Gevolgen van thiaminegebrek

Wernicke-encephalopathie

Syndroom van Korsakov

Cerebellaire degeneratie ACD

Polyneuropathie

Gevolgen van thiaminegebrek

In geïndustrialiseerde landen is 90% van de gevallen van thiaminedeficiëntie geassocieerd met alcoholmisbruik (Thomson, 2000; Singleton & Martin, 2001). En er zijn aanwijzingen dat 30 tot 80% van de chronische alcoholisten lijdt aan een thiamine-deficiëntie (Hoyumpa, 1980 Morgan, 1982; Thomson e.a., 1987; Tallaksen e.a. 1992; Cook e.a. 1998). In de afgelopen decennia zijn vele verklaringen gevonden voor deze associatie. Het is gebleken dat alcoholmisbruik leidt tot (1) een verminderd gebruik van thiaminehoudende levensmiddelen, (2) een verminderde resorptie van thiamine vanuit het spijsverteringskanaal, (3) een verminderde thiamine-utilisatie, (4) een verminderde opslag van thiamine, (5) een toegenomen verlies van thiamine en (6) een toegenomen verbruik van thiamine. De kans op thiamineresorptiestoor- nissen is verder vergroot bij foliumzuurgebrek (Singleton & Martin, 2001; Martin & Singleton 2003).

De bij alcoholisten optredende thiaminedeficiënties zijn meestal mild, maar een ernstig gebrek aan thiamine komt in moderne geïndustrialiseerde landen veel vaker voor dan verwacht wordt op basis van het aantal klinische diagnosen van een Wernicke-encephalopathie. Cook e.a. (1998) geven een overzicht van elf gepubliceerde studies met in totaal 39.712 obducties. Bij gemiddeld 1 tot 2% van de geobduceerden werden cerebrale afwijkingen gevonden die passen bij een doorgemaakte Wernicke-encephalopathie. Torvik e.a. (1982) vonden bij obductie van 561 alcoholisten zeventig gevallen(12,5%) met pathologisch-anatomische afwijkingen passend bij een doorgemaakte Wernicke-encephalopathie en bij 26,8% afwijkingen passend bij een cerebellaire degeneratie. Ook bij MRI-onderzoek zijn aanwijzingen gevonden voor het frequent voorkomen van subklinisch cerebraal thiaminegebrek bij langdurige alcoholafhankelijkheid (Blansjaar e.a., 1992). Het is niet bekend waarom cerebrale beschadiging als gevolg van thiaminegebrek in een zo groot deel van de gevallen niet tot opvallende klinische verschijnselen leidt (maar mogelijk wel tot milde cognitieve stoornissen en gedragsveranderingen; zie hieronder).

Wernicke-encephalopathie

Een Wernicke-encephalopathie is een acuut neuropsychiatrisch beeld, dat in klassiek verlopende gevallen gekenmerkt wordt door de trias: oogbewegingsstoornissen, loopstoornissen (ataxie) en verwardheid. De oorzaak is een ernstig gebrek aan thiamine. Dit is een co-enzym bij allerlei vitale processen en een ernstig gebrek leidt daarom tot een cellulair energietekort, focale acidose, een plaatselijke toename van glutamaat en uiteindelijk celdood (Martin & Singleton, 2003). Als gevolg daarvan treden puntbloedingen op, vooral in de corpora mamillaria, de thalamus en allerlei andere structuren rond de derde en vierde ventrikel.

Prevalentiecijfers en incidentiecijfers zijn moeilijk te geven. Dat heeft te maken met het feit dat de klinische diagnose Wernicke-encephalopathie moeilijk met zekerheid te stellen is. Slechts in een kleine minderheid van de gevallen presenteert het beeld zich met de bekende trias (Torvik e.a., 1982; Reuler e.a., 1985; Brew, 1986; Harper, 1986; Victor e.a., 1989). Harper (1986) liet zien dat bij slechts 16% van de patiënten waarbij de obductie de pathologisch-anatomische afwijkingen van een doorgemaakte Wernicke-encephalopathie aan het licht bracht, tijdens het leven een klassieke Wernicke-trias was opgetreden.

De prognose van een Wernicke-encephalopathie hangt vooral af van de snelheid waarmee het thiaminegebrek wordt gecompenseerd (Thomson, 2000). Onbehandeld of te laat behandeld leidt een Wernicke-encephalopathie in veel gevallen tot de dood. Na behandeling verdwijnen of verminderen de oogbewegingsstoornissen, de verwardheid en de loopstoornissen meestal snel. Bij de meerderheid van de patiënten blijft echter een syndroom van Korsakov, een cerebellaire degeneratie en/of een polyneuropathie bestaan.

Dat thiamine een effectieve behandeling is voor een Wernicke-encephalopathie, staat al heel lang vast (Victor, 1989). Moderne klinische studies zijn er echter niet en kunnen om ethische redenen ook nooit meer uitgevoerd worden. De discussie gaat daarom alleen nog over de optimale dosering en de optimale toedieningsweg. Volgens Jackson en Teece (2004) is oraal toegediend thiamine even effectief als intraveneus toegediend thiamine. In dit overzichtsartikel werden echter alleen studies geanalyseerd bij niet-verslaafde proefpersonen en bij alcoholisten zonder tekenen van thiaminegebrek, terwijl er sterke aanwijzingen zijn dat bij alcoholisten de resorptie van thiamine via het spijsverteringskanaal ernstig gestoord kan zijn, vooral wanneer ze aan thiaminegebrek lijden. Thomson (1969) vond tijdens alcoholgebruik een gemiddelde afname van 70% van het thiaminegehalte in het serum en een gemiddelde vermindering van 52% in de totale resorptie bij 30% van de proefpersonen (Thomson, 1969, 1970, 2000). Als gevolg hiervan leidt een orale dosering van driemaal daags 100 mg thiamine bij een subgroep van ondervoede alcoholisten tot een resorptie van in totaal 5 mg thiamine per dag of minder. In de (identieke) richtlijnen van Thomson e.a. (2002) en Lingford-Hughes e.a. (2004) wordt wel rekening gehouden met resorptiestoornissen van thiamine bij alcoholisten. Op dit moment zijn dit de best onderbouwde richtlijnen.

Syndroom van Korsakov

Het syndroom van Korsakov is een reststoornis na een ernstig thiaminegebrek. Er is sprake van ernstige geheugenstoornissen en executieve stoornissen (Victor, 1989; Kopelman 1995). Twee tot vijf procent van de ernstige alcoholverslaafden zou uiteindelijk dit syndroom ontwikkelen. De enige Nederlandse prevalentiecijfers komen uit een onderzoek dat in 1987 in Den Haag werd verricht: 4,8 per 10.000 inwoners leden aan dit syndroom (Blansjaar e.a., 1987). Op basis van deze cijfers en andere gegevens wordt geschat dat in Nederland op dit moment tussen de 5000 en 15.000 Korsakovpatiënten leven.

In een meerderheid van de gevallen is in de voorgeschiedenis van Korsakovpatiënten geen Wernicke-encephalopathie te vinden. Mogelijk kan dit syndroom zich ook sluipend ontwikkelen, zonder een voorafgaande, klinisch manifeste Wernicke-encephalopathie. Maar het is ook mogelijk dat de diagnose van een Wernicke-encephalopathie hier gemist is, doordat deze encephalopathie zeer vaak op een atypische en aspecifieke wijze verloopt.

In typische gevallen is de diagnose vrij gemakkelijk te stellen, bijvoorbeeld bij alcoholisten met geheugenstoornissen na een doorgemaakte Wernicke-encephalopathie, of bij alcoholisten met zeer ernstige geheugenstoornissen. Omdat actief chronisch alcoholmisbruik ook kan leiden tot vrij forse geheugenproblemen, kan de diagnose in mildere gevallen pas met enige zekerheid gesteld worden na een abstinentieperiode van tenminste een maand.

Niet-medicamenteuze behandeling

Er zijn in Nederland zes gespecialiseerde afdelingen voor Korsakovpatiënten. Daarnaast zijn er een groot aantal verpleeghuizen met gespecialiseerde afdelingen (woonvoorzieningen) en er is een Landelijk Platform Korsakov (Korsakov Kenniscentrum). Behandelprogramma's voor Korsakovpatiënten rusten op twee pijlers: (1) compensatie van geheugenstoornissen door het leren gebruiken van hulpmiddelen en (2) trainingsprogramma's gericht op het bijbrengen van praktische vaardigheden. De hoofdlijnen van dit type behandelprogramma's zijn theoretisch goed onderbouwd. Het syndroom van Korsakov wordt gekenmerkt door stoornissen van het expliciete geheugen (nodig voor het opslaan en vasthouden van theoretische kennis en autobiografische herinneringen) en van de centraal executieve functies (nodig voor het plannen en organiseren van complexe handelingen). Het impliciete geheugen (nodig voor het aanleren en vasthouden van praktische vaardigheden) is bij dit syndroom echter niet of nauwelijks aangedaan. De behandelprogramma's zijn daarom gericht op training via het impliciete geheugen.

Medicamenteuze behandeling

De laesies die het syndroom van Korsakov veroorzaken, bevinden zich vooral rond de derde en de vierde ventrikel van het brein (Victor, 1989; Kopelman, 1995). In of nabij deze laesies lopen diverse banen van neurotransmittersystemen en daarom is er relatief veel onderzoek gedaan naar de behandeling van het syndroom van Korsakov met stoffen die aangrijpen op deze systemen.

Hieronder volgt een overzicht van deze studies. Het betreft kleine studies met vaak methodologische tekortkomingen. Casereports, studies met ernstige methodologische problemen en ééndagsinterventies zijn niet weergegeven.

Cerebellaire degeneratie ACD

De klinische presentatie is opvallend uniform. Er is sprake van een geïsoleerd syndroom van de lobus anterior van het cerebellum (vermis en paravermis). Daarbij wordt een ataxie van stand en gang gezien, met een wisselende instabiliteit van de romp en een ataxie van de benen. De ataxie aan de armen is meestal gering of afwezig en een nystagmus of een dysarthrie worden slechts zelden gezien (Timmann-Braun, 2000).

Klinische tekenen van een cerebellaire ataxie worden gevonden bij ongeveer 30% van de chronische alcoholisten (Scholz, 1986), en neuropathologische afwijkingen die bij deze diagnose passen, worden gezien in 27-42% van alle alcoholisten (Lindboe, 1988; Torvik, 1986).

Is alcoholmisbruik verantwoordelijk voor het ontstaan van cerebellaire degeneratie?

In tegenstelling tot wat de naam suggereert, is het directe toxische effect van alcohol waarschijnlijk niet de belangrijkste oorzaak van de cerebellaire pathologie. Dierexperimentele (Dlugos, 1997) en klinische studies (Nicolas, 2000) leveren weliswaar argumenten voor een wezenlijke bijdrage van de directe toxiciteit van alcohol aan de cerebellaire stoornissen, maar de effecten van thiaminegebrek lijken een veel belangrijker rol te spelen. Dit is gebleken uit dierexperimentele studies (Mulholland, 2005, 2006) en uit studies bij alcoholisten (Baker, 1999; Maschke, 2005). Het cerebellum is erg gevoelig voor thiaminegebrek (Mulholland, 2006) en de neuropathologische afwijkingen in het cerebellum bij patiënten met een 'alcoholische' cerebellaire degeneratie verschillen niet van de afwijkingen die gevonden worden in het cerebellum bij patiënten die een Wernicke-encephalopathie doormaakten. Bovendien worden deze afwijkingen ook gezien na thiamine- deficiëntie bij geheelonthouders.

Hoe kan cerebellaire degeneratie bij alcoholmisbruik het beste behandeld worden?

De behandeling van een alcoholische cerebellaire degeneratie rust op twee pijlers: suppletie van vitamines en stoppen met alcoholmisbruik. Victor e.a. (1959) volgden jarenlang 107 patiënten met een cerebellaire ataxie in het kader van een Wernicke-Korsakov-syndroom. Na suppletie van thiamine (en andere vitamines) verdween

de ataxie volledig bij 41 patiënten (38%), deels bij 37 patiënten (35%) en in het geheel niet bij 29 patiënten (27%). Diener e.a. (1984) vergeleken het beloop van een cerebellaire degeneratie bij tien patiënten die ruim een jaar (gemiddeld 18,5 maanden) alcoholabstinent waren met het beloop bij zes patiënten die doorgingen met drinken. Bij de alcoholabstinente groep vonden ze een significante verbetering, bij de groep die doorging met drinken een verdere verslechtering.

Polyneuropathie

De symptomatologie is divers, wat mogelijk samenhangt met het feit dat er waarschijnlijk meerdere soorten polyneuropathie met alcoholmisbruik geassocieerd zijn. De meest voorkomende klachten zijn zwakte, paresthesieën en pijn. De symptomen ontstaan geleidelijk en zijn langzaam progressief. In een groot deel van de gevallen verloopt het beeld subklinisch.

Polyneuropathieën die geassocieerd zijn met alcoholmisbruik (6-14% van alle polyneuropathieën) zijn na de diabetische polyneuropathie (19-56%) en de idiopathische polyneuropathie (12-27%) de meest voorkomende vorm van polyneuropathie. Deze conclusie is gebaseerd op vier grotere onderzoeken, uitgevoerd bij patiënten die het ziekenhuis bezochten voor klachten passend bij een polyneuropathie (CBO Richtlijn Polyneuropathie, 2005).

Is alcoholmisbruik verantwoordelijk voor het ontstaan van polyneuropathie?

Uit het feit dat polyneuropathie met alcoholmisbruik geassocieerd is, mag niet zonder meer worden afgeleid dat deze polyneuropathie uitsluitend, of overwegend, een direct gevolg is van de toxische effecten van alcohol. Bij dierexperimenteel onderzoek is weliswaar aangetoond dat alcohol een neurotoxisch effect heeft op de perifere zenuwen (McLane, 1987), maar ook van thiaminedeficiëntie is bekend dat het polyneuropathieën kan geven, zelfs wanneer er helemaal geen alcohol in het spel is. De droge variant van Beriberi is een thiaminegebreksziekte waarbij een polyneuropathie de belangrijkste uiting is, ook bij patiënten die nooit alcohol gedronken hebben. Mogelijk zijn er verschillende aan alcoholmisbruik gerelateerde polyneuropathieën, waarvan er ten minste één is terug te voeren op de neurotoxiciteit van alcohol en ten minste één op thiaminegebrek (Koike, 2006). Monforte e.a. (1995) onderzochten in een cross-sectionele studie 107 alcoholisten (mannen die ten minste honderd en vrouwen die ten minste tachtig gram alcohol per dag dronken gedurende ten minste twee jaar) en 61 controles op aanwijzingen voor autonome en perifere neuropathieën. Deze werden gecorreleerd met de duur en de ernst van het alcoholmisbruik, maar ook met de voedingstoestand, de leeftijd en andere alcohol-gerelateerde ziekten. Men vond alleen een statistisch significante correlatie tussen het voorkomen en de ernst van de polyneuropathie en de geschatte totale lifetime alcoholconsumptie. In twee Japanse studies (Koike 2001, 2003) worden twee vormen van polyneuropathie onderscheiden. De alcoholische vorm zou overwegend sensorisch zijn, langzaam progressief verlopen en vooral gekenmerkt worden door degeneratie van de axonen van dunne zenuwvezels. De thiaminedeficiënte variant zou overwegend motorisch zijn, snel progressief verlopen, zowel de gnostische als de vitale sensibiliteit aantasten, en gekenmerkt worden door verlies van dikke zenuwvezels. In een recente studie (Zambelis, 2005) is het bestaan van verschillende, aan alcoholgebruik gerelateerde vormen van polyneuropathie bevestigd. In deze studie was echter geen van beide typen duidelijker gecorreleerd met thiaminegebrek of alcoholmisbruik dan de andere. Naast thiaminegebrek kunnen ook deficiënties van pantotheenzuur, pyridoxine en riboflavine een rol spelen.

Hoe kan een alcoholische polyneuropathie het beste behandeld worden?

Peters e.a. (2006) onderzochten bij 325 patiënten met alcoholmisbruik en polyneuropathie het effect van vitamine B. De patiënten werden gerandomiseerd in drie groepen, die ieder gedurende twaalf weken behandeld werden. De eerste groep ontving iedere dag een combinatie van 250 mg B1, 10 mg B2, 250 mg B6, 0,02 mg B12; de tweede groep kreeg dezelfde vitamines met 1 mg foliumzuur; de derde groep kreeg een placebo. Bij de twee groepen die vitamine B kregen verbeterde de polyneuropathie significant sneller dan in de placebogroep, maar het toevoegen van foliumzuur leidde niet tot een statistisch significante verbetering ten opzichte van de andere vitaminegroep.

Ook langdurige alcoholabstinentie kan mogelijk leiden tot een goede verbetering van de polyneuropathie. Tan e.a. (1984) volgden elf alcoholisten, waarvan er kort na detoxificatie zes aan een autonome polyneuropathie leden. Alle patiënten bleven abstinent en na twee jaar bleken nog slechts twee patiënten aan een polyneuropathie te lijden.

Gevolgen van niacinegebrek

Alcoholische pellagra

Pellagra is een beeld dat ontstaat als gevolg van een gebrek aan niacine (nicotinezuur, vitamine B3) en mogelijk ook andere B-vitamines, zoal riboflavine (lactoflavine, vitamine B2) en pyridoxine (vitamine B6). Het mechanisme van de ziekte is nog niet opgehelderd. In het klassieke geval wordt dit ziektebeeld gekenmerkt door een dermatitis, diarree en dementie (Serdaru, 1988).

Behandeling

De behandeling van alcoholische pellagra met niacine is zeer effectief, maar studies waarin verschillende doseringen of toedieningsvormen met elkaar of met placebo worden vergeleken, zijn er niet. Vanuit de neurologische praktijk wordt geadviseerd patiënten met alcoholmisbruik en een vermoeden op pellagra te behandelen met doseringen tussen 2 dd 25 mg en 10 dd 50 mg niacine, aangevuld met vitamine B-complex.

Gevolgen van een fluctuerende serumnatriumspiegel

Centrale pontine myelinolyse

In typische gevallen begint een centrale pontine myelinolyse (CPM) met dysarthrie en dysfagie en een slappe tetraparese. Deze parese evolueert vervolgens tot een spastische tetraparese. Wanneer de laesie zich uitbreidt tot het tegmentum van de pons, kunnen er ook oogspierparesen ontstaan. Soms kan er een locked-in- syndroom ontstaan lijkend op een coma (pseudo-coma). Wanneer de centrale pontine myelinolyse zich uitbreidt tot een extrapontine myelinolyse, kan het beeld heel complex worden, met ataxie, andere bewegingsstoornissen en allerlei stoornissen die imponeren als psychiatrische stoornissen of gedragsveranderingen (zie voor een uitgebreid overzicht: Martin, 2004; Lampl, 2002). De aandoening is meestal duidelijk zichtbaar op een MRI, maar de ernst van de klinische verschijnselen correleert niet met de ernst of uitgebreidheid van de MRI-afwijkingen, en het kan weken duren voor de MRI-afwijkingen zichtbaar worden (Lampl, 2002).

De prevalentie is onbekend, maar in een Amerikaanse serie van 3548 autopsieën werden bij 0,25% de typische CPM-laesies gevonden (Victor, 1978). Van de 442 in de literatuur sinds 1986 beschreven gevallen was 39,4% geassocieerd met chronisch alcoholmisbruik en 21,5% met een correctie van een hyponatriëmie (Lampl, 2002).

Is alcoholgebruik een risicofactor voor het ontstaan van een centrale pontine myelinolyse?

Bij alcoholverslaafden ontwikkelt zich gemakkelijk een hyponatriëmie, vaak in associatie met een verhoogde waterintake (bier) (Messert, 1979). Een verandering van de natriumspiegel lijkt overigens een belangrijker rol bij het ontstaan van een CPM te spelen dan de hyponatriëmie op zichzelf (Norenberg, 1982). Bij dierexperimenten veroorzaakten plotselinge veranderingen van de natriumspiegels gebieden met demyelinisatie (Norenberg, 1984). Bij een acute, ernstige hyponatriëmie schieten de natuurlijke correctiemechanismen van het organisme tekort en door de te trage correctie kan dan hersenoedeem ontstaan. Een snelle, kunstmatige correctie is ook niet verstandig, vooral niet bij een chronische hyponatriëmie, omdat het natrium niet zo snel intracellulair kan komen, zodat er een intracellulaire dehydratie in het brein ontstaat (Kleinschmidt-De Masters, 1981). Als gevolg hiervan komt de myelineschede los van het axon en raken de oligodendrocyten beschadigd (Sterns, 1990). Het zijn dus vooral veranderingen van de natriumspiegel die tot het ziektebeeld bijdragen.