Conclusies Farmacotherapie met geautoriseerde medicijnen

Conclusies Acamprosaat

Acamprosaat is ten opzichte van placebo geassocieerd met een klein gunstig effect op het behouden van abstinentie van alcohol en een klein effect op het verminderen van het aantal drinkdagen. Omdat patiënten in vrijwel alle studies een psychologische behandeling kregen, gaat het hierbij om toegevoegde effecten. Er zijn geen aanwijzingen dat acamprosaat een gunstig effect heeft op het voorkómen van terugval in zwaar drinken, percentage zware drinkdagen, of aantal glazen per drinkdag. Gecontroleerde studies naar acamprosaat met een langere behandelduur dan 1 jaar ontbreken. Beslissingen over (langere) behandelduur en het al dan niet voortzetten van de behandeling dienen dus gebaseerd te zijn op de individuele behandelrespons, voorkeur van de patiënt en tolereerbaarheid van de medicatie (Reus et al., 2017). Acamprosaat is een veilig middel.

Op basis van de geraadpleegde meta-analyse en systematische review zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 2    Het is waarschijnlijk dat acamprosaat bij patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol effectief is in het handhaven van abstinentie van alcohol en het verminderen van het aantal drinkdagen. De omvang van het effect is klein.

                 A1   Jonas et al. (2014); Reus et al. (2017)

Niveau 2    Er zijn aanwijzingen dat acamprosaat niet effectief is in het verminderen van terugval in zwaar drinken, percentage zware drinkdagen, of aantal glazen per drinkdag.

                 A1   Jonas et al. (2014); Reus et al. (2017)

Niveau 2    Uit studies met directe vergelijkingen komen aanwijzingen dat acamprosaat en naltrexon niet verschillen in effectiviteit wat betreft het staken of verminderen van het alcoholgebruik.

                 A1   Jonas et al. (2014); Reus et al. (2017)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om acamprosaat ‘preciezer’ voor te kunnen schrijven op basis van patiëntkenmerken (zoals geslacht, leeftijdsgroep, XXX)

                 A2   Hallers-Haalboom et al. (2017)

                 B     Niederhofer & Staffen (2003)

Conclusies Disulfiram

Samenvattend kan gesteld worden dat disulfiram effectief is in het handhaven van abstinentie van alcohol, maar alleen wanneer de medicatie met ondersteuning/supervisie wordt ingenomen. De omvang van het effect is in dat geval groot. In dubbelblinde trials is geen effect van disulfiram gevonden, maar gezien het werkingsmechanisme is een effect van disulfiram in een geblindeerde context ook niet te verwachten. Dat neemt niet weg dat het open-label karakter van de trials waarin disulfiram wél effectief was, bijdraagt aan het risico op bias in deze studies, en dat dit risico op bias ook los van het ontbreken van blindering in vrijwel alle onderzochte trials hoog was. Hierdoor is het effect van disulfiram in de trials waarschijnlijk overschat. Daarbij is van belang dat vrijwel alle trials naar disulfiram werden uitgevoerd in een tijd waarin lagere eisen dan tegenwoordig werden gesteld aan de methodologische kwaliteit van trials, en waarin het nog niet gebruikelijk was om een studieprotocol over voorgenomen onderzoek vast te leggen in een trialregister.

Op basis van de geraadpleegde meta-analyse en aanvullende literatuur zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 2    Het is waarschijnlijk dat disulfiram bij patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol effectief is in het handhaven van abstinentie van alcohol, mits de medicatie met ondersteuning/supervisie wordt ingenomen.

                 A1   Skinner et al. (2014); Yoshimura et al. (2014)

Niveau 2    Er zijn aanwijzingen dat disulfiram met ondersteunde inname voor patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol effectiever kan zijn dan naltrexon en acamprosaat in het behouden van abstinentie. Bij de vergelijking tussen disulfiram en naltrexon geldt dit ook voor adolescenten.

                 A1   Skinner et al. (2014)

                 B     Niederhofer & Staffen (2003); De Sousa & De Sousa (2008); De Sousa (2014)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van disulfiram in vergelijking met topiramaat in het behouden van abstinentie.

                 A1   Skinner et al. (2014)

                 B     De Sousa et al. (2008)

Niveau 3    Er is bij ouderen (>60 jaar) en bij vrouwen geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van disulfiram in het behouden van abstinentie in deze deelgroepen.

                 A1   Skinner et al. (2014)

                 A2   Hallers-Haalboom et al. (2017)

                 B     De Sousa & Jagtap (2009)

Conclusies Naltrexon en nalmefeen

Op basis van de systematische literatuurreviews en meta-analyses van Jonas et al. (2014), Palpacuer et al. (2018) en Murphy et al. (2021), de later gepubliceerde studie van Miyata et al. (2019) en enkele andere onderzoeken en reviews zijn de volgende conclusies getrokken – waarbij onderscheid wordt gemaakt naar onderzoeken waarbij de patiënten reeds abstinent waren bij aanvang van de behandeling (Jonas et al., 2014) en onderzoeken waarbij de patiënten over het algemeen nog alcohol dronken en niet abstinent waren (Palpacuer et al., 2018):

Niveau 1    Het is aangetoond dat naltrexon (50 mg/dag, oraal) een klein effect heeft in het voorkomen van terugval, na abstinentie, in alcoholgebruik (zowel ongeacht de hoeveelheid als in heavy drinking) bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 A1   Jonas et al. (2014)

Niveau 3    Er is enige aanwijzing dat naltrexon in andere doseringen (100 mg/dag, oraal) niet effectief is in het voorkomen van terugval, na abstinentie, in alcoholgebruik (zowel ongeacht de hoeveelheid als in heavy drinking) bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 A1   Jonas et al. (2014)

Niveau 3    Er is enige aanwijzing dat een behandeling met herhaalde injecties met langwerkend naltrexon (380 mg) een klein positief effectief heeft op het reduceren van het aantal dagen waarop – 'fors' – alcohol wordt gedronken, maar niet op het bestendigen van abstinentie of het voorkomen van terugval in 'fors' drinken.

                 A1   Murphy et al. (2021)

Niveau 2    Het is waarschijnlijk dat naltrexon (50–100 mg/dag) niet effectief is in het bewerkstelligen van 'gecontroleerd' alcoholgebruik (zowel de totale alcohol consumptie als het aantal heavy drinking days) bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol, die actueel alcohol drinken en niet eerst geabstineerd zijn.

                 A1   Palpacuer et al. (2018)

Niveau 2    Het is waarschijnlijk dat nalmefeen ('as needed') een klein effect heeft in het bewerkstelligen van 'gecontroleerd' alcoholgebruik (zowel de totale alcohol consumptie als het aantal heavy drinking days) bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol, die actueel alcohol drinken en niet eerst geabstineerd zijn.

                 A1   Palpacuer et al. (2018)

                 A2   Miyata et al. (2019)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om naltrexon 'preciezer' voor te kunnen schrijven op basis van patiëntkarakteristieken (zoals geslacht, leeftijd, kenmerken van de (ernst van de) alcoholverslaving).

                 A2   Garbutt et al. (2014); Canidate et al. (2017); Hallers-Haalboom et al. (2017)

                 A2   O'Malley et al. (2007; 2015)

Niveau 2    Uit studies met directe vergelijkingen komen aanwijzingen dat naltrexon en acamprosaat niet verschillen in effectiviteit wat betreft het staken of verminderen van het alcoholgebruik.

                 A1   Jonas et al. (2014); Reus et al. (2017)

Niveau 2    Er zijn aanwijzingen dat naltrexon minder effectief is dan disulfiram met ondersteunde inname voor patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol in het behouden van abstinentie. Dit geldt dit ook voor adolescenten.

                 A1   Skinner et al. (2014)

                 B     De Sousa & De Sousa (2008); De Sousa (2014)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om uitspraken te doen over de effectiviteit van naltrexon ten opzichte van nefazodon, aripiprazol, topiramaat of gamma-hydroxyboterzuur in het verminderen van ‘heavy drinking’ en het bevorderen van abstinentie bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 A2/B Kranzler et al. (2000) (nefazodon)

                 A2/B Martinotti et al. (2009) (aripiprazol)

                 B     Baltieri et al. (2008); Flórez et al. (2008); Flórez et al. (2011) (topiramaat)

                 B     Caputo et al., 2003; 2007 (gamma-hydroxyboterzuur)

Conclusies Farmacotherapie met tweede keus off-label medicijnen

Conclusies Topiramaat

Niveau 1    Het is aangetoond dat topiramaat (200-300 mg/dag) een klein tot medium effect heeft op het bevorderen van abstinentie en het verminderen van ‘heavy drinking’ bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

A1   Pani et al. (2014); Blodgett et al. (2014); Reus et al. (2017)

A2   Kranzler et al. (2021)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om uitspraken te doen over de effectiviteit van topiramaat in lagere (< 150 mg/dag) doseringen in het bevorderen van abstinentie en het verminderen van 'heavy drinking' bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

A1   Pani et al. (2014); Blodgett et al. (2014)

B     Martinotti et al. (2014)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om uitspraken te doen over de effectiviteit van topiramaat ten opzichte van naltrexon, baclofen en disulfiram in het bevorderen van abstinentie en het verminderen van 'heavy drinking’ bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 B     Baltieri et al. (2008); Flórez et al. (2008); Flórez et al. (2011); De Sousa et al. (2008); Jose et al. (2019)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om topiramaat ‘preciezer’ voor te kunnen schrijven op basis van patiëntkenmerken (zoals geslacht en leeftijdsgroep)

                 A2   Hallers-Haalboom et al. (2017); Hammond (2016); Miranda & Treloar (2017); Squeglia et al. (2019)

                 B     Miranda (2012)

Conclusies Baclofen

Vier meta-analyses van (vrijwel dezelfde) 12 tot 14 gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies naar baclofen met in totaal 1128 tot 1522 patiënten laten grote verscheidenheid zien in onderzoeksopzet, patiëntkenmerken, onderzochte doses, behandelsetting, duur van de behandeling, additioneel aanbod van psychosociale behandeling en uitkomstmaten in de studies. Van alle onderzochte primaire uitkomstmaten die betrekking hebben op alcoholconsumptie was baclofen op slechts twee maten significant effectiever dan placebo: volledige abstinentie bij einde van de behandeling (effect in 2 meta-analyses: Pierce et al.; Rose & Jones; geen effect op deze uitkomstmaat in Minozzi et al.) en tijd tot terugval (1 meta-analyse: Pierce et al.), met voor beide een klein tot medium effect. In vrijwel alle analyses was de heterogeniteit van de bevindingen significant en substantieel.

De grote heterogeniteit in bevindingen suggereert dat het effect van baclofen op alcoholgebruik gemodereerd en/of gemedieerd zou kunnen worden door belangrijke andere factoren. In drie van de vier meta-analyses gaven de auteurs echter aan dat subgroepanalyses niet mogelijk waren vanwege het kleine aantal trials in de analyses. Pierce et al. deden wél subgroepanalyses en vonden enige aanwijzing dat lage, maar niet hoge doses baclofen een significant effect hadden op de tijd tot terugval. Op de overige twee uitkomstmaten in Pierce et al. – percentage abstinente dagen en percentage abstinente patiënten bij einde behandeling – werd dit moderatie-effect niet gevonden. In een tweede subgroepanalyse vonden Pierce et al. enige aanwijzing dat de mate van alcoholgebruik op baseline het effect van baclofen modereert, met een groter effect van baclofen bij personen met een hogere baseline alcoholconsumptie. In de Cochrane meta-analyse van Minozzi et al. vonden de auteurs in een kwalitatieve analyse echter geen aanwijzingen voor een dergelijk moderatie-effect. Beide subgroepanalyses betreffen exploratieve post-hoc analyses, waarvan de bevindingen in prospectief onderzoek van voldoende omvang en kwaliteit gerepliceerd zouden moeten worden.

Tot slot is van belang dat in twee van de vier meta-analyses (Pierce et al.; Bschor et al.) de (voorlopige) bevindingen uit de – terecht sterk bekritiseerde – Bacloville trial van Rigal et al. (2020) zijn meegenomen. Het is waarschijnlijk dat de inclusie van deze omvangrijke trial (N=320) heeft bijgedragen aan de heterogeniteit van de bevindingen. Dit probleem speelt ook in de meta-analyse van Agabio et al. (2021) naar de mogelijke invloed van angstsymptomen op de effectiviteit van baclofen. In post-hoc analyses vonden zij een effect van baclofen op het behouden van abstinentie bij patiënten met hoge angst, maar niet bij degenen met lage angst, maar het effect in de hoge angstgroep had betrekking op slechts 2 trials en werd sterk gedreven door één van deze trials: de Bacloville studie.

Op basis van de geraadpleegde meta-analyses van Minozzi et al. (2018), Pierce et al. (2018), Bschor et al. (2018) en Rose & Jones (2018) en enkele aanvullende studies kan worden geconstateerd dat er grote verschillen in onderzoeksopzet, patiëntkenmerken, behandelgerelateerde kenmerken en uitkomstmaten zijn, mede waardoor de uitkomsten sterke heterogeniteit vertonen (Bschor et al. (2018); Minozzi et al. (2018); Pierce et al. (2018); Rose & Jones (2018); Gupta et al. (2016); Naudet et al. (2020)).

Desondanks kunnen de volgende conclusies worden getrokken:

Niveau 3    Er is enige aanwijzing dat baclofen (30-300 mg/dag) bij patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol effectief kan zijn in het bevorderen of behouden van abstinentie aan het einde van de behandeling.

                 A1   Pierce et al. (2018); Rose & Jones (2018)

                 D     Naudet et al. (2020)

Niveau 3    Er zijn aanwijzingen dat baclofen niet effectief is in het verminderen van zwaar drinken of op andere alcoholconsumptiematen bij patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 A1   Bschor et al. (2018); Minozzi et al. (2018); Pierce et al. (2018); Rose & Jones (2018)

                 B     Gupta et al. (2016)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over verschil in effectiviteit van baclofen tussen hoge versus lage doseringen baclofen, personen met hoge versus lage baseline alcoholconsumptie, personen met hoge versus lage baseline angst, of de invloed van andere onderzochte moderatoren of mediatoren op het effect van behandeling met baclofen.

                 A1   Bschor et al. (2018); Minozzi et al. (2018); Pierce et al. (2018); Rose & Jones (2018); Agabio et al. (2021)

                 B     Gupta et al. (2016)

Niveau 3    Er zijn aanwijzingen dat baclofen (30-300 mg/dag) bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol niet effectief is in het verminderen van angst en depressie.

                 A1   Minozzi et al. (2018); Agabio et al. (2021)

Conclusies Gabapentine

Samenvattend kan worden gesteld dat Kranzler et al. (2019) – op basis van 7 RCTs met 730 deelnemers – op slechts één van de zes onderzochte uitkomstmaten (percentage heavy drinking days) een medium effect vonden (g=-0.64), waarbij tevens sprake was van grote heterogeniteit (I²=0.92), die niet kon worden verklaard uit de onderzochte moderatoren (dosering, proportie patiënten dat de behandeling voltooide of duur van de behandeling). In de later gepubliceerde studie van Anton et al. (2020) bleek gabapentine (1.200 mg/dag) effectief in het voorkomen van terugval in heavy drinking (primaire uitkomstmaat) onder patiënten die voorafgaand aan de behandeling 3 of meer dagen abstinent waren. Op basis hiervan zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 3    Er is enige aanwijzing dat gabapentine (doseringen: 600–3.600 mg/dag) effectief is in het reduceren van heavy drinking days bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 A1   Kranzler et al., 2019; Cheng et al., 2020

                 A2   Anton et al., 2020

Niveau 3    Er zijn aanwijzingen dat gabapentine (doseringen: 600–3.600 mg/dag) niet effectief is in het bewerkstelligen van abstinentie bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 A1   Kranzler et al., 2019; Cheng et al., 2020

                 A2   Anton et al., 2020

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over mogelijke verschillen in effectiviteit tussen lage en hogere doses gabapentine, noch over de mogelijke effectiviteit van gabapentine bij patiënten met ernstige alcoholonthoudingsverschijneselen (in vergelijking met patiënten met geen of minder ernstige onthoudingsverschijnselen).

                 A1   Kranzler et al., 2019

                 A2   Anton et al., 2020

Conclusies Varenicline

Op basis van de systematische literatuurreviews en meta-analyses van Gandhi et al. (2020) en Oon-arom et al. (2019) die betrekking had op respectievelijk tien en negen gerandomiseerde studies en de later gepubliceerde studie van Miranda et al. (2020) zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 1    Het is aangetoond dat varenicline (2×1 mg/dag) niet effectief is in het reduceren van heavy drinking bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol, noch in het bewerkstelligen van abstinentie van alcohol.

                 A1   Gandhi et al. (2020); Oon-arom et al. (2019)

                 A2/B Miranda et al. (2020)

Conclusies Carbamazepine / oxcarbazepine

Vanwege het ontbreken van placebogecontroleerde trials van voldoende omvang en de beperkte kwaliteit van de enige head-to-head trial naar carbamazepine/ oxcarbazepine bij volwassenen met een alcoholstoornis wordt geen conclusie geformuleerd over de effectiviteit van carbamazepine/ oxcarbazepine ten opzichte van placebo of actieve medicatie voor het bevorderen van abstinentie of het reduceren van heavy drinking bij volwassenen met een stoornis in alcoholgebruik.

Conclusies Valproaat

De effectiviteit van valproaat voor de behandeling van stoornissen in het gebruik van alcohol is in drie trials onderzocht. Twee van de drie trials werden beoordeeld met een hoog risico op bias (Pani et al., 2014; RoB 2). Een meta-analyse gebaseerd op de resultaten van deze drie trials laat geen robuuste effecten zien (Pani et al., 2014). Op basis van deze bevindingen wordt de volgende conclusie getrokken:

Niveau 3    Er is geen consistent bewijs om een uitspraak te doen over de effectiviteit van valproaat in het bevorderen van abstinentie en het verminderen van ‘heavy drinking’ bij volwassenen met een stoornis in alcoholgebruik.

A1   Pani et al. 2014

Conclusies Ondansetron

Voor de literatuurstudie naar de effectiviteit van ondansetron bij stoornissen in het gebruik van alcohol kwamen twee trials in aanmerking. Eén van deze trials is primair gericht op het moderatie-effect van polymorfismen in het het serotonine transporter 5-HTT gen en wordt besproken in paragraaf 4.4 'Farmacogenetica' van dit hoofdstuk. De andere trial werd beoordeeld met een hoog risico op bias. Tot slot werd één trial gevonden naar de effectiviteit van ondansetron voor de behandeling van stoornissen in alcoholgebruik bij jongeren (Dawes et al., 2005). De studie voldoet echter niet aan de vooraf opgestelde inclusiecriteria en wordt daarom buiten beschouwing gelaten. 

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om uitspraken te doen over de effectiviteit van ondansetron ten opzichte van placebo in het bevorderen van abstinentie en het verminderen van 'heavy drinking’ bij volwassenen met een stoornis in alcoholgebruik.

B     Jonas et al. (2014)

Conclusie Antipsychotica

Op basis van de geraadpleegde literatuur is de volgende conclusie getrokken:

Niveau 2    Het is waarschijnlijk dat de eerste generatie (klassieke) antipsychotica – amisulpride, flupentixol en tiapride – en de tweede generatie (atypische) antipsychotica – aripiprazol, olanzapine en quetiapine – niet effectief zijn in het voorkomen van terugval noch in het reduceren van heavy drinking days bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol die ten minste één dag geen alcohol gedronken hadden.

                 A1   Kishi et al. (2013)

                 B     Littlewood et al. (2015)

Conclusie Antidepressiva

Samenvattend kan worden gesteld (a) dat er geen aanwijzingen zijn dat antidepressiva effectief zijn in de behandeling van stoornissen in het gebruik van alcohol, en (b) dat er mogelijk nadelige effecten van antidepressiva zijn voor de meer problematische, 'early onset' alcoholisten (Cloninger Type II; Babor's Type B) (zie ook: Reus et al., 2017).

Op basis van het voorgaande komen wij tot de volgende conclusie:

Niveau 2    Het is waarschijnlijk dat antidepressiva niet effectief zijn in de behandeling van volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 A1   Reus et al. (2017)

                 A2   Charney et al. (2015); Kranzler et al. (2011); Pettinati et al. (2001)

                 B     Chick et al. (2004)

Niveau 3    Er zijn aanwijzingen dat antidepressiva een ongunstig effect hebben bij de behandeling van early onset, meer problematische alcoholverslaafden (Cloninger's Type II; Babor's Type B).

                 A1   Reus et al. (2017)

                 A2   Kranzler et al. (2011); Pettinati et al. (2001)

                 B     Chick et al. (2004)

Conclusie Anxiolytica / benzodiazepines

Samenvattend hebben de studies naar benzodiazepines die we in aanvullend literatuuronderzoek vonden geen betrekking op de effectiviteit van deze medicamenten in het bevorderen van abstinentie en verminderd alcoholgebruik maar op het behandelen van alcoholonthoudingsverschijnselen. Deze studies zijn vermoedelijk al in beschouwing genomen bij het tot stand komen van de Richtlijn Detoxificatie van psychoactieve middelen. Verantwoord ambulant of intramuraal detoxificeren (Dijkstra et al. (Red.), 2017) en/of bieden onvoldoende aanleiding tot aanvullende conclusies en aanbevelingen.

Conclusies Prazosine / doxasozine

In de systematische literatuurreview en meta-analyse van Vanderkam et al. (2021) die betrekking had op zes gerandomiseerde studies werd geen effect gevonden op de belangrijkste uitkomstmaten: volledige abstinentie (RR=1.00; p=0.98) en het aantal heavy drinking days (SMD=-0.44; p=0.08). Ten aanzien van de niet significante daling in het aantal heavy drinking days is bovendien van belang dat slechts drie van de zes studies in de richting wezen dat prazosine/doxasozine effectiever zou kunnen zijn, en dat maar één van deze drie studies significant was (de kleine (n=41) studie van Haas-Koffler et al., 2017). Ten aanzien van het kleine effect van prazosine/doxazosine op het aantal dagen waarop alcohol werd gedronken (SMD=-0.32; p=0.01) dient de kanttekening geplaatst te worden dat weliswaar op één na alle studies in die richting wezen, maar slechts één kleine studie (n=34; Simpson et al., 2009) liet een significante daling zien. Het later gepubliceerde onderzoek van Sinha et al. (2021) geeft weliswaar enige indicatie dat prazosine mogelijk effectief is in het reduceren van het aantal heavy drinking days, maar dan uitsluitend onder patiënten met ernstiger onthoudingsverschijnselen, waarbij niet vooraf werd bepaald wanner hiervan sprake was.

Op basis van deze bevindingen zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 2    Er zijn aanwijzingen dat prazosine alsmede doxazosine (8–16 mg/dag) niet effectief zijn in het bewerkstelligen van abstinentie noch in het reduceren van het aantal dagen waarop 'fors' alcohol wordt gedronken.

                 A1   Vanderkam et al., 2021

                 A2   Sinha et al., 2021

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de mogelijke invloed van de ernst van onthoudingsverschijnselen op de effectiviteit van prazosine (of doxazosine) in het reduceren van het aantal dagen waarop ('fors') alcohol wordt gedronken.

                 A2   Sinha et al., 2021

Conclusies Natriumoxybaat / gamma-hydroxyboterzuur (GHB)

Op basis van de systematische literatuur review en meta-analyse van Leone et al. (2010) die betrekking had op 13 gerandomiseerde studies en de later gepubliceerde overzichtsstudie van Van den Brink et al. (2018) waarin twee niet in peer reviewed tijdschriften gepubliceerde studies zijn beschreven en waarin in een aantal post hoc subgroep analyses is uitgevoerd, zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van natriumoxybaat (ook bekend als: sodiumoxybaat, gamma-hydroxyboterzuur of GHB) in het bestendigen van abstinentie of het voorkomen van terugval in heavy drinking nadat abstinentie is bereikt.

                 A1   Leone et al., 2010

                 A2/B Van den Brink et al., 2018

Niveau 3    Er is vooralsnog geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van natriumoxybaat in de behandeling van volwassenen met een hoog tot zeer hoog niveau van alcoholgebruik die niet zelf in staat zijn om tot abstinentie te komen.

                 A2/B Van den Brink et al., 2018

Conclusie Psychedelica

Op basis van de systematische literatuurreview van Walsh et al. (2022), de meta-analyse van Krebs & Johansen (2012) en de trials van Dakwar (2020) en Grabski (2022) zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 3    Er is enige aanwijzing dat LSD en ketamine effectief kunnen zijn in het bevorderen van         abstinentie of het verminderen van heavy drinking days bij volwassenen met een stoornis       in het gebruik van alcohol.

A1 Krebs et al., 2010

A2 Walsch et al., 2022; Dakwar et al., 2020

B   Grabski et al., 2022

Niveau 3    Er is momenteel onvoldoende bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van MDMA en psilocybine in het bevorderen van abstinentie of het verminderen van heavy drinking days bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 B     Sessa et al., 2019; Bogenschutz et al., 2015; 2018

Overige medicatie

Conclusie modafinil

Niveau 2    Er is enige aanwijzing dat modafinil niet effectief is in het bevorderen van abstinentie en het verminderen van alcoholgebruik bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 A2   Joos et al. (2013)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van modafinil  bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en een lage response inhibitie.

                 A2   Joos et al. (2013)

Conclusie

Niveau 2    Er is enige aanwijzing dat glycine, trazodon en mecalamine niet effectief zijn in het bevorderen van abstinentie of het verminderen van alcoholgebruik bij patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 A2   de Bejczy et al. (2014) (Glycine)

A2   Friedman et al. (2008) (Trazadon)

                 A2   Petrakis et al. (2018) (Mecamylamine)

Conclusie

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van ifenprodil, nociceptine of samidorphan in het bevorderen van abstinentie of het verminderen van alcoholgebruik bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 B     Sugaya et al. (2018) (Ifenprodil)

                 B     Post et al. (2016) (Nociceptine)

                 B     O’Malley, et al. (2018) (Samidorphan)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van metadoxine bij het bevorderen van abstinentie van alcoholgebruik bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol en ernstige hepatitis.

                 B     Higuera-de la Tijera (2015)

Conclusies

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van benfotiamine, cyanamide, melatonine, onverzadigde (omega 3/6) vetzuren, odelepran (LY2196044) en pioglitazone bij het bevorderen van abstinentie of het verminderen van alcoholgebruik bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 B     Manzardo et al. (2013) (Benfotiamine)

                 B     Niederhofer et al. (2003); Tamai et al. (2000) (Cyanamide)

                 B     Gendy, et al. (2020) (Melatonine)

                 B     Wong et al. (2014) (Odelepran (LY2196044))

                 B     Fogaça,  et al. (2011) (Onverzadigde (omega 3/6) vetzuren)

                 B     Schwandt et al. (2020) (Pioglitazone)

Conclusie Farmacogenetica

Conclusie Naltrexon

Er zijn meerdere systematische literatuurreviews en meta-analyses gepubliceerd naar het modererende effect van het OPRM1 gen op de effectiviteit van naltrexon bij de behandeling van patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol (Chamorro et al., 2012; Jonas et al., 2014 en Hartwell et al., 2020). Na het verschijnen van de meta-analyse van Chamorro et al. (2012), die uitsluitend betrekking had op post hoc analyses van 4 RCTs en 2 cohortstudies, zijn twee RCTs gepubliceerd waarin het modererende effect van het OPRM1 gen op de effectiviteit van naltrexon bij de behandeling van alcoholverslaving prospectief werd onderzocht: Oslin et al. (2015) en Schacht et al. (2017). In beide prospectieve onderzoeken werd geen significant modererend effect van het OPRM1 gen gevonden op de effectiviteit van naltrexon op de primaire uitkomst terugval in heavy drinking (Oslin et al., 2015) of aantal heavy drinking days (Schacht et al., 2017), noch op één van de vier secundaire alcoholgerelateerde uitkomstmaten (Oslin et al., 2015).

In de meest recente meta-analyse van Hartwell et al. zijn 7 RCTs geïncludeerd; bovengenoemde 2 prospectieve onderzoeken en 5 RCTs waarin het modererende effect van het OPRM1 gen op de effectiviteit van naltrexon in post hoc, secundaire analyses werd onderzocht. In deze meta-analyse vonden Hartwell et al. (2020) op alle 5 alcoholgerelateerde uitkomstmaten geen aanwijzing (bij over het algemeen verwaarloosbare heterogeniteit) dat de effectiviteit van naltrexon – in vergelijking met placebo – bij de behandeling van alcohol-afhankelijke patiënten gemodereerd wordt door het G-allel (Asp40) polymorfisme op het OPRM1 gen.

Hartwell et al. (2020) geven een aantal mogelijke verklaringen voor het (teleurstellende) resultaat van hun meta-analyse. Zij wijzen tevens op toekomstige routes voor het preciseren van de behandeling van alcoholafhankelijke patiënten met naltrexon aan de hand van polymorfismen van het OPRM1 gen, zoals combinaties met andere genen of fenotypes (zie ook het commentaar van Agrawal & McCutcheon, 2020). Zo suggereert een pre planned secundaire analyse van het onderzoek van Schacht et al. (2017) een mogelijk aanvullend modererend effect van dopamine genen (DAT9; COMT) (Anton et al., 2020). Gegeven de huidige bevindingen en resultaten van hun meta-analyse, concluderen Hartwell et al. (2020: p. 1433) dat "Asn40Asp SNP does not appear to be a useful candidate variant for predicting treatment response for the traits we evaluated, although its contribution to the development of substance use disorders remains to be fully elucidated."

Samenvattend: Op basis van eerdere, post hoc analyses leek het OPRM1 gen een potentiële moderator van de effectiviteit van naltrexon bij het reduceren van het aantal heavy drinking days. Twee recente, prospectieve gerandomiseerde studies, waarbij deelnemers werden gestratificeerd naar OPRM1 polymorfisme (G-allel (Asp40) vs. homozygoot A-allel (ASN40)) konden geen modererend effect van het OPRM1 gen aantonen op de effectiviteit van naltrexon in het reduceren van heavy drinking days, in het voorkomen van terugval in 'fors' drinken of het bevorderen van abstinentie.

Hoewel niet kan worden uitgesloten dat toekomstig onderzoek laat zien dat het OPRM1 gen – eventueel in combinatie met andere genen en/of fenotypen – mogelijk toch een modererend effect heeft op de effectiviteit van naltrexon bij de behandeling van alcoholverslaving, komen wij tot de volgende conclusie:

Niveau 2    Er zijn aanwijzingen dat er geen modererend effect is van het G-allel (Asp40) polymorfisme van het OPRM1 (rs1799971) gen (als enkelvoudig SNP) op de effectiviteit van naltrexon in het voorkomen van terugval in heavy drinking of het bewerkstelligen van abstinentie bij volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 A1   Jonas et al. (2014); Hartwell et al. (2020)

                 A2   Oslin et al. (2015); Schacht et al. (2017)

Conclusies – Overige medicatie

Op basis van de literatuurreviews van Ragia & Manolopoulos (2017) en Zastrozhin et al. (2019) en aanvullend literatuuronderzoek zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 3    Er is in prospectief onderzoek enige aanwijzing dat specifieke varianten van het serotonine transporter 5-HTT gen het effect van ondansetron vergeleken met placebo op alcoholconsumptie modereren bij patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 A2   Johnson et al. (2011)

Niveau 2    Er is tot dusverre geen bewijs van voldoende kwaliteit in prospectief onderzoek om op basis van genotypering de effectiviteit van nalmefeen, acamprosaat, disulfiram, topiramaat of baclofen bij subgroepen patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol te verhogen.

                 A2   Ragia & Manolopoulos (2017); Zastrozhin et al. (2019)

                 B     Mutschler et al. (2021); Morley et al. (2018); Kranzler et al. (2021)

Conclusies Polyfarmacie 

Op basis van deze literatuur, aangevuld met RCTs die wij vonden in ons literatuuronderzoek, zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit over het combineren van acamprosaat en naltrexon om een uitspraak te doen over de mogelijke meerwaarde of nadelen van zo'n gecombineerde behandeling.

                 A1   Reus et al. (2017)

                 A2   Kiefer et al. (2003); Anton et al. (2006)

                 B     Kiefer & Wiedemann, 2004; Feeney et al. (2006)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit over het combineren van disulfiram met acamprosaat of naltrexon om een uitspraak te doen over de mogelijke meerwaarde of nadelen van zo'n gecombineerde behandeling.

                 A2   Besson et al. (1998); Pettinati et al. (2008)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit over het combineren van naltrexon met sertraline, gabapentine, aripiprazol, quetiapine, ondansetron, meervoudig onverzadigde vetzuren of natriumoxybaat (GHB) om een uitspraak te doen over de mogelijke meerwaarde of nadelen van zo'n gecombineerde behandeling.

                 A2   Anton et al. (2011a; 2011b); Farren et al. (2009); Guardia et al. (2011); Johnson et al. (2000); O'Malley et al. (2008); Pettinati et al. (2010)

                 B     Caputo et al. (2007); Fogaça et al. (2011); Stella et al. (2008)

                 C     Caputo et al. (2016)

Niveau 3    Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit over het combineren van topiramaat met aripiprazol om een uitspraak te doen over de mogelijke meerwaarde of nadelen van zo'n gecombineerde behandeling.

                 B     Haass-Koffler et al. (2018)

Niveau 3    Er zijn vooralsnog geen eenduidige aanwijzingen dat andere combinaties van medicijnen (gabapentine + flumazinil) effectief zijn bij de behandeling van volwassenen met een stoornis in het gebruik van alcohol.

                 A2   Anton et al. (2009)

Zie het PDF-bestand 'Samenvatting literatuur Farmacologische behandelingen van stoornissen in het gebruik van alcohol' in de bijlagen.