Depressieve-stemmingsstoornis

Conclusies Farmacologische behandeling

In de meta-analyse van Agabio et al. (2018) van gerandomiseerde studies naar de effectiviteit van antidepressiva bij patiënten met alcoholafhankelijkheid en een comorbide depressieve stoornis was behandeling met antidepressiva geassocieerd met een klein positief effect op het behouden van alcoholabstinentie (7 studies; 424 deelnemers). Apart voor de medicatiegroepen was dit effect significant voor SSRIs maar niet voor 5-HT₂ antagonisten. Wanneer gekeken werd naar de mate van alcoholconsumptie, hadden antidepressiva – zowel SSRIs als 5-HT₂ antagonisten – een significant gunstig (klein) effect op het aantal standaardglazen per dag waarop gedronken werd (7 studies; 451 deelnemers), maar geen effect op (zeven) andere alcoholuitkomstmaten, waaronder het aantal heavy drinking days en het aantal zware drinkers. Voor geen van de alcohol-gerelateerde uitkomstmaten konden TCAs als aparte medicatiegroep in de meta-analyse meegenomen worden.

     Behandeling met antidepressiva had bij patiënten met alcoholafhankelijkheid en een comorbide depressieve stoornis een klein gunstig effect op de ernst van de depressieve symptomen, maar alleen wanneer dit beoordeeld werd door een interviewer en niet volgens zelfrapportage. Wanneer apart naar SSRIs of 5-HT₂ antagonisten werd gekeken, was dit effect niet langer significant. Op de overige vier onderzochte depressie-gerelateerde uitkomstmaten, waaronder volledige remissie, was alleen het effect op behandelrespons (ten minste 50% afname van depressieve symptomen) significant. Apart voor de medicatiegroepen was dit effect significant voor TCAs maar niet voor SSRIs. Kanttekening hierbij is wel dat de TCA-studies relatief oude studies betreffen, met kleine onderzoeksgroepen en veelal een hoog risico op bias.

     In de enige (kleinschalige) gerandomiseerde trial bij jongeren met een stoornis in alcoholgebruik en comorbide depressie vonden Cornelius et al. (2009) geen effect van fluoxetine op het alcoholgebruik of de depressie.

     In tegenstelling tot de trials met antidepressiva is het aantal trials naar medicatie gericht op de alcoholstoornis bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide depressieve stoornis beperkt. In vier studies bij in totaal 324 patiënten met deze comorbiditeit (Oslin, 2005; Petrakis et al., 2007; Pettinati et al., 2010; Witte et al., 2012) werd geen effect gevonden van de alcoholmedicatie – naltrexon, acamprosaat en disulfiram – op de mate van alcoholgebruik of alcoholabstinentie.

     Samengevat kan gesteld worden dat behandeling met antidepressiva bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide depressieve stoornis een klein positief effect heeft op sommige alcohol- en depressie-gerelateerde uitkomstmaten, maar niet op uiteenlopende andere alcohol-/depressie-uitkomstmaten. Behandeling met medicatie gericht op de alcoholstoornis is in deze subgroep in maar enkele trials onderzocht en laat geen consistent effect op alcoholuitkomsten zien.

Op basis van de geraadpleegde meta-analyse zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 2

Er zijn aanwijzingen dat behandeling van alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide depressieve stoornis met een antidepressivum effectief is in het handhaven van alcoholabstinentie, maar geen consistent effect heeft op de hoeveelheid geconsumeerde alcohol. De omvang van het effect is klein.

                 A1   Agabio et al. (2018)

Niveau 3

Er is bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide depressieve stoornis enige aanwijzing dat behandeling met SSRIs wél en behandeling met 5-HT₂ antagonisten niet effectief is in het handhaven van alcoholabstinentie.

                 A1   Agabio et al. (2018)

Niveau 3

Er is bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide depressieve stoornis enige aanwijzing dat behandeling met antidepressiva een klein gunstig effect heeft op de depressie.

                 A1   Agabio et al. (2018)

Niveau 3

Er is bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide depressieve stoornis enige aanwijzing dat behandeling met medicatie gericht op de alcoholstoornis geen effect heeft op de mate van abstinentie of de mate van alcoholgebruik.

                 A2   Oslin (2005); Petrakis et al. (2007); Pettinati et al. (2010)

                 C     Witte et al. (2012)

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van farmacologische behandelingen bij jongeren met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide depressie.

                 B     Cornelius et al. (2009)

Conclusie Psychologische behandeling

Hoewel er recentere meta-analyses bestaan naar de psychologische behandeling van patiënten met stoornissen in middelengebruik en een comorbide depressie (Hides et al., 2019), is de meta-analyse naar de effectiviteit van cognitieve gedragstherapie (CGT) plus motiverende gespreksvoering (MGV) van Riper et al. (2014) nog steeds de meest complete analyse specifiek gericht op de psychologische behandeling van deze combinatie van stoornissen. Op basis van 12 studies bij in totaal 1721 patiënten concluderen de auteurs dat geïntegreerde CGT/MGV gericht op beide stoornissen ten opzichte van alleen behandeling van de alcoholstoornis een klein gunstig effect heeft op zowel de mate van alcoholgebruik als de ernst van de depressie. In subgroep-analyses van onder andere volwassenen (18+) versus jongvolwassenen (16-18), individuele versus groepstherapie, en studies met wel of niet gerandomiseerde toewijzing, werden geen significante verschillen in effectiviteit gevonden.

     Specifiek over digitale interventies verscheen in 2021 een meta-analyse van Schouten et al., waarin – deels overlappend met enkele studies uit Riper et al. (2014) – zes gerandomiseerde trials bij in totaal 764 personen waren opgenomen. Het ging hierbij om een doelgroep met overwegend lichtere problematiek: personen met riskant of schadelijk alcoholgebruik of een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide matig-ernstige depressie. Digitale CGT/MGV gericht op zowel het alcoholgebruik als de depressie was ten opzichte van minimale controle-interventies op de korte termijn – één tot drie maanden – effectief in het verminderen van de depressieve klachten maar niet het alcoholgebruik. Na zes maanden was de digitale CGT/MGV-interventie geassocieerd met significant minder alcoholgebruik maar niet met afname van depressieve klachten. In alle gevallen ging het om een klein effect en een hoog risico op bias in alle zes studies, vooral door bias in de uitkomstmeting.

     Aanvullend vonden wij nog een grootschalige trial naar een digitale zelfhulpinterventie van Baumgartner et al. (2021) bij bijna 700 personen met qua zwaarte vergelijkbare alcohol- en depressieproblematiek als in de meta-analyse van Schouten et al. (2021). Na drie en zes maanden waren geïntegreerde CGT/MGV gericht op beide componenten en dezelfde interventie maar nu gericht op alleen het alcoholgebruik beide effectief in het verminderen van zowel het alcoholgebruik (klein effect) als de depressieve klachten (klein tot medium effect) ten opzichte van een wachtlijst controlegroep. Het effect van beide actieve interventies verschilde niet van elkaar. Het risico op bias in deze studie was – vooral door de vele missende uitkomstmetingen – hoog.

Op basis van de geraadpleegde meta-analyses en aanvullende literatuur zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 2

Er zijn bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide depressie aanwijzingen dat cognitieve gedragstherapie met motiverende gespreksvoering (CGT/MGV) gericht op beide componenten – alcoholgebruik en depressieve symptomen – effectiever is in het verminderen van zowel het alcoholgebruik als de depressieve symptomen dan behandeling van alleen de alcoholstoornis. Het effect – ten opzichte van alleen alcoholbehandeling – is voor beide componenten klein.

                 A1   Riper al. (2014)

Niveau 3

Er is bij patiënten met lichtere problematiek – ten minste risicovol of schadelijk alcoholgebruik en comorbide matig-ernstige depressieklachten – geen consistent bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van digitale CGT/MGV gericht op beide componenten ten opzichte van minimale controle-interventies.

                 A1   Schouten et al. (2021)

                 B     Baumgartner et al. (2021)

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van psychologische behandelingen bij jongeren met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide depressie.

                 D     Mening van de werkgroep

Bipolaire stemmingsstoornis

Conclusies Farmacologische behandeling

In de systematische reviews van Spijker et al. (2018) en Stokes et al. (2020) waren zeven gerandomiseerde trials opgenomen bij in totaal 699 alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide bipolaire stemmingsstoornis. In vier trials bij 521 patiënten werd gekeken naar het effect van medicatie op de mate van alcoholconsumptie; het effect op alcoholabstinentie werd in geen van de studies onderzocht. In aanvulling op de standaardmedicatie met één of meerdere stemmingsstabilisatoren hadden quetiapine (Stedman et al., 2010; Brown et al., 2014) en in een kleine trial (N=12) topiramaat (Sylvia et al., 2016) geen significant effect op de hoeveelheid geconsumeerde alcohol, en had valproaat (Salloum et al. 2005) een klein effect op één van de twee primaire alcohol uitkomstmaten. Behalve een klein effect van quetiapine op depressie (Brown et al., 2008) was geen van de toegevoegde medicaties – quetiapine (drie trials), valproaat, topiramaat, naltrexon en acamprosaat (elk één studie) – effectief in het verminderen van de manische of depressieve symptomen.

Op basis van de geraadpleegde meta-analyse zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 2

Er zijn aanwijzingen dat quetiapine als aanvullende behandeling op standaardmedicatie met stemmingsstabilisatoren, veelal lithium, bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide bipolaire stoornis geen meerwaarde heeft in het verminderen van het alcoholgebruik en de ernst van de manische en depressieve symptomen.

                 A2   Brown et al. (2008, 2014); Stedman et al. (2010)

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van een behandeling met valproaat, naltrexon, topiramaat en acamprosaat in het verminderen van het alcoholgebruik en de ernst van de manische en depressieve symptomen bij patiënten met alcoholafhankelijkheid en een comorbide bipolaire stoornis.

                 B     Salloum et al. (2005); Brown et al. (2009)

                 C     Tolliver et al. (2012); Sylvia et al. (2016)

Conclusie Psychologische behandeling

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van farmacologische of psychologische behandelingen bij jongeren met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide bipolaire stemmingsstoornis.

                 D     Mening van de werkgroep

Angststoornissen

Conclusies Farmacologische behandeling

Er is maar weinig onderzoek gedaan naar de effectiviteit van farmacotherapie bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide angststoornis. In de meest recente (Cochrane) meta-analyse van (placebogecontroleerde) trials naar de effectiviteit van farmacologische behandeling bij deze groep patiënten (Ipser et al., 2015) werden slechts drie studies gericht op een comorbide angststoornis geïncludeerd. Omdat PTSS in de DSM-5 classificatie niet langer valt onder de angststoornissen maar onder de psychotrauma- en stressorgerelateerde stoornissen, worden de studies naar comorbide PTSS apart in de volgende paragraaf 8.4 besproken. Op basis van deze meta-analyse en drie systematische reviews (Hobbs et al., 2011; Gimeno et al., 2017; Back et al., 2021) vonden wij vijf gerandomiseerde placebogecontroleerde studies bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide angststoornis. In twee trials met in totaal slechts 57 patiënten met een comorbide sociale angststoornis (Randall et al., 2001a; Book/Thomas et al., 2008) had paroxetine geen significant effect op het alcoholgebruik en evenmin een effect op de angstsymptomen (Ipser et al., 2015). Wél had paroxetine in de meta-analyse van deze twee trials ten opzichte van placebo een significant effect op de globale klinische repons (Ipser et al., 2015). In drie trials gericht op de behandeling van een comorbide gegeneraliseerde angststoornis met in totaal 167 patiënten had buspiron geen consistent effect op de alcoholuitkomsten of angstsymptomen (Malcolm et al., 1992; Tollefson et al., 1992; Kranzler et al., 1994). Morley et al. (2014) vonden in een post-hoc analyse van een gerandomiseerde trial (N=42) op sommige alcoholuitkomstmaten een gunstig effect van baclofen ten opzichte van placebo in een kleine subgroep alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide angststoornis en geen effect in de subgroup zonder een comorbide angststoornis. De methodologische kwaliteit was in alle vijf studies laag of zeer laag.

Wij vonden geen gerandomiseerde trials naar de effectiviteit van medicijnen gericht op de stoornis in alcoholgebruik, zoals naltrexon of acamprosaat, bij deze comorbide subgroep. Agabio et al. (2021) vonden in een recente meta-analyse geen robuuste aanwijzingen voor een verschil in alcoholuitkomsten van behandeling met baclofen tussen trials bij patiënten met een hoge gemiddelde baseline angstscore en trials bij patiënten met een lage gemiddelde baseline angstscore (zie paragraaf 4.2.2: Minozzi et al., 2018).

Op basis van de tot dusverre verrichte placebogecontroleerde trials zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 3

Er is bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide sociale angststoornis geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van behandeling met paroxetine – of andere medicatie – in het verminderen van het alcoholgebruik of de sociale angstsymptomen.

                 A1   Ipser et al. (2015)

Niveau 3

Er is bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide gegeneraliseerde angststoornis enige aanwijzing dat behandeling met buspiron niet effectief is in het verminderen van het alcoholgebruik of de gegeneraliseerde angstsymptomen.

                 B     Malcolm et al. (1992); Kranzler et al. (1994)

                 C     Tollefson et al. (1992)

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te kunnen doen over verschil in effectiviteit van behandeling met baclofen in het verminderen van het alcoholgebruik tussen alcoholafhankelijke patiënten met of zonder een comorbide angststoornis.

                 A1   Agabio et al. (2021)

                 B     Morley et al. (2014)

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat baclofen bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik niet effectief is in het verminderen van comorbide angstsymptomen.

                 A1   Minozzi et al. (2018); Agabio et al. (2021)

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van farmacologische behandelingen bij jongeren met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide angststoornis.

                 D     Mening van de werkgroep

Conclusie Psychologische behandeling

Op basis van de systematische reviews Back et al. (2021) en Mehta et al. (2021) vonden wij zes gerandomiseerde studies naar de psychologische behandeling van in totaal 918 alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide angststoornis (sociale angststoornis; gegeneraliseerde angststoornis; paniekstoornis met of zonder agorafobie). In slechts één van de zes trials resulteerde behandeling van de comorbide angststoornis in aanvulling op de op alcohol gerichte behandeling in robuust betere alcoholgerelateerde uitkomsten (Kushner et al., 2013). In vier trials was geen sprake van meerwaarde op dit gebied (Bowen et al., 2000; Randall et al., 2001b; Schadé et al., 2005; Stapinski et al., 2021) en in de (kleine) trial van Morley et al. (2016) was geïntegreerde CGT gericht op beide stoornissen effectiever dan behandeling van alleen de alcoholstoornis op sommige alcoholuitkomstmaten, maar niet op alle alcoholmaten.

     Opvallend is dat aanvullende behandeling van de angststoornis in deze comorbide groep evenmin consistente meerwaarde lijkt te hebben in het verminderen van de angstsymptomen. In slechts twee van de zes trials was sprake van een significant gunstig effect van aanvullende of geïntegreerde behandeling op de angstsymptomen (Schadé et al., 2005; Stapinski et al., 2021).

Op basis van het tot dusverre verrichte gerandomiseerde onderzoek zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 3

Er zijn bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide angststoornis aanwijzingen dat aanvullende of geïntegreerde psychologische behandeling van de angststoornis niet leidt tot betere alcoholgerelateerde uitkomsten dan alleen behandeling van de stoornis in alcoholgebruik.

                 A2   Bowen et al. (2000); Randall et al. (2001b); Schadé et al. (2005); Kushner et al. (2013); Stapinski et al. (2021)

                 C     Morley et al. (2016)

Niveau 3

Er zijn bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide angststoornis conflicterende bevindingen ten aanzien van de effectiviteit  van aanvullende of geïntegreerde behandeling van de angststoornis in het verminderen van de angstsymptomen.

                 A2   Bowen al. (2000); Randall et al. (2001b); Schadé et al. (2005); Kushner et al. (2013); Stapinski et al. (2021)

                 C     Morley et al. (2016)

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van psychologische behandelingen bij jongeren met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide angststoornis.

                 D     Mening van de werkgroep

Posttraumatische-Stressstoornis

Conclusies Farmacologische behandeling

Wij vonden op basis van een recente meta-analyse (Hoskins et al., 2021) en twee systematische reviews (Taylor et al.,2016; Petrakis & Simpson, 2017) acht placebogecontroleerd studies naar de effectiviteit van farmacotherapie bij in totaal 665 alcoholafhankelijke patiënten met comorbide PTSS.

In vier studies werd het effect van medicatie gericht op de alcoholstoornis of op beide stoornissen onderzocht. Topiramaat had in één studie een gunstig effect op het percentage dagen dat gedronken werd, maar niet op andere relevante alcoholuitkomstmaten (Batki et al., 2014). Drie studies hadden betrekking op naltrexon. In combinatie met trauma-exposurebehandeling of counseling had naltrexon een gunstig effect op het alcoholgebruik in de trial van Foa et al. (2013). Naltrexon, disulfiram of de combinatie van beide resulteerden in significant langduriger alcoholabstinentie en minder zware drinkdagen dan placebo in de trial van Petrakis et al. (2006). Naltrexon in aanvulling op de antidepressiva paroxetine of desipramine had op geen van de alcoholuitkomstmaten een significant effect ten opzichte van placebo in de trial van Petrakis et al. (2012). Desipramine had in deze studie ten opzichte van paroxetine wél een gunstig effect in het verminderen van het aantal zware drinkdagen en de hoeveelheid alcohol per drinkdag, maar beide op PTSS gerichte medicaties (desipramine/paroxetine) werden in deze studie niet vergeleken met placebo. In geen van de voorgaande drie studies waarin gekeken werd naar het effect van de alcoholmedicatie op de PTSS-symptomen (Batki et al., 2014; Foa et al., 2013; Petrakis et al., 2006) was sprake van een significant effect op de PTSS-symptomen.

Van de vier studies waarin alleen op PTSS gerichte medicatie werd voorgeschreven, had sertraline geen effect op de alcoholuitkomsten in twee studies (Brady et al., 2005; Hien et al., 2015) en had prazosine een significant effect op het alcoholgebruik in één studie (Simpson et al., 2015), maar niet in de andere studie (Petrakis et al., 2016). Alleen in de studie van Hien et al. (2015) had sertraline als PTSS-medicatie een gunstig effect op de PTSS-symptomen. In geen enkele studie was de medicatie effectief in het verminderen van zowel het alcoholgebruik als de PTSS-symptomen.

Op basis van de voorgaande placebogecontroleerde trials zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 3

Er zijn bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide posttraumatische-stressstoornis enige aanwijzingen dat medicatie gericht op de alcoholstoornis effectief is in het verminderen van het alcoholgebruik, maar geen effect heeft op de PTSS-symptomen.

                 A2   Foa et al. (2013)

                 B     Petrakis et al. (2006); Petrakis et al. (2012);

                 C     Batki et al. (2014)

Niveau 3

Er zijn bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide posttraumatische-stressstoornis conflicterende bevindingen ten aanzien van de effectiviteit van prazosine in het verminderen van het alcoholgebruik.

                 A2   Petrakis et al. (2016)

                 B     Simpson et al. (2015)

Niveau 3

Er zijn bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide posttraumatische-stressstoornis conflicterende bevindingen ten aanzien van de effectiviteit van sertraline in het verminderen van de PTSS-symptomen.

                 A2   Brady et al. (2005)

                 B     Hien et al. (2015)

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van farmacologische behandelingen bij jongeren met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide posttraumatische-stressstoornis.

                 D     Mening van de werkgroep

Conclusies Psychologische behandeling

In de systematische review en meta-analyse van Roberts et al. (2016) naar de effectiviteit van psychologische behandelingen van patiënten met een stoornis in het gebruik van middelen en comorbide PTSS hadden zes van de 14 geïncludeerde trials betrekking op (N=456) patiënten met een stoornis in alcoholgebruik. Daarnaast vonden wij twee recente trials bij 200 patiënten die aan onze selectiecriteria voldeden (Back et al., 2019; Norman et al., 2019). In totaal beschikten wij dus over gegevens uit acht trials. In de meta-analyse van gepoolde effecten werd geen onderscheid gemaakt tussen de trials bij patiënten met een alcoholstoornis en degenen met een drugsstoornis, dus wij konden geen gebruik maken van de gepoolde effecten.

In zes van de acht trials werd gekeken naar het effect van een op trauma gerichte en – imaginaire of in vivo – exposure gebaseerde behandeling van PTSS, al dan niet in combinatie met CGT gericht op de alcoholstoornis. De controlebehandeling bestond daarbij uit een niet op trauma en exposure gerichte behandeling – veelal CGT gericht op coping ('Seeking Safety') of behandeling gericht op de alcoholstoornis. In geen van deze zes studies had (geïntegreerde) exposurebehandeling een gunstig effect op alcoholuitkomsten, maar in vier van de zes studies bij in totaal 337 patiënten was exposure wél geassocieerd met significante vermindering van de PTSS-symptomen, met een medium tot groot effect. Eye Movement Desensitization and Reprocessing (EMDR) is een bijzondere vorm van exposurebehandeling waarvoor eveneens veel evidentie bestaat (Castelnuovo et al., 2019), maar EMDR is bij patiënten met PTSS en een comorbide stoornis in alcoholgebruik nog niet in een gecontroleerde studie onderzocht.

Op basis van deze acht controleerde trials zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 2

Het is waarschijnlijk dat traumagerichte exposurebehandeling bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en comorbide posttraumatische-stressstoornis geen effect heeft op het verminderen van het alcoholgebruik, maar wél effectief is in het verminderen van de PTSS-symptomen.

                 A1   Roberts et al. (2016)

                 A2   Foa et al. (2013) ; Coffey et al. (2016); Back et al. (2019); Norman et al. (2019)

Niveau 2

Het is waarschijnlijk dat psychologische behandelingen zonder focus op trauma en zonder exposurecomponent bij patiënten met een comorbide alcohol- en posttraumatische-stressstoornis niet effectief zijn in het verminderen van de PTSS-symptomen.

                 A1   Roberts et al. (2016)

                 A2   Foa et al. (2013); Coffey et al. (2016); Back et al. (2019); Norman et al. (2019)

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van psychologische behandelingen bij jongeren met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide posttraumatische-stressstoornis.

                 D     Mening van de werkgroep

Aandachtsdeficiëntie-/hyperactiviteitsstoornis

Conclusie Farmacologische behandeling

Niveau 3

Er is enige aanwijzing dat farmacotherapie van ADHD bij volwassen patiënten met een alcoholstoornis en comorbide ADHD geen effect heeft op het alcoholgebruik, maar wél een (klein) gunstig effect heeft op de ADHD-symptomen.

                 A2   Wilens et al. (2008)

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van farmacologische behandelingen bij jongeren met een stoornis in alcoholgebruik en comorbide ADHD.

                 D     Mening van de werkgroep

Conclusie Psychologische behandeling

Niveau 3

Er is op basis van het weinige verrichte onderzoek geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van psychologische behandeling van patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en comorbide ADHD bij zowel jonge als volwassen patiënten.

                 A1   Crunelle et al. (2018); Özgen et al. (2021)

                 A2   Van Emmerik-van Oortmerssen et al. (2019)

Psychotische stoornissen

Conclusie Farmacologische behandeling

De wetenschappelijke literatuur over farmacologische behandeling van patiënten met een psychotische stoornis en een comorbide stoornis in alcoholgebruik is zeer beperkt. Op basis van vier recente literatuuroverzichten (Arranz et al., 2018; Archibald et al., 2019; Krause et al., 2019; Campbell et al., 2021) vonden wij één gerandomiseerde trial naar de effectiviteit van een kortwerkend versus een langwerkend antipsychoticum (risperidon) bij deze comorbiditeit (Green et al., 2015) en drie trials van kleine omvang (<20 personen per conditie) naar medicatie gericht op alcoholgebruik – acamprosaat, naltrexon en disulfiram (Petrakis et al., 2004, 2006b; Ralesvski et al., 2011).

Daarnaast is recent een placebogecontroleerde studie van grotere omvang uitgevoerd naar het effect van samidorphan, een mu-opioid receptor antagonist die qua structuur veel overeenkomst vertoont met naltrexon (Brunette et al., 2020). Bij patiënten met een psychotische stoornis en een comorbide alcoholstoornis was samidorphan in aanvulling op olanzapine niet effectiever dan placebo in het verminderen van het alcoholgebruik of de psychotische symptomen.

Tot slot vonden wij enkele relevante secundaire analyses in twee omvangrijke trials naar de effectiviteit van antipsychotica: de CATIE-trial (Clinical Antipsychotics Trial of Intervention Effectiveness) en EUFEST-trial (European First Episode Schizophrenia Trial) (Swartz et al., 2008; Wobrock et al., 2013; Mohamed et al., 2015).

Op basis van het beschikbare onderzoek zijn de volgende conclusies getrokken:

Niveau 3

Er zijn bij patiënten met een psychotische stoornis aanwijzingen dat het gunstige effect van antipsychotica op de psychotische symptomen niet verschilt tussen patiënten met of zonder comorbide middelengebruik of middelenstoornis, inclusief een stoornis in alcoholgebruik.

                B     Swartz et al. (2008); Wobrock et al. (2013)

Niveau 3

Er is bij patiënten met een psychotische stoornis enige aanwijzing dat alcoholgerelateerde uitkomsten van behandeling met antipsychotica niet verschillen tussen olanzapine, risperidon, quetiapine, ziprasidone en perphenazine.

                 B     Mohamed et al. (2015)

Niveau 3

Er is bij patiënten met een psychotische stoornis en een comorbide stoornis in alcoholgebruik geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van acamprosaat, naltrexon en disulfiram in het verminderen van het alcoholgebruik. 

                 C     Petrakis et al. (2004); Petrakis et al. (2006b); Ralevski et al. (2011)

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van farmacologische behandelingen bij jongeren met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide psychotische stoornis.

                 D     Mening van de werkgroep

Conclusie Psychologische behandeling

Hunt et al. (2019) includeerden in hun Cochrane meta-analyse naar de effectiviteit van psychosociale interventies bij patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening en een comorbide middelenstoornis 41 gerandomiseerde trials, bij in totaal 4024 patiënten. De onderzochte behandelingen betroffen geïntegreerde 'dubbele diagnose' behandeling inclusief Assertive Community Treatment (ACT) (integrated dual disorder treatment; IDDT), niet-geïntegreerde behandelingen zonder ACT en relatief kortdurende behandelingen gericht op (voornamelijk) het middelengebruik, waaronder CGT, MGV en contingentie management. Zij vonden op geen van de uitkomstmaten, waaronder middelengebruik, geestelijke gezondheid en kwaliteit van leven, meerwaarde van (aanvullende) psychosociale interventies bij patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening en een comorbide middelenstoornis ten opzichte van de standaardbehandeling. In vrijwel alle trials ging het om patiëntpopulaties met gemengd gebruik van alcohol en drugs en werd niet apart naar alcoholgerelateerde uitkomsten gekeken. In de Cochrane meta-analyse werd de kwaliteit van de evidentie voor nagenoeg alle uitkomsten als laag of zeer laag beoordeeld.

Op basis van de geraadpleegde wetenschappelijke literatuur is de volgende conclusie getrokken:

Niveau 3

Er is bij patiënten met een psychotische stoornis en een comorbide stoornis in alcoholgebruik geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van een aanvullende psychosociale behandeling gericht op het alcoholgebruik en/of de psychotische stoornis ten opzichte van de standaardbehandeling van de psychotische stoornis.

Deze conclusie geldt onder andere voor geïntegreerde 'dubbele diagnose' behandeling met Assertive Community Treatment (ACT); niet-geïntegreerde behandelingen zonder ACT of intensieve case management; en relatief kortdurende behandelingen gericht op (voornamelijk) het middelengebruik: cognitieve gedragstherapie; motiverende gespreksvoering; gecombineerde CGT plus MGV; contingentie management; en sociale vaardigheidstraining.

                 A1   Hunt et al. (2019)

Persoonlijkheidsstoornissen

Conclusie Farmacologische behandeling

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te kunnen doen over de vraag of de aanwezigheid van een comorbide persoonlijkheidsstoornis bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik geassocieerd is met slechtere uitkomsten van farmacologische behandeling van de alcoholstoornis.

                 A2   Newton-Howes et al. (2017)

                 B     Powell et al. (1995); Ralevski et al. (2007); Charney et al. (2015); Rolland et al. (2015)

                 C     Caputo et al. (2011)

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van op alcohol gerichte farmacologische behandeling van patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide persoonlijkheidsstoornis.

                 A2   Newton-Howes et al. (2017)

                 B     Ralevski et al. (2007); Rolland et al. (2015)

                 C     Caputo et al. (2011)

Conclusie Psychologische behandeling

Niveau 3

Er zijn geen aanwijzingen dat de aanwezigheid van een comorbide persoonlijkheidsstoornis bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik geassocieerd is met slechtere uitkomsten van psychosociale behandelingen van de alcoholstoornis.

                 A2   Newton-Howes et al. (2017)

B     Schuckitt et al. (1985); Nace et al. (1986); Poldrugo & Forti (1988); Booth et al. (1991); Powell et al. (1992); Longabaugh et al. (1994); Cacciola et al. (1995); Kranzler et al. (1996); Tomasson & Vaglum (1996); Verheul et al. (1999); Wolwer et al. (2001); Bottlender et al. 2002; Krampe et al. (2006); Nielsen et al. (2007); Nordholm & Nielsen (2007); Zikos et al. (2010); Hunter-Reel et al. (2014)

Niveau 3

Er is geen bewijs van voldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over de effectiviteit van specifieke psychosociale behandelingen voor patiënten met een persoonlijkheidsstoornis en een comorbide stoornis in alcoholgebruik, waaronder dialectische gedragstherapie, mentalisatiebevorderende therapie, schema focused therapie en – de in Nederland ontwikkelde en veel toegepaste – generieke Guideline-informed treatment for personality disorders (GIT-PD).

                 A2   Lee et al. (2015); Newton-Howes et al. (2017)

                 B     Philips et al. (2018); Hutsebaut et al. (2020)

                 C     Gregory et al. (2008, 2010)

Depressieve-stemmingsstoornis

Farmacologische behandeling

Meta-analyse

Antidepressiva

Agabio et al. (2018) verrichtten de meest omvangrijke systematische review en meta-analyse van gecontroleerde trials naar de effectiviteit van antidepressiva in de behandeling van patiënten met een alcoholafhankelijkheid en comorbide depressieve stoornis. In totaal werden 33 trials geïncludeerd (N=2242), waarin antidepressiva werden vergeleken met placebo (22 trials; N=1438), andere antidepressiva (5 trials; N=621), andere medicatie (4 trials; N=228) of psychotherapie (2 trials; N=60):

Selectieve serotonine heropnameremmers (SSRIs)

•    Adamson 2015              N=138       citalopram plus naltrexon vs placebo plus naltrexon

•    Cocchi 1997                  N=122       paroxetine vs amitriptyline

•    Cornelius 1997              N=51         fluoxetine vs placebo

•    Gual, 2003                    N=83         sertraline vs placebo

•    Kranzler 2006 arm A     N=189       sertraline vs placebo (hoge depressiescores)

•    Kranzler 2006 arm B     N=139       sertraline vs placebo (lage depressiescores)

•    Krupitsky 2012              N=60         escitalopram vs placebo

•    Moak 2003                    N=82         sertraline vs placebo

•    Muhonen 2008              N=80         escitalopram vs memantine

•    Pettinati 2001                N=29         sertraline vs placebo

•    Pettinati 2010 arm A     N=79         sertraline vs placebo

•    Pettinati 2010 arm B     N=91         sertraline plus naltrexon vs naltrexon

•    Roy 1998                      N=36         sertraline vs placebo

Serotonine-noradrenaline heropnameremmers (SNRIs)

•    Liappas 2005 arm B      N=30         venlafaxine vs psychotherapie

Tricyclische antidepressiva (TCAs)

•    Butterworth 1971a         N=39         doxepine vs diazepam

•    Butterworth 1971b         N=40         imipramine vs placebo

•    Gallant 1969 arm A       N=76         doxepine vs placebo

•    Gallant 1969 arm B       N=71         doxepine vs diazepam

•    Krupitsky 1993 arm A    N=41         amitriptyline vs placebo

•    Krupitsky 1993 arm B    N=38         amitriptyline vs diazepam

•    Mason 1996                  N=28         desipramine vs placebo

•    McGrath et al., 1996      N=69         imipramine vs placebo

•    Nunes 1993                  N=26         imipramine vs placebo

5-HT₂ antagonisten

•    Altintoprak 2008            N=44         mirtazapine vs amitriptyline

•    Cornelius 2016              N=14         mirtazapine vs placebo

•    Hernandez-Avila 2004   N=41         nefazodone vs placebo

•    Liappas 2005 arm A      N=30         mirtazapine vs psychotherapie

•    Liappas 2005 arm C      N=40         mirtazapine vs venlafaxine

•    McLean 1986                N=35         mianserin vs placebo

•    Roy-Byrne 2000            N=64         nefazodone vs placebo

Overige antidepressiva

•    Altamura 1990              N=30         viloxazine vs placebo

•    Habrat 2006                  N=286       tianeptine vs fluvoxamine

•    Lôo 1988                      N=129       tianeptine vs amitriptyline

De kwaliteit van de studies werd door de onderzoekers als hoog beoordeeld in 7/33 trials; matig in 10/33 trials en laag in 16/33 trials. Zestien trials hadden een onderzoeksgroep van minder dan 50 personen.

Over alle beschikbare studies had behandeling met antidepressiva bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide depressieve stoornis een gunstig effect op het percentage alcoholabstinente patiënten gedurende de studie (RR=1.71; 95%-CI: 1.22 – 2.39; p=0.01; I²=0%; 7 studies; N=424). Wanneer naar de aparte medicatiegroepen werd gekeken, was het effect significant voor de SSRIs (RR=1.66; 95%-CI: 1.02 – 2.68; p=0.04; I²=20%; 4 studies; N=250), maar niet voor de 5-HT₂ antagonisten (RR=1.62; 95%-CI: 0.77 – 3.39; p=0.20; I²=0%; 2 studies; N=105). Voor geen van de alcohol-gerelateerde uitkomstmaten konden TCAs als aparte medicatiegroep in de meta-analyse meegenomen worden.

Ook werd overall een gunstig (klein) effect gevonden van antidepressiva op reductie van het aantal standaardglazen per dag op de dagen waarop gedronken werd (MD=-1.13; 95%-CI: -1.79 – -0.46; p=0.001; I²=0%; 7 studies; N=451), en dit effect was significant voor zowel de SSRIs (MD=-1.42; 95%-CI: -2.58 – -0.26; p=0.02; I²=15%; 3 studies; N=271) als 5-HT₂ antagonisten (MD=-1.06; 95%-CI: -2.00 – -0.11; p=0.03; I²=15%; 3 studies; N=111).

     Antidepressiva hadden op geen van de zeven overige alcoholuitkomstmaten een significant effect: percentage abstinente dagen; aantal dagen per week dat alcohol werd gedronken; aantal standaardglazen dat per week werd gedronken; aantal dagen per week dat zwaar werd gedronken; aantal zware drinkers; tijd tot eerste terugval in drinken; en gamma-GT.

Daarnaast had behandeling met antidepressiva ten opzichte van placebo een gunstig effect op de ernst van de depressieve symptomen zoals beoordeeld door de interviewer (SMD=-0.27 [klein effect]; 95%-CI: -0.49 – -0.04; p=0.02; I²=67% [substantiële heterogeniteit]; 14 studies; N=1074), maar niet volgens zelfrapportage. Evenmin was het effect op de depressieve symptomen significant wanneer apart naar de SSRIs of 5-HT₂ antagonisten werd gekeken, of apart naar sertraline of nefazodone. Deze uitkomstmaat was niet beschikbaar voor TCAs als aparte medicatiegroep. Van de overige vier onderzochte depressie-gerelateerde uitkomstmaten – pre-post verschil in depressie-ernst volgens interviewer; pre-post verschil in depressie-ernst volgens zelfrapportage; behandelrespons; volledige remissie – was alleen het effect op behandelrespons (ten minste 50% reductie in depressie-ernst ten opzichte van baseline, of (zeer) veel verbeterd op de Clinical Global Impression) significant (RR=1.40; 95%-CI: 1.08 – 1.82; p=0.02; I²=72% [substantiële heterogeniteit]; 10 studies; N=805). Apart voor de medicatiegroepen was het effect op behandelrespons ten aanzien van depressie significant voor de TCAs (RR=1.60; 95%-CI: 1.09 – 2.34; p=0.02; I²=36%; 4 studies; N=212), maar niet voor de SSRIs. Kanttekening bij de bevinding ten aanzien van TCAs is dat het om relatief oude studies gaat, met in totaal slechts 212 patiënten en met in drie van de vier studies een hoog risico op bias.

Medicatie gericht op alcoholstoornis

Voor het opsporen van gerandomiseerde studies naar de effectiviteit van medicatie gericht op de alcoholstoornis bij patiënten alcoholafhankelijkheid en een comorbide depressieve stoornis maakten wij gebruik van de systematische review van Hillemacher & Frieling (2019). Wij vonden slechts vier relevante studies bij in totaal 324 patiënten met alcoholafhankelijkheid en een comorbide depressieve stoornis:

•    Oslin 2005                    N=74         naltrexon plus sertraline vs placebo plus sertraline

•    Petrakis 2007                N=139       naltrexon vs disulfiram vs naltrexon plus disulfiram vs placebo in subgroep met comorbide depressieve stoornis

•    Pettinati 2010 arm C     N=88         naltrexon vs placebo

•    Witte 2012                    N=23         acamprosaat plus escitalopram vs placebo plus escitalopram

In de trial van Oslin (2005) had 12 weken behandeling met naltrexon ten opzichte van placebo, beide in combinatie met sertraline, geen significant effect op de mate van abstinentie/alcoholgebruik en ernst van de depressie bij oudere (55+) patiënten.

In een vervolgpublicatie van een bredere studie naar de effectiviteit van naltrexon, disulfiram, de combinatie van beide medicaties en placebo bij 254 alcoholafhankelijke patiënten (Petrakis et al., 2005) vergeleken Petrakis et al. (2007) de alcoholuitkomsten tussen de patiënten met (N=139) versus zonder (N=115) comorbide  depressieve stoornis. In de bredere studie vonden Petrakis et al. (2005) met één uitzondering (langere cumulatieve abstinentieduur in de drie gecombineerde actieve medicatiegroepen dan in de placebogroep; p=0.04) op geen van de alcoholuitkomstmaten – percentage abstinente dagen; percentage heavy drinking dagen; percentage volledig abstinente patiënten) een significant verschil tussen de vier behandelgroepen. Bij deze bevinding leek sprake te zijn van een 'ceiling' effect: in elk van de vier medicatiegroepen waren de patiënten gedurende de 12-weken behandelduur gemiddeld ten minste 94% van de dagen abstinent. In de secundaire analyse van Petrakis et al. (2007) vonden de onderzoekers op geen van de alcoholgerelateerde uitkomstmaten een significant verschil tussen de patiënten met en zonder een comorbide depressieve stoornis.

In de trial van Pettinati et al. (2010) verschilden de primaire en secundaire alcoholuitkomsten, waaronder tijd tot terugval in heavy drinking en het percentage alcoholabstinente patiënten, niet tussen de patiënten in de naltrexon- en placebogroep.

Witte et al. (2012) vonden in een kleine RCT geen significant verschil in alcohol- en depressiegerelateerde uitkomsten tussen de twee medicatiegroepen: acamprosaat versus placebo, beide in combinatie met escitalopram.

Jongeren

Wij vonden slechts één gerandomiseerde studie naar de effectiviteit van farmacologische behandeling van jongeren met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide depressieve stoornis die aan onze selectiecriteria voldeed. Cornelius et al. (2009) onderzochten in een dubbelblinde gerandomiseerde trial 12 weken CGT/MGV plus fluoxetine of placebo bij 50 jongeren (15-20 jaar) met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide depressieve stoornis, en vonden geen significant verschil in alcohol- en depressiegerelateerde uitkomsten tussen beide groepen. Een tweede trial naar fluoxetine bij jongeren (12-17 jaar) met een stoornis in middelengebruik en comorbide depressie werd overwogen, maar geëxcludeerd omdat bij slechts 38% van de deelnemende jongeren sprake was van een stoornis in alcoholgebruik (Findling et al., 2009).

Psychologische behandeling

Meta-analyses

De meest recente systematische review en meta-analyse van gecontroleerde studies naar de effectiviteit van psychologische behandelingen bij patiënten met een stoornis in middelengebruik en een comorbide depressieve stoornis is van Hides et al. (2019), maar deze meta-analyse bevat slechts één alcoholstudie. Wij zijn daarom voor deze paragraaf uitgegaan van de wat oudere meta-analyse van Riper et al. (2014) naar de effectiviteit van cognitieve gedragstherapie (CGT) plus motiverende gespreksvoering (MGV) bij de behandeling van alcoholafhankelijkheid en een comorbide depressie. In de meta-analyse waren de volgende 12 studies opgenomen (1721 patiënten), waarvan negen gerandomiseerde trials en drie anderszins gecontroleerde trials (Brown 1997; Hides 2011; Watkins 2011):

De kwaliteit van de studies was volgens de onderzoekers hoog in zes trials, matig in twee trials, en laag in vier trials.

Bij patiënten met alcoholafhankelijkheid en een comorbide depressie had geïntegreerde CGT/MGV gericht op beide stoornissen ten opzichte van alleen behandeling van de alcoholstoornis een klein gunstig effect op zowel de mate van alcoholgebruik (g=0.17; 95% CI: 0.07 – 0.28; p<0.001; I²=0.15%; 12 studies; N=1721) als op de ernst van de depressie (g=0.27; 95% CI: 0.13 – 0.41; p<0.001; I²=37.5%; 12 studies; N=1721). Bij het bepalen van de 'mate van alcoholgebruik' werd uitgegaan van de primaire uitkomstma(a)t(en) zoals gedefinieerd door de oorspronkelijke onderzoekers (bijvoorbeeld aantal standaardglazen per dag dat gedronken werd; percentage alcoholabstinente dagen).

Uit analyses van uiteenlopende subgroepen, waaronder volwassenen (18+) versus jongvolwassenen (16-18); individuele versus groepstherapie; studies met wel of niet gerandomiseerde toewijzing, kwamen geen significante verschillen naar voren. In de twee trials naar digitale interventies (Kay-Lambkin et al., 2009, 2011) nam de ernst van de depressie gemiddeld significant sterker af (g=0.73) dan in de face-to-face trials (g=0.23; p=0.03), maar voor de mate van alcoholgebruik werd geen verschil tussen beide type interventies gevonden.

Specifiek over digitale interventies bij personen met riskant of schadelijk alcoholgebruik of een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide depressie verscheen in 2021 een meta-analyse van Schouten et al. (2021), waarin – deels overlappend met enkele bovenstaande studies – zes gerandomiseerde trials bij in totaal 764 personen waren opgenomen:

Het risico op bias werd door de onderzoekers voor alle zes trials als hoog beoordeeld, voornamelijk door mogelijke bias in de uitkomstmeting.

Bij personen met risicovol of schadelijk alcoholgebruik of een stoornis in alcoholgebruik en matig-ernstige comorbide depressieve klachten was geïntegreerde digitale CGT/MGV gericht op beide componenten ten opzichte van minimale controle-interventies op de korte termijn (1-3 maanden follow-up) effectief in het verminderen van de depressieve klachten (g=0.34; p=0.02) maar niet in vermindering van het alcoholgebruik (g=0.14; p=0.07). Na zes maanden was de digitale CGT/MGV-interventie geassocieerd met significant minder alcoholgebruik (g=0.14; p=0.005) maar niet met afname van depressieve klachten (g=0.29; p=0.15).

In paragraaf 5.10 van deze richtlijn is reeds ingegaan op acceptance and commitment therapie (ACT) bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en (een) comorbide psychische stoornis(sen), waaronder depressie, angst en PTSS. Wij concludeerden dat er geen bewijs van voldoende kwaliteit is om een uitspraak te doen over de effectiviteit van ACT bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik.

Aanvullende literatuurstudie

Wij vonden nog één gerandomiseerde studie die aan onze selectiecriteria voldeed en na de meta-analyses van Riper et al. (2014) en Schouten et al. (2021) is verschenen. Baumgartner et al. (2021) rekruteerden via advertenties en websites 689 personen voor een gerandomiseerde trial naar een 6-weken online zelfhulpinterventie voor risicovol of schadelijk alcoholgebruik of een stoornis in alcoholgebruik (AUDIT score ≥ 8) en comorbide matig-ernstige depressieve klachten. Na 6-maanden follow-up waren geïntegreerde CGT/MGV gericht op zowel het alcoholgebruik als de depressieve symptomen en CGT/MGV gericht op alleen het alcoholgebruik beide geassocieerd met significante vermindering van alcoholgebruik (effect variërend van d=0.10–0.20) en depressieve klachten (d=0.41–0.43) ten opzichte van een wachtlijst controlegroep bestaande uit 'internet as usual'. Het effect van de twee actieve interventies verschilde niet van elkaar. Van meer dan de helft van de deelnemers was geen eindmeting beschikbaar. Wij beoordeelden het risico op bias in deze studie daarom als hoog.

Jongeren

Wij vonden geen gerandomiseerde studies naar de effectiviteit van psychologische behandeling van jongeren met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide depressieve stoornis die aan onze selectiecriteria voldeed.

Bipolaire stemmingsstoornis

Farmacologische behandeling

Meta-analyse

Voor het opsporen van gerandomiseerde studies naar de farmacologische behandeling van alcoholafhankelijkheid en een comorbide bipolaire stemmingsstoornis hebben wij gebruikgemaakt van de systematische reviews van Spijker et al. (2018) en Stokes et al. (2020). In de review van Stokes et al. (2020) werd ook een meta-analyse uitgevoerd, maar daarin werd geen onderscheid gemaakt tussen studies naar alcohol- en andere middelenstoornissen, en medicatie gericht op de alcoholstoornis of stemmingsstabilisatoren. Zeven trials in deze reviews hadden betrekking op patiënten met alcoholafhankelijkheid en een comorbide bipolaire stemmingsstoornis (N=699):

•    Brown 2008                  N=102       quetiapine vs placebo; toegevoegd aan stemmingsstabilisator

•    Brown 2009                  N=43         naltrexon vs placebo; toegevoegd aan stemmingsstabilisator

•    Brown 2014                  N=88         quetiapine vs placebo; toegevoegd aan stemmingsstabilisator

•    Salloum 2005                N=59         valproaat vs placebo; toegevoegd aan lithium

•    Stedman 2010              N=362       quetiapine vs placebo; toegevoegd aan lithium of valproaat

•    Sylvia 2016                   N=12         topiramaat vs placebo; toegevoegd aan stemmingsstabilisator

•    Tolliver 2012                 N=33         acamprosaat vs placebo; toegevoegd aan stemmingsstabilisator

De kwaliteit van de studies was volgens de onderzoekers hoog in drie van de zeven trials en matig in de overige vier trials. In drie trials werden minder dan 50 patiënten geïncludeerd.

In vier van de zeven studies werd gekeken naar het effect van medicatie op alcoholconsumptie; het effect op alcoholabstinentie werd in geen van de studies onderzocht. Quetiapine had in de trials van Stedman et al. (2010) en Brown et al. (2014) op geen van de primaire of secundaire alcoholuitkomstmaten een significant positief effect, en dat gold ook voor topiramaat in de kleinschalige (N=12) trial van Sylvia et al. (2016). In het onderzoek van Salloum et al. (2005) had valproaat een significant gunstig effect op percentage heavy drinking dagen (p=0.02). Gepoold over quetiapine, topiramaat en valproaat was er geen significant effect van farmacotherapie op de hoeveelheid geconsumeerde alcohol (g=-0.07; 95%-CI: -0.25 – 0.11; p=0.43; I²=0%; 4 studies; N=521).

Behalve een klein effect op depressie (Brown et al., 2008) had de onderzoeksmedicatie in geen van de zeven studies een significant effect op de ernst van de manische of depressieve symptomen. Hierbij is van belang dat de onderzoeksmedicatie in alle studies in aanvulling op de standaardmedicatie met één of meerdere stemmingsstabilisatoren werd aangeboden.

Psychologische behandeling

Wij vonden geen gerandomiseerde studies naar de effectiviteit van psychologische behandeling van patiënten met alcoholafhankelijkheid en een comorbide bipolaire stemmingsstoornis die aan onze selectiecriteria voldeden. In de Engelse NICE richtlijn voor bipolaire stoornis (National Institute for Health and Care Excellence, 2020) en Nederlandse Multidisciplinaire richtlijn bipolaire stoornissen (Trimbos-instituut, 2015) en Zorgstandaard Bipolaire stoornissen (2017) wordt hoegenaamd niet ingegaan op de comorbiditeit van een bipolaire stoornis bij patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol of andere middelen. Los van comorbide stoornissen wordt in deze richtlijnen geadviseerd om de hoeksteen van behandeling van een bipolaire stoornis – farmacotherapie – te combineren met individuele of groepsgewijze psycho-educatie, of andere psychologische behandelingen als cognitieve gedragstherapie en gezinsgerichte therapie.

Angststoornissen

Farmacologische behandeling

Meta-analyses

De meest recente meta-analyse van (placebogecontroleerde) RCTs naar de effectiviteit van farmacologische behandeling van patiënten met een stoornis en alcoholgebruik en een comorbide angststoornis is de Cochrane meta-analyse van Ipser et al. (2015). In totaal werden slechts vijf kleinschalige RCTs geïncludeerd (N=290), waarvan twee trials gericht op een comorbide sociale angststoornis (N=15; Randall et al., 2001a; N=42; Book et al., 2008 en Thomas et al., 2008 betreffen dezelfde studie), één trial gericht op een comorbide gegeneraliseerde angststoornis (N=51; Tollefson et al., 1992) en twee trials gericht op een comorbide posttraumatische-stressstoornis (PTSS) (N=94; Brady et al., 2005; N=88; Petrakis et al., 2012). Omdat PTSS in de DSM-5 classificatie niet langer valt onder de angststoornissen maar onder de psychotrauma- en stressorgerelateerde stoornissen, worden de studies naar comorbide PTSS apart in de volgende paragraaf 8.4 besproken.

In de meta-analyse van Ipser et al. (2015) konden slechts twee studies met in totaal 54 patiënten geïncludeerd worden naar het effect van farmacologische behandeling op alcoholuitkomsten (Randall et al., 2001a; Book et al., 2008/Thomas et al., 2008). Behandeling met paroxetine had ten opzichte van placebo geen significant effect op de beschikbare alcoholuitkomsten: percentage alcoholabstinente dagen (MD=0.08; 95%-CI: -0.26 – 0.43; I²=68% (substantiële heterogeniteit); 2 studies; 54 deelnemers) en aantal standaardglazen per dag waarop gedronken werd (MD=2.42; 95%-CI: -4.97 – 0.14; I²=0%; 2 studies; 54 deelnemers). Ook kon in de meta-analyse alleen in deze twee trials gekeken worden naar het effect op de globale klinische repons en op de angstsymptomen. De globale klinische respons (gedefinieerd als 'veel of zeer veel verbeterd' op angst, met behulp van een Clinical Global Impressions schaal) was ruim twee keer zo hoog bij patiënten in de paroxetinegroep als in de placebogroep (RR=2.23; 95%-CI: 1.13 – 4.41; 2 studies; 57 deelnemers). De afname van (sociale) angstsymptomen verschilde niet tussen paroxetine en placebo (MD=-14.70; 95%-CI: -33.00 – 3.60; I²=0%; 2 studies; 44 deelnemers). In alle gevallen werd de kwaliteit van de evidentie (GRADE) door Ipser et al. (2015) als zeer laag beoordeeld.

Al eerder in deze richtlijn (paragraaf 4.4.2) bespraken wij de systematische review en meta-analyse van Agabio et al. (2021) waarin specifiek gekeken werd naar de mogelijke invloed van angstsymptomen op de uitkomsten van een behandeling met baclofen van een stoornis in alcoholgebruik. In deze meta-analyse werden de alcoholuitkomsten vergeleken tussen trials bij patiënten met een hoge gemiddelde baseline angstscore en trials bij patiënten met een lage gemiddelde baseline angstscore. In de twee trials met een hoge gemiddelde angstscore (Morley et al., 2018; Rigal et al., 2020) had baclofen ten opzichte van placebo een significant gunstig effect op de alcoholuitkomstmaat percentage abstinente dagen (MD=16.50; 95%-CI: 9.67 – 23.32; I²=0%; 2 studies; 424 deelnemers) en in de zes trials met een lage angstscore was op deze uitkomstmaat geen significant verschil tussen baclofen en placebo (MD=4.35; 95%-CI: -2.25 – 10.95; I²=0%; 6 studies; 339 deelnemers). Belangrijke kanttekening bij deze post-hoc bevindingen is dat de hoge angstscores betrekking hadden op slechts twee trials met 424 patiënten, waarvan 320 patiënten in de sterk bekritiseerde Bacloville trial van Rigal et al. (2020). Verder is van belang dat tussen baclofen en placebo geen verschil in afname van angstscores over de tijd werd gevonden (SMD=0.01 [geen effect]; 95%-CI: -0.16–0.13; p=0.84; I²=0%; 10 studies; N=785), hetgeen in lijn is met de bevindingen in de Cochrane meta-analyse van Minozzi et al. (2018) (zie paragraaf 4.4.2).

Aanvullende literatuurstudie

Voor het opsporen van overige gerandomiseerde studies naar de farmacologische behandeling van alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide angststoornis maakten wij gebruik van de systematische reviews van Back et al. (2021), Hobbs et al. (2011) en Gimeno et al. (2017). Naast de al besproken studies van Randall et al. (2001a) en Book et al. (2008)/Thomas et al. (2008) vonden vonden wij de volgende vier gerandomiseerde placebogecontroleerde studies:

•    Kranzler 1994               N=61         buspiron vs placebo; gegeneraliseerde angststoornis

•    Malcolm 1992               N=67         buspiron vs placebo; gegeneraliseerde angststoornis

•    Tollefson 1992              N=51         buspiron vs placebo; gegeneraliseerde angststoornis

•    Morley 2014                  N=42         baclofen 60 mg vs baclofen 30 mg vs placebo; enigerlei angststoornis; post-hoc analyse

Drie studies hadden betrekking op alcoholafhankelijke patiënten met comorbide gegeneraliseerde angst en onderzochten de werkzaamheid van de partiële 5-HT_1A agonist buspiron. Kranzler et al. (1994) onderzochten 12 weken CGT plus buspiron of placebo bij 61 patiënten met alcoholafhankelijkheid en veel symptomen van een gegeneraliseerde angststoornis en vonden op slechts één van de vier alcoholuitkomstmaten een significant effect van buspiron en geen effect op de angstsymptomen. In de trial van Malcolm et al. (1992) bij 67 alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide gegeneraliseerde angststoornis had 26 weken buspiron ten opzichte van placebo noch effect op het alcoholgebruik, noch op de angstsymptomen. In de trial van Tollefson et al. (1992) werden 51 patiënten gerandomiseerd, maar werden slechts de 42 patiënten geanalyseerd die langere tijd behandeling hadden ontvangen. In deze trial werd geen alcoholuitkomstmaat gehanteerd.

Morley et al. (2014) vonden in een post-hoc analyse van een drie-armige studie bij 42 alcoholafhankelijke patiënten dat behandeling met baclofen 30 mg/d versus placebo een gunstig effect had op de tijd tot eerste keer drinken (p=0.05) en tijd tot eerste keer zwaar drinken (p=0.01) in een subgroep van 17 patiënten met een comorbide angststoornis, maar geen significant effect had op de alcoholuitkomsten in de subgroep zonder comorbide angststoornis. Behandeling met baclofen 60 mg/d versus placebo had in de subgroep zonder comorbide angststoornis evenmin een effect op de alcoholuitkomsten en in de subgroep met comorbide angst alleen een gunstig effect op tijd tot eerste keer zwaar drinken (p=0.05). Belangrijke kanttekening bij deze bevindingen is dat de uitkomsten betrekking hadden op slechts 28 van de 42 patiënten, en dat de onderzoekers rapporteerden over slechts twee van de vijf 'primaire' uitkomstvariabelen.

Psychologische behandeling

Meta-analyse

Er is geen meta-analyse beschikbaar van psychologische behandelingen van alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide angststoornis. In de recente systematische review en meta-analyse van Mehta et al. (2021) van cognitieve gedragsinterventies bij patiënten met een stoornis in middelengebruik en comorbide psychische stoornis waren slechts drie studies met deze comorbiditeit opgenomen en deze studies werden niet apart geanalyseerd.

Aanvullende literatuurstudie

Voor het vinden van trials naar psychologische behandelingen bij deze comorbiditeit maakten wij gebruik van de systematische reviews van Back et al. (2021) en Mehta et al. (2021), waarin wij de volgende zes gerandomiseerde studies bij in totaal 918 patiënten vonden:

Bowen et al. (2000) vonden in hun trial bij 231 alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide paniekstoornis na drie, zes en 12 maanden follow-up geen significant verschil in alcoholabstinentie of alcoholconsumptie tussen patiënten die in aanvulling op de standaard alcoholbehandeling wel of niet zes CGT-sessies gericht op de paniekstoornis hadden ontvangen. Evenmin verschilde de afname van angstsymptomen tussen beide groepen.

In de trial van Kushner et al. (2012) bij 344 alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide angststoornis was de (zes sessies) geïntegreerde CGT-behandeling gericht op beide stoornissen ten opzichte van de relaxatietraining effectiever in het handhaven van alcoholabstinentie (OR=1.68; 95% CI: 1.01 – 2.78; p=0.04), het verminderen van het aantal drinkdagen (d=0.42; p<0.001) en het verminderen van de hoeveelheid alcoholgebruik (d=0.68; p<0.001). De twee behandelgroepen verschilden niet in vermindering van de angstsymptomen.

Morley et al. (2016) verrichtten een kleinschalige trial (N=37) bij patiënten met een alcoholstoornis en een comorbide angst- en/of depressieve stoornis. Ten opzichte van de standaardbehandeling met counseling voor alcoholproblemen was geïntegreerde CGT effectiever op sommige alcoholuitkomstmaten – tijd tot terugval in alcoholgebruik; tijd tot terugval in zwaar alcoholgebruik; percentage alcoholabstinente dagen – maar niet effectiever op andere alcoholuitkomstmaten – percentage heavy drinking dagen en hoeveelheid alcohol per drinkdag. De twee groepen verschilden op geen van de angst- en depressiegerelateerde uitkomstmaten.

Randall et al. (2001b) onderzochten 12 weken CGT gericht op zowel de alcohol- als sociale angststoornis in vergelijking met CGT alleen gericht op de alcoholstoornis en vonden slechtere alcoholuitkomsten in de geïntegreerde CGT-behandeling en geen verschil in afname van angstsymptomen tussen beide groepen.

Schadé et al. (2005) randomiseerden 96 alcoholafhankelijke patiënten naar een 32 weken standaard, niet-geprotocolleerde alcoholbehandeling versus CGT gericht op de comorbide angststoornis plus optionele medicatie (SSRI) in aanvulling op de standaard alcoholbehandeling. Op geen van de alcoholuitkomstmaten werd een significant verschil tussen de twee groepen gevonden. Op alle angstgerelateerde uitkomstmaten resulteerde de aanvullende angstbehandeling in significant betere uitkomsten.

Stapinski et al. (2021) vonden bij 117 alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide sociale angststoornis geen verschil op de alcoholuitkomstmaten tussen degenen die 10 sessies geïntegreerde CGT gericht op beide stoornissen hadden gekregen en degenen bij wie de CGT alleen gericht was op de alcoholstoornis. De afname van angstsymptomen was significant groter in de geïntegreerde CGT-behandelgroep, met op het eind van de behandeling en drie en zes maanden follow-up een middelgroot effect (d=0.60-0.77; p<0.001).

In paragraaf 5.10 van deze richtlijn is reeds ingegaan op acceptance and commitment therapie (ACT) bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en (een) comorbide psychische stoornis(sen), waaronder depressie, angst en PTSS. Wij concludeerden dat er geen bewijs van voldoende kwaliteit is om een uitspraak te doen over de effectiviteit van ACT bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik.

Posttraumatische-Stressstoornis

Farmacologische behandeling

Er zijn geen meta-analyses beschikbaar van studies naar het effect van farmacologische behandelingen bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide posttraumatische-stressstoornis (PTSS). In de systematische review en meta-analyse van Hoskins et al. (2021) waren zes studies met deze comorbiditeit opgenomen, maar deze studies werden niet apart geanalyseerd.

Aanvullende literatuurstudie

Voor het opsporen van gerandomiseerde studies naar het effect van farmacotherapie bij alcoholafhankelijke patiënten met een comorbide PTTS maakten wij gebruik van de systematische reviews van Hoskins et al. (2021), Taylor et al. (2016) en Petrakis & Simpson (2017). Wij identificeerden de volgende acht RCTs bij 665 alcoholafhankelijke patiënten met comorbide PTSS:

Op alcoholstoornis of beide stoornissen gerichte medicatie

•    Batki 2014                    N=30         topiramaat vs placebo; toegevoegd aan medica'tion management

•    Foa 2013                      N=165       naltrexon plus exposure vs placebo plus exposure vs naltrexon plus counseling vs placebo plus counseling

•    Petrakis 2006                N=93         naltrexon vs disulfiram vs naltrexon plus disulfiram vs placebo

•    Petrakis 2012                N=88         naltrexon plus paroxetine vs placebo plus paroxetine vs naltrexon plus desipramine vs placebo plus desipramine

Batki et al. (2014) onderzochten 12 weken topiramaat vs. placebo bij 30 patiënten en vonden een significant effect van topiramaat op percentage drinking days maar niet op andere alcohol-uitkomstmaten, waaronder percentage heavy drinking days en hoeveelheid alcohol per dag dat gedronken werd. Topiramaat had geen significant effect op de PTSS-symptomen.

Foa et al. (2013) randomiseerden 165 patiënten naar vier verschillende behandelingen van elk 24 weken: naltrexon of placebo, beide in combinatie met trauma-exposurebehandeling of ondersteunende counseling. Naltrexon was ten opzichte van placebo geassocieerd met een significant grotere afname van het percentage drinking days gedurende de behandeling (p=0.008). In de zes maanden na afloop van de behandeling nam het alcoholgebruik weer toe. Deze toename was klein (4%) en niet-significant in de groepen die exposurebehandeling hadden gekregen, en aanzienlijk (16%) en significant in de groepen zonder exposurebehandeling (significant middelgroot exposure x tijd interactie-effect (d=0.41; p=0.01). De (aanzienlijke) afname in PTSS-symptomen gedurende de behandeling verschilde niet significant tussen de vier groepen.

In een vervolgpublicatie van de in paragraaf 8.1.1 genoemde studie (N=254; Petrakis et al., 2005) onderzochten Petrakis et al. (2006) een subgroep van 93 alcoholafhankelijke patiënten met comorbide PTSS in vier behandelgroepen: naltrexon; disulfiram; naltrexon plus disulfiram; placebo. Patiënten in de actieve medicatiegroepen – naltrexon, disulfiram of de combinatie – hadden significant langere periodes van cumulatieve alcoholabstinentie en minder heavy drinking days dan patiënten in de placebogroep. De PTSS-symptomen namen gelijkelijk af in alle vier behandelgroepen.

Petrakis et al. (2012) onderzochten in een vierarmige studie (n=88) de effectiviteit van

naltrexon versus placebo, beide in combinatie met paroxetine of desipramine gericht op de behandeling van PTSS, en in alle condities in combinatie met een medicatiemanagement interventie. Naltrexon had op geen van de alcoholuitkomstmaten een significant effect. Desipramine was ten opzichte van paroxetine significant geassocieerd met reductie van percentage heavy drinking days (p=0.009) en drinks per drinking day (p=0.03). Wat betreft het effect op de PTSS-symptomen verschilde naltrexon in deze studie niet van placebo, en verschilde desipramine niet van paroxetine. Desipramine en paroxetine werden in deze studie van Petrakis (2012) niet vergeleken met placebo.

Op PTSS gerichte medicatie

•    Brady 2005                   N=94         sertraline vs placebo; toegevoegd aan CGT gericht op alcohol

•    Hien 2015                     N=69         sertraline vs placebo; toegevoegd aan Seeking Safety

•    Petrakis 2016                N=96         prazosine vs placebo; toegevoegd aan medication management

•    Simpson 2015               N=30         prazosine vs placebo; toegevoegd aan medication management

Sertraline is onderzocht in de placebogecontroleerde trials van Brady et al. (2005) in aanvulling op 6 weken CGT gericht op alcoholafhankelijkheid (N=94) en van Hien et al. (2015) in aanvulling op 12 weken Seeking Safety gericht op PTSS (N=69). In beide trials werd ten opzichte van placebo geen effect van sertraline op alcoholuitkomstmaten gevonden. Sertraline had geen effect op de PTSS-symptomen in Brady et al. (2005), maar wel een groot effect (d=0.83) in Hien et al. (2015).

Twee placebogecontroleerde trials hadden betrekking op de alpha-1 adrenerge receptor antagonist prazosine toegevoegd aan medication management. Petrakis et al. (2016) vonden bij 96 patiënten geen effect van prasozine op PTSS-symptomen of alcoholuitkomsten; Simpson et al. (2015) vonden in een kleine trial (N=30) evenmin een effect van prazosine op PTSS, maar wel een significant effect op het alcoholgebruik: percentage drinking days (p=0.004) en percentage heavy drinking days (p=0.002).

Psychologische behandeling

Meta-analyse

Roberts et al. (2016) verrichtten onder auspiciën van de Cochrane Library een systematische review en meta-analyse naar de effectiviteit van psychologische behandelingen bij patiënten met een stoornis in het gebruik van middelen en een comorbide PTSS. Zij includeerden 14 RCTs (N=1506), waarvan zes trials bij in totaal 456 patiënten met een comorbide stoornis in het gebruik van alcohol:

•    Coffey 2006                  N=31         trauma-focused exposure vs relaxatie

•    Coffey 2016                  N=120       trauma-focused exposure vs gezondheidseducatie

•    Foa 2013                      N=165       trauma-focused exposure vs counseling; naltrexon vs. placebo

•    Norman, niet gepubl.    N=29         coping skills Seeking Safety vs 12-stappen behandeling

•    Sannibale 2013             N=62         geïntegreerde trauma-focused exposure plus CGT gericht op PTSS en alcoholstoornis vs CGT gericht op alcoholstoornis

•    Zlotnick 2009                N=49         12-stappen behandeling plus coping skills Seeking Safety vs alleen 12-stappen behandeling

Het risico op bias in de zes alcoholstudies werd door de onderzoekers als laag beoordeeld in twee trials; onduidelijk in één trial en hoog in drie trials. In drie van de zes alcoholstudies namen minder dan 50 patiënten deel. In de meta-analyse van de effecten werd geen onderscheid gemaakt tussen de trials bij patiënten met een alcoholstoornis en degenen met een drugsstoornis. Wij bespreken de alcoholstudies daarom apart.

In paragraaf 5.10 van deze richtlijn is reeds ingegaan op acceptance and commitment therapie (ACT) bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en (een) comorbide psychische stoornis(sen), waaronder depressie, angst en PTSS. Wij concludeerden dat er geen bewijs van voldoende kwaliteit is om een uitspraak te doen over de effectiviteit van ACT bij patiënten met een stoornis in alcoholgebruik.

Aanvullende literatuurstudie

In onze aanvullende literatuurstudie vonden wij twee gerandomiseerde trials die voldeden aan onze selectiecriteria en na de meta-analyse van Roberts et al. (2016) waren verschenen.

•    Norman 2019               N=119       geïntegreerde trauma-focused exposure plus CGT gericht op alcoholstoornis vs coping skills Seeking Safety

•    Back 2019                    N=81         geïntegreerde trauma-focused exposure plus CGT gericht op alcoholstoornis vs CGT-terugvalpreventie gericht op alcoholstoornis

In de kleinschalige trial van Coffey et al. (2006) was trauma-focused exposure behandeling bij degenen die de behandeling afmaakten (17 van de 31 patiënten) geassocieerd met een significante afname van PTSS-symptomen in vergelijking met een relaxatie-interventie (d= -1.38 [groot effect]; 95%-CI: -2.47 – -0.29). In dit onderzoek werden geen alcoholuitkomsten gerapporteerd.

Coffey et al. (2016) vonden op geen van de meetmomenten een significant effect van traumagerichte exposurebehandeling ten opzichte van een gezondheidseducatie-interventie op het alcoholgebruik. Wel vonden zij een significant effect van exposure op de ernst van de PTSS (d=-0.59 [medium effect]; 95%-CI: -0.98 – -0.20).

     In de eerder besproken studie van Foa et al. (2013) had trauma-focused exposure in vergelijking met counseling geen significant effect op het alcoholgebruik aan het eind van de behandeling. Wel was exposure geassocieerd met minder terugval in drinken in de 6-maanden follow-up (p=0.01; d=0.41 [klein effect]). De (aanzienlijke) afname in PTSS-symptomen gedurende de behandeling verschilde niet significant tussen de behandelgroepen.

In de niet-gepubliceerde kleine (N=29) studie van Norman et al. (2007) was Seeking Safety gericht op traumacoping ten opzichte van 12-stappen behandeling geassocieerd met minder alcoholgebruik

(d=-1.06 [groot effect]; 95%-CI: -1.91 – -0.22 ). Er was geen effect op de PTSS.

Sannibale et al. (2013) vonden in de vergelijking van een geïntegreerde exposurebehandeling plus CGT gericht op de PTSS en alcoholstoornis ten opzichte van alleen CGT gericht op de alcoholstoornis geen significant effect op de twee primaire alcohol uitkomstmaten (hoeveelheid alcohol per drinkdag en percentage alcoholabstinente dagen) en de primaire PTSS-maat (ernst PTSS-symptomen).

In de trial van Zlotnick et al. (2009) had de cognitieve gedragsbehandeling Seeking Safety in aanvulling op de standaardbehandeling bij gedetineerde vrouwen geen meerwaarde in het verminderen van de ernst van het alcoholgebruik of de PTSS-symptomen ten opzichte van alleen de standaardbehandeling.

Norman et al. (2019) vergeleken 12-16 sessies geïntegreerde exposurebehandeling plus CGT-terugvalpreventie gericht op zowel de PTSS als de alcoholstoornis ('COPE') met geïntegreerde CGT voor PTSS en alcoholstoornis zonder exposure ('Seeking Safety') bij 119 alcoholafhankelijke veteranen. PTSS-symptomen namen sterker af in de exposureconditie dan in de Seeking Safety controleconditie (d=0.41 [klein effect]; p=0.002), maar op de alcohol uitkomstmaten (primair: heavy drinking days) werd geen significant verschil gevonden.

Back et al. (2019) vergeleken dezelfde geïntegreerde 'COPE' exposurebehandeling gericht op zowel PTSS als het middelengebruik met een CGT-terugvalpreventie uitsluitend gericht op de middelenstoornis (waarvan 90% stoornis in alcoholgebruik) bij 81 veteranen. Vergelijkbaar met de vorige studie was de exposurebehandeling ten opzichte van de controlebehandeling geassocieerd met een sterkere afname van de PTSS-symptomen (d=1.4 [groot effect]; p<0.001) maar werden geen significante verschillen gevonden op de alcohol uitkomstmaten.

Aandachtsdeficiëntie-/hyperactiviteitsstoornis

Farmacologische behandeling

De tot dusverre enige gerandomiseerde trial naar farmacologische behandeling van patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide aandachtsdeficiëntie-/hyperactiviteitsstoornis (ADHD) is uitgevoerd door Wilens et al. (2008). Volwassen patiënten met alcoholmisbruik of -afhankelijkheid en ADHD (N=142) ontvingen 12 weken atomoxetine of placebo. Andere farmacologische of psychologische behandelingen werden niet aangeboden, maar deelname aan een twaalfstappenbehandeling was toegestaan. Atomoxetine had ten opzichte van placebo geen significant effect op de alcohol uitkomstmaten (waaronder time to relapse of heavy drinking), maar was wél geassocieerd met een significant gunstig effect op de ADHD-symptomen. Deze bevinding komt overeen met de conclusie in de meta-analyse van 13 gerandomiseerde trials van Cunill et al. (2015): farmacotherapie van ADHD bij patiënten met een comorbide middelenstoornis en ADHD heeft gemiddeld een (klein) gunstig effect op de ADHD-symptomen maar geen effect op het middelengebruik of abstinentie.

Psychologische behandeling

Meta-analyse

Er zijn geen meta-analyses uitgevoerd naar de effectiviteit van psychologische behandelingen bij patiënten met een middelenstoornis en comorbide ADHD. In twee systematische reviews die uitgevoerd werden in het kader van de ontwikkeling van een consensus statement over de diagnostiek en behandeling van patiënten met een middelenstoornis en comorbide ADHD, vonden de onderzoekers geen gerandomiseerde studies naar de effectiviteit van psychologische behandeling van patiënten met specifiek een stoornis in alcoholgebruik en comorbide ADHD bij volwassenen (Crunelle et al., 2018) of adolescenten (Özgen et al., 2021).

Aanvullende literatuurstudie

In een aanvullende literatuurstudie vonden wij één relevante gerandomiseerde trial. In de trial uitgevoerd door van Emmerik-van Oortmerssen et al. (2019) bij 119 volwassen patiënten met een stoornis in middelengebruik had geïntegreerde CGT/MGV gericht op zowel de middelenstoornis (48% primair alcohol) als de ADHD ten opzichte van CGT alleen gericht op middelengebruik een gunstig (aanvullend) effect op de ADHD-symptomen (d=0.34 [klein effect]; p=0.03), maar geen significant (aanvullend) effect op het middelengebruik.

Psychotische stoornissen

Farmacologische behandeling

Meta-analyse

Krause et al. (2019) verrichtten een meta-analyse van RCTs naar de farmacologische behandeling met antipsychotica van patiënten met schizofrenie en een comorbide middelenstoornis. Er werden 19 trials geïncludeerd, waarvan slechts één bij patiënten met een comorbide alcoholstoornis (Green et al., 2015). In deze trial (N=95) werd geen verschil gevonden van 6 maanden orale kortwerkende versus injecteerbare langwerkende risperidon op de primaire – heavy drinking days – of secundaire alcoholuitkomstmaat.

Aanvullende literatuurstudie

Voor het opsporen van gerandomiseerde trials naar de effectiviteit van antipsychotica bij patiënten met een comorbide stoornis in alcoholgebruik en psychotische stoornis maakten wij verder nog gebruik van de systematische reviews van Arranz et al. (2018) en Campbell et al. (2021). In de review van Arranz et al. (2018) werd specifiek ingegaan op de effectiviteit van clozapine bij patiënten met een psychotische stoornis en een comorbide middelenstoornis. In deze review konden slechts drie RCTs geïncludeerd worden, waarvan er geen betrekking had op patiënten met een comorbide stoornis in alcoholgebruik. Ook in de review van Campell et al. (2021) werden geen gerandomiseerde studies gevonden die specifiek betrekking hadden op patiënten met een comorbide stoornis in alcoholgebruik. Wel vonden wij enkele relevante secundaire analyses in twee grootschalige trials naar de effectiviteit van antipsychotica.

In de CATIE-trial (Clinical Antipsychotics Trial of Intervention Effectiveness; N=1432; olanzapine vs risperidon vs quetiapine vs ziprasidone vs perphenazine; Swartz et al., 2008) en in de EUFEST-trial (European First Episode Schizophrenia Trial; N=498; haloperidol vs amisulpride vs olanzapine vs quetiapine vs ziprasidone; Wobrock et al., 2013) verschilde de effectiviteit van de behandeling met de verschillende antipsychotica in het verminderen van de psychotische symptomen niet of nauwelijks tussen patiënten met of zonder comorbide middelengebruik (Swartz et al., 2008) of met of zonder een comorbide middelenstoornis (Wobrock et al., 2013). In de CATIE-trial verschilde ook de afname in het alcoholgebruik en het percentage patiënten met alcoholmisbruik gedurende de 18-maanden follow-up niet tussen de onderzochte antipsychotica (Mohamed et al., 2015). Ook in post-hoc analyses van de EUFEST-trial verschilden de klinische uitkomsten (waaronder PANSS-positieve en -negatieve subschaal) niet tussen de patiënten met of zonder een comorbide stoornis in alcoholgebruik (Wobrock et al., 2013).

Medicatie gericht op de alcoholstoornis

Archibald et al. (2019) vonden in hun review van farmacologische behandelingen twee kleine gerandomiseerde trials bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis en een comorbide alcoholstoornis. In de studie (N=31) van Petrakis et al. (2004) was naltrexon ten opzichte van placebo – beide als toevoeging op voorgeschreven antipsychotica – geassocieerd met significant minder drinkdagen en heavy drinking dagen. Naltrexon had geen effect op de psychotische symptomen. Ralevski et al. (2011) vonden bij 23 alcoholafhankelijke patiënten geen effect van acamprosaat ten opzichte van placebo op abstinentie, reductie in drinken of psychotische symptomen.

In een vervolgpublicatie van een eerdergenoemde gerandomiseerde studie met vier behandelgroepen – naltrexon, disulfiram, de combinatie van beide of placebo (zie paragraaf 8.1.1; Petrakis et al., 2005) – onderzochten Petrakis et al. (2006b) een subgroep van 66 patiënten met een comorbide alcohol- en psychosespectrum stoornis. Patiënten in deze subgroep hadden tijdens de behandeling significant meer alcoholabstinente dagen (p=0.01) en minder heavy drinking dagen (p=0.02) in de drie actieve medicatiegroepen dan in de placebogroep. De drie actieve medicaties verschilden onderling niet in effectiviteit. Evenmin verschilden de vier medicatiegroepen op de psychose-gerelateerde uitkomstmaten.

Tot slot vonden wij een dubbelblinde RCT van Brunette et al. (2020) naar de effectiviteit van de mu-opioid receptor antagonist samidorphan (3-carboxamido-4-hydroxynaltrexon) versus placebo, beide als toevoeging op olanzapine, bij 234 patiënten met een stoornis in alcoholgebruik en comorbide psychotische stoornis. Samidorphan was niet effectiever dan placebo in het reduceren van heavy drinking days en op psychose-gerelateerde uitkomstmaten.

Psychologische behandeling

Meta-analyses

In 2019 verscheen een update van de Cochrane review en meta-analyse (Hunt et al., 2013) naar de effectiviteit van psychosociale interventies bij patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening ('severe mental illness': voornamelijk schizofrenie/psychotische stoornis en bipolaire stoornis) en een comorbide middelenstoornis (Hunt er al., 2019). In vrijwel alle 41 geïncludeerde trials (4024 deelnemers) ging het om patiëntpopulaties met gemengd gebruik van alcohol en andere middelen, waaronder cannabis, cocaïne, amfetamine en opiaten, en in de analyses werd geen onderscheid gemaakt tussen personen met een stoornis in het gebruik van alcohol of andere middelen. Hunt et al. (2019) vergeleken de effectiviteit van de volgende zeven typen psychosociale interventies ten opzichte van de standaardbehandeling (treatment as usual/routine care):

(1)   Geïntegreerde 'dubbele diagnose' behandeling, gericht op zowel de stoornis in middelengebruik als comorbide psychische stoornis, aangeboden vanuit één behandelteam of afdeling, en inclusief Assertive Community Treatment (ACT). In de Engelstalige literatuur wordt veelal gesproken van integrated dual disorder treatment (IDDT; Dom et al., 2013; Neven et al., 2018).

(2)   Niet-geïntegreerde behandeling met dezelfde componenten als bij (1), maar de behandeling wordt niet door één behandelteam en zonder ACT aangeboden, en/of intensieve case-management.

(3)   Relatief kort durende behandelingen gericht op (voornamelijk) het middelengebruik:

       (3a) cognitieve gedragstherapie; (3b) motiverende gespreksvoering; (3c) gecombineerde CGT plus MGV; (3d) contingentie management; en (3e) sociale vaardigheidstraining.

Op geen van de uitkomstmaten – vroegtijdig vertrek uit behandeling; verandering in middelengebruik; aantal hospitalisaties; geestelijke gezondheidstoestand; sociaal functioneren; globaal functioneren; kwaliteit van leven; en sterfte – werd een significant verschil ten opzichte van de standaardbehandeling gevonden. De kwaliteit van de evidentie (GRADE) werd voor nagenoeg alle uitkomsten uit de meta-analyse als laag of zeer laag beoordeeld. Op grond van de bevindingen concludeerden de auteurs dat er momenteel geen evidentie van voldoende kwaliteit is om één of meer van de onderzochte specifieke psychosociale interventies aan te bevelen ten opzichte van de gebruikelijke standaardbehandeling bij patiënten met een psychotische stoornis en comorbide middelenstoornis.

Persoonlijkheidsstoornissen

Farmacologische behandeling

Meta-analyse

Farmacologische behandeling bij persoonlijkheidsstoornissen is niet primair gericht op de persoonlijkheidsstoornis zélf, maar op het verminderen van vaak voorkomende gerelateerde klachten en symptomen, dan wel voor de behandeling van comorbide andere psychische stoornissen (Herziene Multidisciplinaire richtlijn persoonlijkheidsstoornissen. Commentaarversie, april 2021). Er zijn momenteel geen meta-analyses uitgevoerd specifiek naar de effectiviteit van farmacologische behandelingen van patiënten met een persoonlijkheidsstoornis en een comorbide stoornis in het gebruik van alcohol (of andere drugs). Wél vonden wij een systematische review en meta-analyse van Newton-Howes (2017) waarin onderzocht werd of uitkomsten van (farmacologische/psychologische) behandeling van een alcoholstoornis verschilden tussen patiënten met en zonder een comorbide persoonlijkheidsstoornis.

In de review waren zowel cohortstudies (N=13) als gecontroleerde studies (N=9) opgenomen, en slechts vijf studies, bij in totaal 869 patiënten, hadden betrekking op farmacotherapie gericht op de alcoholstoornis, met als medicaties: disulfiram/naltrexon (Ralevski et al., 2007); baclofen (Rolland et al., 2015); natriumoxybaat (Caputo et al., 2011); en – gericht op de alcoholstoornis en/of negatief affect – bromocryptine/nortriptyline (Powell et al., 1995) en citalopram (Charney et al., 2015). Vanwege de grote verschillen in onderzoeksopzet en uitkomstmaten konden de studies niet geïncludeerd worden in de meta-analyse. In drie van de vijf studies was de aanwezigheid van een persoonlijkheidsstoornis niet geassocieerd met slechtere alcohol-gerelateerde behandeluitkomsten. In de studie van Charney et al. (2015) was bij patiënten met enigerlei persoonlijkheidsstoornis (47% van de onderzoeksgroep) sprake van slechtere alcoholuitkomsten. Dit was eveneens het geval in de subgroep patiënten met een borderline persoonlijkheidsstoornis in de case-control studie van Rolland et al. (2015), maar deze subgroep bestond uit slechts 23 patiënten (11% van de onderzoeksgroep). De methodologische kwaliteit werd door de onderzoekers bij alle studies als laag of zeer laag beoordeeld. Tot slot is opvallend dat in het tot dusverre verrichte onderzoek nauwelijks of geen gebruik is gemaakt van de voor een stoornis in alcoholgebruik geregistreerde medicaties.

Psychologische behandeling

Meta-analyse

Wij vonden geen meta-analyses naar de effectiviteit van psychosociale behandelingen bij patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol (of andere drugs) en een comorbide persoonlijkheidsstoornis. In de hierboven genoemde systematische review van Newton-Howes et al. (2017) hadden 17 studies, bij in totaal 3756 patiënten, betrekking op een (vaak niet nader gespecificeerde) psychosociale behandeling van een stoornis in alcoholgebruik, waarvan 12 cohortstudies en vijf gecontroleerde studies. In slechts drie van de 17 studies was de aanwezigheid van een persoonlijkheidsstoornis gerelateerd aan ongunstiger alcoholuitkomsten (Kranzler et al., 1996; Krampe et al., 2006; Zikos et al., 2010), en in twee studies waren de resultaten niet eenduidig (Poldrugo & Forti, 1988; Hunter-Reel et al., 2014). In de overige 12 studies was consistent sprake van vergelijkbare alcoholgerelateerde behandelresultaten tussen de patiënten met of zonder bijkomende persoonlijkheidsstoornis. Evenals die voor farmacotherapie, werd de methodologische kwaliteit van alle studies naar psychosociale behandeling als laag of zeer laag beoordeeld.

Bij stoornissen in het gebruik van middelen is de prevalentie van vooral een comorbide borderline persoonlijkheidsstoornis hoog (Helle et al., 2019). Voor het opsporen van gerandomiseerde studies naar de psychosociale behandeling van specifiek een stoornis in alcoholgebruik en een comorbide borderline persoonlijkheidsstoornis maakten wij gebruik van de systematische review van Lee et al. (2015). In deze review waren 10 publicaties van acht gerandomiseerde trials geïncludeerd, waarbij de behandeling bestond uit dialectische gedragstherapie (DBT; vier trials), dual-focused schema therapie (DFST; drie trials) en dynamische deconstructieve psychotherapie (DDP; één trial). In de trials naar DBT en DFST had de stoornis in middelengebruik betrekking op opioïden of meerdere middelen. Alleen de trial naar DDP had betrekking op patiënten met een borderline persoonlijkheidsstoornis en een comorbide stoornis in alcoholgebruik (N=30) (Gregory et al., 2008, 2009, 2010). Na 12 maanden behandeling en op 30-maanden follow-up werden op de alcoholuitkomsten geen significante verschillen gevonden tussen de DDP-behandelconditie en de community care controlebehandeling. Vanwege de kleine omvang en lage methodologische kwaliteit van dit onderzoek, wordt deze studie hier niet verder besproken.

Aanvullende literatuurstudie

Na het verschijnen van de review van Lee et al. (2015) vonden wij één gerandomiseerde trial naar de effectiviteit van mentalisatiebevorderende therapie (MBT) bij 46 patiënten met een BPD en een comorbide middelenstoornis, waarvan 46% met een stoornis in alcoholgebruik (Philips et al., 2018). De effectiviteit van MBT in aanvulling op de (niet nader gespecificeerde) standaard verslavingsbehandeling verschilde op geen van de alcohol- of BPD-gerelateerde uitkomstmaten van die van alleen de verslavingsbehandeling. De in Nederland ontwikkelde en veel toegepaste generieke behandeling Guideline-informed treatment for personality disorders (GIT-PD) is nog nauwelijks op effectiviteit onderzocht en bij patiënten met een persoonlijkheidsstoornis en een comorbide stoornis in alcoholgebruik heeft nog geen (al dan niet gecontroleerd) onderzoek plaatsgevonden (Hutsebaut et al., 2020).