkgroep wilde beantwoorden waren:

• Wat is de klinische relevantie van met TCD vastgestelde aanwijzingen voor vaatspasme? Meer specifiek is gezocht naar literatuur met betrekking tot de vraag of er een relatie is tussen met TCD vastgestelde aanwijzingen voor vaatspasme en het optreden van cerebrale ischemie en/of herseninfarct.
• Is er een gunstig effect van een TCD-gedreven monitoring- of behandelprotocol op klinisch relevante uitkomsten?

Preventie van cerebrale ischemie

TCD-monitoring

Preventie van cerebrale ischemie

Calciumantagonisten

De calciumkanaalblokkers nimodipine, nicardipine en AT877 (Fasudil hydrochloride) zijn in diverse trials in de jaren ’80 en ’90 onderzocht. De keuze voor calciumantagonisten als medicatie tegen cerebrale ischemie was gebaseerd op de hypothese dat vaatspasmen door deze medicatie verminderd konden worden. Vermindering van vaatspasmen moest dan leiden tot minder cerebrale ischemie en hierdoor resulteren in een betere uitkomst. Eén van de eerste rapportages was een placebogecontroleerde RCT door Allen (1983) waarin bleek dat het toedienen van nimodipine binnen 96 uur na een SAB bij patiënten die een normaal bewustzijn hadden de morbiditeit reduceerde en de klinische uitkomst verbeterde. Er werd echter angiografisch geen vermindering van vaatspasmen gezien. Latere studies met nimodipine, met name als deze oraal werd gegeven, lieten eveneens positieve effecten zien op de klinische uitkomst, maar bij angiografie werden geen duidelijke effecten op vaatspasmen gezien (Etminan, 2011). Vandaar dat de laatste jaren alternatieve hypotheses voor de werking van calciumantagonisten zijn geformuleerd. De belangrijkste zijn een eventuele neuroprotectieve werking en een effect op de stolling-/fibrinolyse-cascades (Vergouwen, 2007; Roos, 2001).

De effecten van calciumantagonisten zijn samengevat in een regelmatig geüpdate Cochrane review. In deze review zijn 16 studies met 3361 patiënten opgenomen (Dorhout Mees, 2007a). Deze review laat zien dat nimodipine oraal de kans op overlijden of ernstige invaliditeit na een SAB significant vermindert. De number needed to treat (NNT) voor het voorkomen van een slechte uitkomst bedraagt 19 (95% CI 1-51). Nimodipine intraveneus laat geen effect zien op klinische uitkomst en kan dus niet aangeraden worden. Hetzelfde geldt voor intraveneus nicardipine, waarbij men zich moet realiseren dat de resultaten in de review volledig afkomstig zijn van één - grote - trial met nimodipine. Haley (1993) vergeleek een hoge dosis nicardipine met placebo in een RCT met 906 patiënten en vond geen verschil in klinische uitkomst (Glasgow Outcome Scale en overlijden) maar wel een afname van wat zij noemden ‘symptomatische vasospasmen’ in de nicardipinegroep. Vanwege het ontbreken van een positief effect op uitkomst kan dus ook nicardipine intraveneus niet aanbevolen worden. Voor oraal nicardipine en AT877 laat de review ook geen gunstig effect zien op de klinische uitkomst.

Op basis van de resultaten van de geïncludeerde studies adviseert Dorhout Mees een dosering van 6 maal daags 60 mg nimodipine oraal gedurende 3 weken.

Magnesiumsulfaat

Magnesiumsulfaat is reeds jaren een effectief gebleken behandeling voor de preventie van insulten bij patiënten met (pre-)eclampsie. Dit gunstige effect wordt toegeschreven aan diverse mogelijke werkingsmechanismen waaronder directe neuroprotectie, een fibrinolytische werking maar ook een vasodilaterende invloed door zijn calciumantagonistische werking. Deze werkingsmechanismen zijn vergelijkbaar met die van nimodipine bij SAB patiënten. Daar komt bij dat de cerebrale ischemie die soms optreedt bij patiënten met (pre-)eclampsie op een CT-scan vergelijkbaar is met de cerebrale ischemie zoals die gezien wordt bij SAB patiënten. Gezien deze opvallende overeenkomst met eclampsie is magnesiumsulfaat in diverse trials onderzocht als additionele therapie naast nimodipine.

Dorhout Mees (2012) voerde ook een gerandomiseerde placebogecontroleerde multicentertrial uit (MASH-2) bij 1203 patiënten die binnen vier dagen na een SAB waren opgenomen. 606 patiënten kregen intraveneus magnesiumsulfaat (64 mmol/dag), 597 kregen placebo. In de magnesiumgroep had 26,2% van de patiënten een slechte uitkomst na 3 maanden (modified Rankin Scale 4-5), in de placebogroep 25,3% (RR 1,03, 95%CI 0,85-1,25).

In hetzelfde artikel voert Dorhout Mees een update uit van de Cochrane Review uit 2007, waarin zeven studies worden geïncludeerd (2.047 patiënten) naar het effect van het toevoegen van magnesiumsulfaat of placebo aan nimodipine op de klinische uitkomst, waaronder de MASH-2 data. De conclusie is dat er geen significant verschil in uitkomst is tussen de groepen (RR 0,96; 95% CI 0,84 tot 1,10).

Plaatjesaggregatieremmers (Aspirine) en antitrombotica

Gebaseerd op de in obductiestudies gevonden microtrombi bij SAB-patiënten met cerebrale ischemie en de observatie dat drie dagen na de bloeding activatie optreedt van bloedplaatjes, zijn plaatjesremmers - met name aspirine - in diverse studies onderzocht. Ook hierover is door de groep uit Utrecht een Cochrane Review verricht (Dorhout Mees, 2007b) waarin 7 studies met 1385 patiënten werden geïncludeerd (drie met acetylsalicylzuur vs placebo, twee met Cataclot (OKY-046) vs placebo, één met dipyridamol (100 mg oraal vs 10 mg intraveneus) en één met ticlopidine vs placebo). De resultaten lieten een relatief risico op een slechte uitkomst zien van 0.79 (95% CI 0.62-1.01) voor de met plaatsjesremmers behandelde patiënten en een relatief risico van 0.79 (95% CI 0.56-1.22) voor cerebrale ischemie. Daartegenover stond echter een toename van intracraniële bloedingscomplicaties met een RR van 1.36 (95% CI 0.59 tot 3.12). De geïncludeerde studies bevatten voornamelijk chirurgisch behandelde patiënten. De resultaten zijn mogelijk niet zo maar te extrapoleren naar gecoilde patiënten.

Statines

Statines hebben naast een cholesterolverlagend effect diverse pleiotrope effecten zoals anti-inflammatoire en antitrombotische effecten. In de systematische review van Vergouwen (Vergouwen, 2010b) werden 4 trials geïncludeerd waarin 190 patiënten waren gerandomiseerd voor behandeling met een statine of placebo. De resultaten lieten een relatief risico (RR) op een slechte uitkomst zien van 0.92 (95% CI, 0.68 tot 1.24). Ook voor gerapporteerde cerebrale ischemie was er geen statisch significant effect zichtbaar met een RR van 0.57 (95% CI 0.29 tot 1.13).

Endothelinereceptor-antagonisten

Endotheline-1 is verhoogd in de liquor van patiënten die cerebrale ischemie krijgen na een SAB (Mascia, 2001). Endothelinereceptor-antagonisten zijn onderzocht in een aantal studies ter preventie van een slechte uitkomst door cerebrale ischemie na een SAB. In 2009 werden in een systematische review drie studies geïncludeerd met in totaal 867 patiënten (Kramer, 2009). De resultaten lieten geen effect zien op een slechte klinische uitkomst met een odds ratio van 0.87 (95%CI 0.63 tot 1.20). Deze review en één van de geïncludeerde trials rapporteerden een statisch significant effect op vaatspasmen en suggereerden daarmee een effect op cerebrale ischemie.

In de in deze review geïncludeerde trials was DCI gedefinieerd als neurologische achteruitgang in combinatie met spasme. DCI in afwezigheid van spasme werd niet meegenomen. Afname van spasme leidt daardoor tot afname van DCI, maar dit is waarschijnlijk puur het gevolg van de gehanteerde definitie (Vergouwen, 2009 (letter)).

Tirilazad (Freedox)

Tirilazad is een zuurstof-radicalen scavenger waaraan sterke neuroprotectieve eigenschappen werden toebedeeld. Tirilazad is in vijf studies bij SAB patiënten onderzocht. In een Cochrane Review (Zhang, 2010) zijn vijf placebo gecontroleerde studies naar effecten van Tirilazad op de klinische uitkomst en het optreden van cerebrale ischemie geïncludeerd (3821 patiënten). De trials rapporteerden minder optreden van cerebrale ischemie (OR 0.80, 95% CI 0.69 tot 0.93) maar Tirilazad gaf geen reductie van een slechte uitkomst, mogelijk als gevolg van optredende bijwerkingen (OR 1.04, 95% CI 0.90 tot 1.21) (Zhang 2010).

Cisternale fibrinolyse en drainage

Dit soort behandelingen is gebaseerd op het idee dat het bloed dat zich in de subarachnoïdale ruimte bevindt de oorzaak is van vaatspasmen en dat behandeling hiervan zou resulteren in minder cerebrale ischemie en een betere klinische uitkomst.

In 2004 is er een meta-analyse gepubliceerd (Amin-Hanjani, 2004) waarin op basis van de negen geïncludeerde studies geconcludeerd werd dat cisternale trombolyse/drainage een klinisch relevant effect heeft op het optreden van ischemie. In de praktijk moeten de resultaten van deze meta-analyse echter terughoudend worden beoordeeld daar slechts één van de geïncludeerde studies een gerandomiseerde studie betrof. Naast de in deze meta-analyse opgenomen studie is er nog één andere RCT (Hamada, 2003) waarin bij 110 SAB-patiënten die gecoiled werden een positief effect op klinische uitkomst (als secundair eindpunt in deze studie) werd gevonden van intrathecale infusie van urokinase in de cisterna magna.

Preventieve ballondilatatie

Na een aantal kleinere ongecontroleerde studies en één veelbelovende pilotstudie werden in 2008 de resultaten gepubliceerd van een RCT naar ballondilataties ter preventie van vaatspasmen (Zwienenberg-Lee, 2008). Het primaire eindpunt van de studie was de klinische uitkomst van patiënten na drie maanden. Er werden 170 SAB-patiënten gerandomiseerd tussen preventieve ballondilatatie binnen vier dagen na de SAB (n=85) en standaardbehandeling. Er leek een geringe risicoreductie te bestaan op een slechte uitkomst in de behandelde groep, maar dit effect was niet statistisch significant. Dit kwam deels doordat er in de behandelde groep maar liefst vier patiënten een ruptuur van het bloedvat kregen waaraan drie van hen overleden.

TCD-monitoring

Er zijn twee artikelen gevonden waarin de diagnostische waarde van TCD voor het ontstaan van cerebrale ischemie of herseninfarcten de primaire vraagstelling was (Carrera, 2009; Pham, 2007). In deze twee studies gericht op de voorspellende waarde van TCD-VS (met TCD vastgestelde vaatspasme) voor DCI (delayed cerebral ischemia) werd een sensitiviteit rond 60% gevonden, een specificiteit rond 50% (zie evidence tabel). De positief voorspellende waarde (PVW) was slechts rond de 30% in beide studies met een negatief voorspellende waarde van meer dan 70%. De odds ratio van de verschillende afkappunten voor piekstroomsnelheid gemeten middels TCD, als indicatie voor vaatspasme, voor het krijgen van cerebrale ischemie varieerde in een studie van 1.74 tot 2.08 met een p waarde van respectievelijk .028 tot .009 (Carrera, 2009).

Er zijn geen gecontroleerde studies gevonden waarin een behandelprotocol met TCD monitoring werd vergeleken met een behandelprotocol zonder TCD monitoring met betrekking tot verschillen in klinisch relevante uitkomsten.