Anti-reflux als therapie bij stemklachten

Laatst beoordeeld: 21-03-2016

Uitgangsvraag

Is anti-reflux medicatie geschikt als therapie om patiënten met stemklachten te behandelen?

Aanbeveling

Schrijf geen anti–reflux medicatie voor aan patiënten met stemklachten zonder andere signalen of symptomen welke kunnen passen bij laryngopharyngeale reflux.

 

Behandel laryngopharyngeale reflux, indien daartoe besloten wordt, met een PPI gedurende 3 maanden.

Overwegingen

Een aantal studies is in het literatuuroverzicht hierboven niet meegenomen, omdat onvoldoende duidelijk was of de geïncludeerde personen naast laryngeale verschijnselen ook stemklachten hadden. Omdat de gestelde uitgangsvraag bewust gericht was op stemklachten, konden deze studies niet worden meegenomen in de literatuur beoordeling. Aangezien stemklachten het meest voorkomende symptoom bij laryngopharyngeale reflux is, wordt hier bij de overwegingen toch een overzicht van deze studies gegeven.

 

Qadeer et al. (2006) deden een meta analyse van RCT’s naar effect van PPI met placebo voor refluxgerelateerde laryngitis. Inclusie was op basis van het voorkomen van één van de volgende symptomen: stemklachten, globus, frequent keel schrapen, overmatig slijm, chronische hoest en tevens tekenen van reflux bij endoscopie waaronder oedeem, erytheem, contactulcera, pachydermie en of granulaties. Van de 8 RCT’s die werden geïncludeerd, hadden er 3 een beter effect van placebo en 5 een beter effect van PPI’s. Gecombineerd kwam er een licht voordeel van PPI’s naar voren, echter niet significant. De auteurs concluderen, dat het beschikbare bewijs suggereert, dat PPI’s niet significant beter werken dan placebo’s. Een beter begrip van de aandoening chronische laryngitis achten zij van groot belang. Gevalideerde diagnostische richtlijnen kunnen helpen om patiënten te identificeren die de grootste kans hebben om gunstig te reageren op PPI behandeling.

 

Megwalu (2013) deed een systematic review naar het effect van PPI therapie op laryngopharyngeale reflux. In Medline werden 8 RCT’s gevonden, waarbij met verschillende doses werd behandeld. Een significante verbetering werd gevonden bij vijf studies, waarbij met name op symptoomscores verbetering werd gevonden; bij één studie wordt specifiek aangegeven dat dit effect met name op stemklachten bestond. Bij 3 studies werd geen effect gevonden. De auteur concludeert dat de huidige literatuur onvoldoende is om betrouwbare conclusies te kunnen trekken.

 

Reimer en Byzer (2006) geven een overzicht van klachten, diagnostische overwegingen en bevindingen bij laryngopharyngeale reflux. Tevens beoordeelden zij 8 open label studies en 7 placebo gecontroleerde RCT’s. Zij concluderen dat PPI therapie niet effectiever is dan behandeling met placebo’s. Voorts constateren zij dat noch symptomen, noch bevindingen bij laryngoscopie of pH monitoring de reactie op PPI therapie kan voorspellen en dat een betrouwbare diagnostische test voor laryngopharyngeale reflux of die reactie op PPI behandeling kan voorspellen niet bestaat. Voorts merken zij op dat het effect van placebo behandeling opmerkelijk hoog is. Dit zou aangeven dat de oorzaken van laryngopharyngeale reflux veel complexer en multifactorieel bepaald zijn dan alleen chemische beschadiging door reflux van maaginhoud.

 

Wo et al. (2006) deden een RCT bij 39 proefpersonen, waarbij 12 weken behandeling met 1 maal daags 40 mg pantoprazol werd vergeleken met een placebo. Inclusie criterium was het hebben van laryngeale klachten, afwijkingen bij directe laryngoscopie en positieve triple-sensor pH test. Uitkomstparameters waren hypofaryngeale reflux meting, reflux finding score, een totaal score van de klachten (VAS 0 - 20) globus, hoest, keelpijn, stemklachten, schrapen, slijm in de keel en een VAS (0-20) voor zuurbranden en een bijgehouden dagboek met klachten. De totaal score van klachten verbeterde in beide groepen significant; tussen beide groepen bestond geen significant verschil. Ook de klachten van zuurbranden verschilden niet tussen beide groepen. De verbetering in beide groepen van de klachten was niet gecorreleerd met verbetering bij laryngoscopie of metingen van hypofaryngeale reflux.

 

Reichel et al. (2008) verrichten een dubbelblinde placebo gecontroleerde RCT waarbij behandeling gedurende 3 maanden met 2dd 20 mg esomeprazol werd vergeleken met een placebo. 58 patiënten met KNO- en luchtweg klachten en met een RSI>13 (reflux symptom index: chronisch hoesten, slikklachten, keel schrapen, globus, stemklachten, keelpijn en zuurbranden) werden geïncludeerd. Endoscopisch onderzoek moest afwijkingen aan de mucosa laten zien met een reflux finding score >7. Na 6 weken waren zowel de placebogroep als de esomeprazol groep significant verbeterd, met nauwelijks verschil tussen beide groepen. Na 3 maanden bleef er een verschil tussen nulwaarde en beide groepen bestaan. Het verschil in de esomeprazol groep was echter toegenomen, en het verschil tussen de beide groepen was nu ook significant. De auteurs concluderen dat er in de eerste weken van behandeling een belangrijk placebo effect bestaat, maar dat na drie maanden een significant grotere verbetering in de esomeprazol groep is dan in de placebogroep. Het grootste verschil tussen esomeprazol en placebo bestond in de afname van hypertrofie in de posterieure commissuur. Bij welke patiënten er ook sprake was van stemklachten is niet vermeld. In de RSI nam stemklachten na zes weken af in beide groepen, tussen de groepen was er geen verschil. Na drie maanden was het effect groter en significant, maar was het verschil tussen beide groepen niet significant.

 

Fass et al. (2010) deed een placebo gecontroleerde RCT bij 41 patiënten met posterieure laryngitis, geassocieerd met stemklachten, hoest, keel schrapen, naar gevoel in de keel en globus en bij laryngoscopie erytheem, oedeem, ulceraties of granulaties in de interarytenoid regio of posterieure glottis. Behandeling met 20 mg esomeprazol werd vergeleken met een placebo. Er werd geen verschil gevonden tussen baseline en behandeling met esomeprazol of tussen de groep met esomeprazol en placebo. Dat gold voor alle stemgerelateerde parameters: dagelijks stemgebruik, health related quality of life questionnaires, stroboscopisch onderzoek en stemanalyse met pitch range, sustain vowel frequency, sentence frequency en sentence intensity. Welk deel van de patiënten ook stemklachten had, is niet duidelijk.

 

Lam et al. (2010) onderzochten in een RCT het effect van 12 weken 2 dd 20 mg rabeprazol met een placebo bij patiënten met laryngopharyngeale reflux symptomen. Laryngopharyngeale reflux symptomen werden gedefinieerd als het hebben van stemklachten, globus, “throat discomfort” of keel schrapen en tevens een reflux finding score groter dan 7 bij afwezigheid van andere verklaringen voor de klachten. Na 6 en 12 weken was er in de rabeprazol groep een significante verbetering, in de placebogroep niet; het verschil was ook significant. Ten aanzien van stemklachten was er een lichte significante verbetering van de stem, het verschil met de placebogroep was niet significant. Ook de RFS was op beide meetmomenten significant afgenomen. 6 weken na staken van de behandeling waren de verschillen in de RSI verdwenen; die in de RFS echter niet. De auteurs concluderen dat rabeprazol een significante verbetering geeft van klachten en bevindingen bij onderzoek bij laryngeale reflux, maar dat de correlatie tussen bevindingen en klachten niet helder is.

 

Ook deze studies tonen dus tegenstrijdige bevindingen: soms wordt er wel een effect op laryngeale klachten (waaronder stemklachten) gevonden en soms ook niet. De meeste auteurs geven aan dat op dit moment het dan ook onduidelijk is hoe de relatie tussen laryngopharyngeale reflux en laryngeale (stem) klachten is.

 

In de diverse studies worden verschillende behandeldoseringen gebruikt. Soms wordt eenmaal daags en soms twee maal daags gedoseerd. Soms in een lage standaard dosis per gift, soms in een dubbele dosis per gift. Ook is de duur van de behandeling wisselend, al wordt meestal gedurende 12 weken behandeld. Omdat er weinig ernstige bijwerkingen worden gerapporteerd, kan indien therapie wordt overwogen, gekozen worden voor een benadering waarbij gestart wordt met een relatief hoge dosering, bijvoorbeeld esomeprazol 2dd 40 mg gedurende 3 maanden. Bij succes kan nadien eventueel de dosis empirisch verlaagd worden of zelfs gestaakt en herstart indien zich weer klachten voordoen.

Inleiding

De relatie tussen reflux en stemklachten is al lange tijd onderwerp van discussie. Publicaties hierover spreken elkaar tegen. Hierdoor zijn er zowel clinici die van mening zijn dat deze relatie bestaat en refluxtherapie geven, als ook clinici die van mening zijn dat deze relatie niet bestaat en dus ook geen reflux behandelen bij mensen met stemklachten. Omdat zowel stemklachten als reflux veel voorkomen, is het belang voor de praktijk groot.

Conclusies

Laag

GRADE

Vermindering van symptomen (stemklachten)

 

Er is geen verschil in vermindering van symptomen (stemklachten) met behandeling van esomeprazol in vergelijking met behandeling van placebo.

 

Bronnen (Vaezi et al., 2006)

 

Laag

GRADE

Kwaliteit van leven

 

Er lijkt nauwelijks verschil te zijn in kwaliteit van leven met behandeling van esomeprazol in vergelijking met behandeling van placebo.

 

Bronnen (Vaezi et al., 2006)

 

Laag

GRADE

Bijwerkingen

 

De kans op bijwerkingen lijkt even hoog wanneer patiënten met laryngeale reflux symptomen een behandeling met esomeprazol krijgen als wanneer patiënten worden behandeld met placebo.

Bronnen (Vaezi et al., 2006)

Samenvatting literatuur

In het Cochrane review van Hopkins (Hopkins et al., 2006) is t/m september 2005 gezocht naar RCT’s die patiënten met stemklachten onderzochten waarbij geen oorzaak voor de stemklachten werd gevonden. Een definitieve diagnose van laryngopharyngeale reflux hoefde nog niet te zijn gesteld. De studies vergelijken anti-reflux therapie (proton pomp remmers, PPI’s) met placebo of geen medicatie.

 

Van de 302 gevonden studies voldeed er geen aan de inclusie criteria. Van die 302 studies waren er zes RCT’s (El –Serag et al., 2001; Havas et al., 1999; Noordzij et al., 2001; Vaezi et al., 2004; Eherer et al., 2003; Steward et al., 2004). Deze studies laten een aantal problemen zien bij het bewijs aangaande de relatie tussen behandeling van stemklachten met antireflux medicatie. Bij meerdere studies werden patiënten gerekruteerd met een typisch klachten patroon, waarbij reflux maar bij een klein deel van de patiënten aantoonbaar was. Verschillende, vaak niet gevalideerde symptoomscores werden gebruikt. De follow up was mogelijk niet lang genoeg om het verdwijnen van de laryngeale verschijnselen, hetgeen pas lijkt op te treden nadat symptomen al verdwenen zijn, te kunnen observeren. Verder zijn de inter- en intraobserver betrouwbaarheid laag en werd er geen objectieve evaluatie van de stemklachten verricht. Kleine aantallen werden onderzocht, waardoor ze underpowered geweest kunnen zijn. Opvallend is wel dat in deze studies er een fors placebo effect bestond.

 

Deze studies zijn niet meegenomen in de review, omdat niet met zekerheid kan worden bepaald of alle patiënten stemklachten hebben naast de andere laryngeale symptomen, zoals hoesten, keelschrapen, globus en keelpijn. Echter, deze studies laten zien dat in zowel de anti –reflux medicatie groep en de placebo groep er een verbetering is van reflux symptomen, maar dat er geen verschil is tussen de beide groepen. Aangezien geen studies konden worden geïncludeerd, konden er geen harde conclusies worden getrokken over de effectiviteit van anti –reflux behandeling voor stemklachten.

 

Na dit review zijn er nog een aantal reviews (Qadeer et al., 2006; Reimer et al., 2006; Megwalu et al., 2013) en RCT’s (Wo et al., 2006; Reichel et al., 2008; Fass et al., 2010; Lam et al., 2010) verschenen over dit onderwerp, maar ook in deze studies wordt niet het aantal patiënten met alleen stemklachten gerapporteerd.

 

Eén RCT (Vaezi et al., 2006) heeft dit wel duidelijk gerapporteerd. Vaezi onderzocht tussen februari 2002 en maart 2003 in 7 centra 145 patiënten met laryngopharyngeale reflux symptomen, waaronder stemklachten. 95 patiënten kregen 40 mg esomeprazol tweemaal per dag gedurende 16 weken en 50 patiënten kregen placebo. De follow –up periode was 16 weken. In de interventie groep hadden 18/95 patiënten stemklachten (18.9%) en in de controle groep 11/50 (22.0%).

 

Vermindering van symptomen (stemklachten)

Voor de uitkomstmaat vermindering van symptomen is gebruik gemaakt van een dagboek waarin patiënten hun symptomen konden aangeven op een 7 -punts Likert –schaal van 0 (geen) tot 6 (ernstig). Vermindering van symptomen is gedefinieerd als een score van 0 gedurende de laatste 7 dagen van het onderzoek, waarbij een score van 1 (minimale ernst) voor 3 dagen ook werd meegenomen. Er is geen significant verschil (P=0,799) in de vermindering van symptomen tussen de groep die esomeprazol kreeg (14/95, 14,7%) en de placebo groep (8/50, 16,0%). Van de patiënten die stemklachten als primair symptoom aangaven, hadden 2 van de 18 in de interventie groep (11,1%) hier geen last meer van. In de placebo groep was dit 1 van 11 patiënten (9,1%).

 

Kwaliteit van leven

Voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven wordt gebruik gemaakt van de ‘laryngopharyngeal reflux-health-related quality of life’ (LPR-HRQL) vragenlijst. Deze bestaat uit 43 vragen die de consequenties van de laryngopharyngeale reflux op het dagelijkse leven van de patiënt beoordeelt van de voorafgaande 4 weken. De vragenlijst werd ingevuld tijdens de eerste screening (baseline) en na 16 weken. Er was geen significant verschil (P=0,424) in het verschil in score gemeten vanaf de baseline (-11,6 in de esomeprazol groep en -7,8 in de placebo groep).

 

Bijwerkingen

Voor de uitkomstmaat bijwerkingen is gekeken naar behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Dit waren meestal gastro –intestinale bijwerkingen. In de esomeprazol groep had 8,4% hier last van (8/95 patiënten) en in de placebo groep 4,0% (2/50 patiënten). Significantie is niet gerapporteerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat vermindering van symptomen, kwaliteit van leven en bijwerkingen is laag aangezien maar één onderzoek van geringe omvang deze uitkomstmaat heeft onderzocht (imprecisie). Bovendien worden in de studie patiënten met milde tot ernstige maagzuur geëxcludeerd, dus is het de vraag of de onderzoeksresultaten kunnen worden geëxtrapoleerd (indirectheid).

Zoeken en selecteren

De relatie tussen gastro-oesoephageale reflux / gastropharyngeale reflux / laryngopharyngeale reflux en stemklachten is zeer sterk aan discussie in de KNO-beroepsgroep onderhevig. Om de discussie in de beroepsgroep voldoende te apprecieren en omdat er mogelijk grote verschillen tussen de Verenigde Staten en Nederland kunnen bestaan, is na discussie in de werkgroep besloten een nieuwe search te starten en niet de Amerikaanse richtlijn (Schwartz et al., 2009) als basis te gebruiken.

Om aan te sluiten bij de Angelsaksische terminologie wordt hier verder van laryngopharyngeale reflux gesproken. Er is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

Wat is de effectiviteit van anti- reflux medicatie bij patiënten met stemklachten in vergelijking met geen medicatie?

 

Er is bewust gekozen voor deze praktische vraagstelling, omdat deze bij de klinische vraag ‘wel of niet behandelen’ aansluit. Een meer pathofysiologische vraagstelling naar de relatie tussen laryngopharyngeale reflux en stemklachten is daarom ook niet geformuleerd.

 

In de databases Medline (OVID), Embase en Cochrane is met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2005 naar onderzoek dat de effectiviteit van anti –reflux medicatie vergelijkt met geen medicatie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 175 treffers op. Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur: origineel onderzoek; vergelijkend onderzoek, systematische review van vergelijkend onderzoek; vergelijking van anti –reflux medicatie met geen medicatie (placebo) en met één of meerdere van de volgende uitkomstmaten: vermindering van symptomen (stemklachten), kwaliteit van leven, bijwerkingen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 49 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 2 studies definitief geselecteerd (Hopkins et al., 2006 en Vaezi et al., 2006). De redenen voor exclusie, de evidencetabellen van de geselecteerde studies en de beoordeling van individuele studiekwaliteit kunt u in onder het tabblad Onderbouwing vinden.

Referenties

  1. Fass R, Noelck N, Willis MR, et al. The effect of esomeprazole 20 mg twice daily on acoustic and perception parameters of the voice in laryngopharyngeal reflux. Neurogastroenterology & Motility 2010;22(2):134-41.
  2. Hopkins C, Yousaf U, PedersenM. Acid reflux treatment for hoarseness. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005054. DOI: 10.1002/14651858.CD005054.pub2.
  3. Lam PK, Ng ML, Cheung TK, et al. Rabeprazole is effective in treating laryngopharyngeal reflux in a randomized placebo-controlled trial. Clinical Gastroenterology & Hepatology 2010;8(9):770-6.
  4. Megwalu UC. A systematic review of proton-pump inhibitor therapy for laryngopharyngeal reflux. Ear Nose Throat J 2013;92(8):364-71.
  5. Qadeer MA, Phillips CO, Lopez AR, et al. Proton pump inhibitor therapy for suspected GERD-related chronic laryngitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol 2006;101(11):2646-54.
  6. Reichel O, Dressel H, Wiederanders K, Issing WJ. Double-blind, placebo-controlled trial with esomeprazole for symptoms and signs associated with laryngopharyngeal reflux. Otolaryngol Head Neck Surg2008;139(3):414-20.
  7. Reimer C, Bytzer P. Management of laryngopharyngeal reflux with proton pump inhibitors. Ther Clin Risk Manage 2008;4(1):225-33.
  8. Schwartz SR, Cohen SM, Dailey SH, et al. Clinical practice guideline: Hoarseness (Dysphonia). Otolaryngol Head and Neck Surgery 2009;141:S1-S31.
  9. Vaezi MF, Richter JE, Stasney CR, et al. Treatment of chronic posterior laryngitis with esomeprazole. Laryngoscope 2006;16(2):254-60.
  10. Wo JM, Koopman J, Harrell SP, et al. Double-hlind, placebo-controlled trial with single-dose pantoprazole for laryngopharyngeal reflux. Am J Gastroenterol 2006;101{9):1972-8; quiz 2169.

Evidence tabellen

Exclusietabel na het lezen van het volledige artikel

Auteur, jaartal

Inclusie/Exclusie

Reden van exclusie

Systematic reviews

 

 

Hawkshaw, 2013

Exclusie

Geen systematisch review van vergelijkend onderzoek

Syed, 2009

Exclusie

Geen systematisch review van vergelijkend onderzoek

Khan, 2006

Exclusie

Geen systematisch review van vergelijkend onderzoek

Qadeer, 2006

Exclusie

Niet duidelijk welke patiënten stemklachten hebben

Diverse designs

 

 

Beech, 2013

Exclusie

Andere vergelijking: uitkomsten voor en na anti –reflux behandeling

Dabirmoghaddam, 2013

Exclusie

Andere vergelijking: effect van N-acetyl cysteine

Yuksel, 2013

Exclusie

Geen systematisch review van vergelijkend onderzoek

Dabirmoghadam, 2012

Exclusie

Abstract van presentatie

Koch, 2012

Exclusie

Gaat over fundoplication (operatie)

Park, 2012

Exclusie

Andere vergelijking: voice and medical therapy versus medical therapy alone

AstraZeneca, 2010

Exclusie

Is dubbel met AstraZeneca, 2009

Vaezi, 2010

Exclusie

Is een commentaarbrief

Vashani, 2010

Exclusie

Andere vergelijking: stemtherapie en medicatie versus alleen medicatie

AstraZeneca, 2009

Exclusie

Geen publicatie

Cheung, 2009

Exclusie

Geen publicatie

McGlashan, 2009

Exclusie

Andere vergelijking: ‘liquid alginate suspension’ versus controle

Schwartz, 2009

Exclusie

Is Amerikaanse richtlijn

Frye, 2008

Exclusie

Geen vergelijkend onderzoek

Johnson, 2008

Exclusie

Narrative review

Navarro, 2008

Exclusie

Alleen abstract, zie aanvullende search voor artikel Fass, 2010

Oridate, 2008

Exclusie

Andere vergelijking: patiënten met laryngopharyngeale versus oesophageale symptomen

Dore, 2007

Exclusie

Geen vergelijkend onderzoek

Jaspersen, 2006

Exclusie

Geen vergelijkend onderzoek

Monini, 2006

Exclusie

Andere vergelijking (immunostimulating vaccine)

Mohammadi, 2005

Exclusie

Geen vergelijkend onderzoek (alleen data van medicatie)

Qadeer, 2005

Exclusie

Geen vergelijkend onderzoek (nonresponders op medicatie krijgen fundoplication)

Sereg-Bahar, 2005

Exclusie

Andere vergelijking: patiënten met LPR versus vocal fold polyps

 

Aanvullende search

Auteur, jaartal

Inclusie/Exclusie

Reden van exclusie

Systematic reviews

 

 

Glicksman, 2014

Exclusie

Geen vergelijking met placebo

Megwalu, 2013

Exclusie

Patiënten met stemklachten worden niet apart beschreven

Wineland, 2013

Exclusie

Abstract van presentatie

Altman, 2011

Exclusie

Geen vergelijkend onderzoek

Karkos, 2006

Exclusie

Dubbel met review Hopkins, 2006

Sen, 2006

Exclusie

Dubbel met review Hopkins, 2006

Diverse designs

 

 

Chun, 2013

Exclusie

Andere vergelijking: itopride + lansoprazole vs lansoprazole

Lee, 2013

Exclusie

Niet gerandomiseerd (prospective)

Chapman, 2011

Exclusie

Narrative review

Ezzat, 2011

Exclusie

Andere vergelijking prokinetic agent +PPI vs PPI + placebo

Lee, 2011

Exclusie

Niet gerandomiseerd (prospective)

Patigaroo, 2011

Exclusie

Niet gerandomiseerd (prospective)

Fass, 2010

Exclusie

Onduidelijk hoeveel patiënten stemklachten hebben

Lam, 2010

Exclusie

Onduidelijk hoeveel patiënten stemklachten hebben

Reichel, 2008

Exclusie

Onduidelijk hoeveel patiënten stemklachten hebben

Reimer, 2008 (review)

Exclusie

Onduidelijk hoeveel patiënten stemklachten hebben

Siupsinskiene, 2008

Exclusie

Niet gerandomiseerd (prospective)

Wo, 2006

Exclusie

Onduidelijk hoeveel patiënten stemklachten hebben

Chung, 2005

Exclusie

Artikel in Koreaans en andere vergelijking: prokinetic vs PPI

Park, 2005

Exclusie

Niet gerandomiseerd (prospective) en vergelijking van twice-daily PPI vs once-daily PPI


Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

 

Research question: Wat is de effectiviteit van anti- reflux medicatie bij patiënten met stemklachten in vergelijking met geen medicatie?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Vaezi, 2006

Type of study:

Prospective, randomized

 

Setting:

Multi –center

 

Country:

U.S.A.

 

Source of funding:

Supported by AstraZeneca LP, Wilmington, Delaware, U.S.A.

Inclusion criteria:

Patients (aged > 18 yr) with one or more of the following symptoms for 3 or more consecutive months before screening: throat clearing, cough, globus, sore throat or hoarseness

 

Exclusion criteria:

- any clinically sign conditions that might put the patient at risk, influence the results, affect the patient’s ability to participate in the study, or necessitate surgery.

- moderate-to-severe heartburn 3 or more days per week over a 3-month period before screening

-history of respiratory or gastrointestinal malignancy; radiation

therapy to the head and neck, lung, or gastrointestinal tract;

gastroesophageal surgery; chronic sinusitis or rhinitis in the last year; an allergic cause of laryngitis; an acute traumatic event near the larynx in the last year; tracheostomy or other sign laryngeal or tracheal surgery; and substance or alcohol abuse in past year.

-malignancy within previous 5 years;

presence of an infectious cause of laryngitis in the past 3 months; need for continuous therapy within 1 week of randomization

-Women: nonpregnant and nonlactating

 

N total at baseline:

Intervention: 95

Control: 50

 

Important prognostic factors2:

Mean age (SD), year:

I: 51.5 (15.2)

C: 50.5 (14.5)

 

Sex (%):

I: 50.5% M / 49.5% F

C: 46.0 % M / 54.0% F

 

Mean BMI (SD), kg/m2:

I: 27.0 (5.7)

C: 27.0 (5.4)

 

Hoarseness, N (%):

I: 18/95 (18.9%)

C: 11/50 (22.0%)

 

Groups comparable at baseline?

Yes.

Esomeprazole 40mg twice daily for 16 weeks

 

 

Placebo twice daily for 16 weeks

 

Length of follow-up:

16 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: none

 

Control: 1 patient was lost to follow –up before receiving any study medication

 

Incomplete outcome data:

Intervention: 12/ 95 (13%)

Reasons (N): adverse event (6), noncompliant (3), consent withdrawn (2), did not complete trial before cutoff date (1)

 

Control: 8/51 (16%)

Reasons (N): consent withdrawn (2), lost to follow –up (2), noncompliant (2), adverse event (1), eligibility criteria not fulfilled (1)

 

Resolution of primary symptom:

Using diary card assessment, defined as a primary symptom severity score of 0

(none) during the last 7 days of the study, but allowing a score of 1 (minimal severity) for up to 3 days.

All, N (%):

I: 14/95 (14.7%)

C: 8/50 (16.0%)

P = 0.799

 

Hoarse, N (%):

I: 2/18 (11.1%)

C: 1/11 (9.1%)

P =NR

 

Quality of life:

Using laryngopharyngeal reflux –health –related quality of life (LPR –HRQL) questionnaire

Change in score from baseline:

I: -11.6

C: -7.8

P= 0.424

 

Adverse event, N (%):

Coded as upper respiratory tract infection not otherwise specified (NOS), respiratory tract infection NOS and respiratory tract infection viral NOS:

I: 27/95 (28%)

C: 10/50 (10%)

P = NR

 

Coded as nasopharyngitis,

bronchitis, or sinusitis:

I: 6/95 (6%)

C: 6/50 (12%)

P = NR

 

Treatment –related (mostly gastro –intestinal):

I: 8/ 95 (8.4%)

C: 2/50 (4.0%)

P = NR

Authors conclusion: This study provides no evidence of a therapeutic benefit

of treatment with esomeprazole 40 mg twice daily for

16 weeks compared with placebo on signs and symptoms

associated with suspected reflux laryngitis.

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Wat is de effectiviteit van anti- reflux medicatie bij patiënten met stemklachten in vergelijking met geen medicatie?

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate  concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Vaezi, 2006

Sequentially randomized in a 2:1 ratio at each center by blocks of six

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unclear

Note: lost to follow- up reasons were not reported

Unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death,  blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-03-2016

Laatst geautoriseerd : 21-03-2016

Uiterlijk in 2020 bepaalt het bestuur van de NVKNO of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVKNO is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van meer uniformiteit met betrekking tot de diagnostiek, behandeling en begeleiding door KNO-artsen en andere betrokken beroepsgroepen van patiënten met stemklachten. Tevens beoogt deze richtlijn het voorkomen van onnodig en inefficiënt gebruik van medicijnen en andere behandelingen bij stemklachten, beperking van het aantal bezoeken aan artsen en andere hulpverleners, bekorting van ziekteduur en daarmee beperken van de medische en maatschappelijke kosten door stemklachten (met name bij stemprofessionals).

 

Doelgroep

De richtlijn beoogt een praktisch handvat te bieden aan behandelaars van patiënten met stemklachten, zoals KNO–artsen, neurologen, logopedisten, longartsen en bedrijfsartsen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met stemklachten (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

­      Dr. R.J.B. Hemler, KNO -arts, Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn (voorzitter)

­      Dr. M.M. Hakkesteegt, Logopedist, Erasmus MC, Rotterdam

­      Dr. G.J.M. Herder, longarts, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

­      Dr. P. Kooijman, Logopedist, gepensioneerd

­      Drs. R.N.P.M. Rinkel, KNO –arts, VU Medisch Centrum, Amsterdam

­      Dr. E.V. Sjögren, KNO –arts, Leiden Universitair Medisch Centrum, Leiden

­      Drs. J.A. Snelleman, KNO –arts, Meander Medisch Centrum, Amersfoort

­      Drs. J.J. van Twisk, KNO –arts, Ikazia Ziekenhuis, Rotterdam

 

Met ondersteuning van:

­      Ir. T.A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

­      Drs. D. Leereveld, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

­      Drs. M. Wessels, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

Met dank aan:

­      Drs. M. de Jong, bedrijfsarts, Human Capital Care

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten, een overzicht vindt u hieronder:

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie -management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis -valorisatie

Overige belangen

Hemler (vz)

KNO-arts

Docent opleiding logopedie, Hogeschool Windesheim, zwolle (betaald)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Hakkesteegt

Logopedist

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Herder

Longarts

adviescommissie Boeringer Ingelheim, eenmalig 2014 betaald

adviescommissie Boeringer Ingelheim, eenmalig 2014 betaald

Geen

vz IKNL tumorwerkgroep long
Actief bij landelijk werkgroep longkanker (NVALT WON)

Geen

Geen

Geen

Kooijman

Gepensioneerd
Voorheen: Radboud UMC - Nijmegen
HAN - Nijmegen

Trainer MFL (Manuele Facilitatie v.d. Larynx) 2 - 3 x p.j. 3 dgn. Betaald

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Rinkel

KNO-arts

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Sjögren

KNO-arts

Cursus injectables met firma Merz (Radiesse)

Geen

Geen

Geen

- fonds voor onderzoeksproject T1T2glottisch larynxcarcinoom (IKW)

Geen

Geen

Snelleman

KNO-arts

1. onderwijs logopedie studie hogeschool Utrecht (HU)
2. onderwijs studenten hogeschool voor de kunsten (HKU) Utrechts conservatorium
3. Cursus injectables met firma Merz (Radiesse)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Van Twisk

KNO-arts

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd geprobeerd aandacht te besteden aan het patiëntenperspectief door een focusgroep te organiseren. Helaas waren er onvoldoende positieve reacties van patiënten, waardoor het niet is gelukt om een focusgroep te organiseren. Tevens is er aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies over het patiëntenperspectief via Medline (Ovid). Onder het kopje zoekverantwoording is deze zoekactie te vinden. Hieruit zijn geen relevante artikelen naar voren gekomen. De patiëntenvoorkeuren worden, waar mogelijk, meegenomen onder het kopje ‘Overwegingen’.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Deze staan beschreven in het implementatieplan.

Werkwijze

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens is er een enquête gehouden onder de leden van de Nederlands Vereniging voor Keel- Neus- en Oorheelkunde. Bijna 50 KNO -praktijken hebben op deze enquête gereageerd. Ook is het concept raamwerk met de knelpunten naar Zorgverzekeraars Nederland verstuurd, maar hier waren geen aanvullingen op.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep  de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden inde module van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADEmethode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004).

 

Formuleren van de conclusies

De conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het best beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten samen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaatkims@demedischspecialisten.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

 

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.